JP4522496B2 - 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬としての利用に関するものである。
この発明は、下記式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩に関係する：
｛式中：
− Ａ及びＢはＯＨ基を表すか、
− 又は ＢはＯＨ基を表し且つＡはそれを有する炭素と１０位の炭素とで二重結合を形成し、
− 又は Ａ及びＢは、一緒に、カーボネート基を形成し、
− 又は Ａ及びＢは、一緒に、それらを有する炭素原子と共に環：
（式中、ＸはＣＨ2、ＮＨ又はＳＯ2基を表し、Ｒは（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ−（ＣＨ2）nＡ
ｒ又はＮ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＡｒ基（式中、ｎは１〜６の整数を表し、Ａｒはアリール又はヘテロアリール基を表し、必要なら置換されている））を形成し、点線は、２（３）位の随意の二重結合を表し、そしてＹは、水素原子又は最大で１８炭素原子を含む有機カルボン酸の残基を表す。
アリール基は、フェニル基又はナフチル基であってよい。
アリール基は又、置換された若しくはされてないヘテロ環状基例えばチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル若しくはイソピラゾリル基、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル若しくはピラジニル基、又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジル若しくはキノリニル基であってもよい。
これらのアリール基は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＮＨ2若しくはＣ≡Ｎ基、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル若しくはＯ−アルキニル基、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル若しくはＳ−アルキニル基及びＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル若しくはＮ−アルキニル基（最大で１２炭素原子を含み、適宜、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている）、Ｎ（Ｒａ）−Ｒｂ基（式中、Ｒａ及びＲｂは、同一か又は異なって、水素原子又は最大で１２炭素原子を含むアルキル基を表す）、−ＣＯ−Ｒ3基（式中、Ｒ3は最大で１２炭素原子を含むアルキル基、又は適宜置換されたアリール若しくはヘテロアリール基を表す）、カルボキシル化したアリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基、少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロ環式のアリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基（適宜、少なくとも１つの上記の置換基により置換されている）を含む群から選択する少なくとも１つの基を含むことができる。
好適なヘテロ環として、我々は、他のものの内から、下記のもの：
及び欧州特許出願第４８７４１１号、５９６８０２号、６７６４０９号及び６８０９６７号において構想されたヘテロ環式基を挙げることができる。これらの好適ヘテロ環式基は、少なくとも１つの官能基によって置換することができる。
酸付加塩の内で、我々は、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び特にステアリン酸、エチルコハク酸又はラウリルスルホン酸により形成される塩を挙げることができる。
この発明は、特に、ＸがＣＨ2又はＮＨ基を表し、Ｒが（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ−（ＣＨ2）nＡｒ又はＮ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＡｒ基（式中、ｎは１〜６の整数を表しＡｒは適宜置換されたアリール又はヘテロアリール基を表す）を表し、点線が２（３）位の随意の二重結合を表し、且つＹが水素原子又は最大で１８炭素原子を含む有機カルボン酸の残基を表す式（Ｉ）に従う化合物並びにそれらの酸付加塩に関係する。
この発明は、一層特に、点線が２（３）位の二重結合を表す式（Ｉ）の化合物、Ｙが水素原子を表すもの及びＲが（ＣＨ2）nＡｒ基（ｎ及びＡｒは前と同じ意味を有する）を表すものに関係する。
この発明の好適な化合物の内で、我々は、全く特に、Ｒが（ＣＨ2）3Ａｒ、（ＣＨ2）4又はＡｒ（ＣＨ2）5Ａｒ基を表す式（Ｉ）の化合物を挙げることができ、特に、Ａｒが、適宜置換された基：
又は適宜置換された基：
を表す化合物例えばＡｒが下記の基を表す式（Ｉ）の化合物を挙げることができる：
この発明は、一層特に、実施例１の化合物に関係している。
一般式（Ｉ）の生成物は、グラム陽性細菌例えばブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎双球菌に対する非常に優れた抗菌活性を有している。
それ故、この発明の化合物は、感受性の細菌による感染症の治療、特に、ブドウ球菌感染症例えばブドウ球菌による敗血症、顔又は皮膚の悪性のブドウ球菌感染症、膿疱性皮膚炎、腐敗性の又は化膿性の傷、せつ、癰、蜂巣炎、丹毒及び座瘡、ブドウ球菌感染症例えば一次の若しくはインフルエンザ後の咽頭炎、気管支肺炎、肺の化膿、連鎖球菌感染症例えば急性咽頭炎、耳炎、副鼻腔炎、猩紅熱、肺炎双球菌感染症例えば肺炎、気管支炎；ブルセラ症、ジフテリア、淋菌感染症の治療における医薬として用いることができる。
