CZ293732B6 - Deriváty erythromycinu a jejich použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents
Deriváty erythromycinu a jejich použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293732B6 CZ293732B6 CZ19992279A CZ227999A CZ293732B6 CZ 293732 B6 CZ293732 B6 CZ 293732B6 CZ 19992279 A CZ19992279 A CZ 19992279A CZ 227999 A CZ227999 A CZ 227999A CZ 293732 B6 CZ293732 B6 CZ 293732B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- give
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty erythromycinu obecného vzorce I, ve kterém buď A a B představují OH skupiny, nebo B představuje OH skupinu a A spolu s atomem uhlíku, který jej nese a atomem uhlíku v poloze 10 tvoří dvojnou vazbu, nebo A a B společně tvoří karbonátovou skupinu -OC(=O)O-, nebo A a B společně s atomy uhlíku, které je nesou, tvoří kruh vzorce a ve kterém X představuje skupinu vzorce CH.sub.2.n., NH nebo SO.sub.2.n.; R představuje některou ze skupin vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.Ar, -NH(CH.sub.2.n.).sub.n.n.Ar nebo -N=CH(CH.sub.2.n.).sub.n.n.Ar, ve kterých n představuje celé číslo 1 až 6 a Ar představuje arylovou skupinu a Y představuje atom vodíku nebo zbytek organické karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku; a jejich adiční soli s kyselinami. Použití těchto derivátů při terapeutických aplikacích zaměřených na potlačování zejména grampozitivních bakterií, jako stafylokolů, streptokoků a pneumokoků. Způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické kompozice na jejich bázi.ŕ
Description
Vynález se týká derivátů erythromycinu a jejich použití při terapeutických aplikacích, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických kompozic na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Deriváty erythromycinu jsou významná léčiva a některé z nich jsou například popsány v EP patentových přihláškách č. 487 411, 896 802, 676 409 a 680 967.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty erythromycinu obecného vzorce I (I)
ve kterém buď A a B představují OH skupiny, nebo B představuje OH skupinu a A spolu s atomem uhlíku, který je nese a atomech uhlíku v poloze 10 tvoří dvojnou vazbu, nebo A a B společně tvoří karbonátovou skupinu -00(=0)0-, nebo A a B společně s atomy uhlíku, které je nesou, tvoří kru vzorce
- 1 CZ 293732 B6 ve kterém X představuje skupinu vzorce CH2, NH nebo SO2;
R přestavuje některou ze skupin vzorce -<CH2)nAr, -NH(CH2)nAr nebo -N=CH(CH2)nAr, ve kterém n přestavuje celé číslo 1 až 6 a Ar představuje arylovou skupinu, kterou může být fenylskupina nebo naftylskupina nebo také heterocyklická arylskupina zvolená z thienyl-, furylpyrolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, imidazolyl-, thiediazolyl-, pyrazolyl-, isopyrazolyl-, pyridyl—, pyrimidinyl-, pyridazinyl nebo pyrazinyl-, indolyl-, benzofuryl-, benzothiazolyl- nebo chinolylskupiny, přičemž tato arylová skupina je popřípadě substituována alespoň jednou skupinou vybranou ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, halogenu, skupiny NO2, NH2 nebo C=N, alkyl- alkenyl- alkynyl-, O-alkyl- O-alkenyl- O-alkynyl- 5-alkyl-, S-alkenyl-, S-alkynyl-, N-alkyl-, JV-alkenyl- nebo JV-alkynylskupiny, kde každá alifatická část obsahuje až 12 atomů uhlíku a jako případný substituent obsahuje alespoň jeden atom halogenu; skupinou vzorce
R kde Ra a Rb identické nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku, nebo skupinou vzorce
O
kde R3 představuje alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku nebo aryl nebo heteroaryl, definovaný výše;
přičemž výše uvedená arylová skupina Ar dále zahrnuje skupinu vzorců
-2CZ 293732 B6
-4CZ 293732 B6 přerušovaná čára představuje případnou přítomnost dvojné vazby v poloze 2(3), a Y představuje atom vodíku nebo zbytek organické karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku; a jejich adiční soli s kyselinami.
Mezi adičními solemi s kyselinami je možné zmínit soli vytvořené s kyselinou octovou, propionovou, trifluoroctovou, jablečnou, vinnou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou a zejména kyselinou stearovou, ethyljantarovou nebo laurylsulfonovou.
