CZ296005B6 - Deriváty erytromycinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice s jejich obsahem - Google Patents
Deriváty erytromycinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296005B6 CZ296005B6 CZ19953223A CZ322395A CZ296005B6 CZ 296005 B6 CZ296005 B6 CZ 296005B6 CZ 19953223 A CZ19953223 A CZ 19953223A CZ 322395 A CZ322395 A CZ 322395A CZ 296005 B6 CZ296005 B6 CZ 296005B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- erythromycin
- methyl
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- -1 4-quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 101
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- GTJNQHWEJNBLLS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CCN(CC)CC.CC(C)OC(C)C GTJNQHWEJNBLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISPIHWORPMENMZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-2-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=NC=CN1 ISPIHWORPMENMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KECFNYKLSNPOOB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanal Chemical compound O1C(CCC=O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KECFNYKLSNPOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLWFIWIDCXDJQK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound S1C(CCCO)=CN=C1C1=CC=CC=C1 PLWFIWIDCXDJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 2
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQFLWENCRMHCBB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]imidazole Chemical compound O1CCOC1CCN1C=CN=C1 LQFLWENCRMHCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULZXQMNYOKEVHM-UHFFFAOYSA-N 1-quinolin-4-ylprop-1-en-1-ol Chemical compound N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)C(=CC)O ULZXQMNYOKEVHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VROMJSDIQMATBP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)propanal Chemical compound O=CC(C)C1=CC=CC=C1Cl VROMJSDIQMATBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEJOSDWQCPXZCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-4-yl)propanal Chemical compound O=CC(C)C1=CSC(C=2C=NC=CC=2)=N1 AEJOSDWQCPXZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LCALUFNLWHYTKX-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN=C1C1=CC=CC=C1 LCALUFNLWHYTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJFQNPFBIKFPM-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-4-ylpropanal Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=O)C)=CC=NC2=C1 OKJFQNPFBIKFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVSHQGHCWUJFU-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazole Chemical compound C1N=CC=N1 ACVSHQGHCWUJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROVHEOLZYPASG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1Cl RROVHEOLZYPASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCADRZXDZQALMW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)propanal Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CCC=O GCADRZXDZQALMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEOGQSZSRIWDGS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound S1C(C=CC=O)=CN=C1C1=CC=CC=C1 ZEOGQSZSRIWDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSMROQNHSAHSPK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylimidazol-1-yl)propanal Chemical compound O=CCCN1C=CN=C1C1=CC=CC=C1 CSMROQNHSAHSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKGOJWPSXRALK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 FFKGOJWPSXRALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIXUYXVINYQKCI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound O1C(CCCO)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CIXUYXVINYQKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBSBRLFVQKHLPG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UBSBRLFVQKHLPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFKFJVEGHQOGU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylimidazol-1-yl)propanal Chemical compound O=CCCN1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UXFKFJVEGHQOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFDARFQPKOZFZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethenyl]quinoline Chemical compound O1CCOC1C=CC1=CC=NC2=CC=CC=C12 BOFDARFQPKOZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXNAQRXUFIBIF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]quinoline Chemical compound C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1CCC1OCCO1 ZYXNAQRXUFIBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTRESXSGAUGKC-UHFFFAOYSA-N 4H-benzimidazole Chemical compound C1C=CC=C2N=CN=C12 VSTRESXSGAUGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQQOWDFMDPMQL-UHFFFAOYSA-N 5h-benzimidazole Chemical compound C1C=CC2=NC=NC2=C1 WFQQOWDFMDPMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLHSPVDJPDPDM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyquinoline-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC2=CC(OC)=CC=C21 YYLHSPVDJPDPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 101150078171 OSH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 1
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 1
- 241000194005 Streptococcus sp. 'group G' Species 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROKNTXACUCMRQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=CC=C1 ROKNTXACUCMRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRDBEPHWFIYCQH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1C1=CC=CC=C1 RRDBEPHWFIYCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKAIVXBBFBJQOL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-chlorophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1Cl SKAIVXBBFBJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde-oxime Natural products C1=CC=C2C(C=NO)=CC=NC2=C1 ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Deriváty erytromycinu obecného vzorce I, ve kterém buď R.sub.1.n. a R.sub.2.n., stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek obsahující až 24 atomů uhlíku, nasycený nebo nenasycený, případně přerušený jedním nebo více heteroatomy nebo R.sub.1.n. a R.sub.2.n. tvoří spolu s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, heterocyklus obsahující případně jeden nebo více heteroatomů zvolených z dusíku, kyslíku nebo síry nebo R.sub.1.n. a R.sub.2.n. spolu tvoří skupinu =CR.sub.1.n.'R.sub.2.n.' a Z znamená atom vodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku. Deriváty erytromycinu vzorce I vykazují antibiotickou aktivitu vůči grampozitivním bakteriím.
Description
Deriváty erytromycinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice s jejich obsahem
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových derivátů erytromycinu, způsobu jejich přípravy, jakož i farmaceutické kompozice s jejich obsahem. Deriváty podle vynálezu vykazují velice dobrou antibiotickou aktivitu vůči grampozitivním bakteriím jako jsou stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.
Stav techniky
Antibiotické aktivity derivátů erytromycinu jsou známy. Řešení podle vynálezu vycházejí z poznatků zveřejněných v evropském patentu EP 596 802. Zejména sloučeniny obecného vzorce II použití jako výchozí produkty pro způsob přípravy derivátů erytromycinu obecného vzorce I jsou popsány a nárokovány v tomto evropském patentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty erytromycinu obecného vzorce I
(I) ve kterém buď Ri a R2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek obsahující až 24 atomů uhlíku nasycený nebo nenasycený, případně přerušený jedním nebo více heteroatomy zvolenými z dusíku, kyslíku nebo síry a případně obsahující jednu nebo více funkčních skupin zvolených ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, skupiny NO2, skupiny C=N nebo skupiny alkyl, alkenyl, alkynyl, O-alkyl, O-alkenyl nebo O-alkynyl, 5-alkyl, S-alkenyl nebo S-alkynyl a A-alkyl, A-alkenyl nebo A-alkynyl obsahující až 12 atomů uhlíku a jsou případně substituovány jedním nebo více atomy halogenu a dále zahrnují skupinu
-1 CZ 296005 B6
N '^Rb, kde Ra a Rb jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkyl obsahující až 12 atomů uhlíku a dále zahrnující skupinu
O
II
-C-Ra, kde R3 představuje alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku nebo případně substituovaný aryl s 6 členy nebo heteroaryl s 5 nebo 6 členy obsahující dusík, kyslík nebo síru jako heteroatomy, případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, skupinu NO2, skupiny C=N nebo skupiny alkyl, alkenyl, alkynyl, O-alkyl, O-alkenyl nebo O-alkynyl, S alkyl, S-alkenyl nebo 5-alkynyl a //-alkyl, //-alkynyl nebo Ri a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, heterocyklus, přičemž struktura heterocyklického zbytku odpovídá skupinám pyrrolyl, pyrrolidiny, pyridyl, oxazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, indolyl, imidatolyl, benzimidazolyl, triazolyl, triazolyl, azetinidiyl nebo aziridinyl nebo R! a R2 spolu tvoří skupinu
ve které R'i a R'2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek obsahující až 23 atomů uhlíku, nasycený nebo nenasycený, případně přerušený jedním nebo více heteroatomy zvolenými z dusíku, kyslíku nebo síry a obsahují případně jednu nebo více funkčních skupin výše uvedených a
Z znamená atom vodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku, přičemž vlnovka v pozici 10 označuje, že methyl může mít konfiguraci R nebo S nebo že jde o směs s konfigurací R a S, zrovna tak jako adiční soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami.
Dalším předmětem vynálezu jsou deriváty erytromycinu vzorce I, kde Z znamená atom vodíku, deriváty erytromycinu vzorce I, kde Rt znamená atom vodíku, deriváty erytromycinu vzorce I, kde. R, a R2 znamenají atom vodíku a deriváty erytromycinu vzorce I, kde R'] znamená atom vodíku.
Mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu lze uvést deriváty erytromycinu vzorce I, kde R( a R2 spolu tvoří skupinu =CH(CH2)nAri ,
-2CZ 296005 B6 ve kterém Αη znamená případně substituovaný aryl nebo heteroaryl a n znamená celé číslo od 0 do 8.
Mezi další výhodné sloučeniny podle vynálezu patří deriváty erytromycinu vzorce I, kde Rj a R2 spolu tvoří skupinu
ve kterém p a q, stejné nebo různé, znamenají celé číslo od 0 do 6, A a B, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, přičemž geometrie dvojné vazby je E nebo Z nebo jde o směs izomerů E + Z, nebo A a B tvoří další vazbu s atomy uhlíku, se kterými jsou spojeny a Ar2 znamená případně substituovaný mono- nebo bicyklický aryl nebo heteroaryl.
Dále lze vést deriváty erytromycinu vzorce I, kde p a q znamenají 0 a deriváty erytromycinu vzorce I, kde A nebo B znamenají atom vodíku.
Mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu rovněž patří deriváty erytromycinu vzorce I, kde R2 znamená skupinu (CH2)rAr3 ve které r znamená celé číslo od 0 do 6 a Ar3 znamená případně substituovaný aryl nebo heteroaryl a deriváty erytromycinu vzorce I, kde Ar3 znamená nesubstituovanou skupinu 4-chinolinyl, případně jednou nebo vícekrát substituovanou na jednom a/nebo druhém ze dvou kruhů chinolinu.
Jako výhodné sloučeniny podle vynálezu lze rovněž uvést deriváty erytromycinu vzorce I, kde Ar3 znamená nesubstituovanou skupinu 4-chinolinyl, deriváty erytromycinu vzorce I, kde Ar3 znamená skupinu 4-chonolyl substituovanou methoxy skupinou, deriváty erytromycinu vzorce I, kde Ar3 znamená skupinu thiazolyl substituovanou zbytkem pyridyl a deriváty erytromycinu vzorce I, kde r znamená celé číslo od 1 do 4.
