KR19990087324A - 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도 - Google Patents

신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 화합물이 기재되어 있다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 CH2또는 SO2라디칼 또는 산소 원자이고,
Y는 (CH2)m-(CH=CH)n(CH2)o 라디칼 (여기서, m + n + o ≤ 8이고, n = 0 또는 1임)이고,
Ar은 아릴 라디칼이며,
W는 수소 원자 또는 카르바메이트 관능기의 잔기이다. 화학식 (I)의 화합물은 유용한 항생성을 가지고 있다.

Description

신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도
본 발명은 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 산 부가염이다.
상기 식에서,
X는 CH2또는 SO2라디칼 또는 산소 원자이고,
Y는 (CH2)m-(CH=CH)n(CH2)o 라디칼 (여기서, m + n + o ≤ 8이고, n = 0 또는 1임)이고,
Ar은 임의로 치환된 아릴 라디칼이며,
W는 수소 원자 또는 카르바메이트 관능기의 잔기(여기서, R"는 8개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴 라디칼임)이고,
Z는 수소 원자 또는 산의 잔기이다.
산 부가염 중, 다음 산으로 형성된 염이 언급될 수 있다: 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 특히 스테아르산, 에틸숙신산 또는 라우릴술폰산.
아릴 라디칼은 페닐 또는 나프틸 라디칼일 수 있다.
아릴 라디칼은 또한 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 라디칼, 예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴 또는 이소피라졸릴 라디칼, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 또는 피라지닐 라디칼, 또는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아질 또는 퀴놀리닐 라디칼일 수 있다.
이러한 아릴 라디칼은 히드록시 라디칼, 할로겐 원자, NO2라디칼, C≡N 라디칼, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, O-알킬, O-알케닐 또는 O-알키닐, S-알킬, S-알케닐 또는 S-알키닐 및 N-알킬, N-알케닐 또는 N-알키닐 라디칼 (알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 12개 이하의 탄소 원자를 함유함),라디칼 (여기서, Ra및 Rb는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 12개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼임),라디칼 (여기서, R3는 12개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼임), 카르복실 아릴, O-아릴 또는 S-아릴 또는 헤테로시클릭 아릴, 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원 O-아릴 또는 S-아릴 (이들은 이후 언급된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 기를 포함할 수 있다.
바람직한 헤테로사이클로서 다음을 언급할 수 있다:
및 유럽 특허 출원 487411, 596802, 676409 및 680967에 기재된 헤테로시클릭 라디칼. 이러한 바람직한 헤테로시클릭 라디칼은 하나 이상의 관능기로 치환될 수 있다.
본 발명의 더욱 구체적인 목적은 Z가 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물, W가 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물, X가 CH2라디칼인 화학식 (I)의 화합물, Y가 (CH2)3, (CH2)4또는 (CH2)5라디칼인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 중, Ar이 헤테로시클릭 아릴 라디칼 (예를 들면, Ar이 2 개의 퀴놀린 고리의 하나 및(또는) 다른 하나에 임의로 일치환 또는 다중치환된 4-퀴놀리닐 라디칼임)인 화학식 (I)의 화합물, 및 특히 Ar이 비치환 4-퀴놀리닐 라디칼인 화학식 (I)의 화합물, 또는 예를 들면, Ar이 임의로 치환된라디칼인 화학식 (I)의 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물 중, 그의 제조가 이후 실시예에 설명된 생성물도 물론 언급될 수 있다.
화학식 (I)의 생성물은 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 뉴모코쿠스 등의 그람 양성 박테리아에 매우 우수한 항생 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 감염성 세균에 의한 감염, 특히 스타필로코쿠스 패혈증, 안면 또는 피부의 악성 스타필로코쿠스 감염증, 화농성피부염, 패혈성 또는 화농성 궤양, 종기, 탄저, 봉와직염, 단독 및 좌창 등의 스타필로코쿠스 감염증, 급성 1차 또는 인플루엔자후 앙기나, 기관지폐염, 폐화농 등의 포도상구균성피부증, 급성 앙기나, 이염, 부비강염, 성홍열 등의 스트렙토코쿠스 감염증, 폐염, 기관지염 등의 뉴모코쿠스 감염증; 브루셀라, 디프테리아, 임균성 감염에 의한 감염증 치료에서 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 생성물은 또한 헤모필루스 인플루엔자, 리케챠, 미코플라즈마 뉴모니아, 클라미디아, 레지오넬라, 우레아플라즈마, 톡소플라즈마 또는 미코박테리움 속 등의 세균에 의한 감염에 대해 활성이다.