Vynález se zejména týká sloučenin odpovídajících vzorci I, ve kterém X představuje CH2 nebo NH skupinu, R představuje (CH2)nAr, N-(CH2)nAr nebo N=CH(CH2)n a R skupinu, kde n představuje celé číslo mezi 1 až 6 a Ar představuje arylovou nebo heteroarylovou skupinu případně substituovanou, přerušované čáry představují případnou dvojnou vazbu v poloze 2(3) a Y představuje atom vodíku nebo zbytek organické karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku, stejně jako jejich adiční soli s kyselinami.
Vynález se zejména týká sloučenin vzorce I, ve kterých přerušované čáry představují dvojnou vazbu 2(3), těch, ve kterých Y představuje atom vodíku a těch, ve kterých R představuje (CH2)nAr skupinu, n a Ar má stejný význam jako dříve.
Mezi výhodnými sloučeninami tohoto vynálezu se zcela speciálně mohou zmínit sloučeniny vzorce I, ve kterých R představuje (CH2)3Ar, (CH2)4Ar nebo (CH2)sAr skupinu a zejména sloučeniny, ve kterých Ar představuje skupinu
případně substituovanou, nebo skupinu
případně substituovanou, například sloučeniny vzorce I, ve kterých Ar představuje skupinu
Vynález se zejména týká sloučeniny uvedené v příkl. 1.
-5CZ 293732 B6
Produkty obecného vzorce I mají velmi dobrou antibiotickou aktivitu vůči grampozitivním bakteriím jako jsou stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být tudíž použity jako léčivo při léčení infekcí citlivými zárodky a významně při léčení stafylokokcidiáz jako jsou stafylokokové septikémie, maligní stafylokokcidiázy tváře nebo kůže, pyodermatitida, septické nebo hnisavé boláky, furankly, karbunkly, flegmony, erysipely a akné, stafylokokcidiázy jako je původní nebo pochřipková faryngitida, bronchopneumonie, pulmonámí supurace, streptokokcidiázy jako je akutní faryngitida, otitida, sinusitida, brucelosa, diftéria, kapavka.
Produkty předloženého vynálezu jsou také aktivní vůči infekcím způsobeným mikroorganizmy jako je Haemophilus influenzae, Riskettsie, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureplasma, Toxoplasma nebo mikroorganizmy rodu Mycobacterium.
Předložený vynález má také jako svou podstatu jako léčivo a zejména jako antibiotika, produkty vzorce I a jak jsou definovány dříve, stejně jako jejich adiční soli s organickými kyselinami nebo anorganickými kyselinami, které jsou farmaceuticky akceptovatelné.
Vynález se týká zejména jako léčiv a zejména jako antibiotických léčiv, produktů z příkladu 1 a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí.
Vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících jako aktivní princip alespoň jedno výše definované léčivo.
Kompozice mohou být podávány orálně, rektálně nebo parenterálně nebo lokálně topickou aplikací na kůže a mukózní membrány, ale orální cesta je preferovaným způsobem podávání.
Mohou být tuhé nebo kapalné a mohou mít farmaceutické formy běžně používané v humánním lékařství, například prosté nebo povlečené tablety, tobolky, granule, čípky, injektovatelné přípravky, masti, krémy a gely, které se připravují obvyklými způsoby. Aktivní základ nebo základy mohou být v nich začleněny s excipienty obvykle používanými ve farmaceutických směsích jako je talek, arabská pryskyřice, laktosa, škrob, stearan hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné vehikuly, mastné látky živočišného nebo rostlinného původu, parafinové deriváty, glykoly, různé smáčecí, dispergační nebo emulgační prostředky a konzervační látky.
Tyto kompozice mohou být také ve formě prášku, který má být rozpuštěn v době použití ve vhodném vehikulu, například apyrogenní sterilní vodě.
Podávaná dávka kolísá podle poruchy, která se má léčit, příslušného subjektu, způsobu podávání a příslušného produktu. Například může být mezi 50 mg a 30 mg na den orálně pro dospělého pro produkt z příkladu 1.
Vynález se také týká způsobu vyznačeného tím, že sloučenina vzorce II
-6CZ 293732 B6 (II)
ve kterém A a B podržují jejich předchozí význam, se podrobí působení štěpícího prostředku glykosidické vazby, čímž se uvolní hydroxyl v poloze 3 a získá sloučenina vzorce III
blokuje se hydroxyl v poloze 3 ve formě mesylatu, čímž se získá sloučenina vzorce IV (IV)
která se podrobí působení báze, čímž se získá sloučenina vzorce V
A, která se podrobí, když je třeba, působení štěpícího prostředku hydroxylu v poloze 2', čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I.