Dále mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu deriváty erytromycinu patří:
l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy 3-C-methyl-3-O-methyl alfa L-ribohexopyranosyl)oxy)-3O-oxo 12,1 l-(oxykarbonyl (2-(3-(4-chinolyl)-2-propyl)hydrazono))erytromycin,
11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-9-methyl alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-O-methyl 3-oxo 12,ll-(oxykarbonyl 2-(3-(7-methoxy-4-chinolyl)propyl)hydrazono))erytromycin a l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy 3C-methyl 3-O-methyl alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6O-methyl-3-oxo 12,1 l-(oxykarbonyl 2-(3-(3-piridyl-4-thiazolyl)propyl)hydrazono))erytromycin.
Deriváty erytromycinu podle vynálezu používat jako léčiva při léčení infekcí způsobených mikroorganismy a to zejména stafylokoky, jak je stafylokoková septikémie, maligní stafylokoková onemocnění obličeje nebo kůže, pyrodermatitida, septické nebo hnisavé rány, vředy, antrax, flegmony, erysipelas a akné, stafylokoková onemocnění jako primární a pochřipkové akutní angíny, bronchopneumonie, plicní hnisavé záněty, streptokokové infekce jako akutní
-3CZ 296005 B6 angíny, otitidy, sinusitidy, spály, pneumokokové infekce jako záněty plic, bronchitidy, dále brucelosis, difterie a gonokokové infekce.
Deriváty erytromycinu podle vynálezu jsou rovněž aktivní proti infekcím způsobeným mikroorganismy jako Haemophilus influenzae, Rikettsie, Mycoplasma pneumoniae, Clamydia, Legionella, Ureplasma, Toxoplasma nebo mikroorganismy typu Mycobacterium.
Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceutické kompozice, které jako aktivní složku obsahují alespoň jeden z derivátů erytromycinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceutické kompozice mohou mít tuhou nebo kapalnou formu, která je v humánní medicíně obvyklá, jako jsou např. potahované a nepotahované tablety, kapsle, granule, čípky, injekční preparáty, masti, krémy a gely připravované podle známých metod. Aktivní složka nebo složky farmaceutické kompozice mohou být spojeny s látkami jako talk, arabská guma, laktosa, škrob, magnesium stearát, kakaové máslo, vodná nebo nevodná vehicula, tukové látky živočišného nebo rostlinného původu, deriváty parafínu, glykoly, různá zvlhčovači, disperzní nebo emulzifikační činidla a konzervační látky. Lze rovněž připravit práškové kompozice, které lze v případě potřeby rozpustit v příslušném vehiculu.
Podávaná dávka je variabilní podle onemocnění, které se má léčit a stavu pacienta, způsobu podávání a lékové formy. Může to být např. denní dávka od 50 do 300 mg derivátu uvedeného v příkladu 5 pro dospělou osobu při orálním podávání.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy derivátů erytromycinu obecného vzorce I, kdy se na derivát erytromycinu vzorce II
(II) oz
-4CZ 296005 B6 ve kterém má Z význam v nároku 1, působí hydrazinem NH2NH2 za vzniku derivátu erytromycinu IA
na který se případně působí R'2CHO aldehydem nebo
O
R1'-C-R'2 ketonem, ve kterém R'i a R2 nají význam uvedený v nároku 1, za vzniku derivátu erytromycinu vzorce Ib
-5CZ 296005 B6 ve kterém R\ a R'2 mají význam výše uvedený a na který se působí redukčním činidlem za vzniku derivátu erytromycinu vzorce Ic
O
ok ve kterém R'i a R'2 znamenají atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek s obsahem do 23 atomů uhlíku,nasycený nebo nenasycený, volitelně přerušený jedním nebo více heteroatomy a volitelně nesoucí jednu nebo více funkčních skupin, přičemž alespoň jeden R'j nebo R'2 znamená atom vodíku, jde tedy derivát vzorce I, ve kterém Ri a Z znamenají atom vodíku a R2 znamená skupinu CHR'i-R'2, a je-li třeba, působit se na derivát vzorce Ic činidlem schopným nahradit atom vodíku v NH skupině skupinou Rb jako definováno v nároku 1, přičemž Ri v tomto případě není vodík, a poté se případně na připravené deriváty působí kyselinou pro přípravu farmaceuticky přijatelné soli a/nebo příslušným esterifikačním činidlem OH skupiny v pozici 2',
Podle vynálezu se s výhodou
- způsob provádí za přítomnosti přebytku hydrazinu při teplotě vyšší než je teplota okolí, např. při teplotě mezi 40 a 80 °C, vrozpouštědle jako je acetonitril, dioxan, dimethylformamid, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dimethylsulfoxid (za přítomnosti zásady nebo bez ní),
- redukčním činidlem je NaBH3CN nebo vodík, za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium, platina a to buď za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová nebo bez ní,
- esterifikace v pozici 2' se provádí podle standardního způsobu a
- převedení na sůl se provádí za pomoci kyselin dle standardního způsobu.
-6CZ 296005 B6
Předmětem vynálezu je rovněž varianta výše uváděného způsobu přípravy derivátů erytromycinu vzorce I, kdy se na derivát erytromycinu vzorce II
(ΪΙ) ve kterém Z má význam uvedený v nároku 1, působí sloučeninou vzorce NH2NHR2, ve kterém má R2 význam uvedený v nároku 1 za vzniku derivátu erytromycinu o vzorci ΓΑ
na který se případně působí činidlem schopným nahradit atom vodíku vNH skupině skupinou Rb jak definováno v nároku 1, přičemž R! v tomto případě není vodík, za vzniku derivátu erytromycinu vzorce I-B
ve kterém Ri a R2 mají shora uvedený význam, a na který se působí esterifíkačním činidlem OH skupiny v pozici 2' nebo kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Příklady
V dalším textu se uvádějí příklady, které povedou k objasnění vynálezu.
Příklad 1
11,12-dideoxy-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-alfa-L-ribohexopyranosol)oxy)-
6-O-methyl-3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl (hydrozono) erytromycin izomer 10(7?) a odpovídající 20 izomer 10 (6)
353 mg 11-deoxy 10,11-didehydro 3-de-(2,6-dideoxy 3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosol)oxy) 12-0 ((17¥-imidazol-l-yl)karbonyl)-6-O-methyl 3-oxo erytromycin 2acetát připravený dle návodu v evropské patentové přihlášce EP 0 596 802 a 0,097 ml hydrátu 25 hydrazinu se suspenduje v 5 ml methylkyanidu a 9,5 ml vody. Reakční směs se zahřívá na 60 °C po dobu 3 hod. Poté se reakční směs naleje do vody, extrakce se provede ethylacetátem, extrakty se promyjí a vysuší. Reakční směs se chromatografuje na silikagelu, eluuje směsí izopropyléteru, triethylmatografuje na silikagelu, eluuje směsí izopropyléteru, triethylaminu a methanolu (90/10/10). 101 mg žádaného produktu (produkt A) Rf - 0,45 a 106 mg odpovídajícího produktu 30 10(S) (produkt B) j sou výsledkem.
Produkt A:
| analýza | % výpočet | % skutečnost | |
| (A) | (B) | ||
| C | 59,31 | 59,3 | 59,3 |
| H | 8,51 | 8,4 | 8,4 |
| N | 6,69 | 6,7 | 6,8 |
-8CZ 296005 B6
| Produkt A: | NMR CDC13 ppm | Produkt B: | NMR CDC13 ppm |
| 3,09 | H10(m) | 3,53 | H10(m) |
| 3,59 | H„ (s) | 3,46 (d, J=3Hz) | Hn (s) |
| 1,35 | 12 Me (s) | 1,32 | 12 Me (s) |
| 5,03 | H13 (dd) | 4,95 | H]3 (dd) |
| 0,86 | 15 Me (t) | 0,87 | 15Me(t) |
| 3,85 | H2 (q) | 3,88 | H2(q) |
| 2,30 | N-Me (s) | 2,31 | N-Me (s) |
| 2,67-6 | OMe (s) | 2,83 | 6-OMe (s) |
| 4,44 | NH (s) | 3,84 | NH (s) |
| 2,67 | H8 (m) | 2,78 | Hg(m) |
Příklad 2
11,12-dideoxy-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-(9-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-O-methyl-3-oxo-l 2, ll-(oxykarbony 1 (2-(3-fenylpropylidin (hydrazono)) erytromycin
285 mg produktu A získaného podle postupu uvedeného v příkladu 1 a 156 mg 3-fenylpropionaldehydu se rozpustí v 2ml THF o molekulárním sítu (0,4 nm). 100 m molekulárního síta 0,4 nm (4 A) se přidá a ohřívá na 60 °C po dobu 24 hodin. Provede se filtrace, poté koncentrace a vyčištění chromatografíí na silikagelu, přičemž se eluuje směsí ethylacetátu s triethylaminem (96-4). Frakce Ff = 0,41 se odeberou a získá se 330 mg žádaného produktu, Rf = 0,3.
| analýza | % výpočet | % skutečnost |
| C | 64,58 | 64,3 |
| H | 8,26 | 8,3 |
| N | 5,65 | 5,5 |
NMR CDC13 ppm
3,04
4,46
5,05
3.85
2,38
2,79
7,96
2.86
7,2, 7,35
2,61
H10(q)
Hh (d, J = 3Hz)
Hn (dd)
H2(q)
NMe (s)
OMe (s)
N=CH (t)
CH2-0
H aromáty
NH=CH-CH2 (m)
Příklad 3
11,12-dideoxy-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-(9-methy 1-3-0X0-12,1 l-(oxykarbonyl (2-(3-fenylpropyl)hydrazono)) erytromycin mg kyanoborohydridu sodného (NaBH3CH) se přidá k roztoku obsahujícímu 1,5 ml methylenu, 88 mg produktu z příkladu 2 a 50 μΐ kyseliny octové. Po koncentraci a převedení do ethylacetátu se přidá voda a pH se upraví na 8 použitím roztoku 2N sody. Směs se odleje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluant : izopropyléter - methanol - triethylamin 90-10-10). Frakce Rf - 0,33 se odeberou, se rozpustí ve směsi éter-pentan a zfíltruje. Po odpaření získáme 70 mg žádaného produktu.
