DE69711689T2

DE69711689T2 - Erythromycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung

Info

Publication number: DE69711689T2
Application number: DE69711689T
Authority: DE
Inventors: Constantin Agouridas; Jean-Francois Chantot
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-22
Publication date: 2002-10-17
Anticipated expiration: 2017-12-23
Also published as: CN1246123A; FR2757518A1; ID21883A; CA2275359A1; HU0001452B; AU726147B2; JP2001507011A; EP0946580B1; NO993124D0; HUP0001452A3; PL334134A1; EP0946580A1; AU5667998A; EA199900589A1; TR199901452T2; AP9901566A0; CZ227999A3; DK0946580T3; WO1998028316A1; JP5188520B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Erythromycin, ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I):
worin
- entweder A und B eine HO-Gruppe darstellen,
- oder B eine HO-Gruppe darstellt und A mit dem Kohlenstoff, der es trägt, und dem Kohlenstoff in Position 10 eine Doppelbindung bildet,
- oder A und B zusammen eine Carbonat-Gruppe bilden,
- oder A und B zusammen mit den Kohlenstoffatomen, die sie tragen, einen Ring bilden:
worin X eine Gruppierung CH&sub2;, NH oder SO&sub2; darstellt; R eine Gruppe (CH&sub2;)nAr, N-(CH&sub2;)nAr oder N=CH(CH&sub2;)nAr darstellt, in der n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 darstellt und Ar eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe darstellt;
die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung gegebenenfalls bei 2(3) darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder den Rest einer organischen Carbonsäure, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfaßt, darstellt;
und ihre Säureadditionssalze.
Die Aryl-Gruppe kann eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe sein.
Die Aryl-Gruppe kann gleichermaßen eine heterocyclische Gruppe, die substituiert ist oder nicht, wie z. B. die Thienyl-, Furyl-, Pyrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl- oder Isopyrazolyl- Gruppe, eine Pyridyl-Gruppe, Piyrimidyl-Gruppe, Pyridazinyl- Gruppe oder Pyrazinyl-Gruppe, oder auch eine Indolyl-Gruppe, Benzofuranyl-Gruppe, Benzothiazyl-Gruppe oder Chinolinyl- Gruppe sein.
Diese Aryl-Gruppen können eine oder mehrere Gruppierungen tragen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der Hydroxyl-Gruppe, Halogenatomen, der NO&sub2;-, NH&sub2;-, C N-Gruppe, Alkyl-Gruppen, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen, O-Alkyl-, O-Alkenyl- oder O-Alkinyl-, S-Alkyl-, S-Alkenyl- oder S-Alkinyl-Gruppen und der N-Alkyl-, N-Alkenyl- oder N-Alkinyl-Gruppe, die bis zu 12 Kohlenstoffatome umfassen und gegebenenfalls durch ein oder mehr Halogenatome substituiert sind, der Gruppe
worin Ra und Rb gleich oder unterschiedlich sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen umfassen, der Gruppe
worin R&sub3; eine Alkyl-Gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl-Gruppe oder Heteroaryl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert, darstellt, Aryl-Gruppen, O-Aryl- oder S-Aryl-, Arylcarboxyl-, O-Arylcarboxyl- oder S-Arylcarboxyl-Gruppen oder Aryl-, O-Aryl- oder S-Aryl-Heterocyclen mit 5 oder 6 Gliedern, die ein oder mehrere Heteroatome tragen und gegebenenfalls durch eine oder mehrere der oben genannten Substituenten substituiert sein, besteht.
Als bevorzugten Heterocyclus kann man unter anderen
und die heterocyclischen Gruppen, die in den europäischen Patenten 487411, 596802, 676409 und 680967 beschrieben werden, anführen. Diese bevorzugten heterocyclischen Gruppen können durch eine oder mehrere funktionelle Gruppierungen substituiert sein.
Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man die Salze nennen, die mit Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und insbesondere mit Stearinsäure, Ethylbernsteinsäure oder Laurylsulfonsäure gebildet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel (I), die der Formel (I) entsprechen, in der X eine Gruppierung CH&sub2; oder NH darstellt, R ein Gruppe (CH&sub2;)nAr, N-(CH&sub2;)nAr oder N=CH(CH&sub2;)nAr darstellt, worin n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 darstellt und Ar eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe darstellt; die gestrichelte Linie eine Doppelbindung gegebenenfalls bei 2(3) darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder einen Rest einer organischen Carbonsäure, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfaßt, darstellt; und ihre Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung sind in ganz besonderer Weise die Verbindungen der Formel (I), in denen die gestrichelte Linie eine Doppelbindung bei 2(3) darstellt, die, bei denen Y ein Wasserstoffatom darstellt, und die, in denen R eine Gruppierung (CH&sub2;)nAr, worin n und Ar dieselbe Bedeutung wie vorher behalten, darstellt.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man insbesondere die Verbindungen der Formel (I) nennen, bei denen R eine Gruppierung (CH&sub2;)&sub3;Ar, (CH&sub2;)&sub4;Ar oder (CH&sub2;)&sub5;Ar darstellt, und insbesondere die Verbindungen, in denen Ar eine gegebenenfalls substituierte Gruppe:
oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe:
darstellt, z. B. die Verbindungen der Formel (I), wobei Ar eine Gruppe:
darstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in ganz besonderer Weise die Verbindung von Beispiel 1.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) besitzen eine sehr gute antibiotische Aktivität gegenüber den Gram-positiven Bakterien wie Staphylococcen, Streptococcen, Pneumococcen.
Die Verbindungen der Erfindung können als Arzneimittel in der Behandlung von Infektionen durch darauf ansprechende Keime und insbesondere in der Behandlung von Staphylococcen- Infektionen, wie z. B. Septikämie durch Staphylococcen, malignen Staphylococcen-Infektionen des Gesichts oder der Haut, Pydermitis, septischen oder eitrigen Wunden, Furunkeln, Karbunkeln, Phlegmonen, Wundrose und Akne, Staphylococcen- Infektionen wie einfache oder postprippale fiebrige Angina, Bronchopneumonie, Lungenentzündungen; von Streptococcen- Infektionen wie z. B. fiebrige Angina, Ohrenentzündungen, Kiefer- oder Stirnhöhlenentzündungen, Scharlach; Pneumococcen-Infektionen wie z. B. Pneumonie, Bronchitis; Bruzellose, Diphterie, Gonococcen-Infektion verwendet werden.
Die Produkte der vorliegenden Erfindung sind ebenso gegen die Infektionen, die durch Keime wie Hämophilus influenzae, Rickettsien, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydien, Legionellen, Ureoplasma, Toxoplasma verursacht werden oder die durch Keime der Gattung Mycobacterium verursacht werden, wirksam.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind außerdem die Produkte der Formel (I), wie sie oben definiert sind, sowie ihre Additionssalze mit Milchsäuren oder organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbar sind, als Arzneimittel und insbesondere als antibiotische Arzneimittel.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die Produkte von Beispiel 1 und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Arzneimittel und insbesondere als antibiotische Arzneimittel.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind gleichermaßen pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirksubstanz mindestens eins der oben definierten Arzneimittel umfassen.
Diese Zusammensetzungen können auf bukkalem, rektalem, parenteralem Weg oder auf lokalem Weg durch topische Auftragung auf die Haut und die Muskeln verabreicht werden, allerdings ist der bevorzugte Verabreichungsweg der bukkale Weg.
Sie können fest oder flüssig sein und sich in den pharmazeutischen Formen präsentieren, die gängigerweise in der Humanmedizin eingesetzt werden, wie z. B. einfache Tabletten oder Dragees, Kapseln, Granulat, Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben, Cremes, Gele; sie werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. Die Wirksubstanz(en) können dort in Arzneimittelträgerstoffe, die üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie z. B. Talk, Gummi arabicum, Lactose, Amidon, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Vehikel, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glycole, verschiedene Weichmacher, Dispergiermittel oder Emulgatoren, Konserverierungsmittel, eingearbeitet sein.
