CZ293893B6

CZ293893B6 - Erythromycinové derivátyŹ způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ293893B6
Application number: CZ19982587A
Authority: CZ
Inventors: Agouridasáconstantin; Chantotájean@François
Original assignee: Aventisápharmaás@A
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 2004-08-18
Also published as: FR2745290A1; NZ331600A; JP2000505469A; AU1929897A; JP4102440B2; KR19990087324A; BR9707709B1; CZ258798A3; DK0885234T3; NO983955D0; PL191736B1; DE69712610D1; DE69712610T2; HU227567B1; EA001376B1; ES2176698T3; HUP9902576A3; AP952A; HUP9902576A1; AR005999A1

Abstract

Erythromycinové deriváty obecného vzorce I zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce IŹ kde X představuje CH@sub@n@ nebo SO@sub@n@ skupinu nebo atom kyslíkuŹ Y představuje }CH@sub@n@B@sub@m@n@}CH@CHB@sub@n@n@}CH@sub@n@B@sub@o@n@ skupinuŹ kde m�n�o je menší nebo rovno Ú a n@ nebo �Ź Ar představuje případně substituovanou heterocyklickou arylovou skupinuŹ W představuje atom vodíku nebo substituovanou karbamoylskupinu obecného vzorce @C}@OBNHR@Ź ve které R@ představuje alkylovou skupinu obsahující až Ú atomů uhlíku nebo případně substituovanou arylovou skupinuŹ Z představuje atom vodíku nebo acyl se @ až @ atomy uhlíkuŹ a z ��Ź�@dideoxy@de[}@Ź@dideoxy@C@methyl@O@methyl@alfa@L@ribohexopyranosylBoxy]@hydroxy@O@methyl@�@Ź��[oxykarbonyl[@}@}@chinolylBpropylBhydrazono]]erythromycinuŹ jakož i jejich adičních solí s kyselinamiY způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv a farmaceutické kompozice s jejich obsahem@ Deriváty vzorce I mohou být použity k potlačování infekcíŕ

Description

Erythromycinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká erythromycinových derivátů, způsobu jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem. Tyto deriváty mohou být použity k potlačování infekcí.

Dosavadní stav techniky

V Evropském patentu č. 0487 411 jsou popsány deriváty erythromycinu, které se podobají sloučeninám vzorce I. Zejména v příkladu 10 EP 0 487 411 jsou popsány sloučeniny, které obsahují v poloze 11-12 oxykarbonyliminový můstek nesoucí na atomu dusíku aralkylskupinu, zvláště pak 1-fenylbutylskupinu, a v poloze 3 buď alfa-hydroxyskupinu nebo ketoskupinu. 3-hydroxysloučenina je meziproduktem, zatímco 3-ketosloučenina je finální terapeuticky účinnou látkou.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou erythromycinové deriváty obecného vzorce I

(I) zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce I, kde

X představuje CH₂ nebo SO₂ skupinu nebo atom kyslíku,

Y představuje (CH₂)_m-(CH=CH)_n(CH₂)₀ skupinu, kde m+n+o je menší nebo rovno 8 a n = 0 nebo 1,

Ar představuje případně substituovanou heteroarylovou skupinu,

-1 CZ 293893 B6

W představuje atom vodíku nebo substituovanou karbamoylskupinu obecného vzorce

O

Π

-CNHR'', ve kterém R představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku nebo případně substituovanou arylovou skupinu,

Z představuje atom vodíku nebo acyl se 2 až 20 atomy uhlíku, a z 1 l,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy]-3-hydroxy-6-0-methyl-12,ll-[oxykarbonyl[2-(3-(4-chinolinyl)propyl)hydrazono]]erythromycinu, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.

Jako adiční soli s kyselinami je možno uvést soli vytvořené s těmito kyselinami: kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou a zejména kyselinou stearovou, kyselinou ethyljantarovou nebo kyselinou laurylsulfonovou.