| analýza | % výpočet | % skutečnost | |
| C | 64,4 | 64,2 | |
| H | 8,51 | 8,3 | |
| N | 5,63 | 5,6 | |
| NMR CDC13 ppm | |||
| 3,74 | H10(s) | ||
| 5,03 | H13 (dd) | ||
| 3,86 | H2 (q) | ||
| 2,27 | N(CH3)2 (s) | ||
| 2,64 | 6 OMe (s) | ||
| 2,72 | CH2- | ||
| 7,13-7,28 | H aromáty | ||
| 5,35 | H z NH (t) |
Příklad 4
11,12-dideoxy-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-č?-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-O-methyl--3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl (2-(3-(4-chinolyl) 2(E) propenyliden)
125 mg produktu A připraveného podle postupu v příkladu 1, 73 mg 4-chinolinyl propenolu, jehož přípravu uvádíme níže a 40 μΐ kyseliny octové se při okolní teplotě míchá 5 hodin. Za redukovaného tlaku se eliminuje methanol a výsledný produkt se převede do směsi methylenchlorid-voda; pH se upraví na 9 koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Reakční médium se odleje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a odpaří do sucha. 0,211 g produkt se získá, chromatografuje se na silikagelu, eluuje směsí methylenchloridu a methanolu (92-8). Produkt Rf = 0,4 se vpraví do směsi ethylacetát - pentan (1-1). Po separaci a propláchnutí minimálním množstvím směsi ethylacetát - pentan se získaný produkt vysuší za redukovaného tlaku. Takto se získá 109 mg žádaného produktu.
Příklad 4 příprava 4-chinolinpropenolu
4-chinolinpropenal
3,9 g 4-chinolinkarboxyldehydu se vpraví do 80 ml methylenchloridu. Směs se ochladí na 10 °C ± 5 °C a přidává se 8,3 3-(trifenylfosfín) propenal (C6H5)3P=C-CHO po dobu jedné a půl hodiny za teploty 10 °C. Poté se teplota upraví na 20 °C a pokračuje se v míchání po 24 hodin. Reakční médium se ochladí zase na 10 °C a přidá se 0,4 g (C6H5)3P=C-CHO. V míchání se pokračuje po dobu 3 hodin při teplotě laboratoře. Poté se odpaří methylenchlorid a získaný produkt se chromatografuje na silikagelu, eluuje směsí ethylacetátu a cyklohexanu (4-6). Izoluje se 2,12 g žádaného produktu. Teplota tání cca 90 °C.
Příklad 5
11,12-dideoxy-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-(2-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-0-methyl-3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl (2-(3-(4-chinolyl)2-propyl)hydrazono)) erytromycin
0,38 g produktu připraveného podle postupu v příkladu 4 a 38 mg oxidu platného se rozpustí v 10 ml ethylacetátu. Provede se hydrogenace za prudkého míchání po dobu 24 hodin. Po zfiltrování, promytí ethylacetátem a odpaření za redukovaného tlaku, 0,375 g produktu se převede do 5 ml methanolu, 175 μΐ kyseliny octové a 90 mg borohydridu sodného. Míchá se po dobu 3 hodin při teplotě laboratoře. Methanol se odloučí a residuum se rozpustí ve směsi methylenchlorid
-10CZ 296005 B6 voda. Upraví se pH na 8-9 28% roztokem hydroxidu amonného. Po přelití, promytí vodou, vysušení, zfiltrování a odpaření do sucha získáme 0,37 produktu, který se chromatografuje na silikagelu, eluuje směsí ethylacetát-triethylamin (06-4). 127 mg získaného produktu (Rf = 0,25) se separuje, promyje a vysuší. 90 mg žádaného produktu se získá. Teplota tání 189 °C.
NMR CDC13 ppm, 300 MHz l,34(s)—1,48 (s); 6 a 12 CH3; 2,30 (s): N(CH3)2; 2,65 (s): 6-OCH3; 3,06 (dq): H4; 3,19 (q): HI0; 3,74 (s): Hn; 5,50 (mobilní t.): NH-CH2; 7,30 (d): H3 chinolin; 7,53-7,69 (dt): H5-H7 chinolin; 8,10 (m): H5 - Hs chinolin; 8-79 (d): H2 chinolin.
Příklad 6
11,12-dideoxy-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-O-methyl-3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl (2-(3-(177-benzimidazol-l-yl)propyl)hydrazono)) erytromycin
Roztok 300 mg produktu získaného podle postupu v příkladu 1, 168 mg 3-imidazolyl-propanolu, (jehož příprava je uvedena níže) a 90 ml kyseliny octové v 9 ml methanolu se míchá po dobu 18 hodin při teplotě laboratoře, poté se přidá 40 g kyanoborohydridu sodného, pokračuje se v míchání po 5 hod. a poté se přidá 120 mg kyanoborohydridu sodného a 200 μΐ kyseliny octové. V míchání se pokračuje dalších 48 hodin, přidá se směs methylenchloridu a vody, upraví se pH na 8-9 32% hydroxidem amonným, organická fáze se separuje, vysuší a odpaří do sucha. 0,6 g zbytku se chromatografuje na silikagelu (eluant : ethylacetát - methanol-TEA: 92-6-2), dosažený produkt se vpraví do směsi éter-pentan : 1-5. 143 g surového produktu se rozpustí v 1 ml ethylacetátu, poté se zfiltruje a nechá krystalizovat přidáním 3 ml pentanu; po vysušení dostaneme 85 g žádaného produktu. Teplota tání 197 °C.
| Analýza C4iH63N5O10 | 785,98 | ||
| C | H | N | |
| % výpočet | 62,65 | 8,08 | 8,91 |
| % nalezeno | 62,5 | 8,1 | 8,8 |
NMR CHC13 ppm
3,18: H,o 3,69 (s): Hn; 0,84 (t): 15, CH3; 3,86 (q): H2; 2,45: N-(CH3)2; 2,60 (s): 6 OCH3; 5,56 (t) NH; 2,65-2,81: NH-CHa-; 4,50: -Clfy-N; 7,26 až 8,02: 5H benzimidazolu.
Příklad 6 - příprava 3-imidazolyl propanolu
Stupeň A: 2-(2-(3-imidazolyl)ethyl)-l ,3-dioxolan
0,49 g hydridu sodného dispergovaného voleji 50% se přidá kroztoku 1,2 g benzimidazolu v 15 ml dimethylformamidu. Teplota se zvýší na 35 °C, 10 minut po skončení odvodu plynů se přidá 1,2 ml 2-(2-bromoethyl) 1,3-dioxolanu a teplota se upraví na 35 °C. Poté se směs 2 hodiny míchá, pak se přidá voda nasycená chloridem sodným, provede se extrakce éterem, extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří za redukovaného tlaku, 2 g zbytku se chromatografuje na silikagelu a eluuje směsí methylenchlorid-methanol (95-5). Tak se získá 1,6 g žádaného produktu.
NMR CDC13:
2,25 a 4,35: CH2 skupiny ethylu; 3,85 až 4,00: CH2 skupiny dioxolanu;
-11 CZ 296005 B6
4,87: CH dioxolanu; 7,29-7,45-7,81: 4H benzimidazolu; 7,92: H v pozici 2 imidazolu.
Stupeň B: 3-imidazolyl propanol
Roztok 1,6 g produktu získaného podle postupu popsaného ve stupni A, 1,45 g kyseliny paratoluensulfonové v 60 ml methanolu se míchá po dobu 5 hodin za refluxu.
Poté se pH upraví uhličitanem draselným, eliminuje se methanol za redukovaného tlaku, provede se extrakce methylenchloridem, promyje se vodou, vysuší a odpaří do sucha za redukovaného tlaku; získá se 1,45 g meziproduktu dimethoxycetalu, který se míchá při 40 °C po dobu 18 hodin za přítomnosti 70 ml acetonu a 34 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, aceton se odpaří za redukovaného tlaku a pH se upraví na 8-9 přidáním 32% hydroxidu amonného, provede se extrakce methylenchloridem; extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří do sucha za redukovaného tlaku, získá se 1,13 g produktu, který se chromatografuje na silikagelu a eluuje směsí methylenchloridu a methanolem 95-5. Dostaneme 0,796 g žádaného produktu.
NMR CHDls 250 MHz
3,07 (t)-4,52 (t): CH2 ethylu; 7,25 až 7,50: aromáty; 9,79 (s): CH aldehydu.
Příklad 7
11,12-dideoxy-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-O-methyl-3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl (2-(3-(fenyl-5-thiazolyl)propyl)(hydrazono)) erytromycin
200 mg produktu získaného podle postupu uváděného v příkladu 1, 139 mg 3-(2-fenyl-5-thiazolyljpropanolu (jehož příprava se uvádí níže), 180 ml kyseliny octové a 7 ml methanolu se míchá po dobu 4 hodin při teplotě laboratoře a poté se přidá 60 m kyanoborohydridu sodného. Míchání se provádí po dobu 18 hodin při teplotě laboratoře, poté se směs za redukovaného tlaku odpaří do sucha, zbytek se převede do směsi ethylacetát-voda a pH se upraví na 9 vodným roztokem hydroxidu amonného. Provede se extrakce ethylacetátem, extrakty se promyjí vodou, vysuší, odpaří do sucha za redukovaného tlaku. 354 mg produktu se poté chromatografuje na silikagelu a eluuje ethylacetátem s triethylaminem (96-4). 170 mg produktu se nechá vykrystalizovat z ethylacetátu s pentanem (směs 1-5). Tak obdržíme 80 mg žádaného produktu.
Analýza C43H64N4Oi0S 829.07 % výpočet nalezeno
C
62,3
62,0
Η NS
7,78 6,763,87
7,8 6,84,0
NMR CDC13 300 MHz
3,17 (m): H10; 1,07 (d): 14 CH3; 1,48: 15 CH3; 3,87 (q): H2; 2,26 (s): N-(CH3)2; 3,53 (m): 2ΌΗ;
2,67 (s): 6-OCH3; 5,43 (t): NH; 2,86 (m)-l,95 (m)-3,03 (m): CH2 skupiny propylu; 7,55 (s): H v thiazolu; 7,39 (m) 3H a 7,89 (m) 2H: aromáty; 1,19 (d): H8.
