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Technisches Gebiet
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Die vorliegende Erfindung betrifft
neue halbsynthetische Makrolide, die eine antibakterielle Aktivität haben
und die in der Behandlung und Vorbeugung von bakteriellen Entzündungen
nützlich
sind. Insbesondere betrifft die Erfindung 3-Deoxy-3-Descladinose-Derivate
von Erythromycin A und B, Zusammensetzungen die solche Verbindungen
enthalten und Verfahren für
ihre Verwendung.
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Hindergrund der Erfindung
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Erythromycine A bis D, dargestellt
durch die Formel (E)
sind gut bekannt und starke
antibakterielle Mittel, die zur Behandlung und Vorbeugung von bakteriellen
Entzündungen
weit verwendet werden. Wie bei anderen antibakteriellen Mitteln,
wurden bakterielle Stämme
identifiziert, die resistent sind oder eine ungenügende Empfindlichkeit
gegenüber
Erythromycin haben. Deshalb besteht ein kontinuierlicher Bedarf,
neue antibiotische Verbindungen zu erkennen, gegen welche noch keine
Resistenz entwickelt wurde. Es sind auch neue Antibiotika erwünscht, die
ein kleineres Potenzial haben, Resistenz entwickeln zu können. In
Folge dessen haben zahlreiche Forscher chemische Derivate von Erythromycin hergestellt,
um zu versuchen, Analoga zu erhalten, die veränderte oder erhöhte Profile
der antibiotischen Aktivität
besitzen.
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Erythromycin Analoga, die Veränderungen
an der C-3 oder C-6 Position haben, wurden in US Patent Nr. 5,403,923
offenbart, erteilt am 4. April 1995, Europäische Anmeldung
EP 487 411 , veröffentlicht am 27. Mai 1992,
französische
Patent Nr. 2,697,524, erteilt am 6. Mai 1994, Europäische Anmeldung
EO 596 802, veröffentlicht
am 11. Mai 1994, PCT Anmeldung WO 93 21200, veröffentlicht am 28. Oktober 1993,
US Patent Nr. 4,331,803, erteilt am 25. Mai 1982 und US Patent Nr.
5, 141, 926, erteilt am 25. August 1992.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung liefert
eine neue Klasse von 3-Deoxy-3-Descladinose
Derivate von Erythromycin A und B, die antibakterielle Aktivitäten besitzen.
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Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung
offenbart neue Derivate des Erythromycin, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze
und Ester davon, die eine Formel haben, die gewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus:
worin:
A Wasserstoff
ist,
B ist gewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy;
V
ist Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe;
W ist Wasser;
und X ist gewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
- (a) NR2R3, worin R2 und R3 unabhängig
gewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino, Aryl-C1-C6-Alkyl oder Heteroaryl-C1-C6-Alkyl, oder worin R2 und
R3 zusammengenommen werden mit dem Stickstoffatom,
an welches sie angeheftet sind, um einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten
Ring zu bilden; und
- (b) NR9-(C=O)-R1,
worin R1 wie oben beschrieben ist und R4 ist Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl; oder
W und X werden
zusammengenommen und bedeuten =O, =N-O-R2,
worin
R2 wie oben beschrieben ist,
oder =N-R5, worin R5 gewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus: - (a) Wasserstoff,
- (b) C1-C6-Alkyl,
- (c) substituiertes C1-C6-Alkyl,
- (d) -(CH2)m-L-(CH2)-M-CH2-H, worin
m = 1–6,
n = 1–6,
L und M beide Sauerstoff sind, L Sauerstoff und M abwesend ist,
oder M Sauerstoff und L abwesend ist,
- (e) -(CH2)m-L-Aryl-M-(CH2)-H, worin m = 1–6, n = 1–6, L und M beide Sauerstoff
sind, L Sauerstoff und M abwesend ist, oder M Sauerstoff und L abwesend
ist, und
- (f) -(CH2)m-L-(CH2)n-M-Aryl-H, worin
m = 1–6,
n = 1–6,
L und M beide Sauerstoff sind, L Sauerstoff und M abwesend ist,
oder M Sauerstoff und L abwesend ist;
Y ist -OH,
oder -OR6, worin R6 eine
Hydroxy-Schutzgruppe ist; und
Z ist Wasserstoff, -OH, oder
-OR7, worin R7 eine
Hydroxy-Schutzgruppe
ist;
worin A, B, V, W und
X wie oben definiert sind, oder
worin A, B, V, W und
X wie oben definiert sind, und R8 ist gewählt aus
der Gruppe bestehend aus:
-
- (a) Wasserstoff,
- (b) C1-C6-Alkyl,
- (c) Aryl,
- (d) Aryl-C1-C6-Alkyl,
- (e) Heteroaryl-C1-C6-Alkyl,
- (f) Cycloalkyl,
- (g) Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl,
- (h) -NH-R9, worin ,R9 gewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus:
- (aa) C1-C6-Alkyl
,
- (bb) Aryl-C1-C6-Alkyl,
- (cc) Heteroaryl-C1-C6-Alkyl,
- (dd) C3-C7-Cycloalkyl,
- (ee) C3-C,-Cycloalkyl-C1-C6-Rlkyl,
- (ff) -CO-C1-C6-Alkyl,
- (gg) -CO-Aryl, und
- (hh) -CO-C1-C6-Alkyl-Aryl-;
und
- (i) -N=CH-Rl0, worin R10 gewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus:
- (aa) C1-C6-Alkyl
,
- (bb) Aryl,
- (cc) Aryl-C1-C6-Alkyl,
- (dd) Heteroaryl-C1-C6-Alkyl,
- (ee) C3-C7-Cycloalkyl,
und
- (ff) C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl.