Vynález se týká zejména přípravy sloučeniny vzorce I vyznačeného tím, že sloučenina vzorce IIA (IIA)
se podrobí působení štěpícího prostředku glykosidické vazby k uvolnění hydroxylu v poloze 3 a 10 získá se sloučenina vzorce IIIA (IIIA)
-8CZ 293732 B6 blokuje se hydroxyl v poloze 3 ve formě mesylatu, čímž se získá sloučenina vzorce IVA (IVA)
která se podrobí působení báze, čímž se získá sloučenina vzorce VA (VA)
ίο která se podrobí působení karbonyldiimidazolu, čímž se získá sloučenina vzorce VI (VI)
-9CZ 293732 B6 která se podrobí působení sloučeniny vzorce VII
RXNH2 (VII) ve kterém R a X podržují svůj dřívější význam, čímž se získá sloučenina vzorce IA (IA)
uvolní se, když je třeba, hydroxyl v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce IB (IB)
která se podrobí, když je třeba, působení esterifikačního prostředku hydroxylu v poloze 2' a/nebo působení redukčního prostředku dvojné vazby v poloze 2(3) a/nebo působení kyseliny, čímž se vytvoří její sůl.
Produkty vzorce II použité jako výchozí produkty jsou známými produkty, které mohou být připraveny způsobem, který popsal Baker aj. v J. Org. Chem. 1988, 53.2340,2345.
Při výhodném způsobu provádění vynálezu se hydrolýza kladinosy v poloze 3 provádí pomocí koncentrované chlorovodíkové kyseliny, mesylace se provádí pomocí methansulfonové kyseliny nebo jednoho z jejích derivátů, například anhydridu methansulfonové kyseliny, báze použitá během konverze sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce V je diazabicykloundecen, například DBU (nebo l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en) nebo diazabicyklononen, nebo 2,6-lucidin nebo 2,4,6—kollidin nebo tetramethylguanidin,
-10CZ 293732 B6 konverze sloučeniny vzorce V na sloučeninu vzorce IV se provádí pomocí karbonyldiimidazolu, reakce sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce VII RXNH2 se uskutečňuje v přítomnosti báze, například diazabickyloundecenu, jako je DBU, nebo diazabicyklononenu nebo 2,6-lutidinu nebo 2,4,6-kollidinu nebo tetramethylguanidinu.
Sloučeniny získané během aplikace tohoto způsobu jsou novými produkty a jsou samy o sobě předmět předloženého vynálezu.
Vynález má tudíž jako svou podstatu pokud jde o nové chemické látky, sloučeniny vzorců III, IV, V a VI.
Zejména má vynález jako svou podstatu, pokud jde o nové chemické produkty, produkty, jejichž příprava je uvedena dále v experimentální části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2,3-Didehydro-ll,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-12,l l-[oxykarbonyl[[4-[4-(3-pyridyl)-l//-imidazol-l-yl]butyI]iminojjeiythromycin
Stupeň A
Cyklický 1 l,12-karbonát-2'-acetát 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)-6-O-methylerythromycinu
Ochladí se na 5 °C směs 17,9 g cyklického 1 l,12-karbonát-2'-acetát-4-(fenylmethyIkarbonát) 6-O-methylerythromycinu a 360 ml methanolu. Přidá se 90 ml roztoku koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a roztok se ponechá být za míchání po dobu 6 hodin. Reakční médium se nalije na ledoamoniakovou směs, extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, vysuší a koncentruje za sníženého tlaku. Izoluje se 11,62 g produktu a vykrystalizuje se v diethyletheru. Získané krystaly se odvodní, promyjí se a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 70,83 g očekávaného produkt, t.t. = 226 až 228 °C.
NMR-CDCI3 ppm
0,87 (t): CH3-CO2; 0,95 (d): 4-Me; 1,11 (d): 8-Me; 1,19 (d): 10-Me; 1,23 (d): 2-me; 1,27 (d): 5'-Me; 1,28-1,49: 6 a 12-Me; 1,34 a 1,73: CH2 v 4'; ~ 1,49 a 1,63: CH2 v 7; ~ 1,59 a 1,90: CH2 v 14; 1,86 (d): 3-OH; 1,98 (dq): H4; 2,07 (s): OAc; 2,26 (s): N(Me)2; 2,58 (m): Hg; 2,71 (m): H2 a H3'; 2,92 (s): 6-OMe; 2,95 (q): H10; 3,48 (m): H3 a H/; 3,70 (d): Hs; 4,58 (d): H/; 4,74 (s): Hn; 4,75 (dd): H2'; 5,13 (dd): H13.