-12CZ 296005 B6
Příklad 7 - příprava 2-fenyl-5-thiazolpropanolu
Stupeň A: 2-fenyl-5-karbethoxythiazol
Roztok ethylformylbetachloracetátu v 240 ml benzenu se přidá k suspenzi z 78 g thiobenzamidu v 200 ml benzenu. Zahřívání za refluxu se provádí po 3 hod. a 30 min a eliminuje se přitom vzniklá voda. Reakční médium se pak ochladí a 320 ml 20% roztoku uhličitanu draselného a 220 1 vody se pomalu přidává. Provede se extrakce éterem, poté se promyje, vysuší a destiluje za redukovaného tlaku. Dostane 75,5 žádaného produktu.
Stupeň B: 2-fenyl-5-thiazolkarboxylová kyselina
28,56 g potaše v peletách v roztoku 410 ml ethanolu se přidá k roztoku 75,5 g produktu získaného podle stupně A v 130 ml ethanolu, celková směs se zahřívá 15 minut za refluxu, poté se ochladí a separuje se draselná sůl, promyje se éterem a vysuší za redukovaného tlaku. 53,5 g meziproduktu draselné soli se rozpustí v 1,2 1 vody a okyselí se na pH 1 roztokem koncentrované kyseliny chlorovodíkové po filtraci. Tak obdržíme 29 g žádaného produktu (teplota tání - 192 °C). 24,5 g produktu rekrystalizuje z 750 ml toluenu, 20 g žádaného produktu se získá. Teplota tání 195 °C.
| Analýza Cl0H7NO2S 205,2 | |||
| C | H | N | S |
| % výpočet 58,52 | 3,43 | 6,82 | 15,6 |
| % nalezeno 58,5 | 3,7 | 6,8 | 15,2 |
Stupeň C: methyl 2-fenyl-5-thiazolkarboxylát
2,5 ml acetylchloridu se přidá k roztoku 4,77 g kyseliny získané podle postupu uvedeného ve stupni B v 160 ml methanolu a směs se zahřívá za refluxu po dobu 18 hodin. Poté se vysuší za redukovaného tlaku, převede do ethylacetátu, zfiltruje a zkoncentruje za redukovaného tlaku, krystaly se separují. Matečná kapalina se promyje vodou, provede se extrakce ethylacetátem, následuje promytí vodou a odpaření do sucha; poté se dvě zkrystalizované frakce spojí a dostaneme 4,54 g žádaného produktu. Teplota tání 108 °C.
Stupen D: 2-fenyl-4-formyl-thiazol
Redukce:
Roztok 4,5 g produktu získaného ve stupni C v 35 ml tetrahydrofuranu se přidává po dobu 20 minut za teploty udržované na 10 °C k suspensi 1,45 g hydridu lithno-hlinitého v 65 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na 10 °C; směs se míchá po dobu 45 min. při 10 °C, poté 2 hodiny při teplotě laboratoře. Poté se přidá 50% tetrahydrofuranu ve vodě a teplota se udržuje pod 20 °C; dále se přidá 15 ml roztoku draselného a sodného vínanu, provede se filtrace, promytí, vysušení za redukovaného tlaku. Pak se zbytek vpraví do hexanu, separuje a vysuší při 40 °C za redukovaného tlaku. Dostaneme 3,6 g žádaného produktu o teplotě tání 82 °C.
Oxidace:
3,57 g produktu získaného podle postupu shora popsaného se míchá po dobu 2 hod. a 30 min. při teplotě laboratoře spolu s 143 ml toluenu a 17,9 g oxidu manganičitého. Po filtraci a vysušení za redukovaného tlaku se zbytek vpraví do hexanu, separuje a vysuší při 40 °C za redukovaného tlaku. Tak obdržíme 3,09 g žádaného produktu o teplotě tání 94 °C.
- 13 CZ 296005 B6
Stupeň E: 3-(2-fenyl-5-thiazolyl)propenal g (formalmethylen) trifenylfosforanu se přidává po dobu 10 minut k roztoku 2,098 g produktu získaného podle postupu popsaného ve stupni D; provádí se míchání po 27 hodin při okolní teplotě. Po odpaření do sucha za redukovaného tlaku získáme 6,60 g produktu, který se chromatografuje na silikagelu a eluuje ethylacetátem s cyklohexanem (2-8). 1,22 g produktu se získá, vpraví se do pentanu, a tak se připraví 1,047 g žádaného produktu o teplotě tání 104 °C.
NMR CDC13 (250 MHz)
8,04 (s): H v triazolu; 5,49 (ddj = 7,5) a 7,69 (dJ = 15,5) atomy H propenu; 9,67 (J = 7,5) CHO; 7,50 (m) 3H a 7,97 (m) 2H: aromáty.
Stupeň F: 3-(2-fenyl-5-thiazolyl)propenol
900 mg aldehydu připraveného podle stupně E, jak uvedeno výše, se přidává po částech k suspensi 475 mg borohydridu sodného v 50 ml ethanolu, poté se směs míchá 20 min. při teplotě laboratoře a přebytek borohydridu sodného se odstraní přidáním acetonu. Za redukovaného tlaku se směs odpaří do sucha, převede do ethylacetátu, promyje slanou vodou, vysuší až do sucha za redukovaného tlaku. Tak obdržíme 960 mg produktu, který se použije v následujícím stupni.
Stupeň G: 2-fenyl-5-thiazolyl propanol
Roztok 60 mg produktu získaného podle postupu uváděného ve stupni F v 10 ml methanolu se hydrogenuje po dobu 12 hodin pod 105 Pa (1 atm)., poté 9 hod. pod 1,42.105 Pa (1,4 atm.) za přítomnosti paladia na dřevěném uhlí. Po filtraci se směs vysuší za redukovaného tlaku do sucha a residuum se chromatografuje na silikagelu (eluant: ethylacetát - cyklohexan (4—6)). Obdržíme 759 mg žádaného produktu.
NMR CDC13 200 MHz
1,52 (m): OH; 3,74 (m) - 1,97 (m) - 2,92 (dt): CH2 skupiny; 7,40 až 7,90 (m): 5H aromatického jádra; 7,53 (t,J = 1): H thiazolu
Stupeň H: 2-fenyl 5-thiazolepropanal
1,27 g komplexu pyridinium sulfotrioxidu se přidá k roztoku ochlazenému na 10 °C z 584 mg produktu získaného podle postupu popsaného v předchozím stupni, 80 μΐ dimethylsulfoxidu, 1,15 ml triethylaminu a 8 ml methylenchloridu, přičemž se teplota stále udržuje na 10 °C; směs se míchá po dobu jedné hodiny a 15 minut při 10 °C, poté se nechá stoupnout na teplotu laboratoře, provede se extrakce methylenchloridem, promyje se vodou, vysuší a odpaří do sucha za redukovaného tlaku, 806 mg produktu se pak chromatografuje na silikagelu (eluent: ethylacetát cyklohexy (3-7)) a obdržím 450 mg žádaného produktu.
NMR CDC13 200 MHz
2,88-3,20 (t): CH2 skupiny propylu; 7,55 (s): H thiazolu; 7,40 (m): 3H a 7,82 (m) 2H; atomy H aromatického jádra; 9,85 (ws): CHO.
-14CZ 296005 B6
Příklad 8
11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-
6-O-methyl-3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl(2-(3-(4-fenyl lH-imidazol-l-yl) propyl) hydrazono))erytromycin
125 mg produktu získaného v příkladu 1, 80 mg 3-(4-fenyl-l//-imidazol-l-yl)propanal (jehož příprava se uvádí v dalším textu) a 2 ml methanolu se míchá po dobu 20 hodin. 54 mg kyanoborohydridu sodného se přidá. Provede se koncentrace za redukovaného tlaku, zbytek se převede do ethylacetátu, promyje se uhličitanem sodným a poté vodou nasycenou chloridem sodným, vysuší se a odpaří do sucha za redukovaného tlaku, zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluent : chloroform-methanol - hydrochlorid amonný 95/5/0,5); surový produkt se převede do směsi éter-ethylacetát, zfíltruje,odpaří do sucha; obdržíme 85 mg žádaného produktu.
Analýza C43H65N5OW 812.02 % výpočet % nalezeno
63,6 8,07 8,62
63,4 8,2 8,3
NMR CHC13 400 MHz
3,70 (s): H v pozici 11; 4,98 (dd): H13; 3,86 (q): H v pozici 2; 2,26 (s): N-(CH3)2; 2,63: 6-OCH3;
5,54 (t): NH; 4,27 a 1,97: CH2 skupiny propylu; 7,3 (d) - 7,57 (d): 2H imidazolu;
7,2 - 7,35 - 7,8; aromáty.
Příprava příkladu 8: 3-(4-fenyl-177-imidazol l-yl)propanal
Stupeň A: 3-(4-fenyl-l//-imidazol 1-yl) ethyl 1,3 dioxolan
Operace se provádí jako ve stupni A přípravy příkladu 6, započne se s 1,44 g 4-fenylimidazolu a 1,17 ml bromoethyldioxolanu, poté se chromatografuje na silikagelu (eluent: ACOEt): Tak získáme 1,8 g očekávaného produktu.
NMR CHC13
2,19 (d,t) a 4,13 (t): CH2 propylu; CH2 skupiny dioxolanu; 4,88 (t): H oxolanu; 7,23 a 7,53: CH skupiny imidazolu; 7,23 - 7,37 - 7,75; aromáty.
Stupeň B: 3-(fenyl-177-imidazol l-yl)propanal
1.77 g produktu získaného podle postupu popsaného ve stupni A, 35 ml acetonu a 30 ml 2N chlorovodíkové kyseliny se ohřívá po dobu 20 hodin při 60 °C. Poté se eliminuje aceton za redukovaného tlaku a roztok se neutralizuje přidáváním hydrouhličitanu sodného v roubíku, provede se extrakce ethylacetátem, poté se vysuší a odpaří do sucha za redukovaného tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluent : ethylacetát - methanol (97-3)). Tak se získá 900 mg žádaného produktu.