Pod pojmem arylová skupina se rozumí fenylová nebo naftylová skupina a pod pojmem heteroarylová skupina se rozumějí skupiny jako je thienyl-, furyl-, pyrolyl-, thiazolyl-, oxazolylimidazolyl-, thiadiazolyl-, pyrazolyl- nebo izopyrazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinylpyrazinyl-, indolyl-, benzofuryl-, benzothiazolyl- nebo chinolylskupina, přičemž kterákoliv z arylových nebo heterocyklických arylových skupin může jako substituenty obsahovat jednu nebo více skupin zvolených ze souboru sestávajícího zhydroxylové skupiny, atomů halogenu, NO₂ skupiny, ON skupiny, alkylu, alkenylu, alkinylu, O-alkylu, O-alkenylu, O-alkinylu, Salkylu, S-alkenylu, S-alkinylu, N-alkylu, N-alkenylu a N-alkinylu, obsahujících až 12 atomů uhlíku, případně substituovaných jedním nebo více atomy halogenu, skupiny vzorce

kde R_a a Rb jsou identické nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku, skupiny vzorce

O

II

- c - r₃ kde R₃ představuje alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku, nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu s 5 nebo 6 členy obsahující 1 nebo více heteroatomů, případně substituovanou jedním nebo více substituenty uvedenými výše.

-2CZ 293893 B6

Jako přednostní heterocyklické zbytky v derivátech obecného vzorce I je m.j. možno uvést

Z

a heterocyklické skupiny uvažované v Evropských patentových přihláškách 487411, 596802, 676409 a 680967. Tyto výhodné heterocyklické skupiny mohou být substituovány jednou nebo 5 více funkčními skupinami.

Zejména jsou předmětem vynálezu sloučeniny vzorce I, ve kterých Z představuje atom vodíku, ty, ve kterých W představuje atom vodíku, ty, ve kterých X představuje skupinu CH2 a ty, ve kterých Y představuje (CH₂)₃, (CH₂)₄ nebo (CH₂)₅ skupinu.

-4CZ 293893 B6

Mezi výhodnými sloučeninami tohoto vynálezu mohou být uvedeny sloučeniny vzorce I, ve kterých Ar představuje heterocyklickou arylovou skupinu, jako jsou například ty, ve kterých Ar představuje 4-chinolylovou skupinu, případně mono- nebo polysubstituovanou nebo jednom a/nebo druhém ze dvou chinolinových kruhů, a zvláště sloučeniny vzorce I, ve kterých Ar představuje nesubstituovanou 4-chinolylovou skupinu nebo také například sloučeniny vzorce I, ve kterých Ar představují případně substituovanou skupinu

Mezi výhodnými sloučeninami tohoto vynálezu mohou být přirozeně zmíněny produkty, jejichž příprava je uvedena dále v experimentální části.

Produkty obecného vzorce I mají velmi dobrou antibiotickou aktivitu na gram⁺ bakterie jakou jsou stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být tudíž použity jako léčiva při léčení infekcí vyvolaných citlivými choroboplodnými zárodky a zejména při stafylokokových infekcích jako je stafylokoková septikemie, maligní stafylokokové infekce obličeje nebo kůže, pyodermatitidy, septické nebo hnisavé boláky, vředy, anthrax, flegmony, erysipeny a akné, stafylokokie jako je akutní primární nebo pochřipková angína, bronchopneumonie, pulmonální suppurace, streptokokové infekce jako jsou akutní angíny, otitida, sinusitida, spála, pneumokokové infekce, jako je pneumonie, bronchitida, brucelóza, difterie, a gonokoková infekce.

Produkty tohoto vynálezu jsou také účinné vůči infekcím vyvolaným zárodky jako je Haemophilus influenzae, Rickettsie, Mycoplasma pneumonie, Chlamydia legionella, Ureaplasma, Toxoplasma nebo zárodky rodu Mycobacterium.

Tedy předmětem předloženého vynálezu jsou jako léčiva a zejména antibiotická léčiva, produkty vzorce I jak je definován výše, stejně jako jejich adiční soli s farmaceuticky akceptovatelnými minerálními nebo organickými kyselinami.

Zvláštním předmětem vynálezu jsou jako léčiva a zejména antibiotická léčiva, produkty z příkladů provedení 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice obsahující alespoň jedno výše uvedené léčivo jako aktivní složku.

Tyto kompozice mohou být podávány bukální, rektální, parenterální cestou nebo lokální cestou jako topická aplikace na kůže a mukózní membrány, ale výhodný způsob podávání je bukální cestou.

