DE69712610T2

DE69712610T2 - Erythramicin-derivate, ihre verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE69712610T2
Application number: DE69712610T
Authority: DE
Inventors: Constantin Agouridas; Jean-Francois Chantot
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 2002-11-28
Anticipated expiration: 2017-02-28
Also published as: CN1168734C; AP952A; ZA971659B; IL125622A0; EA199800768A1; HU227567B1; CZ293893B6; AR005999A1; EE9800265A; KR19990087324A; ES2176698T3; JP4102440B2; FR2745290A1; US6096714A; OA10845A; BR9707709A; HUP9902576A3; KR100486053B1; WO1997031929A1; EA001376B1

Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate von Erythromycin, ihr Herstellungsverfahren und ihre Anwendung als Arzneimittel.
Die Erfindung hat die Verbindungen zum Gegenstand, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus den Verbindungen der Formel (I) besteht:
in der
X einen Rest CH&sub2; oder SO&sub2; oder ein Sauerstoffatom darstellt,
Y einen Rest (CH&sub2;)m-(CH=CH)n(CH&sub2;)o mit m + n + o ≤ 8, n = 0 oder 1 bedeutet,
Ar ein gegebenenfalls substituierter Rest Heteroaryl ist,
W ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Carbamatfunktion
darstellt, worin R" ein Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Rest Aryl ist,
Z ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Säure bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit Säuren, und
11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L- ribohexopyranosyl)-oxy]-3-hydroxy-6-O-methyl-12,11-{oxycarbonyl- {2-[3-4-(chinolinyl)-propyl]-hydrazono}}-erythromycin.
Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man die mit Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, und speziell mit Stearinsäure, Ethylbernsteinsäure, oder Laurylsulfonsäure gebildeten Salze nennen.
Der Rest Heteroaryl kann ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Rest, wie der Rest Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl oder Isopyrazolyl, ein Rest Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl oder ein Rest Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiazyl oder Chinolinyl sein.
Diese Heteroarylreste können eine oder mehrere Gruppen umfassen, gewählt aus der Gruppe, die gebildet wird durch die Reste Hydroxyl, die Halogenatome, die Reste NO&sub2;, die Reste C N, die Reste Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, O-Alkyl, O-Alkenyl oder O-Alkinyl, S-Alkyl, S-ATkenyl oder S-Alkinyl und N-Alkyl, N-Alkenyl oder N-Alkinyl, die bis zu 12 Kohlenstoffatome umfassen und gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder mehrere Halogenatome, den Rest
worin Ra und Rb, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellen, den Rest
worin R&sub3; einen Rest Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt, oder einen Rest Aryl oder Heteroaryl mit 5 oder 6 Ringgliedern, die ein oder mehrere Heteroatome umfassen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere der oben erwähnten Substituenten.
Als bevorzugten Heterocyclus kann man unter anderem nennen:
sowie die heterocyclischen Reste, die in den europäischen Patentanmeldungen 487411, 596802, 676 409 und 680967 ins Auge gefaßt wurden. Die bevorzugten heterocyclischen Reste können durch eine oder mehrere funktionelle Gruppen substituiert sein.
Die Erfindung hat ganz besonders die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, in denen Z ein Wasserstoffatom ist, diejenigen, worin W ein Wasserstoffatom ist, diejenigen, worin X ein Rest CH&sub2; ist und diejenigen, worin Y einen Rest (CH&sub2;)&sub3;, (CH&sub2;)&sub4; oder (CH&sub2;)&sub5; darstellt.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man die Verbindungen der Formel (I) nennen, in denen Ar einen Rest 4-Chinolinyl bedeutet, gegebenenfalls mono- oder polysubstituiert an dem einen und/oder dem anderen der zwei Ringe des Chinolins, und ganz besonders die Verbindungen der Formel (I), in denen Ar einen unsubstituierten Rest 4-Chinolinyl darstellt, oder auch beispielsweise die Verbindungen der Formel (I), in denen Ar den Rest
bedeutet, gegebenenfalls substituiert.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man natürlich auch die Produkte nennen, deren Herstellung unten im experimentellen Teil angegeben ist.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) besitzen eine sehr gute antibiotische Aktivität gegenüber den grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken oder Pneumokokken.
Die Verbindungen der Formel (I) können daher als Arzneimittel bei der Behandlung von Infektionen mit sensiblen Keimen verwendet werden, beispielsweise von Staphylokokken-Erkrankungen wie Sepsis mit Staphylokokken, maligne Staphylokokken-Infektion des Gesichts oder der Haut, Pyodermitis, septische oder eiternde Wunden, Furunkel, Karbunkel, Phlegmone, Erysipel und Akne, Staphylokokken- Erkrankungen wie akute, ursprüngliche Angina oder post-grippale Angina, Bronchopneumonien, pulmonare Vereiterungen, Streptokocken-Erkrankungen wie akute Angina, Otitis, Sinusitis, Scharlach, Pneumokokken-Erkrankungen wie Pneumonie, Bronchitis; Brucellose, Diphterie, Gonokokken-Erkrankungen.