NMR CHC13 250 MHz
9,81 (s): CHO; 7,10 až 7,76: atomy H automatického jádra a imidazolu; 3,01 (t) a 4,29 (t) atomy H propylu
-15CZ 296005 B6
Příklad 9
11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-O-methyl-12,1 l-(oxykarbonyl(2-(3-(3-fenyl-l ,2,4-oxodiazol-5-yl)propyl)hydrazono)erytromycin
Postup se provádí jako v příkladu 6 s 125 mg produktu získaného v příkladu 1, za použití 40 mg 3-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol 5-yl)propanal (jehož příprava je popsána v dalším textu). Po chromatografování na silikagelu za použití eluentu: izopropyléter - triethylamin - methanol (90-10-10) a krystalizaci ze směsi izopropyléter-methanol obdržíme 107 mg očekávaného produktu.
Analýza pro C42H63N5On 814,00 % výpočet % nalezeno
C ΗN
61,97 7,88,6
61,7 7,98,5
NMR CHC13 300 MHz
3,74 (s): Hn; 5,03 (dd): H13; 3,87 (q): H2; 2,27 (s): 6-CH3; 2,27 (s): N-(CH3)2; 5,49 (t): NH;
3,17 (m) a 2,11 (m): CH2 skupiny v propylu; 7,47 až 8,08: aromáty.
Příprava příkladu 9: 3-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) propanal
Stupeň A: 3-(3-fenyl-l,2,4—oxadiazol-5-yl)propanol
Roztok 2,5 ml komplexu boran - methylsulfíd v roztoku 2M tetrahydrofuranu, 920 mg 3-(3fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)propanové kyseliny (připravené podle R.M.SRI - RASTAVA a kol. J. Heterocycl. Chem., 21, 1193 (1984) a 20 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě laboratoře. 10 ml methanolu se přidá během 5 minut. Provede se odpaření do sucha za redukovaného tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluant: ethylácetát - hexan (6-4). 485 mg očekávaného produktu se získá.
NMR CDCI3 250 MHz
2,07 (ws): OH; 2,14 (m) - 3,10 (t) - 3,8 (t): CH2 skupiny; 7,41 - 7,54 - 8,96: aromáty.
Stupeň B: 3-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)propanal
1,07 komplexu pyridinium-sulfotrioxid se přidá do roztoku zchlazeného na 10 °C z 460 mg produktu získaného podle postupu popsaného ve stadiu A, 680 μΐ dimethylsulfoxidu a 970 μΐ triethylaminu v 5 ml methylenchloridu, přičemž se teplota stále udržuje na 10 °C; poté se reakční médium vyrovná s okolní teplotu, přidá se 15 ml methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší, odpaří do sucha za redukovaného tlaku a chromatografuje se na silikagelu (eluant : ethylácetát - hexan - 6-4) a získá se 365 mg žádaného produktu.
NMR CHCI?
3,13 (m) - 3,26 (m): skupiny CH2: 7,49 až 8,05: aromáty.
-16CZ 296005 B6
Příklad 10
11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-O-methyl-3-oxo-12,ll-(oxokarbonyl(2-(3-(2-chlorfenyl)propyl)hydrazono)erytromycin
Postup se provádí jako v příkladu 6 s 125 mg produktu získaného v příkladu 1 až 67 mg 2-chlorofenyl propanal (jehož příprava se uvádí dále). Po chromatografíi na silikagelu (eluan: izopropyléter - triethylamin-methanol (90-10-10) 48 mg očekávaného produktu se získá.
Analýza C40H62C1N3Oio780,40
| c | H | N | C |
| % výpočet 61,56 | 8,01 | 5,38 | 4,45 |
| % nalezeno 61,4 | 8,0 | 5,4 | 4,5 |
| 15 | |||
| NMR CHCh 400 MHz |
3,73 (s): H v pozici 11; 5,13 (dd): H v pozici 13; 3,87 (q): H v pozici 2; 2,26 (s): N-(CH3)2;
2,64 (s): 6-OCH3; 5,36 (t); NH; 1,83 (m) - 2,70 (m) - 2,79 (m): skupiny CH2; 7,05 až 7,02: aro20 máty.
Příprava příkladu 10: 3-(2-chlorofenyl)proranal
Stupeň A: methyl 3-(2-chlorofenyl)propanoát
4,35 g 3-chlorskořicové kyseliny, 430 mg palladia na aktivovaném dřevěném uhlí a 70 ml methanolu se míchá po dobu jedné hodiny v inertní atmosféře. Poté se míchá po dobu tří hodin ve vodíkové atmosféře. Reakční médium se zfiltruje a odpaří do sucha za redukovaného tlaku 30 a zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluant: ethylacetát - hexan (2-8)); tak se získá 3,1 g žádaného produktu.
NMR CDC13 250 MHz
2,6 (t) - 2,8 (t): skupiny CH2; 3,6 (s): OCH3; 7,05 - 7,37: aromáty.
Stupeň B: 3-(2-chlorfenyl)propanol ml diizobutylaluminium-hydridu v roztoku 1M tetrahydrofuranu se přidává za teploty 0 °C 40 k roztoku, 85 g produktu připraveného podle postupu ve stupni A v 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se pak nechá stoupnout na teplotu laboratoře a míchá se po dobu 2 hodin. Přidá se roztok směsi vínanu sodného a draselného, zředí se tetrahydrofuranem, zfiltruje a odpaří do sucha za redukovaného tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluant : ethylacetát - hexan (2-8) a dostane 1 g žádaného produktu.
Stupeň C: 3-(2-chlorofenyl)propanal
Postup se provádí jako ve stupni B přípravy pro příklad 9, přičemž se vychází z 1 g produktu dosaženého ve stupni B výše, s 2,5 ml triethylaminu, 1,75 ml dimethylsulfoxidu a 2,8 g kom50 plexu pyridinium-sulfotrioxid. Po chromatografíi na silikagelu s eluantem : ethylacetát - hexan (1-9), dostaneme 425 mg (43 %) žádaného produktu.
NMR CDC13 250 MHz
2,79 (m) a 2,94 (m): skupiny CH2; 7,05 až 7,25: aromáty; 9,82 (t): CHO.
-17CZ 296005 B6
Příklad 11
11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-<9-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-(9-methyl-3-oxo-12,l l-(oxokarbonyl(2-(3-(4-chinolyl)2-propyl)hydrazono))erytromycin
Stupeň A: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-(9-methyl-3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl(hydrozono)erytromycin izomer 10(R) a odpovídající izomer 10(S).
15,65 g 11-deoxy 10,ll-didehydro-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-(9-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy) 12-(9-(( l/7-imidazol-l-yl)karbonyl)-6-(9-methyl-3-oxo-erytromycin 2-acetát se rozpustí v 176 ml methylkyanidu. 4,07 uhličitanu česného a 25,5 ml hydrazinhydrátu se přidá. Po ohřevu po dobu 10 minut při 85 °C se rozpouštědlo za redukovaného tlaku při 40 °C vyloučí, provede se extrakce methylenchloridem, poté se zbytek promyje vodou a rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v methanolu, sraženina se separuje, vysuší při 50 °C za redukovaného tlaku a obdržíme 6,04 g produktu. Matečná kapalina se zkoncentruje do sucha, zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluent : izopropyléter - methanol-triethylamin 80-10-10) a 0,83 g izomeru A (Rf = 0,4) a 2,65 izomeru B (Rf = 0,2) se získá.
Stupeň B: 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-meťhyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-(9-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl(2-(3-(4-chinolyl)2-propyl)hydrazono))erytromycin.
g produktu získaného ve stupni A a 4,66 g 4-chinolin propanalu, připraveného jak níže uvedeno, se suspenduje v 130 ml methanolu; 4,8 ml kyseliny octové a poté přidá a směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě laboratoře. Poté se přidá 5,3 g kyanoborohydridu sodného a pokračuje se v míchání po dobu 4 hodin. Methanol se eliminuje za redukovaného tlaku, extrakce se provede ethylacetátem, následuje promytí vodným roztokem N uhličitanu sodného a poté vodou; rozpouštědlo se z organické fáze odpaří, zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluent: ethylacetát - triethylamin 97 - 3) a získá se 12,7 g žádaného produktu, Rf = 0,15. Po další chromatografií na silikagelu (eluent: methylenchloridmethanol 95-5, pak 85-15) a krystalizací s izopropyléteru získáme čistý produkt o teplotě tání 183 °C, jehož analýza je stejná s analýzou v příkladu 5.
Příprava příkladu 11: 4-chinolin propanal
Stupeň A: 2-(4-chinolyl ethenyl)-l,3-dioxolan
3,15 g 4-chinolin karboxaldehyde a 8,6 g (l,3-(dioxolan-2-yl)methyl)trifenylfosfonium bromid se suspendují v 40 ml tetrahydrofuranu, suspense se ochladí na - 30 °C a poté se přidá 2,5 terbutylátu draselného a míchá se po dobu jedné hodiny. Reakční médium se nechá ohřát na teplotu laboratoře a míchá se po dobu 3 hodin, nalije se do směs voda-led, provede se extrakce methylenchloridem, poté se médium promyje vodou a vysuší, rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku, zbytek se převede do směsi ethyléter - pentan 3-7, míchá se po dobu 2 hodin, provede se filtrace a rozpouštědlo se odpaří z filtrátu a získáme 3,99 g žádaného produktu.
Stupeň B: 2-(2-(4-chinolyl)ethyl)-l,3-dioxolan
4,3 g produktu připraveného podle postupu popsaného ve stupni A se rozpustí v 40 ml methanolu, 0,215 g aktivovaného uhlí spolu s 10 % palladia se přidá a provede se hydrogenace po dobu 2 hodin za tlaku 1,5.105 Pa (1500 mbar). Po filtraci a promytí methanolem se odpaří rozpouštědlo a získá se 4,2 g žádaného produktu, který se využije v příštím stupni.