Die Zusammensetzungen können auch in Form eines Pulvers vorliegen, das dazu bestimmt ist, erst bei Vorlage eine Rezepts in einem geeigneten Vehikel, z. B. in sterilem apyrogenen Wasser gelöst zu werden.
Die verabreichte Dosis variiert in Abhängigkeit von dem behandelten Leiden, der betroffenen Person, dem Verabreichungsweg und dem ins Auge gefaßten Produkt. Sie kann z. B. zwischen 50 mg und 300 mg/Tag bei oraler Verabreichung bei einem Erwachsenen und für das Produkt von Beispiel 1 liegen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
in der A und B ihre vorstehend beschriebene Bedeutung behalten, der Wirkung eines Spaltungsagenzes für die Glycosid- Bindung unterwirft, um das Hydroxyl in Position 3 freizusetzen und eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten:
man das Hydroxyl in Position 3 als Mesylat blockiert, um die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten:
man diese der Wirkung einer Base unterwirft, um die Verbindung der Formel (V) zu erhalten:
man diese, wenn gewünscht, der Wirkung eines Spaltungsagenzes für das Hydroxyl in Position 2' unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IIA):
der Wirkung eines Spaltungsagenzes für die Glycosid-Bindung unterwirft, um das Hydroxyl in Position 3 freizusetzen und eine Verbindung der Formel (IIIA) zu erhalten:
man das Hydroxyl in Position 3 als Mesylat blockiert, um die Verbindung der Formel (IVA) zu erhalten:
man diese der Wirkung einer Base unterwirft, um die Verbindung der Formel (VA) zu erhalten:
man diese der Wirkung von Carbonyldiimidazol unterwirft, um die Verbindung der Formel (VI) zu erhalten:
die man der Wirkung der Verbindung Formel (VII) unterwirft.
RXNH&sub2; (VII)
in der R und X ihre vorstehend genannte Bedeutung behalten, wobei die Verbindung der Formel (IA) erhalten wird:
man, wenn gewünscht, das Hydroxyl in Position 2' freisetzt, um die Verbindung der Formel (IB) zu erhalten:
man diese, wenn gewünscht, der Wirkung eines Veresterungsmittels für das Hydroxyl in 2'-Position und/oder der Wirkung eines Reduzierungsmittels für die Doppelbindung bei 2(3) und/oder der Wirkung einer Säure zur Bildung des Salzes daraus unterwirft.
Die Produkte der Formel (I), die als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind bekannte Produkte, die nach dem Verfahren, das von BAKER et Col. in J. Org. Chem. 1988, 53, 2340, 2345, beschrieben wird, hergestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform
- wird die Hydrolyse der Cladinose in Position 3 mit Hilfe konzentrierter Salzsäure durchgeführt,
- wird die Mesylierung mit Hilfe von Methansulfonsäure oder eines ihrer Derivate z. B. Methansulfonsäureanhydrid durchgeführt,
- ist die Base, die zur Überführung der Verbindung der Formel (IV) in die Verbindung der Formel (V) verwendet wird, ein Diazabicycloundecen, z. B. DBU (1,8-Diazabicyclo- [5-4-0]undec-7-en), Diazabicyclononen, 2,6-Lutidin, 2,4,6-Collidin oder Tetramethylguanidin,
- wird der Übergang der Verbindung der Formel (V) in die Verbindung der Formel (VI) mit Hilfe von Carbonyldiimidazol durchgeführt,
- findet die Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (VII) RXNH&sub2; in Gegenwart einer Base, z. B. ein Diazabicycloundecen wie DBU, Diazabicyclononen oder 2,6-Ludidin oder 2,4,6-Collidin oder Tetramethylguanidin statt.
Die Verbindungen, die bei Durchführung des Verfahrens erhalten werden, sind neue Produkte und sind selbst Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V) und (VI) als neue chemische Produkte.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die Produkte, deren Herstellung im nachfolgenden experimentellen Teil angegeben wird, als neue chemische Produkte.