Die Produkte der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls wirksam gegenüber Infektionen, die mit Keimen wie Haemophilus influenzae, Rickettsien, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, oder auch mit Keimen des Stammes Mycobacterium einhergehen.
Die vorliegende Erfindung hat daher ebenfalls als Arzneimittel und insbesondere als antibiotische Arzneimittel die wie oben definierten Produkte der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren oder organischen Säuren zum Gegenstand.
Die Erfindung hat ganz besonders als Arzneimittel und insbesondere als antibiotische Arzneimittel die Produkte der Beispiele 1 oder 2 und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zum Gegenstand. Die Erfindung hat ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als Wirkstoff mindestens eines der oben definierten Arzneimittel umfassen.
Diese Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem oder auf lokalem Wege in topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden, aber der bevorzugte Weg der Verabreichung ist der buccale Weg.
Sie können fest oder flüssig sein und in allen geläufigen pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie in der Humanmedizin verwendet werden, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Injektionspräparate, Salben, Cremes, Gele, und sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können dabei in die geläufigerweise bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Träger- oder Füllstoffe eingetragen werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Füllstoffe, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergierungsmittel oder Emulgatoren und Konservierungsstoffe. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in Form eines Pulvers vorliegen, das dazu vorgesehen ist, im Augenblick seiner Verwendung in einem geeigneten Träger, beispielsweise in sterilem keimfreien Wasser, aufgelöst zu werden.
Die verabreichte Dosis schwankt je nach der behandelten Erkrankung, dem in Frage kommenden Patienten, dem Weg der Verabreichung und dem betrachteten Produkt. Sie kann beispielsweise für das Produkt von Beispiel 1 oder von Beispiel 2 zwischen 50 mg und 500 mg pro Tag auf oralem Wege beim Erwachsenen betragen.
Die Erfindung hat ebenfalls ein Herstellungsverfahren zum Gegenstand das, dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II)
in der X, Y und Ar wie oben definiert sind, der Einwirkung eines Mittels zur Aufspaltung der Cladinose unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (IA)
zu erhalten, in der X, Y und Ar ihre vorstehende Bedeutung beibehalten, die man anschließend, wenn erwünscht, der Einwirkung eines Mittels zur Veresterung oder der Einwirkung eines geeigneten Mittels zur Einführung des Carbamat-Restes unterzieht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Aufspaltung der Cladinose in 3 mit Hilfe einer Säure realisiert.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Produkte der Formel (II) sind solche Produkte, die man nach dem in der europäischen Patentanmeldung 076093, hinterlegt am 06.12.1995 durch die Firma ROUSSEL UCLAF, beschriebenen Verfahren herstellen kann.
Die Produkte der Formel (II) können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (III)
in der Bn einen Rest Benzyloxycarbonyl darstellt und Ac einen Rest Acyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IV)
R&sub3;NH&sub2; (IV)
unterzieht, in der R&sub3; den Rest X-Y-Ar darstellt und X, Y und Ar wie vorstehend definiert sind, um die Verbindung der Formel (V)
zu erhalten, die man wenn erwünscht, der Einwirkung eines Mittels zur Aufspaltung der Esterfunktion in 2' unterzieht, um die entsprechende Verbindung 2'-OH zu erhalten, die man wenn erwünscht, der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, um die Spaltung der Gruppe Benzyloxycarbonyl in 4" vorzunehmen und das Produkt der Formel (II) zu erhalten.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Produkte und in dem europäischen Patent 0 248 279 beschrieben.
Die Amine der Formel (IV) sind im allgemeinen bekannt und können nach den in J. Med. Chem. (1982) Vol. 25, S. 947 folgende oder auch in Tetrahedron Letters Vol. 32 No. 14, S. 1699, 1702 (1991) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Spaltung des Acetats in 2' wird mit Hilfe von Methanol realisiert.
Die Spaltung der Gruppe Benzyloxycarbonyl in 4" wird durch Reduktion vorgenommen, beispielsweise mit Hilfe von Wasserstoff in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators.
Die Salzbildung wird mit Hilfe von Säure nach klassischen Verfahren durchgeführt.
Das europäische Patent No. EP 0 487 411 beschreibt Derivate von Erythromycin, die den Verbindungen der obigen Formel (I) ähnlich sind, und insbesondere in ihrem Beispiel 10 solche Verbindungen, die in Position 11-12 eine Oxycarbonylimino-Brücke umfassen, die an ihrem Stickstoffatom einen Rest Aralkyl und insbesondere 1-Phenylbutyl sowie in Position 3 entweder einen Rest alpha- Hydroxy oder einen Ketorest trägt. Die Verbindung 3-OH ist ein Zwischenprodukt, während 3-Keto eine therapeutisch wirksame Endverbindung ist.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.