本発明の生成物は又、インフルエンザ菌、リケッチア、肺炎マイコプラズマ、クラミジア、レジュネラ、ウレアプラスマ、トキソプラズマ等の微生物による感染症、又はミコバクテリウム属の微生物による感染症に対しても活性である。
それ故、本発明は、医薬としての特に抗生物質としての、上記の式（Ｉ）の生成物並びにそれらの製薬上許容し得る無機又は有機酸付加塩でもある。
この発明は、一層特に、医薬としての特に抗生物質医薬としての、実施例１の生成物及びそれらの製薬上許容し得る塩である。
この発明は又、活性成分として少なくとも一の上記の医薬を含む医薬組成物にも関係する。
これらの組成物は、口腔、直腸若しくは非経口経路により投与することができ又は皮膚及び粘膜に対する局所適用により局所的に投与することができるが、好適な投与経路は、口腔経路である。
それらは、固体であっても液体であってもよく、ヒトの医薬において現在用いられている製薬形態例えば単なる若しくは糖衣の錠剤、カプセル、顆粒、坐剤、注射用製剤、軟膏、クリーム及びゲルにて与えることができ；それらは、通常の方法によって調製される。活性な成分をそれらに、医薬組成物において通常用いられる賦形剤例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性ビヒクル、動物若しくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散助剤若しくは乳化剤及び防腐剤と共に取り込ませることができる。
これらの組成物は又、適当なビヒクル例えば非発熱性の無菌水に使用時に溶解させるための粉末形態であってもよい。
投与量は、治療中の病気、個々の患者、投与経路及び考究中の生成物によって変化する。例えば、それは、実施例１の生成物については、成人に対して経口投与で、一日当たり５０〜３００ｍｇであってよい。
この発明は又、下記を特徴とする方法にも関係する：
下記式（II）の化合物：
（式中、Ａ及びＢは、それらの前の意味を保持する）を、グリコシド結合の開裂剤の作用にかけて３位のヒドロキシルを遊離させて下記式（III）の化合物：
を得、３位のヒドロキシルをメシレートの形態でブロックして、下記式（IV）の化合物：
を得、これを塩基の作用にかけて、下記式（Ｖ）の化合物：
を得、所望であれば、これを、２’位のヒドロキシルの開裂剤の作用にかけて、式（Ｉ）の対応する化合物を得る。
この発明は、一層特に、下記を特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法に関係する：
下記式（IIA）の化合物：
をグリコシド結合の開裂剤の作用にかけて３位のヒドロキシルを遊離させ、下記式（IIIA）の化合物：
を得、３位のヒドロキシルをメシレートの形態でブロックして下記式（IVA）の化合物：
を得、これを、塩基の作用にかけて下記式（ＶA）の化合物：
を得、これを、カルボニジイミダゾールの作用にかけて下記式（VI）の化合物：
を得、これを、下記式（VII）の化合物：
ＲＸＮＨ2 （VII）
（式中、Ｒ及びＸは、それらの前の意味を保持する）の作用にかけて下記式（ＩA）の化合物：
を得、所望であれば、２’位のヒドロキシルを遊離させて下記式（ＩB）の化合物：
を得、これを、所望であれば、２’位のヒドロキシルをエステル化剤の作用にかけ及び／又は２（３）位の二重結合を還元剤の作用にかけ及び／又は該化合物を酸の作用にかけてその塩を形成する。
出発物質として用いられる式（Ｉ）の生成物は、BAKER等｛J.Org.Chem.1988,53,2340,2345｝により記載された方法によって製造することのできる公知の生成物である。
この発明を実施する好適な態様においては：
− ３位のクラジノースの加水分解を濃塩酸によって行い、
− メシル化をメタンスルホン酸又はその誘導体の一つ例えばメタンスルホン酸無水物によって行い、
− 式（IV）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換中に用いる塩基は、ジアザビシクロ−ウンデセン、例えばＤＢＵ（即ち、１，８−ジアザビシクロ［５−４−０］ウンデク−７−エン）、又はジアザビシクロノネン、又は２，６−ルチジン、又は２，４，６−コリジン又はテトラメチルグアニジンであり、
− 式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物への変換をカルボニルジイミダゾールにより行い、
− 式（IV）の化合物の式（VII）の化合物ＲＸＮＨ2との反応を塩基例えばジアザビシクロウンデセン例えばＤＢＵ又はジアザビシクロノネン又は２，６−ブチジン又は２，４，６−コリジン又はテトラメチルグアニジンの存在下で開始する。
この方法の適用中に得られた化合物は新規な生成物であり、それら自身、本発明の目的である。
それ故、この発明は、その主題事項として、新規な化学物質として、式（III）、（IV）、（Ｖ）及び（VI）の化合物を有する。
一層特に、この発明は、その主題事項として、新規な化学生成物として、下記の実験部にその製法を与えた生成物を有する。
実施例１：２，３−ジデヒドロ−１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］６−Ｏ−メチル−１２，１１−［オキシカルボニル［［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン
ステージＡ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンのサイクリック１１，１２−カーボネート２’−アセテート