따라서, 본 발명의 목적은 약제, 특히 항생제로서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 생성물 뿐만 아니라 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 부가염이다.
본 발명의 더욱 구체적인 목적은 약제, 특히 항생제로서 실시예 1 또는 2의 생성물 및 그의 약제학적 허용가능한 염이다.
본 발명의 목적은 또한 활성 성분으로서 앞서 정의한 바와 같은 하나 이상의 약제를 함유한 제약 조성물이다.
이러한 조성물은 구강, 직장, 비경구 경로 또는 피부 및 점막에 국소 도포로서 국부 경로로 투여될 수 있지만, 바람직한 경로는 구강 경로이다.
이러한 조성물은 예를 들면, 나정 또는 당의정, 캡슐, 과립, 좌약, 주사제, 연고, 크림, 젤 등의 사람 약제에 통상적으로 사용되는 약제 형태로서 고체 또는 액체일 수 있고, 통상적인 방법에 따라 제조된다. 활성 성분 또는 성분들은 제약 조성물에서 탈크, 아라비아검, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물 또는 식물성의 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤, 분산 또는 유화제, 방부제 등의 부형제와 함께 혼합되어 통상적으로 사용된다.
이러한 조성물은 적당한 비히클, 예를 들면 무발열성 무균수에 즉시 용해되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
투여량은 처리할 질환, 해당 환자, 투여 경로 및 고려할 생성물에 따라 다양하다. 예를 들면, 실시예 1 또는 실시예 2의 생성물 50 ㎎ 내지 500 ㎎/일을 성인에게 구강 경로로 투여할 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 화학식 (IA)의 상응하는 화합물을 수득하기 위해 화학식 (II)의 화합물을 클라디노스의 절단제로 처리하고, 바람직한 경우, 이를 에스테르화제 또는 카르바메이트 라디칼을 도입할 수 있는 시약으로 처리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, X, Y 및 Ar은 전술한 바와 같다.
바람직한 실시에서, 위치 3에서 클라디노스의 절단은 산을 사용하여 수행한다.
출발 물질로서 사용된 화학식 (II)의 생성물은 1995년 12월 6일에 로우셀 우클라프사(Company ROUSSEL UCLAF)에서 출원한 유럽 특허 출원 076093에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있는 생성물이다.
화학식 (II)의 생성물은 화학식 (V)의 화합물을 수득하기 위해 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물로 처리하고, 바람직한 경우, 상응하는 2'-OH 화합물을 수득하기 위해 이를 2'위치에서 에스테르 관능기의 절단제로 처리하고, 이어서 바람직한 경우, 수득된 화합물을 4"위치의 벤질옥시 카르보닐기의 절단을 수행하기 위해 환원제로 처리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
R3NH2
상기 식에서,
Bn은 벤질옥시카르보닐 라디칼이고,
Ac는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유한 아실 라디칼이며,
R3는 X-Y-Ar 라디칼 (여기서, X, Y 및 Ar은 전술한 바와 같음)이다.
출발 물질로서 사용된 화학식 (III)의 화합물은 유럽 특허 0,248,279에 기재된 공지된 화합물이다.
화학식 (IV)의 아민은 일반적인 방법으로 공지되어 있고, 문헌[J. Med. Chem. (1982) Vol. 25, p. 947] 및 [Tetrahedron Letters Vol. 32 No. 14, p. 1699, 1702 (1991)]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
2'위치에서 아세테이트의 절단은 메탄올을 사용하여 수행한다.
4"위치에서 벤질옥시카르보닐기의 절단은 예를 들면, 팔라듐 촉매 존재하에서 수소를 사용하여 환원시킴으로써 수행한다.
염 형성은 표준 방법에 따라 산을 사용하여 수행한다.
다음 실시예는 본 발명을 제한함 없이 본 발명을 예시한다.