BEISPIEL 1 : 11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-3-hydroxy-6-O-methyl- 12,11-{oxycarbonyl-{2-[3-4-(chinolinyl)-propyl]-hydrazono}}- erythromycin

Man gibt 1 cm³ einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol (22,6 g/l) zu einer Lösung, die 250 mg 11,12-Dideoxy-6-O-methyl- 12,11-{oxycarbonyl-{2-[3-4-(chinolinyl)-propyl]-hydrazono}}- erythromycin enthält. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur. Dann gießt man sie in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, nimmt die wäßrige Phase auf, überführt sie ins basische Medium, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet, filtriert und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält auf diese Weise 271 mg eines Produktes, das man in Ethylacetat löst und danach solange Schwefelether zusetzt, bis das Produkt kristallisiert. Man wäscht mit Schwefelether und erhält 169 mg, die man rekristallisiert. Nach Trocknung bei 80ºC erhält man 120 mg Produkt, Schmelzpunkt = 166ºC.
Das Produkt 11,12-Dideoxy-6-O-methyl-12,11-{oxycarbonyl-{2-[3-4- (chinolinyl)-propyl]-hydrazono}}-erythromycin wurde wie folgt hergestellt:

Stufe A: Herstellung von 11,12-Dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl-(2-hydrazono)]-erythromycin (Produkt P)

a) Kondensation

Man bringt eine Mischung von 3 g 2'-Acetat-12-[1H-imidazol-1- carboxylat-4"-(phenylmethylcarbonat)] von 10,11-Didehydro-11- deoxy-6-O-methyl-erythromycin, 3 ml Hydrazinhydrat, 30 ml Acetonitril und 492 mg Cäsiumcarbonat für 10 Minuten in ein Bad von 80ºC. Anschließend konzentriert man bis zur Trockne, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und führt bis zur Trockne.

b) Deacetylierung

Man löst 3 g des erhaltenen Produktes in 30 ml Methanol, rührt 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und konzentriert bis zur Trockne. Man erhält auf diese Weise 2,7 g des deacetylierten Produktes.

c) Hydrogenolyse

Man löst das in Stufe b) erhaltene Produkt in 100 ml Methanol. Dann führt man die Hydrogenolyse in Anwesenheit von 600 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) durch. Anschließend filtriert man, spült mit Methanol und mit Methylenchlorid und konzentriert danach das Filtrat bis zur Trockne. Man erhält 2,52 g eines Produktes, das man reinigt, indem man mit einer Mischung Isopropylether/Methanol/Triethylamin (80/10/10) eluiert. Man erhält 941,8 mg eines Produktes, das man von neuem chromatographiert, indem man mit der Mischung Isopropylether/Methanol/Triethylamin (80/10/10) eluiert. Man erhält auf diese Weise 761 mg 6-0-Methyl- 12,11-[oxycarbonyl-(2-hydrazono)]-erythromycin.

Massenspektrum

788&spplus; = MH&spplus;
810&spplus; = MNa&spplus;

Stufe B. 11,12-Dideoxy-6-O-methyl-12,11-(oxycarbonyl-(2-[3-4- (chinolinyl)-propyl]-hydrazono}}-erythromycin

Man rührt eine Mischung von 230 mg des oben in Stufe A erhaltenen Produktes, 5 ml Methanol, 0,3 g Chinolin-4-propanal und 0,055 ml Essigsäure 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Dann setzt man 0,065 g Natriumcyanoborhydrid hinzu und rührt 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend verdampft man das Methanol, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer Lösung von Natriumhydroxid und danach mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 220 mg eines Produktes, das über Kieselerde chromatographiert wird, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Triethylamin (95/5) eluiert. Man erhält auf diese Weise 80 mg des gesuchten Produktes.