Mohou být tuhé nebo kapalné, mohou být uváděny ve farmaceutických formách běžně používaných v humánním lékařství jako jsou například nepovlečené nebo cukrem povlečené tablety, tobolky, granule, čípky, injektovatelné přípravky, masti, krémy, gely; které jsou připraveny obvyklými metodami.

-5 CZ 293893 B6

Aktivní složka nebo složky mohou být začleněny s excipienty obvykle používanými v těchto farmaceutických kompozicích jako je talek, arabská guma, laktóza, škrob, magneziumstearát, kakaové máslo, vodné nebo nevodné vehikuly, mastné látky živočišného nebo rostlinného půvo5 du, parafinové deriváty, glykoly, různé smáčecí, dispergační nebo emulgační prostředky a konzervační prostředky. Tyto kompozice mohou být také prezentovány ve formě prášku určeného k rozpouštění v době potřebné ve vhodném vehikulu, například apyrogenní sterilní vodě.

Podávaná dávka je variabilní podle léčené nemoci pacienta, kterého se to týká, způsobu podávání 10 a uvažovaného produktu. Může být například v rozmezí mezi 50 mg a 500 mg za den orální cestou pro dospělého u produktu z příkladu 1 nebo příkladu 2.

Předmětem vynálezu je také způsob přípravy vyznačený tím, že sloučenina vzorce II

(II),

-6CZ 293893 B6 kde X, Y a Ar mají výše uvedený význam, se podrobí působení štěpícího prostředku, kladinózy, aby se získala odpovídající sloučenina vzorce I_A

kde X, Y a Ar má svůj dřívější význam, která se podrobí, když je třeba, působení esterifikačního 5 prostředku schopného zavést karbamátovou skupinu.

Ve výhodném provedení se štěpení kladinózy v poloze 3 provádí pomocí kyseliny.

Produkty vzorce II použité jako výchozí produkty jsou produkty, které mohou být připraveny io postupem popsaným v Evropské patentové přihlášce 076093, přihlášené 6. prosince 1995 společností ROUSSEL UCLAF.

Produkty vzorce II mohou být připraveny postupem vyznačeným tím, že sloučenina vzorce III

o (III), kde Bn představuje benzyloxykarbonylovou skupinu a Ac acylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku, se podrobí působení sloučeniny vzorce IV

R₃NH₂ kde R₃ představuje X-Y-Ar skupinu, (IV), přičemž X, Y a Ar mají dříve uvedený význam, čímž se získá sloučenina vzorce V

(V), io která se podrobí, když je třeba, působení štěpícího prostředku esterové funkční skupiny v poloze 2', aby se získala odpovídající 2'-OH sloučenina, pak, když je třeba, se takto získaná sloučenina podrobí působení redukčního prostředku, aby se provedlo štěpení benzyloxykarbonylové skupiny v poloze 4 a získal se produkt vzorce II.

Sloučeniny vzorce III použité jako výchozí produkty jsou známými produkty popsanými v Evropském patentu 0 248 279.

Aminy vzorce IV jsou obecně známy a mohou být připraveny podle postupů popsaných v J. Med. Chem. (1982) sv. 25, str. 947 a následující nebo také vTetrahedron Letters, sv. 32, č. 14, 20 str. 1699, 1702(1991).

Štěpení acetátu v poloze 2' s provádí pomocí methanolu.

Štěpení benzyloxykarbonylové skupiny v poloze 4 se provádí redukcí, například pomocí vodíku 25 v přítomnosti palladiového katalyzátoru.

Salifikace se provádí pomocí kyseliny podle standardních postupů.

-8CZ 293893 B6

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady provedení objasňují vynález bez jeho omezení.

Příklad 1

11,12-Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyI)oxy[3-hydroxy-6-O-methyl-l 2,1 l-[oxykarbonyl]2-(3-(4-chinolyl)propyl)hydrazono]]erythromycin cm³ roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethanolu (22 g/1) se přidá do roztoku obsahujícího 250 mg 11,12-diodeoxy-6-0-meethyl-l 2,1 l-[oxykarbonyl[2-(3-(4-chinolyl)propyl)hydrazonojjerythromycinu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny. Nalije se do vody, extrahuje se ethylacetátem, vodná fáze se vyzvedne, upraví na zásadité prostředí, extrahuje se ethylacetátem, vysuší, zfiltruje a odpaří do sucha. Tímto způsobem se získá 271 mg produktu, který se rozpustí v ethylacetátu, pak se přidá diethylether, dokud produkt nevykrystalizuje. Po promytí diethyletherem se získá 169 mg, které se rekrystalizují. Po vysušení při 80 °C se získá 120 mg produktu tajícího při 166 °C.