Stupeň B
Cyklický—I l,12-karbonát-2'-acetát-3-(methansulfonát)-3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3čX-methyl-alfa-L-ribohexapyranosylj-ó-O-methylerythromycinu
Na 10 °C se ochladí směs obsahující 9,20 g produktu získaného ve stupni A, 60 ml methylenchloridu a 7,9 g DMAP. Přidá se 5,99 g anhydridu methansulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 17 hodin a 30 minut. Reakční směs se nalije na led, extrahuje
-11CZ 293732 B6 methylenchloridem, promyje vodou, pak solným roztokem, vysuší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 11,078 g očekávaného produktu, který se izoluje, t.t. = 194 až 196 °C.
NMR CDCIj ppm
0,89 (t): CH3-CH2; 1,00 (d): 4-Me; 1,12 (d): 8-Me; 1,19 (d): 10-Me; 1,21 (d): 5-Me; 1,27 (d): 2-Me; 1,48-1,34. 6 a 12-Me; - 1,48 a 1,57: CH2 v 7; -1,25 a 1,70: CH2 v 4'; - 1,62 a -1,91: CH2 v 14; 2,02 (dq): H4; 2,06 (s): OAc; 2,25 (s): N(Me)2; 2,63 (m): Hg; 2,72 (m); H/; 2,93 (ql): HI0; 2,99. 6-OMe; 2,99 (mask): H2:; 3,13 (s): OSO2Me; 3,57 (m): H5'; 4,01 (d, J=5): H5'; 4,50 (d): Η/; 4,68 (sl): Hn; - 4,71 (dd), H2'; 4,74 (d): H3; 5,10 (dd): H13.
Stupeň C
2'-Acetát-ll-deoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-(C)-methyl-3-O-methyl-alfa-l-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-2,3,10,ll-tetradehydroerythromycinu
Pod refluxem se udržuje po dobu 6 hodin a 30 minut směs 9,56 g produktu získaného ve stupni B, 95 ml acetonu a 15,5 ml DBU. Reakční směs se přelije přes směs ledu a vody. Sraženina se zfiltruje, rozpustí se v ethylacetátu, vysuší nad síranem sodným a koncentruje při sníženém tlaku. Izoluje se 5,45 g surového očekávaného produktu a ten se převede do pasy pomocí diethyletheru. Zfiltruje se a vysuší při 70 °C za vakua. Izoluje se 2,781 g očekávaného produkt, t.t. 156 až 158 °C.
NMR CDC13 ppm
1,02 (t): CH3-CH2; 1,14 (d): 4-Me; 1,23 (d): 8-Me; 1,27 (d): 5'-Me; 1,30-1,34: 6 a 12-Me; 1,78-2,02-2,04: 2-Me-10-Me and 2'-OAc; - 1,35 a 1,75: CH2 v 4'; - 1,49 a 1,99 : CH2 v 7; 1,62 a 1,83: CH2 v 14; - 2,70: H3' a H4; 2,27 (s): N(Me)2; 3,01 (m): H8; 3,07 (s) 6-OMe; 3,52 (m): Hs'; 3,70 (d): H3; 4,44 (d): H/; 4,76 (dd): H2; 4,81 (dd): H13; 6,28 (s, 1): Hu; 7,01 (dl): H3.
Stupeň D
2,3-Didehydro-l 1,12-dideoxy-3-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy]-6-O-methyl-12,ll-[oxykarbonyl-[[4-[4-(3-pyridyl)-l7í-imidazol-l-yl]butyl] iminojjerythromycin
Společně se míchá 507 mg produktu získaného ve stupni C, 6 ml THF, 22,4 mikrol DBU a 243 mg CDI. Získá se roztok, který se přidá do směsi 345 mg aminobutylimidazolpyridinu a 4 ml methylenchloridu. Přidá se 1 kapka DBU a reakční směs se míchá po dobu 8,5 dnů při 0 °C. Přidá se trochu ethylacetátu do reakčního prostředí, teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti, promyje se vodou, amoniakální vodou, pak vodou. Vodné fáze se extrahují ethylacetátem, sloučí se organické fáze, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, pak koncentrují za sníženého tlaku. Izoluje se 694 mg produktu a ten se rozpustí v 7 ml methanolu. Roztok se udržuje pod refluxem a koncentruje za sníženého tlaku. Izoluje se 639 mg surového očekávaného produktu a chromatografuje se na silice elucí směsí 90:10 ethylacetát/triethylamin.
Izoluje se 292 mg krystalů a ty se převedou na kaši pomocí diethyletheru. Získaný produkt se odvodní, promyje a vysuší při 50 °C za sníženého tlaku. Získá se 170 mg produktu a ten se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodným roztokem amoniaku, vysuší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje. Izoluje se 140 mg krystalů a ty se převedou na kaši v ethylacetátu, promyjí a vysuší za sníženého tlaku při 60 °C. Získá se 94 mg očekávaného produktu, t.t. = 196 až 198 °C.