-18CZ 296005 B6
Stupeň C: 4-chinolyl propanal
4,2 g produktu připraveného podle postupu ve stupni B se rozpustí v 70 ml acetonu a 70 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Ohřívá se po dobu 6 hodin na 40 °C, aceton se eliminuje za redukovaného tlaku, provede se extrakce ethylacetátem, poté promytí vodou, vodná fáze se upraví na pH=9 vodným roztokem hydroxidu amonného. Provede se extrakce ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Po chromatografií na silikagelu (eluant : ethylacetát - cyklohexan 6-4) se získá 1,36 g žádaného produkt.
Příklad 12
11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-
6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxokarbonyl(2-(3-(7-methoxy-^l-chinolinyl)propyl)hydrazono))erytromycin
299 mg 7-methoxy-4-chinolin propanalu připraveného podle níže uváděného postupu a 313,9 mg produktu A připraveného v příkladu 1 a 120 μΐ kyseliny octové se rozpustí min při teplotě laboratoře a poté se přidá 62,84 kyanoborohydridu sodného. Při teplotě laboratoře se pokračuje v míchání po dobu 20 hod. Reakční médium se pak nalije do 650 ml ethylacetátu, promyje se 15 ml N uhličitanu sodného, poté vodou, vysuší se, rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku a získá se 549 g produktu, který se chromatograficky vyčistí na silikagelu (eluant: izopropyl éter-methanol-triethylamin 80-10-10), poté (chloroform-methanol-hydroxidamonný 96-4-0,4). 37,2 mg žádaného produktu se získá, Rf = 0,2.
Analýza % výpočet % nalezeno
C ΗN
63,84 8,046,77
63,8 8,16,6
NMR CDC13 300 MHz
3,74 (s): Hn; 3,17 (m): NH-CH?; 3,95 (s): OCH3 chinolinu; 7,16-7,41 (d) - 8,00 (d) - 8,70 (d): H chinolinu; 3,87 (q): H2; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,65 (m): H8; 0,82 (t): CH^-CH?.
Příprava příkladu 12: 7-methoxy-4-chinolin propanal
Stupeň A: 2-((7-methoxy-5-chinolyl)ethenyl)-l,3-dioxolan
Postup se provádí jako při přípravě příkladu 11, stupeň A s 787 mg 7-methoxy-4-chinolin karboxaldehydu. 2,61 g produktu se získá, chromatografuje se na silikagelu (eluant: chloroform - ethylacetát 7-3). Obdržíme 931 mg žádaného produktu.
Stupeň B: 2-(2-(7-methoxy-4-chinolin)ethyl)-l,3-dioxolan
Postup se provádí jako při přípravě příkladu 11, stupeň B za využití 831 mg produktu připraveného ve stupni A a 869 mg žádaného produktu se získá.
Stupeň C: 2-(7-methoxy-4-chinolin)propanal
Postup se provádí jako při přípravě příkladu 11, stupeň C za využití 845 mg produktu získaného ve stupni B. Získá se 310 mg žádaného produktu, Rf= 0,15.
-19CZ 296005 B6
Příklad 13
11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-O-methyl-3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl-2-(3-(2-)3-pyridyl-4-thiazolyl)propyl)hydrazono))erytromycin
Postup se provádí jako v příkladu 12 s 158 mg 2-(3-pyridyl)-4-thiazol propanal, 370 mg produktu připraveného v příkladu 1 a 70 μΐ kyseliny octové v 3,7 ml methanolu se míchá po dobu 4 hodin při teplotě laboratoře, poté se přidá 75 mg kyanoborohydridu sodného. Po mícháni po dobu 16 hodin při teplotě laboratoře se přidá dalších 16 mg aldehydu a 20 mg redukčního činidla a pokračuje se v míchání po dobu 3 hodin. Přidá se voda a ethylacetát, poté se alkalizuje na pH=9 hydroxidem amonným, organická fáze se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří do sucha za redukovaného tlaku. Po chromatografií na silikagelu (eluent: izopropyléter - methanoltriethylamin 80-10-10), 203 mg očekávaného produktu se získá.
3,18 (m): H10; 3,74 (s): Hn; 7,05 (s): H5 thiazolu; 7,37 (dd)-8,24 (ddd) -8,62 (dd) - 9,13 (dd): pyridin; 3,86 (q): H2; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,66 (m); H8; 0,85 (t): CH3-CH2.
Příprava příkladu 13: 2-(3-pyridyl)^l-thiazol propanal
Stupeň A: ((2-(3-pyridinyl)-4-thiazolyl)ethenyl)-l,3-dioxolan
Postup se provádí jako při přípravě příkladu 11 stupe%n A s 2,6 g 2-(3-pyndyl)-4-thiazolyl karboxaldehydu. Po chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát - hexan 2-1) 4,8 g očekávaného produktu se získá (Rf = 0,35), který se využije pro další stupeň.
Stupeň B: 2-(2-((3-pyridyl)-4-thiazolyl ethyl))-1,3-dioxolan
Postup se provádí jako při přípravě příkladu 11, stupeň B s 4,8 g produktu připraveného ve stupni A a po chromatografií zbytku na silikagelu (eluant: ethylacetát - cyklohexan 2-1) se získá
1,4 žádaného produktu.
Stupeň C: 2-(3-pyridyl)-4-thiazolyl propanal
Postup se provádí jako při přípravě příkladu 11, stupeň s 1,2 g produktu připraveného ve stupni B. Po chromatografií na silikagelu (eluant : ethylacetát - hexan 2-1) se získá 468 mg očekávaného produktu.
Postupy analogickými k postupům podaným v předchozích příkladech se sloučeninou získanou v příkladu 1 a odpovídajícím aldehydem byly připraveny produkty, které dále uvádíme.
Příklad 14
11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-č?-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)ó-O-methyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl(2-(3-( 1 ZZ-imidazol-1 -yl)propyl)hydrazono))erytromycin.
NMR (CDC13) 300 MHz
0,83 (t): CH3-CH2; 1,08 (d)-l,17 (d)-l,15 (d)-l,3 (d)-l,5 (d): skupiny CH3-CH 1,3 (s)-l,47 (s): 6 a 12 Me; 2,12 (m): CH,-CH?-CH< 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (m): H'3; 2,59 (s): 6-OMe; 3,05 (m):
-20CZ 296005 B6
H4; 2,6 až 3,2: H'2, H10: H8 a CILNH: 3,53 (m): H'5; 3,72 (s): Hn; 3,85 (q): H2; 4,27: H'j a H5; 4,63 (m); CH?-N: 4,99 (dd): H13; 5,46 (t): NH-CH2; 7,10-7,64-7,66-7,97: aromáty.
Příklad 15
11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-0-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl(2-(3-(3H-imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl)propyl)hydrazono))erytromycin.
NMR (CDC13) 300 MHz:
0,85 (t): CH3-CH2; 1,09-1,19 (d)-l,25 (d)-l,31 (d)-l,34 (d): skupiny CH?CH: 13,33 a 1,48: 6 a 12 Me; 1,57 a 1,96: CH2 v pozici 14;
1,66 a 1,87: CH2 v pozici 7; 2,05 a 2,18: CH?-CH?-CH?: 2,26 (s): N(CH3)2; 2,44 (m): H'3; 2,6 (s): 6-OCH3; 2,66 (m): H8; 2,70 až 2,85: CH?NH; 3,04 (m): H4; 3,18: H2, Hw; 3,70 (s): Hn; 3,85 (q): H2; 4,27: H'] a H5; 4,42 až 4,70: CH?-N: 4,97 (dd): H13; 5,56 (t): NH; 8,22 (dd)-8,5 (d)-8,28 (s)-8,38 (d): aromáty.
Příklad 16
11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-O-methyl-3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl(2-(3-(l,l-bifenyl-4-yl)propyl)hydrazono))erytromycin.
0,87 (t): CH3-CH2; 1,08 (d)-l,18 (d)-l,23 (d)-l,32 (d)-l,38 (d): skupiny CH3-CH 1,34 (s) a 1,48 (s): 6 a 12 Me; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,44 (m): H'3; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,65 (m) H8; 2,77 (m) CH2-Ar; 2,85 (t): CH?NH: 3,07 (m): H4; 3,18 (m): H'2, H10; 3,25 (m): H'5; 3,76 (s): Hn; 3,87 (q) H2; 4,27: H'i a H5; 5,04 (dd): H13; 5,37 (t): NH-CH2; 7,25 až 7,6: aromáty.
Příklad 17
11.12- dideoxy-3~de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-(9-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl(2-(3-(2-fenyl-4-thiazolyl)propyl)hydrazono))erytromycin.
NMR (CDC13) 300 MHz:
0,86 (t): CH-i-CH?: 1,07 (d)-l,19 (d)-l,24 (d)-l,32 (d)-l,35 (d): skup.: CH3-CH; 1,32 (s)-l,48 (s): 6-CH3 a 12-CH2; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,45 (m): H'3; 2,65 (m): H8; 2,8 až 3,25 (m): H4, H10, H'2, CH,-Ar a CH?N; 3,53 (m): H'5; 3,76 (m): Hn; 3,86 (q): H2; 4,27 (d): H', a H5; 5,04 (dd): H13; 5,36 (t): NH; 6,96-7,40-7,93; aromáty.
Příklad 18
11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-(9-methyl-3-oxo-12,l l-(oxokarbonyl(2-(3-(5-fenyl-l,2,4-thiadiazol-3-yl)propyl)hydrazono))erytromycin.
NMR (CDClj) 300 MHz:
-21 CZ 296005 B6
Příklad 19
11, 12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-(9-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-
6-0-methyl-3-oxo-l 2, 1 l-(oxykarbonyl(2-(3-(4-chlorfenyl-l-H-imidazol-l-yl)propyl)hydrozono))erytromycin
Příklad 20
11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-
6-O-methyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl(2-(3-(6-methoxy-4-chinolinyl)propyl)hydrazono))erytromycin
Postupem jako v příkladu 12 se získá žádaný produkt.
NMR CDClj 300 MHz
3,74 (s): Hli; 5,52 (wt): NH-CH2; 3,98 (s): OSH3 chinolinu; 7,25-7,35 (d)-7,99 (d)-8,65 (d): H chinolinu; 3,87 (q): H2; 2,64 (s): 6-OCH3; 2,64 (m): H8; 5,02 (dd): H13.