Produkt 1 l,12-dideoxy-6-0-methyl-12,l l-[oxykarbonyl[2-(3-(4-chinolinyl)propyl)hydrazono]]eiythromycin byl připraven následovně:

Stadium A: Příprava 1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-12,l l-(oxykarbonyl-(2-hydrazono))erythromycinu (produkt P)

a) Kondenzace

Směs 3 g 10,11-didehydro-l l-deoxy-6-0-methylerythromycin-2'-acetát-12-(lH-imidazoll-karboxylát-4-(fenylmethylkarbonátu)), 3 ml hydrazinhydrátu, 30 ml acetonitrilu a 490 mg uhličitanu cezného se ponoří do lázně při teplotě 80 °C po dobu 10 minut, načež následuje koncentrace do sucha, vyzvednutí v methylenchloridu, promytí vodou, vysušení, filtrace a vysušení.

b) Deacetylace g získaného produktu se rozpustí ve 30 ml methanolu a míchá se při okolní teplotě po dobu 15 hodin, načež následuje koncentrace do sucha. Získá se 2,7 g deacetylovaného produktu.

c) Hydrogenolýza

Produkt získaný ve stadiu b) se rozpustí ve 100 ml methanolu. Hydrogenolýza se provede v přítomnosti 600 mg 10% palladia na aktivním uhlí, načež následuje filtrace, promytí methanolem a methylenchloridem, pak se filtrát koncentruje do sucha. Získá se 2,52 g produktu, který se vyčistí elucí směsí izopropyletheru, methanolu a triethylaminu (80-10-10). Získá se 941,8 mg produktu, který se znovu chromatografuje eluováním se směsí izopropyletheru, methanolu a triethylaminu (80-10-10). Tímto způsobem se získá 761 mg 6-O-methyl-12,l l-(oxykarbonyl)(2-hydrazono)erythromycinu.

Mikroanalýza Vypočteno Nalezeno

c%	59,45	58,8
H%	8,83	8,5
N%	5,33	5,2

-9CZ 293893 B6

Hmotové spektrum

788⁺ = ΜΗ*

810⁺ = MNa⁺

Stadium B: 1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-12,l l-[oxykarbonyl-[2-(3-(4-chinolinyl)propyl)hydrazono] ] erythromycin

Směs 230 mg produktu získaného výše ve stadiu A, 5 ml methanolu, 0,3 g chinolin-4-propanolu, 0,055 ml kyseliny octové se míchá po dobu 15 hodin při teplotě okolí. Přidá se 0,065 g tetrahydroboritanu sodného. Míchání pokračuje při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Methanol se odpaří, načež následuje extrakce ethylacetátem, promytí roztokem sody, pak vodou, vysušení, filtrace a odpaření do sucha. Získá se 220 mg produktu, který se chromatografuje na silice, eluuje směsí ethylacetátu a triethylaminu (95-5). Získá se 80 mg žádaného produktu.

Mikroanalýza	Vypočteno	Nalezeno
C%	63,99	64,1
H%	8,42	8,3
N%	5,85	5,7

Hmotnostní spektrum

158⁺ = OH v poloze 2'

957⁺ = (M*H)⁺

979⁺ = (M⁺Na)⁺

Příklad 2

11,12-Dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy- [3-hydroxy-6-O-methyl-12,l l-[oxykarbonyl](4-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl)butyl)imino]]erythromycin

Postupem jako v příkladu 1, vycházeje z ll,12-dideoxy-6-0-methyl-12,ll-[oxykarbonyl[(4(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl)butyl)imino]]erythromycinu se získá žádaný produkt. Teplota tání = 210 °C.

Výchozí produkt, totiž ll,12-dideoxy-6-O-methyl-12,ll-[oxykarbonyl[(4-(4-(3-pyridinyl)lH-imidazol-l-yl)butyl)imino]]erythromycin, byl získán postupem uvedeným výše pro přípravu výchozího produktu z příkladu 1.