-12CZ 293732 B6
NMRCDCh ppm
0,98 (t): CH2-CH2; 1,01 (d): 10-Me; 1,15 (d): 8-Me; 1,25 (d): 5'-Me; 1,28 (d): 4-Me; 1,30 a 1,48: 6 a 12-Me; 1,89 (sl): 2-Me; 2,27 (s): N-(CH3)2; 2,47 (m): H3'; 2,64 (m): H8; 2,76 (m): H4; 2,76 (s): 6-OMe; 3,00 (q): H10; 3,16 (dd): H2'; 3,52: H5; 3,60: H5; 3,27: Hh; 3,52 (m), 4,04 (m): CH2N-C= skup.; 4,41 (d): Hf; 4,71 (dd): H13; 6,69 (dl): H3; 7,27 (dm): H5 - 8,10 (dt): H4- 8,45 (dd): H6 - 9,01 (dd) : H2 (pyridin); 7,40 (d) - 7,56 (d) (H imidazoly).
Varianta této metody přípravy podle vynálezu, produkt vzorce IV, to je 2'-acetát 1 l-deoxy-3de-[(2,6-dideoxy-2,3,10,l 1-tetrahydroerythromycinu může být připravena následovně.
Stupeň A
3-O-de-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)-l l-deoxy-6-Omethylerythromycin
Pod refluxem se udržuje směs 5 g 3-0-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-O-methylerythromycinu, 85 cm3 ethylecetátu, 2,8 g ethylenkarbonátu a 1,1 g uhličitanu draselného a vysuší se při 160 °C. Následuje míchání po dobu 80 hodin. Zfíltruje se a odpaří při sníženém tlaku. Získá se 8,54 g produktu a ten se chromatografuje na silice eluci směsí 96:4 ethylacetát/etriethylamin. Získá se 3,07 g požadovaného produktu.
Stupeň B
2'-Acetát-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-l 1deoxy-6-O-methylerythromycinu
Po dobu 1 noci se míchá při teplotě místnosti 1,0612 g produktu ze stupně A, 15 cm3 ethylacetátu a 0,2 cm3 acetanhydridu. Přidá se 20 cm3 vody a 4 cm3 amoniaku. Extrahuje se ethylacetátem, promyje vodou, vysuší a koncentruje. Získá se 0,9426 g požadovaného produktu.
Stupeň C
2'-Acetát-3-(methansulfonát)-l l-deoxy-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycinu
Při 10 °C se přidá 194 mikrol mesylchloridu do roztoku obsahujícího 600 mg produktu ze stupně B, 3 cm3 methylenchloridu a 404 mikrol pyridinu. Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a míchání pokračuje po dobu 8 hodin. Nalije se na led, extrahuje se methylenchloridem, promyje se vodou, vysuší, zfíltruje a koncentruje. Po chromatografií a krystalizaci v etheru, se získá 0,675 g požadovaného produktu.
Stupeň D
2'-Acetát-ll-deoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosy l)oxy]-6-O-methyl-2,3,10,11 -tetrahydroerythromycinu
Pod refluxem po dobu 24 hodin se udržuje směs lOOmg produktu připraveného v předcházejícím stupni, 225 mikrol DBU a 6 ml acetonu. Nalije se do vody, extrahuje se ethylacetátem, pomyje vodou, vysuší, zfíltruje a koncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje na silice eluci 98:2 směsí ethylacetát/triethylamin. Získá se 51 mg očekávaného produktu.
-13CZ 293732 B6
Příklad farmaceutické kompozice
Byly připraveny kompozice obsahující:
produkt z příkladu 1 150 mg dostatečné množství excipientu pro 1 g
Detaily excipientu: škrob, talek, stearan vápenatý
Farmaceutický výzkum produktů tohoto vynálezu
Způsob využívající zředění v kapalném médiu
Byla připravena série zkumavek, každá obsahující stejné množství sterilního nutričního média. Zvyšující se množství zkoumaného produktu bylo rozděleno do každé zkumavky, pak byla každá zkumavka naočkována bakteriálním kmenem. Po inkubaci po dobu 24 hodin v sušárně při 37 °C byla zjišťována inhibice růstu prosvícením, což umožňuje určit minimální inhibiční koncentrace (MIC) vyjádřené v mikrogramech/cm3.