BEISPIEL 1: 2,3-Didehydro-11,12-didesoxy-3-de[(2,6-didesoxy- 3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O- methyl-12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1- yl]butyl]imino]]erythromycin

STUFE A: 11,12-cyclisches Carbonat, 2'-Acetat von 3-O-De(2,6- didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)-6- O-methyl-erythromycin

Man kühlt ein Gemisch aus 17,9 g 11,12-cyclisches Carbonat, 2'-Acetat-4"-(phenylmethylcarbonat) von 6-O-Methylerythromycin und 360 ml Methanol auf 5ºC. Man fügt 90 ml einer konzentrierten Salzsäure-Lösung hinzu. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und läßt die Lösung 6 Stunden lang unter Rühren. Man gießt das Reaktionsgemisch auf eine eisgekühlte wäßrige Ammoniak-Lösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert unter reduziertem Druck. Man isoliert 11,62 g eines Produktes, das man in Diethylether kristallisieren läßt. Man trocknet die erhaltenen Kristalle, wäscht und trocknet sie im Vakuum bei 70ºC. Man erhält 7,83 g des erwarteten Produktes. Smp. = 226-228ºC.
NMR-CDCl&sub3; ppm: 0,87 (t): CH&sub3;-CO&sub2;; 0,95 (d): 4-Me; 1,11 (d): 8- Me; 1,19 (d): 10-Me; 1,23 (d): 2-Me; 1,27 (d): 5'Me; 1,28- 1,49: 6 und 12-Me; ~1,34 und ~1,73: CH&sub2; in 4'; ~1,49 und 1,63: CH&sub2; in 7; ~1,59 und 1,90: CH&sub2; in 14; 1,86 (d): 3-OH; 1,98 (dq): H&sub4;; 2,07 (s): OAc; 2,26 (s): N(Me)&sub2;; 2,58 (m): H&sub8;; 2,71 (m): H&sub2; und H&sub3;'; 2,92 (s): 6 -OMe; 2,95 (q): H&sub1;&sub0;; 3,48 (m): H&sub3; und H&sub5;'; 3,70 (d): H&sub5;; 4,58 (d): H&sub1;'; 4,74 (s): H&sub1;&sub1;; 4,75 (dd): H&sub2;'; 5,13 (dd): H&sub1;&sub3;.

STUFE B: 11,12-cyclisches Carbonat, 2'-Acetat-3-(methansulfonat) von 3-O-De(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methylalpha-L-ribo-hexopyranosyl)-6-O-methyl-erythromycin

Man kühlt ein Gemisch, das 9,20 g des in Stufe A erhaltenen Produktes, 60 ml Methylenchlorid und 7,90 g DAMP umfaßt, auf 10ºC. Man fügt 5,99 g Methansulfonsäureanhydrid hinzu. Man hält das Reaktionsgemisch für 17 1/2 Stunden unter Rühren bei Umgebungstemperatur, man gießt das Reaktionsgemisch auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriert bei verringertem Druck. Man isoliert 11,078 g des erwarteten Produktes. Smp. = 194~196ºC.
NMR-CDCl&sub3; ppm: 0,89 (t): CH&sub3;-CH&sub2;; 1,00 (d): 4-Me; 1,12 (d): 8-Me; 1,19 (d): 10-Me; 1,21 (d): 5-Me; 1,27 (d): 2-Me; 1,48- 1,34: 6 und 12-Me; -1,48 und 1,57: CH&sub2; in 7; ~1,25 und 1,70: CH&sub2; und 4'; ~1,62 und ~1,91: CH&sub2; in 14; 2,02 (dq): H&sub4;; 2,06 (s): OAc; 2,25 (s): N(Me)&sub2;; 2,63 (m): H&sub8;; 2,72 (m): H&sub3;'; 2,93 (ql): H&sub1;&sub0;; 2,99: 6-OMe; 2,99 (verdeckt): H&sub2;; 3,13 (s): OSO&sub2;Me; 3,57 (m): H&sub5;'; 4,01 (d, J = 5): H&sub5;; 4,50 (d): H&sub1;'; 4,68 (sl): H&sub1;&sub1;; ~4,71 (dd): H&sub2;'; 4,74 (d): H&sub3;; 5,10 (dd): H&sub1;&sub3;.

STUFE C: 2'-Acetat von 11-Desoxy-3-de[(2,6-didesoxy-3-C- methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl- 2,3,10,11-tetradehydro-erythromycin

Man hält ein Gemisch aus 9,56 g des in Stufe B erhaltenen Produktes, 95 ml Aceton und 15,5 ml DBU 6 1/2 Stunde unter Rückfluß. Man gießt des Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus Eis und Wasser. Man filtriert den Niederschlag, löst in Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei verringertem Druck. Man isoliert 5,45 g des erwarteten Rohproduktes, das man in Diethylether verschleimt. Man filtriert und trocknet unter Vakuum bei 70ºC. Man isoliert 2,781 g des erwarteten Produktes. Smp. = 156~158ºC.
NMR-CDCl&sub3; ppm: 1,02 (t): CH&sub3;-CH&sub2;; 1,14 (d): 4-Me; 1,23 (d): 8- Me; 1,27 (d): 5'-Me: 1,30-1,34: 6 und 12-Me; 1,78-2,02-2,04: 2- Me-10-Me und 2'-OAc; ~1,35 und 1,75: CH&sub2; in 4'; ~1,49 und 1,99: CH&sub2; in 7; ~1,62 und 1,83: CH&sub3; in 14; ~2,70: H&sub3;' und H&sub4;; 2,27 (s): N(Me)&sub2;; 3,01 (m): H&sub8;; 3,07 (s) 6-OMe; 3,52 (m): H&sub5;'; 3,70 (d): H&sub3;; 4,44 (d): H&sub1;'; 4,76 (dd): H&sub2;'; 4,81 (dd): H&sub1;&sub3;; 6,28 (sl): H&sub1;&sub1;; 7,01 (dl): H&sub3;.