Massenspektrum

158&spplus; = OH in 2'
957&spplus; = (M+H)&spplus;
979&spplus; = (M+Na)&spplus;

BEISPIEL 2. 11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-3-hydroxy-6-O-methyl- 12,11-{oxycarbonyl-{[4-[4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]-butyl)- imino}}-erythromycin

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 11,12-Dideoxy-6-O-methyl-12,11-(oxycarbonyl-{[4-[4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]-butyl)-imino}}-erythromycin, und erhält das gesuchte Produkt, Schmelzpunkt = 210ºC.
Das Ausgangsprodukt, nämlich das 11,12-Dideoxy-6-O-methyl-12, 11- {oxycarbonyl-{[4-[4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]-butyl)-imino}}-erythromycin, wurde nach dem oben bei der Herstellung des Ausgangsproduktes von Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt.

BEISPIEL FÜR EINE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG

Man stellt Zusammensetzungen her, die enthalten:
Produkt von Beispiel 1 150 mg
Füllstoff zu 1 g
Detail des Füllstoffes: Stärke, Talk, Magnesiumstearat

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER PRODUKTE DER ERFINDUNG

Methode der Verdünnungen im flüssigen Medium Man stellt eine Reihe von Röhrchen her, in die man eine gleiche Menge von sterilem Nährmedium aufteilt. Dann verteilt man auf jedes Röhrchen ansteigende Mengen des zu testenden Produktes und inseminiert anschließend jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm. Nach der Inkubation während 24 Stunden im Trockenschrank bei 37ºC wird die Inhibierung des Wachstums durch Transillumination bewertet, wodurch ermöglicht wird, die minimalen Inhibitor-Konzentrationen (C.M.I.), ausgedrückt in ug/cm³, zu bestimmen.
Es wurden die folgenden Resultate erhalten:

Claims

1. Verbindungen, gewählt aus der Gruppe, die aus den Verbindungen der Formel (I) besteht:

in der

X einen Rest CH&sub2; oder SO&sub2; oder ein Sauerstoffatom darstellt,

Y einen Rest (CH&sub2;)m-(CH=CH)n(CH&sub2;)o mit m + n + o ≤ 8, n = 0 oder 1 bedeutet,

Ar ein gegebenenfalls substituierter Rest Heteroaryl ist,

W ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Carbamatfunktion

darstellt, worin R" ein Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Rest Aryl ist,

Z ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Säure bedeutet,

sowie ihre Additionssalze mit Säuren, und

11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L- ribohexopyranosyl)-oxy]-3-hydroxy-6-O-methyl-12,11-(oxycarbonyl- (2-[3-4-(chinolinyl)-propyl]-hydrazono}}-erythromycin.

2. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, worin Z ein Wasserstoffatom darstellt.

3. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, worin W ein Wasserstoffatom darstellt.

4. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, worin X einen Rest CH&sub2; darstellt.

5. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, worin Y einen Rest (CH&sub2;)&sub3;, (CH&sub2;)&sub4; oder (CH&sub2;)&sub5; darstellt.

6. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, worin Ar einen Rest 4-Chinolinyl darstellt, gegebenenfalls mono- oder polysubstituiert an dem einen und/oder dem anderen der zwei Ringe des Chinolins.

7. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 6 definiert, worin Ar einen nicht substituierten Rest 4-Chinolinyl darstellt.

8. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 5 definiert, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Rest

darstellt.

9. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, mit den folgenden Namen:

- 11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L- ribohexopyranosyl)-oxy]-3-hydroxy-6-O-methyl-12,11-(oxycarbonyl- ([4-[4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl)-butyl]-imino}}-erythromycin,

- 11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L- ribohexopyranosyl)-oxy]-3-hydroxy-6-O-methyl-12,11-(oxycarbonyl- (2-[3-(4-chinolinyl)-propyl]-hydrazono}}-erythromycin.

10. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 definiert sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

11. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 9 definiert sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend als Wirkstoff mindestens ein Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11.

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (11)

in der X, Y und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, der Einwirkung eines Mittels zur Aufspaltung der Cladinose unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (IA)

zu erhalten, in der X, Y und Ar ihre vorstehende Bedeutung beibehalten, die man anschließend, wenn erwünscht, der Einwirkung eines Mittels zur Veresterung oder der Einwirkung eines geeigneten Mittels zur Einführung des Carbamat-Restes unterzieht.