Byly získány následující výsledky:
Kmeny grampozitivních bakterií | |
Produkty | Příklad 1 |
Staphylococcus aureus011UC4 | 0,08 |
Staphylococcus epidermidis 012GO111 | 0,15 |
Streptococcus pyogenes skupina A 02A1UC1 | ^0,02 |
Streptococcus agalactíae skupina B 02B1HT1 | <;0,02 |
Streptococcus faecalís skupina D 02D2UCI | <0,02 |
Streptococcus faecim skupina D 02D3HT1 | < 0,02 |
Streptococcus sp. skupina G 02G0GR5 | <0,02 |
Streptococcus mitis 02mitCBl | <0,02 |
Streptococcus mitis 02mitGR161 | <;0,02 |
Streptococcus agalactíae skupina B 02B1SJ1 | 0,08 |
Streptococcus pneumoniae 030ROIÍ | <0,02 |
Navíc produkt z příkladu 1 vykazoval zajímavou aktivitu s ohledem na následující kmeny gramnegativních bakterií:
Haemophilus enfluenzae 351HT3,351CB12, 351CA1 a351GR6.
Claims (16)
1. Deriváty erythromycinu obecného vzorce I
10 ve kterém buď A a B představují OH skupiny, nebo B představuje OH skupinu a A spolu s atomem uhlíku, který jej nese a atomem uhlíku
15 v poloze 10 tvoří dvojnou vazbu, nebo A a B společně tvoří karbonátovou skupinu -OC(=O)O-, nebo A a B společně s atomy uhlíku, které je nesou, tvoří kruh vzorce ve kterém X představuje skupinu vzorce CH2, NH nebo SO2;
25 R přestavuje některou ze skupin vzorce -(CH2)nAr, -NH(CH2)nAr nebo -N=CH(CH2)nAr, ve kterých n přestavuje celé číslo 1 až 6 a Ar představuje arylovou skupinu, kterou je fenylskupina nebo naftylskupina nebo heterocyklická arylskupina zvolená zthienyl-, furyl-, pyrolylthiazolyl-, oxazolyl-, imidazolyl-, thiadiazolyl-, pyrazolyl-, isopyrazolyl-, pyridyl—, pyrimidinyl-, pyridazinyl nebo pyrazinyl-, indolyl-, benzofuryl-, benzothiazolyl- nebo
30 chinolylskupiny, přičemž tato arylová skupina je popřípadě substituována alespoň jednou skupinou vybranou ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, halogenu, skupiny NO2, NH2 nebo CsN, alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, O—alkyl—, O-alkenyl-, (9-alkynyl-, S-alkyl-, S-alkenyl5-alkynyl-, JV-alkyl-, A-alkenyl- nebo TY-alkynylskupiny, kde každá alifatická část obsahuje až
-15CZ 293732 B6
12 atomů uhlíku a jako případný substituent obsahuje alespoň jeden atom halogenu; skupinou vzorce kde Ra a Rb identické nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku, nebo skupinou vzorce kde R3 představuje alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku nebo aryl nebo heteroaryl, definovaný výše;
přičemž výše uvedená arylová skupina Ar dále zahrnuje skupiny vzorců
-16CZ 293732 B6
-17CZ 293732 B6 přerušovaná čára představuje případnou přítomnost dvojné vazby v poloze 2(3), a Y představuje atom vodíku nebo zbytek organické karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku; a jejich adiční soli s kyselinami.
2. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X představuje CH2 nebo NH skupinu, R představuje (CH2)nAr, N-(CH2)nAr nebo N=CH(CH2)nAr skupinu, kde n, Ar a přerušovaná čára mají význam uvedený v nároku 1, a Y představuje atom vodíku nebo zbytek organické karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku, a jejich adiční soli s kyselinami.
3. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém přerušovaná čára představuje přítomnost dvojné vazby v poloze 2(3).
4. Deriváty erythromycinu podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde Y představuje atom vodíku.
5. Deriváty erythromycinu podle kteréhokoli z nároků 2 až 4 obecného vzorce I, kde R představuje (CH2)nAr skupinu, přičemž n a Ar má stejný význam jako v nároku 1.
6. Deriváty erythromycinu podle kteréhokoli z nároků 2 až 5 obecného vzorce I, kde R představuje (CH2)3Ar, (CH2)4Ar nebo (CH2)5Ar skupinu.
7. Deriváty erythromycinu podle kteréhokoli z nároků 2 až 6 obecného vzorce I, kde Ar představuje skupinu případně substituovanou nebo skupinu případně substituovanou.
8. Deriváty erythromycinu podle nároku 7 obecného vzorce I, kde Ar představuje skupinu /
-18CZ 293732 B6
9. Derivát erythromycinu podle nároku 1, kterým je 2,3-didehydro-l 1,12-dideoxy-3-de[(2,6dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl-l 2,11— [oxykarbonyl[[4-[4-(3-pyridyl)-l/7-imidazol-l-yl]butyl]imino]]erythromycin.
10. Deriváty erythromycinu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 a jejich adiční soli s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami pro použití jako léčiva.