STUFE D: 2,3-Didehydro-11,12-didesoxy-3-de[(2,6-didesoxy-3-C- methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl- 12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1- yl]butyl]imino]]erythromycin

Man hält 507 mg des in Stufe C erhaltenes Produktes, 6 ml THF, 22,4 ul DBU und 243 mg CDI unter Rühren. Man erhält eine Lösung, die man in ein Gemisch aus 345 mg Aminobutylimidazolpyridin und 4 ml Methylenchlorid gießt. Man fügt einen Tropfen DBU hinzu und hält das Reaktionsgemisch 8,5 Tage bei 0ºC unter Rühren. Man fügt Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch und läßt die Temperatur wieder auf Raumtemperatur ansteigen, wäscht mit Wasser, mit wäßriger Ammoniak-Lösung, dann mit Wasser. Man extrahiert die wäßrigen Phasen mit Ethylacetat, sammelt die organischen Phasen, trocknet über wasserfrei Natriumsulfat und konzentriert bei reduziertem Druck. Man isoliert 694 mg eines Produktes, das man in 7 ml Methanol auflöst. Man hält die Lösung unter Rückfluß und konzentriert bei reduziertem Druck. Man isoliert 639 mg erwartetes Rohprodukt, das man auf Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Ethylacetat-Triethylamin, 90-10, eluiert. Man isoliert 292 mg Kristalle, die man in Diethylether angetiget Man trocknet das erhaltene Produkt, wäscht es und trocknet bei 50ºC unter reduziertem Druck. Man erhält 170 mg Produkt, das man in Ethylacetat löst, mit Ammoniakwasser wäscht, über wasserfrei Natriumsulfat trocknet und konzentriert. Man isoliert 140 mg Kristalle, die in Ethylacetat angetiget werden, gewaschen werden und bei reduziertem Druck bei 60ºC getrocknet werden. Man erhält 94 mg des erwarteten Produktes. Smp. = 196~198ºC.
NMR-CDCl&sub3; ppm: 0,98 (t): CH&sub3;-CH&sub2;; 1,01 (d): 10-Me; 1,15 (d): 8- Me; 1,25 (d): 5'-Me; 1,28 (d): 4-Me; 1,30 und 1,48: 6 und 12-Me; 1,89 (sl): 2-Me; 2,27 (s): N-(CH&sub3;)&sub2;; 2,47 (m): H&sub3;'; 2,64 (m): H&sub8;; 2,76 (m): H&sub4;; 2,76 (s): 6-OMe; 3,00 (q): H&sub1;&sub0;; 3,16 (dd): H&sub2;'; 3,52: H&sub5;; 3,60: H&sub5;; 3,27: H&sub1;&sub1;; 3,52 (m); 4,04 (m): die CH&sub2;-N-C=; 4,41 (d): H&sub1;'; 4,71 (dd): H&sub1;&sub3;; 6,69 (dl): H&sub3;; 7,27 (dm): H&sub5; - 8,10 (dt): H&sub4; - 8,45 (dd): H&sub6; - 9,01 (dd): H&sub2; (Piyridin); 7,40 (d) - 7,56 (d) (die Imidazol-H&sub5;).
Nach einer Variante des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens kann das Produkt (IV), d. h. das 2'-Acetat von 11-Desoxy-3-de[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L- ribo-hexapyranoxyl)oxy]-6-O-methyl-2,3,10,11-tetradehydroerythromycin wie folgt hergestellt werden:

STUFE A: 3-O-De(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L- ribo-hexaopyranosyl)-11-desoxy-6-O-methyl-erythromycin

Man hält ein Gemisch aus 5 g 3-O-De(2,6-diedesoxy-3-C-methyl- 3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexapyranoxyl)-6-O-methylerythromycin, 85 cm³ Ethylacetat, 2,8 g Ethylencarbonat und 1,1 g Kaliumcarbonat, bei 160ºC getrocknet, am Rückfluß. Es wird 80 Stunden lang gerührt. Man filtriert und dampft bei reduziertem Druck ein, wobei man 8,54 g des Produktes enthält, das man auf Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit dem Gemisch Ethylacetat/Triethylamin 96/4 eluiert wird. Man erhält 3,07 g des gesuchten Produktes.