Postupuj e-li se obdobně, připraví se sloučenina podle vzorce (I), ve kterých skupina
představuje skupinu
-22CZ 296005 B6
Příklady farmaceutické kompozice
Byly připraveny tablety obsahující
| produkt příkladu 5 excipient | 150 mg 1 g |
detaily excipientu: škrob, talek, stearát hořečnatý
Farmakologická studie produktů podle vynálezu
Byla připravena série zkumavek, do kterých bylo vloženo stejné množství sterilního výživného média. Studovaný produkt byl ve vzrůstajících množstvích rozdělen do každé zkumavky, každá zkumavka byla naočkována bakteriálním kmenem.
Po inkubaci za 24 hodin v ohřívací komoře při 37 °C se vyhodnotila inhibice růstu prosvícením, což umožňuje určit minimální inhibující koncentrace vyjádřené v mikrogramech. Dále se uvádějí výsledky s produktem z příklad č. 5 (měřeno po 24 hodinách).
Grampozitivní bakteriální kmeny
Staphylococcus aureus 011UC4 Staphylococcus aureus 011GO25I Staphylococcus epidermidis 012GO11C Streptococcus pyogenes skupina A 02A1UC1 Streptococcus agalactiae skupina Β 02B1HT1 Streptococcus faecalis skupina D 02D2UC1 Streptococcus faecium skupina D 02D3HT1 Streptococcus sp skupina G 02606R5 Streptococcus mitis 02mitCBl Streptococcus agalactiae skupina B 02B1SJ1 Streptococcus pneumoniae 032UC1 Streptococcus pneumoniae 030SJ5
0,02
0,08
0,04 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02 <0,02
Navíc vykázal produkt z příkladu 5 užitečnou aktivitu na gramnegativní bakteriální kmeny Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CH12, 351CA1 a 351GR6.
Rovněž produkty uváděné v příkladech 12 a 13 vykázaly výbornou aktivitu, pokud jde o grampozitivní a gramnegativní bakteriální kmeny.
Při postupu výše uvedeném bylo dosaženo výsledků s produkty 12 a 13 (měřeno po 24 hodinách).
Grampozitiv ní bakteriální kmeny
Staphylococcus aureus 011UC4
Staphylococcus aureus 011G025I Staphylococcus epidermidis 012GO1II Streptococcus pyogenes 02A1UC1 Streptococcus agalactiae 02B1HT1 Streptococcus faecalis 02D2UC1 Streptococcus faecium 02D3HT1 Streptococcus pneumoniae 032UC1 Streptococcus pneumoniae 030SJ5I Streptococcus pneumoniae 030CR18C Haemophilus influenzae 351HT3 Haemophilus influenzae 351CB12
| příklad 12 | příklad 13 |
| 0,08 | 0,04 |
| 0,08 | 0,15 |
| 0,04 | 0,04 |
| <0,02 | <0,02 |
| <0,02 | <0,02 |
| <0,02 | <0,02 |
| <0,02 | <0,02 |
| 0,04 | <0,02 |
| <0,02 | <0,02 |
| 0,6 | 0,6 |
| 1,2 | 0,6 |
| 1,2 | 1,2 |
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty erytromycinu obecného vzorce I (I) ve kterém buď Ri a R2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek obsahující až 24 atomů uhlíku, nasycený nebo nenasycený, případně přerušený jedním nebo více heteroatomy zvolenými z dusíku, kyslíku nebo síry a případně obsahující jednu nebo více funkčních skupin zvolených ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, skupiny NO2, skupiny C=N nebo skupiny alkyl, alkenyl, alkynyl, O-alkyl, O-alkenyl nebo O-alkynyl, S-alkyl, S-alkenyl nebo S-alkynyl a N-alkyl, N-alkenyl nebo N-alkynyl obsahující až 12 atomů uhlíku a jsou případně substituovány jedním nebo více atomy halogenu a dále zahrnují skupinu kde Ra a Rb jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkyl obsahující až 12 atomů uhlíku
a dále zahrnující skupinu 0 n -C-R3, kde R3 znamená alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku nebo případně substituovaný aryl s 6 členy nebo heteroaryl s 5 nebo 6 členy obsahující dusík, kyslík nebo síru jako heteroatomy, případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, skupinu NO2, skupinu C=N nebo skupinu alkyl, alkenyl,-24CZ 296005 B6 alkynyl, (9-alkyl, (9-alkenyl nebo (9-alkynyl, 5-alkyl, 5-alkenyl nebo 5-alkynyl a TV-alkyl, Nalkynyl s výše uvedeným významem, nebo Ri a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, heterocyklus, přičemž struktura heterocyklického zbytku odpovídá skupinám pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, oxazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, thiazolyl, azetinidyl nebo aziridinyl nebo Ri a R2 spolu tvoří skupinu ve které R\ a R'2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek obsahující až 23 atomů uhlíku, nasycený nebo nenasycený, případně přerušený jedním nebo více heteroatomy zvolenými z dusíku, kyslíku nebo síry a obsahují případně jednu nebo více funkčních skupin výše uvedených aZ znamená atom vodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku, přičemž vlnovka v pozici 10 označuje, že methyl může mít konfiguraci (R) nebo (S) nebo že jde o směs s konfigurací R a S, jakož i adiční soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami. - 2. Deriváty erytromycinu dle nároku 1 vzorce I, kde Z znamená atom vodíku.
- 3. Deriváty erytromycinu dle nároku 1 nebo 2 vzorce I, kde Ri znamená atom vodíku.
- 4. Deriváty erytromycinu dle nároku 1 nebo 2 vzorce I, kde Ri a R2 znamenají atom vodíku.
- 5. Deriváty erytromycinu dle nároku 1 nebo 2 vzorce I, kde R'] znamená atom vodíku.
- 6. Deriváty erytromycinu dle nároku 1, 2 nebo 5 vzorce I, kde R, a R2 spolu tvoří skupinu =CH(CH2)nAr], ve kterém Αη znamená případně substituovaný aryl nebo heteroaryl a n znamená celé číslo od Odo 8.
- 7. Deriváty erytromycinu dle nároku 1, 2 nebo 5 vzorce I, kde Rj a R2 spolu tvoří skupinu ve které p a q, stejné nebo různé, znamenají celé číslo od 0 do 6, A a B, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, přičemž geometrie dvojné vazby je E nebo Z nebo jde o směs izomerů E + Z, nebo A a B tvoří další vazbu s atomy uhlíku, se kterými jsou spojeny a Ar2 znamená případně substituovaný mononebo bicyklický aryl nebo heteroaryl.
- 8. Deriváty erytromycinu dle nároku 7 vzorce I, kde p a q znamenají 0.-25 CZ 296005 B6
- 9. Deriváty erytromycinu dle nároku 7 nebo 8 vzorce I, kde A nebo B znamenají atom vodíku.
- 10. Deriváty erytromycinu definované v nároků 1, 2 nebo 3 vzorce I, kde R2 znamená skupinu (CH2)rAr3, ve které r znamená celé číslo od 0 do 6 a Ar3 znamená případně substituovaný aryl nebo heteroaryl.
- 11. Deriváty erytromycinu dle nároku 10 vzorce I, kde Ar3 znamená nesubstituovanou skupinu 4-chinolyl, případně jednou nebo vícekrát substituovanou na jednom a/nebo druhém kruhu chinolinu.
- 12. Deriváty erytromycinu dle nároku 10 vzorce I, kde Ar3 znamená nesubstituovanou skupinu 4-chinolyl.
- 13. Deriváty erytromycinu dle nároku 10 vzorce I, kde Ar3 znamená skupinu 4-chinolyl substituovanou metoxy skupinou.
- 14. Deriváty erytromycinu dle nároku 10 vzorce I, kde Ar3 znamená skupinu thiazolyl substituovanou zbytkem pyridyl.
- 15. Deriváty erytromycinu dle kteréhokoli z nároků od 10 do 14 vzorce I, kde r znamená celé číslo od 1 do 4.
- 16. Deriváty erytromycinu dle nároku 1, kterými jsou :11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy 3-C-methyl-3-(9-methyl alfa L-ribohexopyranosyl)oxy)-3O-oxo 12,1 l-(oxykarbonyl (2-(3-(4-chinolyl)-2-propyl)hydrazono))erytromycin;11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-O-methyl 3-oxo 12,1 l-(oxykarbonyl 2-(3-(7-methoxy-4-chinolyl)propyl)hydrazono))erytromycin a1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy 3C-methyl 3-O-methyl alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)6O-methyl-3-oxo 12,1 l-(oxykarbonyl 2-(3-(3-piperidyl-4-thiazolyl)propyl)hydrazono))erytromycin.
- 17. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje alespoň jeden derivát erytromycinu obecného vzorce I dle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 18. Způsob přípravy derivátů erytromycinu obecného vzorce I dle nároku 1, vyznačený tím, že se na derivát erytromycinu vzorce II, (II) ve kterém má Z význam uvedený v nároku 1, působí hydrazinem NH2NH2 za vzniku derivátu erytromycinu IA,5 na který se případně působí aldehydem R'2CHO a nebo ketonem vzorce,ORi'Ar-2 ve kterých R'j a R2 mají význam uvedený v nároku 1, za vzniku derivátu erytromycinu vzorce IB,-27CZ 296005 B6 ve kterém R'j a R'2 mají význam výše uvedený a na který se působí redukčním činidlem za vzniku derivátu erytromycinu vzorce Ic,OOH (Xc)5 ve kterém R'] a R'2 znamenají atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek s obsahem do 23 atomů uhlíku, nasycený nebo nenasycený, volitelně přerušený jedním nebo více heteroatomy a volitelně nesoucí jednu nebo více funkčních skupin, přičemž alespoň jeden R', nebo R'2 znamená atom vodíku, jde tedy derivát vzorce I, ve kterém Rj a Z znamenají atom vodíku a R2 znamená skupinu CHR']-R'2, a je-li třeba, působí se na derivát vzorce Ic činidlem schopným nahradit atom vodíku ío vNH skupině skupinou Rb jak definováno v nároku 1, přičemž R] v tomto případě není vodík, a poté se případně na připravené deriváty působí kyselinou pro přípravu farmaceuticky přijatelné soli a/nebo příslušným esterifíkačním činidlem OH skupiny v pozici 2'.