실시예 1: 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-3-히드록시-6-O-메틸-12,11-(옥시카르보닐(2-(3-(4-퀴놀리닐)프로필)히드라조노))-에리트로마이신
에탄올내 염산 용액 (22 g/l) 1 ㎤을 250 ㎎의 11,12-디데옥시-6-O-메틸-12,11-(옥시카르보닐(2-(3-(4-퀴놀리닐)프로필)히드라조노)에리트로마이신 함유 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이것을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 수성상을 취한 후, 염기성 매질로 조절하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조, 여과시키고, 증발 건조하였다. 이 방법으로 271 ㎎의 생성물을 수득하고, 이 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성물이 결정화될 때까지 황산 에테르를 첨가하였다. 황산 에테르로 세척한 후, 169 ㎎을 수득하고, 재결정하였다. 80 ℃에서 건조 후, 166 ℃에서 녹는 120 ㎎의 생성물을 수득하였다.
생성물 11,12-디데옥시-6-O-메틸-12,11-(옥시카르보닐(2-(3-(4-퀴놀리닐)프로필)히드라조노)-에리트로마이신을 다음과 같이 제조하였다:
단계 A: 11,12-디데옥시 6-O-메틸 12,11-(옥시카르보닐(2-히드라조노))-에리트로마이신 (생성물 P)
a) 농축
3 g의 10,11-디데히드로 11-데옥시 6-O-메틸에리트로마이신 2'-아세테이트 12-(1H-이미다졸-1-카르복실레이트 4"-(페닐메틸카르보네이트), 3 ㎖의 히드라진 수화물, 30 ㎖의 아세토니트릴 및 492 ㎎의 탄산세슘의 혼합물을 80 ℃로 10 분간 조에서 플런징(plunging)시키고, 농축 건조하여 염화메틸렌에 용해하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 건조하였다.
b) 탈아세틸화 반응
수득한 생성물 3 g을 30 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 15 시간 동안 주변 온도에서 교반시킨 후, 농축 건조하였다. 2.7 g의 탈아세틸화 생성물을 수득하였다.
c) 가수소 분해
단계 b)에서 수득한 생성물을 100 ㎖의 메탄올에 용해하였다. 600 ㎎의 활성탄 상 10 % 팔라듐의 존재하에서 가수소 분해를 수행하고, 여과한 후 메탄올 및 염화메틸렌으로 세정하고, 여액을 농축 건조하였다. 2.52 g의 생성물을 수득하고, 이소프로필 에테르-메탄올-트리에틸아민 혼합물 (80-10-10)로 용출하여 정제하였다. 941.8 ㎎의 생성물을 수득하고, 이소프로필 에테르-메탄올-트리에틸아민 혼합물 (80-10-10)로 다시 용출하여 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 761 ㎎의 6-O-메틸-12,11-(옥시카르보닐)(2-히드라조노))에리트로마이신을 수득하였다.
미량 분석 계산치 분석치
C % 59.45 58.8
H % 8.83 8.5
N % 5.33 5.2
질량 스펙트럼
788+= MH+
810+= MNa+
단계 B: 11,12-디데옥시 6-O-메틸 12,11-(옥시카르보닐-(2-(3-(4-퀴놀리닐)프로필)히드라조노) 에리트로마이신
단계 A에서 수득된 생성물 230 ㎎, 5 ㎖의 메탄올, 0.3 g의 퀴놀린 4-프로판알, 0.055 ㎖의 아세트산의 혼합물을 주변 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 0.065 g의 소듐 시아노보로히드라이드를 첨가하였다. 교반을 주변 온도에서 24 시간 동안 수행하였다. 메탄올을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 소다 용액에 이어서 물로 세척한 후, 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 220 ㎎의 생성물을 수득하여 실리카 상에서 에틸 아세테이트-트리에틸아민 혼합물 (95-5)로 용출하여 크로마토그래피하였다. 80 ㎎의 생성물을 수득하였다.
미량 분석 계산치 분석치
C % 63.99 64.1
H % 8.42 8.3
N % 5.85 5.7
질량 스펙트럼
158+= 2'위치에서 OH
957+= (M+H)+
979+= (M+Na)+
실시예 2: 11,12-디데옥시-3-데 ((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-3-히드록시-6-O-메틸-12,11-(옥시카르보닐((4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)-부틸)이미노))-에리트로마이신
11,12-디데옥시-6-O-메틸-12,11-(옥시카르보닐((4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)-부틸)이미노))-에리트로마이신으로 출발하여 실시예 1과 같이 실시하여 생성물을 수득하였다. 융점 = 210 ℃.