１７．９ｇの６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンのサイクリック１１，１２−カーボネート２’−アセテート４”−（フェニルメチルカーボネート）と３６０ｍｌのメタノールとの混合物を５℃まで冷却する。９０ｍｌの濃塩酸溶液を加える。温度を室温まで上げ、溶液を撹拌しながら６時間放置する。この反応媒質を氷アンモニア混合物上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗い、乾燥して減圧下で濃縮する。１１．６２ｇの生成物が単離され、ジエチルエーテル中で結晶化する。得られた結晶の水を切り、それらを洗い、真空中で７０℃で乾燥する。７．８３ｇの期待する生成物が得られる。Ｆ＝２２６〜２２８℃。
ＮＭＲ − ＣＤＣｌ3 ｐｐｍ
０．８７（ｔ）：ＣＨ3−ＣＯ2；０．９５（ｄ）：４−Ｍｅ；１．１１（ｄ）：８−Ｍｅ；１．１９（ｄ）：１０−Ｍｅ；１．２３（ｄ）：２−Ｍｅ；１．２７（ｄ）：５’−Ｍｅ；１．２８−１．４９：６及び１２−Ｍｅ；〜１．３４及び１．７３：ＣＨ2（４’位）；〜１．４９及び１．６３：ＣＨ2（７位）；〜１．５９及び１．９０：ＣＨ2（１４位）；１．８６（ｄ）：３−ＯＨ；１．９８（ｄｑ）：Ｈ4；２．０７（ｓ）：ＯＡｃ；２．２６（ｓ）：Ｎ（Ｍｅ）2；２．５８（ｍ）：Ｈ8；２．７１（ｍ）：Ｈ2及びＨ3’；２．９２（ｓ）：６−ＯＭｅ；２．９５（ｑ）：Ｈ10；３．４８（ｍ）：Ｈ3及びＨ5’；３．７０（ｄ）：Ｈ5；４．５８（ｄ）：Ｈ1’；４．７４（ｓ）：Ｈ11；４．７５（ｄｄ）：Ｈ2’；５．１３（ｄｄ）：Ｈ13。
ステージＢ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンのサイクリック１１，１２−カーボネート２’−アセテート３−（メタンスルホネート）
９．２０ｇのステージＡで得られた生成物、６０ｍｌの塩化メチレン及び７．９０ｇのＤＭＡＰを含む混合物を１０℃まで冷却する。５．９９ｇのメタンスルホン酸無水物を加える。この反応混合物を室温で１７時間３０分間にわたって撹拌する。この反応混合物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水で次いで塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。１１．０７８ｇの期待する生成物が単離される。Ｆ＝１９４〜１９６℃。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 ｐｐｍ
０．８９（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2；１．００（ｄ）：４−Ｍｅ；１．１２（ｄ）：８−Ｍｅ；１．１９（ｄ）：１０−Ｍｅ；１．２１（ｄ）：５−Ｍｅ；１．２７（ｄ）：２−Ｍｅ；１．４８−１．３４：６及び１２−Ｍｅ；〜１．４８及び１．５７：ＣＨ2（７位）；〜１．２５及び１．７０：ＣＨ2（４’位）；〜１．６２及び〜１．９１：ＣＨ2（１４位）；２．０２（ｄｑ）：Ｈ4；２．０６（ｓ）：ＯＡｃ；２．２５（ｓ）：Ｎ（Ｍｅ）2；２．６３（ｍ）：Ｈ8；２．７２（ｍ）：Ｈ3’；２．９３（ｑｌ）：Ｈ10；２．９９：６−ＯＭｅ；２．９９（マスク）：Ｈ2；３．１３（ｓ）：ＯＳＯ2Ｍｅ；３．５７（ｍ）：Ｈ5’；４．０１（ｄ、Ｊ＝５）：Ｈ5；４．５０（ｄ）：Ｈ1’；４．６８（ｓｌ）：Ｈ11；〜４．７１（ｄｄ）：Ｈ2’；４．７４（ｄ）：Ｈ3；５．１０（ｄｄ）：Ｈ13。
ステージＣ：１１−デオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−２，３，１０，１１−テトラデヒドロ−エリスロマイシンの２’−アセテート
９．５６ｇのステージＢで得られた生成物、９５ｍｌのアセトン及び１５．５ｍｌのＤＢＵの混合物を、６時間３０分間にわたって環流下に維持する。この反応媒質を氷と水の混合物上に注ぐ。沈殿を濾過して酢酸エチルに溶解させ、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮する。５．４５ｇの期待する粗生成物が単離され、ジエチルエーテルでペースト状にする。濾過し、７０℃で、真空下で乾燥する。２．７８１ｇの期待する生成物が単離される。Ｆ＝１５６〜１５８℃。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 ｐｐｍ
１．０２（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2；１．１４（ｄ）：４−Ｍｅ；１．２３（ｄ）：８−Ｍｅ；１．２７（ｄ）：５’−Ｍｅ；１．３０−１．３４：６及び１２−Ｍｅ；１．７８−２．０２−２．０４：２−Ｍｅ−１０−Ｍｅ及び２’−ＯＡｃ；〜１．３５及び１．７５：ＣＨ2（４’位）；〜１．４９及び１．９９：ＣＨ2（７位）；〜１．６２及び１．８３：ＣＨ2（１４位）；〜２．７０：Ｈ3’及びＨ4；２．２７（ｓ）：Ｎ（Ｍｅ）2；３．０１（ｍ）：Ｈ8；３．０７（ｓ）６−ＯＭｅ；３．５２（ｍ）：Ｈ5’；３．７０（ｄ）：Ｈ3；４．４４（ｄ）：Ｈ1’；４．７６（ｄｄ）：Ｈ2’；４．８１（ｄｄ）：Ｈ13；６．２８（ｓ、ｌ）：Ｈ11；７．０１（ｄｌ）：Ｈ3。
ステージＤ：２，３−ジデヒドロ−１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−１２，１１−［オキシカルボニル［［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン
５０７ｍｇのステージＣで得られた生成物、６ｍｌのＴＨＦ、２２．４μｌのＤＢＵ及び２４３ｍｇのＣＤＩを一緒に攪拌する。溶液が得られ、それを、３４５ｍｇのアミノブチルイミダゾールピリジンと４ｍｌの塩化メチレンとの混合物に加える。一滴のＤＢＵを加えて反応混合物を８．５日間にわたって０℃で攪拌する。幾らかの酢酸エチルを反応媒質に加え、温度を室温まで上げ、水で洗い、アンモニア水で洗い、次いで、水で洗う。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。６９４ｍｇの生成物が単離され、それを７ｍｌのメタノールに溶解させる。この溶液を環流し、減圧下で濃縮する。６３９ｍｇの期待する粗生成物が単離され、それをシリカ上でのクロマトグラフィーにかける（９０−１０の酢酸エチル／トリエチルアミン混合物で溶出）。２９２ｍｇの結晶が単離され、それをジエチルエーテルでペースト状にする。得られた生成物の水分を切り、洗い、５０℃で、減圧下で乾燥する。１７０ｍｇの生成物が得られ、これを酢酸エチルに溶解させ、アンモニア水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。１４０ｍｇの結晶が単離され、これらを酢酸エチルにてペースト状にし、洗い、減圧下で６０℃で乾燥する。９４ｍｇの期待する生成物が得られる。Ｆ＝１９６〜１９８℃。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 ｐｐｍ
０．９８（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2；１．０１（ｄ）：１０−Ｍｅ；１．１５（ｄ）：８−Ｍｅ；１．２５（ｄ）：５’−Ｍｅ；１．２８（ｄ）：４−Ｍｅ；１．３０及び１．４８：６及び１２−Ｍｅ；１．８９（ｓｌ）：２−Ｍｅ；２．２７（ｓ）：Ｎ−（ＣＨ3）2；２．４７（ｍ）：Ｈ3’；２．６４（ｍ）：Ｈ8；２．７６（ｍ）：Ｈ4；２．７６（ｓ）：６−ＯＭｅ；３．００（ｑ）：Ｈ10；３．１６（ｄｄ）：Ｈ2’；３．５２：Ｈ5；３．２７：Ｈ11；３．５２（ｍ）、４．０４（ｍ）：ＣＨ2−Ｎ−Ｃ＝基；４．４１（ｄ）：Ｈ1’；４．７１（ｄｄ）：Ｈ13；６．６９（ｄｌ）：Ｈ3；７．２７（ｃｍ）：Ｈ5−８．１０（ｄｔ）：Ｈ4−８．４５（ｄｄ）：Ｈ6−９．０１（ｄｄ）：Ｈ2（ピリジン）；７．４０（ｄ）−７．５６（ｄ）（Ｈイミダゾール）。この発明の製造方法の変法の生成物（IV）即ち１１−デオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−２，３，１０，１１−テトラデヒドロ−エリスロマイシンの２’−アセテートも又、下記のように製造することができる：
ステージＡ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン
５ｇの３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン、８５ｃｍ3の酢酸エチル、２．８ｇのエチレンカーボネート及び１．１ｇの炭酸カリウムの混合物を環流し、１６０℃で乾燥する。撹拌を８０時間にわたって続ける。濾過し、減圧下で蒸発させ；８．５４ｇの生成物が得られ、これを、シリカ上でのクロマトグラフィーにかける（９６／４の酢酸エチル／トリエチルアミン混合物で溶出）。３．０７ｇの求める生成物が得られる。
ステージＢ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンの２’−アセテート
１．０６１２ｇのステージＡの生成物、１５ｃｍ3の酢酸エチル及び０．２ｃｍ3の無水酢酸を室温で一晩撹拌する。２０ｃｍ3の水及び４ｃｍ3のアンモニアを加える。酢酸エチルで抽出し、水で洗い、乾燥して濃縮する。０．９４２６ｇの求める生成物が得られる。
ステージＣ：１１−デオキシ−３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン
１０℃で、１９４μｌの塩化メシルを、６００ｍｇのステージＢの生成物、３ｃｍ3の塩化メチレン及び４０４μｌのピリジンを含む溶液に加える。温度を室温まで上げ、撹拌を８時間にわたって続ける。氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水で洗い、乾燥し、濾過して濃縮する。クロマトグラフィー及びエーテル中での結晶化の後に、０．６７５ｇの求める生成物が得られる。
ステージＤ：１１−デオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−２，３，１０，１１−テトラデヒドロ−エリスロマイシンの２’−アセテート
１００ｍｇの前のステージで製造した生成物、２５５μｌのＤＢＵ及び６ｍｌのアセトンの混合物を２４時間にわたって環流させる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗い、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィーにかける（９８−２の酢酸エチル−トリエチルアミン混合物）。５１ｍｇの求める生成物が得られる。
医薬組成物の例
下記を含む配合物を調製した：
実施例１の生成物 １５０ｍｇ
賦形剤 １ｇにするのに足りる量
賦形剤の詳細：澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム
この発明の生成物の薬理学的研究
液体培地での希釈物を用いる方法
それぞれ同量の無菌栄養培地を含む一連の試験管を準備した。研究中の生成物の増加する量を各試験管に分配し、次いで、各試験管に細菌株を接種する。３７℃の炉中で２４時間インキュベートした後に、生育の阻止を透視法により評価する。該方法は、マイクログラム／ｃｍ3で表した最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定することを可能にする。
下記の結果が得られた：
更に、実施例１の生成物は、下記のグラム陰性細菌株に対する興味深い活性を示した：
Haemophilus influenzae 351HT3、351CB12、351CA1及び351GR6。