- 19. Způsob přípravy derivátů erytromycinu vzorce I dle nároku 1,vyznačený tím, že se 15 na derivát erytromycinu vzorce II,-28CZ 296005 B6 (XI), ve kterém Z má význam uvedený v nároku 1, působí sloučeninou vzorce NH2NHR2, ve kterém má R2 význam uvedený v nároku 1, za vzniku derivátu erytromycinu o vzorci ΓΑ,5 na který se případně působí činidlem schopným nahradit atom vodíku vNH skupině skupinou Rb jak je definována v nároku 1, přičemž Ri v tomto případě není vodík, za vzniku derivátu erytromycinu vzorce InB-29CZ 296005 B6 ve kterém Rj a R2 mají v tomto nároku uvedený význam, a na který se případně působí příslušným esterifikačním činidlem OH skupiny v pozici 2' nebo kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9404154A FR2718450B1 (fr) | 1994-04-08 | 1994-04-08 | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ322395A3 CZ322395A3 (en) | 1996-08-14 |
| CZ296005B6 true CZ296005B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=9461886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19953223A CZ296005B6 (cs) | 1994-04-08 | 1995-04-06 | Deriváty erytromycinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice s jejich obsahem |
Country Status (49)
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2732023B1 (fr) * | 1995-03-22 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2745289B1 (fr) * | 1996-02-28 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1(2h) quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la synthese de produits doues de proprietes antibiotiques |
| US5750510A (en) * | 1997-04-04 | 1998-05-12 | Abbott Laboratories | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives |
| EP0922050B1 (en) * | 1996-05-07 | 2003-07-30 | Abbott Laboratories | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives |
| FR2748746B1 (fr) * | 1996-05-14 | 1998-08-14 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine |
| FR2751656B1 (fr) * | 1996-07-24 | 1998-10-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| ATE299508T1 (de) * | 1996-09-04 | 2005-07-15 | Abbott Lab | 6-o-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung |
| FR2757168B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2760017B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| WO1998040392A1 (fr) * | 1997-03-10 | 1998-09-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'erythromycine a |
| AU6421398A (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
| AU6932098A (en) * | 1997-05-09 | 1998-12-08 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin derivatives |
| US5922683A (en) * | 1997-05-29 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Multicyclic erythromycin derivatives |
| EA199901016A1 (ru) * | 1997-06-11 | 2000-06-26 | Пфайзер Продактс Инк. | 9-оксим-производные эритромицина |
| FR2771008B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-04-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose |
| AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| HRP980189B1 (en) * | 1998-04-06 | 2004-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 15-membered lactams ketolides |
| EP1115732B1 (en) * | 1998-09-22 | 2005-06-29 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
| EP1298138B1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-11-02 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics |
| EP1137654A1 (en) | 1998-12-10 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| EP1749832A3 (en) * | 1998-12-10 | 2008-03-26 | Pfizer Products Incorporated | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| FR2789392B1 (fr) | 1999-02-04 | 2001-10-05 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| WO2000063225A2 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| AU4354900A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Kosan Biosciences, Inc. | Ketolide antibacterials |
| SK15162001A3 (sk) * | 1999-05-24 | 2003-02-04 | Pfizer Products Inc. | Deriváty 13-metylerytromycínu |
| AU2002316550A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-21 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
| CN101365785A (zh) | 2002-07-01 | 2009-02-11 | 阿基昂生命科学公司,以生物技术资源部的名义经营 | 用于生产葡糖胺和n-乙酰氨基葡糖的方法和物质 |
| ES2552682T3 (es) | 2003-03-10 | 2015-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Agentes antibacterianos novedosos |
| CA2523134A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Chiron Corporation | Pyridyl substituted ketolide antibiotics |
| EP1618120A2 (en) * | 2003-04-25 | 2006-01-25 | Chiron Corporation | Novel ketolide derivatives |
| US9453042B2 (en) * | 2007-10-25 | 2016-09-27 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| AU2009308180B2 (en) | 2008-10-24 | 2016-01-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating gastrointestinal diseases |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| AU2010292010B2 (en) | 2009-09-10 | 2016-01-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases |
| KR102006200B1 (ko) | 2010-03-22 | 2019-08-01 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 매크로라이드의 결정 형태들 및 그 용도들 |
| ES2636948T3 (es) | 2010-05-20 | 2017-10-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Procesos para preparar macrólidos y cetólidos e intermediarios para los mismos |
| US9815863B2 (en) | 2010-09-10 | 2017-11-14 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases |
| JP6208742B2 (ja) | 2012-03-27 | 2017-10-04 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | マクロライド抗生物質を投与するための非経口製剤 |
| US9861616B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-01-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| HK1220394A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-05 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | 收敛了制备大环内酯类抗菌剂 |
| US9982005B2 (en) | 2013-04-04 | 2018-05-29 | President And Fellows Of Harvard College | Macrolides and methods of their preparation and use |
| CN106998685A (zh) | 2014-10-08 | 2017-08-01 | 哈佛大学的校长及成员们 | 14‑元酮内酯及其制备和使用方法 |
| WO2016154591A1 (en) | 2015-03-25 | 2016-09-29 | President And Fellows Of Harvard College | Macrolides with modified desosamine sugars and uses thereof |
| MD1222Z (ro) * | 2017-05-31 | 2018-08-31 | ИНСТИТУТ ЭЛЕКТРОННОЙ ИНЖЕНЕРИИ И НАНОТЕХНОЛОГИЙ "D. Ghitu" АНМ | Procedeu de tratare a materialului săditor al florilor înainte de plantare |
| JP7199722B2 (ja) | 2019-12-25 | 2023-01-06 | 旭精工株式会社 | 硬貨搬送振分機構及びそれを備えた硬貨識別搬送装置 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868414A (en) * | 1973-01-22 | 1975-02-25 | Merck & Co Inc | Tetrahydrofluorene carboxylic acids and related compounds |
| AT342770B (de) * | 1975-04-07 | 1978-04-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
| DE2842759A1 (de) * | 1978-09-30 | 1980-04-10 | Merck Patent Gmbh | Basische aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of erythromycin derivatives |
| FR2692579B1 (fr) * | 1992-06-19 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1994
- 1994-04-08 FR FR9404154A patent/FR2718450B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-05 LV LVP-95-363A patent/LV11182B/lv unknown
- 1995-03-10 IL IL11295495A patent/IL112954A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-13 ZA ZA952059A patent/ZA952059B/xx unknown
- 1995-03-17 AP APAP/P/1995/000743A patent/AP587A/en active
- 1995-03-19 JO JO19951850A patent/JO1850B1/en active
- 1995-03-31 US US08/414,503 patent/US5656607A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-02 DZ DZ950037A patent/DZ1869A1/fr active
- 1995-04-03 PE PE1995265509A patent/PE2896A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 GB GB9506856A patent/GB2288174A/en not_active Withdrawn
- 1995-04-05 CO CO95013829A patent/CO4370097A1/es unknown
- 1995-04-05 YU YU21695A patent/YU49221B/sh unknown
- 1995-04-05 MA MA23828A patent/MA23501A1/fr unknown
- 1995-04-05 JP JP7103170A patent/JP3000023B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 EE EE9500080A patent/EE04498B1/xx unknown
- 1995-04-06 RU RU96101139A patent/RU2141965C1/ru active
- 1995-04-06 ES ES95400763T patent/ES2189820T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 PT PT95400763T patent/PT676409E/pt unknown
- 1995-04-06 RO RO95-02126A patent/RO115634B1/ro unknown
- 1995-04-06 BR BR9506147A patent/BR9506147A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 AU AU23107/95A patent/AU684939B2/en not_active Expired
- 1995-04-06 AT AT95400763T patent/ATE234853T1/de active
- 1995-04-06 EP EP95400763A patent/EP0676409B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 CN CN95190283A patent/CN1059445C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 HU HU9503505A patent/HU215396B/hu unknown
- 1995-04-06 UA UA95125173A patent/UA44705C2/uk unknown
- 1995-04-06 WO PCT/FR1995/000441 patent/WO1995027720A1/fr active IP Right Grant
- 1995-04-06 CA CA002164638A patent/CA2164638C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 SI SI9530633T patent/SI0676409T1/xx unknown
- 1995-04-06 CZ CZ19953223A patent/CZ296005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 DK DK95400763T patent/DK0676409T3/da active
- 1995-04-06 SK SK1546-95A patent/SK284079B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 PL PL95311871A patent/PL180837B1/pl unknown
- 1995-04-06 TN TNTNSN95026A patent/TNSN95026A1/fr unknown
- 1995-04-06 KR KR1019950705537A patent/KR100317148B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 DE DE69529934T patent/DE69529934T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 MD MD95-0431A patent/MD663G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 NZ NZ284498A patent/NZ284498A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-07 MY MYPI95000907A patent/MY114672A/en unknown
- 1995-04-07 SV SV1995000018A patent/SV1995000018A/es not_active Application Discontinuation
- 1995-04-07 HR HR950217A patent/HRP950217B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-08 GE GEAP19952968A patent/GEP19991836B/en unknown
- 1995-06-05 TW TW084105604A patent/TW316908B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-17 IS IS4309A patent/IS1865B/is unknown
- 1995-11-20 BG BG100150A patent/BG61916B1/bg unknown
- 1995-12-06 NO NO954942A patent/NO308361B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 OA OA60752A patent/OA10200A/fr unknown
- 1995-12-08 FI FI955913A patent/FI111264B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-25 US US08/805,439 patent/US5760233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-29 SA SA97170757A patent/SA97170757A/ar unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296005B6 (cs) | Deriváty erytromycinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice s jejich obsahem | |
| JP4750755B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| US5786339A (en) | Erythromycins | |
| JP4698783B2 (ja) | エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| CZ293893B6 (cs) | Erythromycinové derivátyŹ způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| JP2000159790A (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| US6313101B1 (en) | Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments | |
| FR2732684A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| KR100458240B1 (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도 | |
| KR20000057517A (ko) | 신규한 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약품으로서의 그의 용도 | |
| CZ417699A3 (cs) | Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150406 |