11. Derivát erythromycinu podle nároku 9 a jeho farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčivo.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní základ alespoň jeden derivát erythromycinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.
13. Způsob přípravy derivátu erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje atom vodíku nebo acetylskupinu a v poloze 2(3) je přítomna dvojná vazba, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1,vyznačující se t í m , že sloučenina vzorce II (II) ve kterém A a B mají význam uvedený v nároku 1, se podrobí působení štěpícího prostředku glykosidické vazby, čímž se uvolní hydroxyl v poloze 3 a získá sloučenina vzorce III (III) kde A a B maj í shora uvedený význam,
-19CZ 293732 B6 ve sloučenině vzorce III se blokuje hydroxyl v poloze 3 ve formě mesylátu, čímž se získá sloučenina vzorce IV (IV) kde A a B mají shora uvedený význam a MS znamená mesyl, která se podrobí působení báze, čímž se získá sloučenina vzorce V (V) kde A a B mají shora uvedený význam, která se podrobí, když je však třeba, působení štěpícího prostředku hydroxylu v poloze 2', čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I.
14. Způsob přípravy derivátu erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A a B společně s atomy uhlíku, které je nesou, tvoří kruh vzorce, v němž X a R mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce IIA
-20CZ 293732 B6 (IIA) se podrobí působení štěpícího prostředku glykosidické vazby k uvolnění hydroxylu v poloze 3, přičemž se získá sloučenina vzorce IIIA (IIIA) ve sloučenině vzorce IIIA se blokuje hydroxyl v poloze 3 ve formě mesylátu, čímž se získá sloučenina vzorce IVA (IVA) •^o kde MS představuje mesylskupinu,
-21CZ 293732 B6 která se podrobí působení báze, čímž se získá sloučenina vzorce VA
5 která se podrobí působení sloučeniny vzorce VII
RXNH2 (VII) ve kterém R a X mají význam uvedený výše, čímž se získá sloučenina vzorce IA (IA)
-22CZ 293732 B6 kde R a X mají výše uvedený význam, ve sloučenině vzorce IA se uvolní, když je třeba, hydroxyl v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce IB (IB) kde R a X mají výše uvedený význam, která se podrobí, když je třeba, působení esterifikačního prostředku hydroxylu v poloze 2', a/nebo působení redukčního prostředku dvojné vazby v poloze 2(3) a/nebo působení kyseliny, čímž se získá její sůl.
15. Sloučeniny vzorců III, IV, V a VI podle nároku 13 nebo 14.
16. Sloučeniny podle nároku 15, kterými jsou cyklický-11,12-karbonát 2'-acetát 3-(methansulfonát)-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-O-methylerythromycinu a
2'-acetát-l l-deoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-(2-methyl-2,3,10,11-tetrahydroerythromycinu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9615830A FR2757518B1 (fr) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ227999A3 CZ227999A3 (cs) | 1999-10-13 |
CZ293732B6 true CZ293732B6 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=9498984
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19992279A CZ293732B6 (cs) | 1996-12-23 | 1997-12-22 | Deriváty erythromycinu a jejich použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické kompozice na jejich bázi |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0946580B1 (cs) |
JP (2) | JP4522496B2 (cs) |
KR (1) | KR20000062286A (cs) |
CN (1) | CN1246123A (cs) |
AP (1) | AP9901566A0 (cs) |
AT (1) | ATE215553T1 (cs) |
AU (1) | AU726147B2 (cs) |
BR (1) | BR9713618A (cs) |
CA (1) | CA2275359A1 (cs) |
CZ (1) | CZ293732B6 (cs) |
DE (1) | DE69711689T2 (cs) |
DK (1) | DK0946580T3 (cs) |
EA (1) | EA199900589A1 (cs) |
ES (1) | ES2172827T3 (cs) |
FR (1) | FR2757518B1 (cs) |
HU (1) | HUP0001452A3 (cs) |
ID (1) | ID21883A (cs) |
IL (1) | IL130510A0 (cs) |
NO (1) | NO993124L (cs) |
PL (1) | PL334134A1 (cs) |
PT (1) | PT946580E (cs) |
SK (1) | SK83199A3 (cs) |
TR (1) | TR199901452T2 (cs) |
WO (1) | WO1998028316A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2757518B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
US6720308B1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-04-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Anhydrolide derivatives having antibacterial activity |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
JPH0853355A (ja) * | 1994-08-12 | 1996-02-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Il−5産生抑制剤 |
DE69626040T2 (de) * | 1995-11-08 | 2004-01-22 | Abbott Laboratories, Abbott Park | 3-deoxy-3-descladinosederivate von erythromycin a und b |