この発明は、下記式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩に関係する：
− Ａ及びＢはＯＨ基を表すか、
− 又は ＢはＯＨ基を表し且つＡはそれを有する炭素と１０位の炭素とで二重結合を形成し、
− 又は Ａ及びＢは、一緒に、カーボネート基を形成し、
− 又は Ａ及びＢは、一緒に、それらを有する炭素原子と共に環：
（式中、ＸはＣＨ2、ＮＨ又はＳＯ2基を表し、Ｒは（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ−（ＣＨ2）nＡ
アリール基は、フェニル基又はナフチル基であってよい。
アリール基は又、置換された若しくはされてないヘテロ環状基例えばチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル若しくはイソピラゾリル基、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル若しくはピラジニル基、又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジル若しくはキノリニル基であってもよい。
これらのアリール基は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＮＨ2若しくはＣ≡Ｎ基、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル若しくはＯ−アルキニル基、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル若しくはＳ−アルキニル基及びＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル若しくはＮ−アルキニル基（最大で１２炭素原子を含み、適宜、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている）、Ｎ（Ｒａ）−Ｒｂ基（式中、Ｒａ及びＲｂは、同一か又は異なって、水素原子又は最大で１２炭素原子を含むアルキル基を表す）、−ＣＯ−Ｒ3基（式中、Ｒ3は最大で１２炭素原子を含むアルキル基、又は適宜置換されたアリール若しくはヘテロアリール基を表す）、カルボキシル化したアリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基、少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロ環式のアリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基（適宜、少なくとも１つの上記の置換基により置換されている）を含む群から選択する少なくとも１つの基を含むことができる。
好適なヘテロ環として、我々は、他のものの内から、下記のもの：
酸付加塩の内で、我々は、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び特にステアリン酸、エチルコハク酸又はラウリルスルホン酸により形成される塩を挙げることができる。
この発明は、特に、ＸがＣＨ2又はＮＨ基を表し、Ｒが（ＣＨ2）nＡｒ、Ｎ−（ＣＨ2）nＡｒ又はＮ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＡｒ基（式中、ｎは１〜６の整数を表しＡｒは適宜置換されたアリール又はヘテロアリール基を表す）を表し、点線が２（３）位の随意の二重結合を表し、且つＹが水素原子又は最大で１８炭素原子を含む有機カルボン酸の残基を表す式（Ｉ）に従う化合物並びにそれらの酸付加塩に関係する。
この発明は、一層特に、点線が２（３）位の二重結合を表す式（Ｉ）の化合物、Ｙが水素原子を表すもの及びＲが（ＣＨ2）nＡｒ基（ｎ及びＡｒは前と同じ意味を有する）を表すものに関係する。
この発明の好適な化合物の内で、我々は、全く特に、Ｒが（ＣＨ2）3Ａｒ、（ＣＨ2）4又はＡｒ（ＣＨ2）5Ａｒ基を表す式（Ｉ）の化合物を挙げることができ、特に、Ａｒが、適宜置換された基：
一般式（Ｉ）の生成物は、グラム陽性細菌例えばブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎双球菌に対する非常に優れた抗菌活性を有している。
それ故、この発明の化合物は、感受性の細菌による感染症の治療、特に、ブドウ球菌感染症例えばブドウ球菌による敗血症、顔又は皮膚の悪性のブドウ球菌感染症、膿疱性皮膚炎、腐敗性の又は化膿性の傷、せつ、癰、蜂巣炎、丹毒及び座瘡、ブドウ球菌感染症例えば一次の若しくはインフルエンザ後の咽頭炎、気管支肺炎、肺の化膿、連鎖球菌感染症例えば急性咽頭炎、耳炎、副鼻腔炎、猩紅熱、肺炎双球菌感染症例えば肺炎、気管支炎；ブルセラ症、ジフテリア、淋菌感染症の治療における医薬として用いることができる。
本発明の生成物は又、インフルエンザ菌、リケッチア、肺炎マイコプラズマ、クラミジア、レジュネラ、ウレアプラスマ、トキソプラズマ等の微生物による感染症、又はミコバクテリウム属の微生物による感染症に対しても活性である。
それ故、本発明は、医薬としての特に抗生物質としての、上記の式（Ｉ）の生成物並びにそれらの製薬上許容し得る無機又は有機酸付加塩でもある。
この発明は、一層特に、医薬としての特に抗生物質医薬としての、実施例１の生成物及びそれらの製薬上許容し得る塩である。
この発明は又、活性成分として少なくとも一の上記の医薬を含む医薬組成物にも関係する。
これらの組成物は、口腔、直腸若しくは非経口経路により投与することができ又は皮膚及び粘膜に対する局所適用により局所的に投与することができるが、好適な投与経路は、口腔経路である。