STUFE B: 2'-Acetat von 3-O-De(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribo-hexapyranosyl)-11-desoxy-6-O-methylerythromycin

1,0612 g des Produktes der Stufe A, 15 cm³ Ethylacetat und 0,2 cm³ Essigsäureanhydrid hält man über Nacht bei Raumtemperatur am Rühren. Man fügt 20 cm³ und 4 cm³ Ammoniak hinzu. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert. So erhält man 0,9426 g des gesuchten Produktes.

STUFE C: 2'-Acetat-3-(methansulfonat) von 11-Desoxy-3-O- de(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)-6-O-methyl-erythromycin

Bei 10ºC gibt man 194 ul Mesylchlorid in eine Lösung, die 600 mg Produkt der Stufe B, 3 cm³ Methylenchlorid und 404 ul Pyridin umfaßt. Man läßt die Temperatur wieder auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt 8 Stunden lang. Man gießt auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet filtriert und konzentriert. Nach Chromatographie und Kristallisation in Ether erhält man 0,675 g des gesuchten Produktes.

STUFE D: 2'-Acetat von 11-Desoxy-3-de[(2,6-didesoxy-3-C- methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl- 2,3,10,11-tetradehydro-erythromycin

Man hält ein Gemisch aus 100 mg des Produktes, das in der vorangegangenen Stufe hergestellt worden war, 255 ul DBU und 6 ml Aceton 24 Stunden unter Rückfluß. Man gießt in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck und chromatographiert an Siliciumdeoxid, wobei man dem Gemisch Ethylacetat-Triethylamin 98-2 eluiert. Auf diese Weise erhält man 51 mg des gesuchten Produktes.

BEISPIEL EINER PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNG

Man stellt eine Verbindung her, umfassend:
Produkt von Beispiel 1 150 mg
Arzneimittelträgerstoff q.s.p. 1 g
Arzneimittelträgerstoff: Amidon, Talk, Magnesiumstearat
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte Verfahren der Verdünnungen in flüssigem Medium Man präpariert eine Reihe von Röhrchen, in die man gleiche Menge an sterilem Nährmedium verteilt. Man verteilt in jedes Röhrchen zunehmende Mengen des zu untersuchenden Produktes, dann wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm beimpft. Nach 24-stündiger Inkubation in einem Inkubator bei 37ºC wir die Hemmung des Wachstums durch Transillumination beurteilt, wodurch die minimalen Hemmkonzentrationen (M. I. C.), ausgedrückt in Mikrogramm/cm³, bestimmt werden können.
Die folgenden Resultate wurden erhalten:

Gram-positive Bakterienstämme

Produkte Bsp. 1
Staphylococcus aureus 011UC4 0,08
Staphylococcus epidermidis 012GO11I 0,15
Streptococcus pyogenes Gruppe A 02A1UC1 ≤ 0,02
Streptococcus agalactiae Gruppe B 02B1HT1 ≤ 0,02
Streptococcus faecalis Gruppe D 02D2UC1 ≤ 0,02
Streptococcus faecium Gruppe D 02D3HT1 ≤ 0,02
Streptococcus sp Gruppe G 02G0GR5 ≤ 0,02
Streptococcus mitis 02mitCB1 ≤ 0,02
Streptococcus mitis 02mitGR16I ≤ 0,02
Streptococcus agalactiae Gruppe B 02B1SJ1 0,08
Streptococcus pneumoniae 030ROIi ≤ 0,02
Darüber hinaus hat das Produkt von Beispiel 1 eine interessante Aktivität auf die folgenden Gram-positiven Bakterienstämme gezeigt: Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 und 351GR6.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

worin

- entweder A und B eine HO-Gruppe darstellen,

- oder B eine HO-Gruppe darstellt und A mit dem Kohlenstoff, der es trägt, und dem Kohlenstoff in Position 10 eine Doppelbindung bildet,

- oder A und B zusammen eine Carbonat-Gruppe bilden,

- oder A und B zusammen mit den Kohlenstoffatomen, die sie tragen, einen Ring bilden:

worin X eine Gruppierung CH&sub2;, NH oder SO&sub2; darstellt; R eine Gruppe (CH&sub2;)nAr, N-(CH&sub2;)nAr oder N=CH(CH&sub2;)nAr darstellt, in der n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 darstellt und Ar eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe darstellt;

die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung bei 2(3) darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder den Rest einer organischen Carbonsäure, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfaßt, darstellt;

und ihre Säureadditionssalze.