DK0922050T3 (da) * | 1996-05-07 | 2003-11-24 | Abbott Lab | 3-Descladinose-2,3-anhydroerythromycin-derivater |
FR2757518B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1996
- 1996-12-23 FR FR9615830A patent/FR2757518B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-22 SK SK831-99A patent/SK83199A3/sk unknown
- 1997-12-22 CZ CZ19992279A patent/CZ293732B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 PT PT97952973T patent/PT946580E/pt unknown
- 1997-12-22 AU AU56679/98A patent/AU726147B2/en not_active Ceased
- 1997-12-22 EP EP97952973A patent/EP0946580B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 DE DE69711689T patent/DE69711689T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 CA CA002275359A patent/CA2275359A1/fr not_active Abandoned
- 1997-12-22 PL PL97334134A patent/PL334134A1/xx unknown
- 1997-12-22 AT AT97952973T patent/ATE215553T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 AP APAP/P/1999/001566A patent/AP9901566A0/en unknown
- 1997-12-22 DK DK97952973T patent/DK0946580T3/da active
- 1997-12-22 ES ES97952973T patent/ES2172827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 KR KR1019997005682A patent/KR20000062286A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 WO PCT/FR1997/002380 patent/WO1998028316A1/fr active IP Right Grant
- 1997-12-22 BR BR9713618-2A patent/BR9713618A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 JP JP52847498A patent/JP4522496B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 HU HU0001452A patent/HUP0001452A3/hu unknown
- 1997-12-22 EA EA199900589A patent/EA199900589A1/ru unknown
- 1997-12-22 IL IL13051097A patent/IL130510A0/xx unknown
- 1997-12-22 CN CN97181784A patent/CN1246123A/zh active Pending
- 1997-12-22 TR TR1999/01452T patent/TR199901452T2/xx unknown
- 1997-12-22 ID IDW990572A patent/ID21883A/id unknown
-
1999
- 1999-06-23 NO NO993124A patent/NO993124L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-02-01 JP JP2010020522A patent/JP5188520B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TR199901452T2 (xx) | 1999-10-21 |
PL334134A1 (en) | 2000-02-14 |
ATE215553T1 (de) | 2002-04-15 |
JP2010132683A (ja) | 2010-06-17 |
IL130510A0 (en) | 2000-06-01 |
KR20000062286A (ko) | 2000-10-25 |
EP0946580A1 (fr) | 1999-10-06 |
AU726147B2 (en) | 2000-11-02 |
JP5188520B2 (ja) | 2013-04-24 |
AU5667998A (en) | 1998-07-17 |
JP2001507011A (ja) | 2001-05-29 |
ID21883A (id) | 1999-08-05 |
SK83199A3 (en) | 2000-05-16 |
EA199900589A1 (ru) | 2000-02-28 |
HUP0001452A3 (en) | 2000-10-30 |
WO1998028316A1 (fr) | 1998-07-02 |
PT946580E (pt) | 2002-09-30 |
DE69711689D1 (de) | 2002-05-08 |
NO993124L (no) | 1999-08-20 |
JP4522496B2 (ja) | 2010-08-11 |
HU0001452B (hu) | 2000-09-28 |
DK0946580T3 (da) | 2002-07-22 |
EP0946580B1 (fr) | 2002-04-03 |
AP9901566A0 (en) | 1999-06-30 |
BR9713618A (pt) | 2000-04-11 |
NO993124D0 (no) | 1999-06-23 |
DE69711689T2 (de) | 2002-10-17 |
CN1246123A (zh) | 2000-03-01 |
FR2757518A1 (fr) | 1998-06-26 |
FR2757518B1 (fr) | 1999-06-11 |
CZ227999A3 (cs) | 1999-10-13 |
ES2172827T3 (es) | 2002-10-01 |
CA2275359A1 (fr) | 1998-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2141965C1 (ru) | Производные эритромицина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
AU716204B2 (en) | Novel erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs | |
AU697876B2 (en) | New erythromycin derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
ZA200301047B (en) | New macrolides with antibacterial activity. | |
BG65107B1 (bg) | 13-членни азалиди и тяхното използване като антибиотични средства | |
US6433151B1 (en) | Erythromycin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
JP5188520B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用 | |
AP997A (en) | Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine. | |
KR100458240B1 (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도 | |
US5780604A (en) | 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides | |
WO1998013373A1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
AU761551B2 (en) | Novel 6-deoxy erythromycin derivatives, method for preparing same and use as medicines | |
MXPA99005840A (en) | Novel erythromycin derivatives, method of preparation and application as medicines | |
MXPA99005226A (en) | Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine | |
JPH11116591A (ja) | 3−置換エリスロマイシンa誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041222 |