それらは、固体であっても液体であってもよく、ヒトの医薬において現在用いられている製薬形態例えば単なる若しくは糖衣の錠剤、カプセル、顆粒、坐剤、注射用製剤、軟膏、クリーム及びゲルにて与えることができ；それらは、通常の方法によって調製される。活性な成分をそれらに、医薬組成物において通常用いられる賦形剤例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性ビヒクル、動物若しくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散助剤若しくは乳化剤及び防腐剤と共に取り込ませることができる。
これらの組成物は又、適当なビヒクル例えば非発熱性の無菌水に使用時に溶解させるための粉末形態であってもよい。
投与量は、治療中の病気、個々の患者、投与経路及び考究中の生成物によって変化する。例えば、それは、実施例１の生成物については、成人に対して経口投与で、一日当たり５０〜３００ｍｇであってよい。
この発明は又、下記を特徴とする方法にも関係する：
下記式（II）の化合物：
この発明は、一層特に、下記を特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法に関係する：
下記式（IIA）の化合物：
ＲＸＮＨ2 （VII）
（式中、Ｒ及びＸは、それらの前の意味を保持する）の作用にかけて下記式（ＩA）の化合物：
出発物質として用いられる式（Ｉ）の生成物は、BAKER等｛J.Org.Chem.1988,53,2340,2345｝により記載された方法によって製造することのできる公知の生成物である。
この発明を実施する好適な態様においては：
− ３位のクラジノースの加水分解を濃塩酸によって行い、
− メシル化をメタンスルホン酸又はその誘導体の一つ例えばメタンスルホン酸無水物によって行い、
− 式（IV）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換中に用いる塩基は、ジアザビシクロ−ウンデセン、例えばＤＢＵ（即ち、１，８−ジアザビシクロ［５−４−０］ウンデク−７−エン）、又はジアザビシクロノネン、又は２，６−ルチジン、又は２，４，６−コリジン又はテトラメチルグアニジンであり、
− 式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物への変換をカルボニルジイミダゾールにより行い、
− 式（IV）の化合物の式（VII）の化合物ＲＸＮＨ2との反応を塩基例えばジアザビシクロウンデセン例えばＤＢＵ又はジアザビシクロノネン又は２，６−ブチジン又は２，４，６−コリジン又はテトラメチルグアニジンの存在下で開始する。
この方法の適用中に得られた化合物は新規な生成物であり、それら自身、本発明の目的である。
それ故、この発明は、その主題事項として、新規な化学物質として、式（III）、（IV）、（Ｖ）及び（VI）の化合物を有する。
一層特に、この発明は、その主題事項として、新規な化学生成物として、下記の実験部にその製法を与えた生成物を有する。
実施例１：２，３−ジデヒドロ−１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］６−Ｏ−メチル−１２，１１−［オキシカルボニル［［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン
ステージＡ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンのサイクリック１１，１２−カーボネート２’−アセテート
１７．９ｇの６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンのサイクリック１１，１２−カーボネート２’−アセテート４”−（フェニルメチルカーボネート）と３６０ｍｌのメタノールとの混合物を５℃まで冷却する。９０ｍｌの濃塩酸溶液を加える。温度を室温まで上げ、溶液を撹拌しながら６時間放置する。この反応媒質を氷アンモニア混合物上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗い、乾燥して減圧下で濃縮する。１１．６２ｇの生成物が単離され、ジエチルエーテル中で結晶化する。得られた結晶の水を切り、それらを洗い、真空中で７０℃で乾燥する。７．８３ｇの期待する生成物が得られる。Ｆ＝２２６〜２２８℃。
ＮＭＲ − ＣＤＣｌ3 ｐｐｍ
０．８７（ｔ）：ＣＨ3−ＣＯ2；０．９５（ｄ）：４−Ｍｅ；１．１１（ｄ）：８−Ｍｅ；１．１９（ｄ）：１０−Ｍｅ；１．２３（ｄ）：２−Ｍｅ；１．２７（ｄ）：５’−Ｍｅ；１．２８−１．４９：６及び１２−Ｍｅ；〜１．３４及び１．７３：ＣＨ2（４’位）；〜１．４９及び１．６３：ＣＨ2（７位）；〜１．５９及び１．９０：ＣＨ2（１４位）；１．８６（ｄ）：３−ＯＨ；１．９８（ｄｑ）：Ｈ4；２．０７（ｓ）：ＯＡｃ；２．２６（ｓ）：Ｎ（Ｍｅ）2；２．５８（ｍ）：Ｈ8；２．７１（ｍ）：Ｈ2及びＨ3’；２．９２（ｓ）：６−ＯＭｅ；２．９５（ｑ）：Ｈ10；３．４８（ｍ）：Ｈ3及びＨ5’；３．７０（ｄ）：Ｈ5；４．５８（ｄ）：Ｈ1’；４．７４（ｓ）：Ｈ11；４．７５（ｄｄ）：Ｈ2’；５．１３（ｄｄ）：Ｈ13。
ステージＢ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンのサイクリック１１，１２−カーボネート２’−アセテート３−（メタンスルホネート）
９．２０ｇのステージＡで得られた生成物、６０ｍｌの塩化メチレン及び７．９０ｇのＤＭＡＰを含む混合物を１０℃まで冷却する。５．９９ｇのメタンスルホン酸無水物を加える。この反応混合物を室温で１７時間３０分間にわたって撹拌する。この反応混合物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水で次いで塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。１１．０７８ｇの期待する生成物が単離される。Ｆ＝１９４〜１９６℃。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 ｐｐｍ