2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die der Formel (I) entsprechen, wobei X eine Gruppierung CH&sub2; oder NH darstellt, R eine Gruppe (CH&sub2;)nAr, N-(CH&sub2;)nAr oder N=CH(CH&sub2;)nAr darstellt, worin n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 darstellt und Ar eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe darstellt; die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung bei 2(3) darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder einen Rest einer organischen Carbonsäure, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfaßt, darstellt, und ihre Säureadditionssalze.

3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die gestrichelte Linie eine Doppelbindung bei 2(3) darstellt.

4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei Y ein Wasserstoffatom darstellt.

5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei R eine Gruppierung (CH&sub2;)nAr darstellt, n und Ar dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 behalten.

6. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei R eine Gruppe (CH&sub2;)&sub3;Ar, (CH&sub2;)&sub4;Ar oder (CH&sub2;)&sub5;Ar darstellt.

7. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei Ar eine gegebenenfalls substituierte Gruppe:

oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe:

darstellt.

8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 7, wobei Ar eine Gruppe:

darstellt.

9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 mit dem Namen: 2,3-Didehydro-11,12-didesoxy-3-de[(2,6-didesoxy-3- C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O- methyl-12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-1Himidazol-1-yl]butyl]imino]]erythromycin.

10. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Arzneimittel.

11. Verbindung nach Anspruch 9 sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Arzneimittel.

12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirksubstanz mindestens ein Medikament nach Anspruch 10 oder 11 umfassen.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):

in der A und B ihre vorstehend beschriebene Bedeutung behalten, der Wirkung eines Spaltungsagenzes für die Glycosid-Bindung unterwirft, um das Hydroxyl in Position 3 freizusetzen und eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten:

man das Hydroxyl in Position 3 als Mesylat blockiert, um die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten:

man diese der Wirkung einer Base unterwirft, um die Verbindung der Formel (V) zu erhalten:

man diese, wenn gewünscht, der Wirkung eines Spaltungsagenzes für das Hydroxyl in Position 2' unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IIA):

der Wirkung eines Spaltungsagenzes für die Glycosid- Bindung unterwirft, um das Hydroxyl in Position 3 freizusetzen und eine Verbindung der Formel (IIIA) zu erhalten:

man das Hydroxyl in Position 3 als Mesylat blockiert, um die Verbindung der Formel (IVA) zu erhalten:

man diese der Wirkung einer Base unterwirft, um die Verbindung der Formel (VA) zu erhalten:

man diese der Wirkung von Carbonyldiimidazol unterwirft, um die Verbindung der Formel (VI) zu erhalten:

die man der Wirkung der Verbindung Formel (VII) unterwirft:

RXNH&sub2; (VII)

in der R und X ihre vorstehend genannte Bedeutung behalten, wobei die Verbindung der Formel (IA) erhalten wird:

man, wenn gewünscht, das Hydroxyl in Position 2' freisetzt, um die Verbindung der Formel (IB) ZU erhalten:

man diese, wenn gewünscht, der Wirkung eines Veresterungsmittels für das Hydroxyl in 2'-Position und/oder der Wirkung eines Reduzierungsmittels für die Doppelbindung bei 2(3) und/oder der Wirkung einer Säure zur Bildung des Salzes daraus unterwirft.

15. Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (VI) nach Anspruch 13 oder 14.

16. Die folgenden chemischen Produkte nach Anspruch 15:

11,12-cyclisches Carbonat, 2'-Acetat, 3-(Methansulfonat) von 3-O-De(2,6-didesoxy-3-C-methyl- 3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyl)-6-O-methylerythromycin,

2'-Acetat von 11-Desoxy-3-de[(2,6-didesoxy-3-C-methyl- 3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl- 2,3,10,11-tetradehydro-erythromycin.