Příklad farmaceutické kompozice

Byly připraveny kompozice obsahující:

Produkt z příkladu 1 150 mg

Excipient do 1 g

Excipient podrobně: škrob, talek, stearan horečnatý

-10CZ 293893 B6

Farmakologická studie produktu tohoto vynálezu

Metoda ředění v kapalném médiu

Byla připravena série zkumavek, do kterých bylo rozděleno stejné množství sterilního živného média. Rostoucí množství produktu, který měl být studován mělo být rozděleno do každé zkumavky, pak byla každá zkumavka naočkována bakteriálním kmenem. Po inkubaci po dobu 24 hodin v ohřívací komoře při 37 °C byla vyhodnocena inhibice růstu pomocí transiluminace, která umožňuje určit minimální inhibiční koncentrace (M.I.C.), vyjádřené v mikrogramech/cm³. Byly získány následující výsledky:

gram⁺ bakteriální kmeny
Produkty	Příkl. 1	Příkl. 2
Staphylococcus aureus 0110UC4	0,3	-
Staphylococcus aureus 011GO25I
Staphylococcus epidermidis 012GO111
Streptococcus pyogenes skupina A 02ALUC1	0,04	0,15
Streptococcus agalctriae skupina B 02B1HT1	^0,02	0,04
Streptococcus faecalis skupina D 02D2UC1	0,04	0,3
Streptococcus faecium skupina D 02D3HT1	0,04	0,3
Streptococcus sp. skupina G 02G0GR5	0,04	0,15
Streptococcus mitis 02mitCB 1	0,3	0,04
Streptococcus mitis 02mitGR16I	0,15	0,06
Streptococcus agalactiae skupina B 02B1SJ1	0,6	1,2
Streptococcus pneumoniae 030SJ5	0,6	1

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Erythromycinové deriváty obecného vzorce I (i),

- 11 CZ 293893 B6 zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce I, kde

X představuje CH₂ nebo SO₂ skupinu nebo atom kyslíku,

Y představuje (CH₂)_m-(CH=CH)_n(CH₂)₀ skupinu, kde m+n+o je menší nebo rovno 8 a n - 0 nebo 1,

Ar představuje případně substituovanou heteroarylovou skupinu,

W představuje atom vodíku nebo substituovanou karbamoylskupinu obecného vzorce

O

-CNHR'', ve kterém R představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku nebo případně substituovanou aiylovou skupinu,

Z představuje atom vodíku nebo acyl se 2 až 20 atomy uhlíku, a z 1 l,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy]-3-hydroxy-6-0-methyl-12,ll-[oxykarbonyI[2-(3-(4-chinolinyl)propyl)hydrazono]]erythromycinu, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
2. Erythromycinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Z představuje atom vodíku.
3. Erythromycinové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde W představuje atom vodíku.
4. Erythromycinové deriváty podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu CH₂.
5. Erythromycinové deriváty podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde Y představuje (CH₂)₃, (CH₂)₄, nebo (CH₂)₅ skupinu.
6. Erythromycinové deriváty podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde Ar představuje heterocyklickou arylovou skupinu.
7. Erythromycinové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kde Ar představuje nesubstituovanou 4-chinolylovou skupinu.
8. Eiythromycinové deriváty podle nároku 6, obecného vzorce I, kde Ar představuje případně substituovanou skupinu
9. Erythromycinové deriváty podle nároku 1, kterými jsou

1 l,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy]3-hydroxy-6-O-methyl-12,l l-[oxykarbonyl-[(4-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl)butylimino]]erythromycin a

11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy]-

3-hydroxy-6-O-methyl-l 2,11 -[oxy-karbonyl[2-(3-(4-chinolyl)propyl)hydrazono]]eiythromycin.
10. Erythromycinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami, pro použití jako léčiva.
11. Erythromycinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 9, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami, pro použití jako léčiva.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát podle nároku 10 nebo 11, jako aktivní složku.
13. Způsob přípravy erythromycinových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, v y z n a č u j í c í se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II),

- 13 CZ 293893 B6 ve kterém X, Y a Ar jsou definovány v nároku 1, podrobí působení činidla odštěpujícího kladinózu, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I_A

H_A> >

kde X, Y, a Ar mají výše uvedený význam, která se, je-li to třeba podrobí působení příslušného

5 esterifikačního prostředku nebo působení prostředku schopného zavést příslušnou karbamátovou skupinu.