０．８９（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2；１．００（ｄ）：４−Ｍｅ；１．１２（ｄ）：８−Ｍｅ；１．１９（ｄ）：１０−Ｍｅ；１．２１（ｄ）：５−Ｍｅ；１．２７（ｄ）：２−Ｍｅ；１．４８−１．３４：６及び１２−Ｍｅ；〜１．４８及び１．５７：ＣＨ2（７位）；〜１．２５及び１．７０：ＣＨ2（４’位）；〜１．６２及び〜１．９１：ＣＨ2（１４位）；２．０２（ｄｑ）：Ｈ4；２．０６（ｓ）：ＯＡｃ；２．２５（ｓ）：Ｎ（Ｍｅ）2；２．６３（ｍ）：Ｈ8；２．７２（ｍ）：Ｈ3’；２．９３（ｑｌ）：Ｈ10；２．９９：６−ＯＭｅ；２．９９（マスク）：Ｈ2；３．１３（ｓ）：ＯＳＯ2Ｍｅ；３．５７（ｍ）：Ｈ5’；４．０１（ｄ、Ｊ＝５）：Ｈ5；４．５０（ｄ）：Ｈ1’；４．６８（ｓｌ）：Ｈ11；〜４．７１（ｄｄ）：Ｈ2’；４．７４（ｄ）：Ｈ3；５．１０（ｄｄ）：Ｈ13。
ステージＣ：１１−デオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−２，３，１０，１１−テトラデヒドロ−エリスロマイシンの２’−アセテート
９．５６ｇのステージＢで得られた生成物、９５ｍｌのアセトン及び１５．５ｍｌのＤＢＵの混合物を、６時間３０分間にわたって環流下に維持する。この反応媒質を氷と水の混合物上に注ぐ。沈殿を濾過して酢酸エチルに溶解させ、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮する。５．４５ｇの期待する粗生成物が単離され、ジエチルエーテルでペースト状にする。濾過し、７０℃で、真空下で乾燥する。２．７８１ｇの期待する生成物が単離される。Ｆ＝１５６〜１５８℃。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 ｐｐｍ
１．０２（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2；１．１４（ｄ）：４−Ｍｅ；１．２３（ｄ）：８−Ｍｅ；１．２７（ｄ）：５’−Ｍｅ；１．３０−１．３４：６及び１２−Ｍｅ；１．７８−２．０２−２．０４：２−Ｍｅ−１０−Ｍｅ及び２’−ＯＡｃ；〜１．３５及び１．７５：ＣＨ2（４’位）；〜１．４９及び１．９９：ＣＨ2（７位）；〜１．６２及び１．８３：ＣＨ2（１４位）；〜２．７０：Ｈ3’及びＨ4；２．２７（ｓ）：Ｎ（Ｍｅ）2；３．０１（ｍ）：Ｈ8；３．０７（ｓ）６−ＯＭｅ；３．５２（ｍ）：Ｈ5’；３．７０（ｄ）：Ｈ3；４．４４（ｄ）：Ｈ1’；４．７６（ｄｄ）：Ｈ2’；４．８１（ｄｄ）：Ｈ13；６．２８（ｓ、ｌ）：Ｈ11；７．０１（ｄｌ）：Ｈ3。
ステージＤ：２，３−ジデヒドロ−１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−１２，１１−［オキシカルボニル［［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン
５０７ｍｇのステージＣで得られた生成物、６ｍｌのＴＨＦ、２２．４μｌのＤＢＵ及び２４３ｍｇのＣＤＩを一緒に攪拌する。溶液が得られ、それを、３４５ｍｇのアミノブチルイミダゾールピリジンと４ｍｌの塩化メチレンとの混合物に加える。一滴のＤＢＵを加えて反応混合物を８．５日間にわたって０℃で攪拌する。幾らかの酢酸エチルを反応媒質に加え、温度を室温まで上げ、水で洗い、アンモニア水で洗い、次いで、水で洗う。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。６９４ｍｇの生成物が単離され、それを７ｍｌのメタノールに溶解させる。この溶液を環流し、減圧下で濃縮する。６３９ｍｇの期待する粗生成物が単離され、それをシリカ上でのクロマトグラフィーにかける（９０−１０の酢酸エチル／トリエチルアミン混合物で溶出）。２９２ｍｇの結晶が単離され、それをジエチルエーテルでペースト状にする。得られた生成物の水分を切り、洗い、５０℃で、減圧下で乾燥する。１７０ｍｇの生成物が得られ、これを酢酸エチルに溶解させ、アンモニア水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。１４０ｍｇの結晶が単離され、これらを酢酸エチルにてペースト状にし、洗い、減圧下で６０℃で乾燥する。９４ｍｇの期待する生成物が得られる。Ｆ＝１９６〜１９８℃。
ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 ｐｐｍ
０．９８（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2；１．０１（ｄ）：１０−Ｍｅ；１．１５（ｄ）：８−Ｍｅ；１．２５（ｄ）：５’−Ｍｅ；１．２８（ｄ）：４−Ｍｅ；１．３０及び１．４８：６及び１２−Ｍｅ；１．８９（ｓｌ）：２−Ｍｅ；２．２７（ｓ）：Ｎ−（ＣＨ3）2；２．４７（ｍ）：Ｈ3’；２．６４（ｍ）：Ｈ8；２．７６（ｍ）：Ｈ4；２．７６（ｓ）：６−ＯＭｅ；３．００（ｑ）：Ｈ10；３．１６（ｄｄ）：Ｈ2’；３．５２：Ｈ5；３．２７：Ｈ11；３．５２（ｍ）、４．０４（ｍ）：ＣＨ2−Ｎ−Ｃ＝基；４．４１（ｄ）：Ｈ1’；４．７１（ｄｄ）：Ｈ13；６．６９（ｄｌ）：Ｈ3；７．２７（ｃｍ）：Ｈ5−８．１０（ｄｔ）：Ｈ4−８．４５（ｄｄ）：Ｈ6−９．０１（ｄｄ）：Ｈ2（ピリジン）；７．４０（ｄ）−７．５６（ｄ）（Ｈイミダゾール）。この発明の製造方法の変法の生成物（IV）即ち１１−デオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−２，３，１０，１１−テトラデヒドロ−エリスロマイシンの２’−アセテートも又、下記のように製造することができる：