출발 물질, 즉 11,12-디데옥시-6-O-메틸-12,11-(옥시카르보닐((4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)-부틸)이미노))-에리트로마이신은 실시예 1의 출발 물질의 제조 방법에 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
제약 조성물의 예
화합물은 다음을 함유하도록 제조된다:
실시예 1의 생성물 150 ㎎
부형제 총합이 1g이 되도록 하는 충분량
부형제의 성분: 전분, 탈크, 스테아르산 마그네슘
본 발명의 생성물의 약리학적 연구
액체 매질에서 희석 방법
동일한 양의 무균성 영양 배지가 분포된 일련의 튜브를 제조하였다. 연구를 위해 생성물을 증가되는 양으로 각 튜브에 넣은 후, 각 튜브에 세균성 균주를 접종하였다. 가열 챔버 37 ℃에서 24 시간 동안 배양시킨 후, 성장 억제는 광선투과법을 사용하여 최소 억제 농도 (M. I. C.) (㎍/㎤로 나타냄)로 평가하였다.
다음 결과를 수득하였다:
그람 양성 세균 균주
생성물 실시예 1 실시예 2
스타필로코쿠스 오레우스 011UC4 0.3 -
스타필로코쿠스 오레우스 011G025I
스타필로코쿠스 에피데르미디스 012GO11I
스트렙토코쿠스 피오제네스 군 A 02A1UC1 0.04 0.15
스트렙토코쿠스 아갈락티에 군 B 02B1HT1 ≤ 0.02 0.04
스트렙토코쿠스 피칼리스 군 D 02D2UC1 0.04 0.3
스트렙토코쿠스 피시움 군 D 02D3HT1 0.04 0.3
스트렙토코쿠스 sp 군 G 02G0GR5 0.04 0.15
스트렙토코쿠스 미티스 02mitCB1 0.3 0.04
스트렙토코쿠스 미티스 02mitGR16I 0.15 0.6
스트렙토코쿠스 아갈락티에 군 B 02B1SJ1 0.6 1.2
스트렙토코쿠스 뉴모니에 030SJ5 0.6 1

Claims (14)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 산 부가염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    X는 CH2또는 SO2라디칼 또는 산소 원자이고,
    Y는 (CH2)m-(CH=CH)n(CH2)o 라디칼 (여기서, m + n + o ≤ 8이고, n = 0 또는 1임)이고,
    Ar은 임의로 치환된 아릴 라디칼이며,
    W는 수소 원자 또는 카르바메이트 관능기의 잔기(여기서, R"는 8개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴 라디칼임)이고,
    Z는 수소 원자 또는 산의 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2라디칼인 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 (CH2)3, (CH2)4또는 (CH2)5라디칼인 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 헤테로시클릭 아릴 라디칼인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 2 개의 퀴놀린 고리의 하나 및(또는) 다른 하나에 임의로 일치환 또는 다치환된 4-퀴놀리닐 라디칼인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Ar이 비치환 4-퀴놀리닐 라디칼인 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제6항에 있어서, Ar이 임의로 치환된라디칼인 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    - 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-3-히드록시-6-O-메틸-12,11-(옥시카르보닐((4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)-부틸)이미노))-에리트로마이신, 또는
    - 11,12-디데옥시-3-데 ((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-3-히드록시-6-O-메틸-12,11-(옥시카르보닐(2-(3-(4-퀴놀리닐)프로필)히드라조노))-에리트로마이신인 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염.
  12. 제10항에 있어서, 약제로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염.
  13. 활성 성분으로서 제11항 또는 제12항에 따른 하나 이상의 약제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 화학식 (IA)의 상응하는 화합물을 수득하기 위해 화학식 (II)의 화합물을 클라디노스의 절단제로 처리하고, 바람직한 경우, 이를 에스테르화제 또는 카르바메이트 라디칼을 도입할 수 있는 시약으로 처리하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 IA>
    상기 식에서, X, Y 및 Ar은 전술한 바와 같다.
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