ステージＡ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン
５ｇの３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン、８５ｃｍ3の酢酸エチル、２．８ｇのエチレンカーボネート及び１．１ｇの炭酸カリウムの混合物を環流し、１６０℃で乾燥する。撹拌を８０時間にわたって続ける。濾過し、減圧下で蒸発させ；８．５４ｇの生成物が得られ、これを、シリカ上でのクロマトグラフィーにかける（９６／４の酢酸エチル／トリエチルアミン混合物で溶出）。３．０７ｇの求める生成物が得られる。
ステージＢ：３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンの２’−アセテート
１．０６１２ｇのステージＡの生成物、１５ｃｍ3の酢酸エチル及び０．２ｃｍ3の無水酢酸を室温で一晩撹拌する。２０ｃｍ3の水及び４ｃｍ3のアンモニアを加える。酢酸エチルで抽出し、水で洗い、乾燥して濃縮する。０．９４２６ｇの求める生成物が得られる。
ステージＣ：１１−デオキシ−３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン
１０℃で、１９４μｌの塩化メシルを、６００ｍｇのステージＢの生成物、３ｃｍ3の塩化メチレン及び４０４μｌのピリジンを含む溶液に加える。温度を室温まで上げ、撹拌を８時間にわたって続ける。氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水で洗い、乾燥し、濾過して濃縮する。クロマトグラフィー及びエーテル中での結晶化の後に、０．６７５ｇの求める生成物が得られる。
ステージＤ：１１−デオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−２，３，１０，１１−テトラデヒドロ−エリスロマイシンの２’−アセテート
１００ｍｇの前のステージで製造した生成物、２５５μｌのＤＢＵ及び６ｍｌのアセトンの混合物を２４時間にわたって環流させる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗い、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィーにかける（９８−２の酢酸エチル−トリエチルアミン混合物）。５１ｍｇの求める生成物が得られる。
医薬組成物の例
下記を含む配合物を調製した：
実施例１の生成物 １５０ｍｇ
賦形剤 １ｇにするのに足りる量
賦形剤の詳細：澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム
この発明の生成物の薬理学的研究
液体培地での希釈物を用いる方法
それぞれ同量の無菌栄養培地を含む一連の試験管を準備した。研究中の生成物の増加する量を各試験管に分配し、次いで、各試験管に細菌株を接種する。３７℃の炉中で２４時間インキュベートした後に、生育の阻止を透視法により評価する。該方法は、マイクログラム／ｃｍ3で表した最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定することを可能にする。
下記の結果が得られた：
Haemophilus influenzae 351HT3、351CB12、351CA1及び351GR6。
Claims (10)
- 下記式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩：
点線は、２（３）位の随意の二重結合を表し、
・Ａ及びＢはＯＨ基を表すか又はＡ及びＢは一緒になってカーボネート基を形成するかのいずれかであり、この場合、該２（３）位の結合は二重結合であるものとし、又は
・Ａ及びＢは、それらを有する炭素原子と共に環：
該２（３）位の結合は単結合であり、ＸはＣＨ 2 基を表し、Ｒは（ＣＨ2）nＡｒ基（式中、ｎは１〜６の整数を表し、Ａｒは、適宜置換された基：
を形成し、そしてＹは、水素原子又は最大で１８炭素原子を含む有機カルボン酸の残基を表す｝。 - ＸがＣＨ 2 基を表し、Ｒが（ＣＨ2）nＡｒ基（式中、ｎは１〜６の整数を表し、Ａｒは、適宜置換された、アリール又はヘテロアリール基を表す。）を表し、点線が２（３）位の単結合を表し、そしてＹが水素原子又は最大で１８炭素原子を含む有機カルボン酸の残基を表す式（Ｉ）に従う、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- 点線が２（３）位の二重結合を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｙが水素原子を表す、請求項１、２又は３に記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒが（ＣＨ2）3Ａｒ、（ＣＨ2）4Ａｒ又は（ＣＨ2）5Ａｒ基を表し、Ａｒが請求項１で定義された意味と同一の意味を有する、請求項２〜４の何れか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ａｒが下記の基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
- 医薬としての、請求項１〜６の何れか１つに記載の式（Ｉ）の化合物並びに製薬上許容し得るそれらの酸付加塩。
- 請求項７に記載の少なくとも一の医薬を活性成分として含む、医薬組成物。
- 次式（Ｉ）：
の化合物の製造方法であって、下記式（II）の化合物：
- 次式（Ｉ）：
の化合物の製造方法であって、下記式（IIA）の化合物：
ＲＸＮＨ2（VII）
（式中、Ｒ及びＸは、請求項１で定義した意味を有する）の作用にかけて下記式（ＩA）の化合物：
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