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Ein weiterer Aspekt der vorliegende
Erfindung offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine
therapeutisch wirksame Menge der obigen Verbindungen in Zusammenhang
mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur
Behandlung oder Vorbeugung von bakteriellen Entzündungen benutzt werden, bei
Patienten, die eine solche Behandlung oder Vorbeugung brauchen,
umfassend die Verabreichung am Patienten einer therapeutisch wirksamen
Menge von einer der obigen Verbindungen.
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Ein weiterer Aspekt der Erfindung
schließt
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung ein.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindungsgebiet
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Der Ausdruck "C1-C6-Alkyl",
wie hierin verwendet, bezieht sich auf gesättigte, geradkettige oder verzweigte
Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen eins bis sechs Kohlenstoffatome
ent halten, aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl oder auf einfache ungesättigte,
geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen
drei und sechs Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich, aber
nicht begrenzt auf Propenyl, n- Butenyl
und n-Hexenyl.
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Der Ausdruck "C1-C6-Alkylamino", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf ein Aminoradikal, an dem ein oder zwei C1-C6-Alkyl-Radikale,
wie oben definiert, angeheftet sind, wie zum Beispiel Methylamino,
Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und Butylamino.
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Der Ausdruck "C1-C6-Alkylamino-C1-C6-Alkyl",
wie hierin verwendet, beizeiht sich auf ein C1-C6-Alkyl-Radikal, an dem, durch Austausch
eines Wasserstoffatoms, ein C1-C6-Alkylamino-Radikal, wie oben definiert, angeheftet
ist.
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Der Ausdruck "Aryl",
wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein unsubstituiertes carbozyklisches
aromatisches Radikal, einschleißlich,
zum Beispiel Phenyl und 1- oder 2-Naphthyl.
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Der Ausdruck "aprotisches Lösungsmittel", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf ein Lösungsmittel, das
für die
Proton-Aktivität relativ
inert ist, d. h., es wirkt nicht als Proton-Donator. Beispiele schließen ein,
sind aber nicht begrenzt auf Kohlenstoffwasserstoffe, wie Hexan
und Toluen, zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum
Beispiel Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform und ähnliche,
heterozyklische Verbindungen, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und
N-Methylpyrrolidinon und Ether, wie Diethylether, bis-Methoxymethylether.
Solche Verbindungen sind dem Fachmann bekannt und es ist selbstverständlich für den Fachmann,
dass verschiedene Lösungsmittel
oder Mischungen davon bevorzugt sind für besondere Verbindungen und
Reaktionsbedingungen, anhängig
von solchen Faktoren, wie zum Beispiel die Löslichkeit der Reagenzien, die
Reaktivität
der Reagenzien und die bevorzugte Temperaturbereiche. Weitere Erörterungen über aprotische Lösungsmittel
können
in organischen Chemielehrbüchern
oder in speziellen Monographien gefunden werden, zum Beispiel: Organic
Solvents Physical Properties and Methods of Purificantion, 4th edition, edited by John A. Riddick, et
al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
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Der Ausdruck "Aryl-C1-C6-Alkyl",
wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein C1-C6-Alkyl-Radikal, an dem, durch Austausch
eines Wasserstoffatoms ein Aryl-Radikal, wie oben definiert, angeheftet
ist.
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Der Ausdruck "Heteroaryl," wie hierin verwendet, bezieht sich
auf ein zyklisches aromatisches Radikal, das zwischen fünf und zehn
Ringatomen besitzt, von denen ein Ringatom ausgewählt ist
aus S, O und N; null, eins oder zwei Ringatome sind zusätzliche
Heteroatome, unabhängig
ausgewählt
aus S, O und N; und die restlichen Ringatome sind Kohlenstoffe,
wobei das Radikal mit dem Rest des Moleküles verbunden ist durch irgendeines
der Ringatome, wie zum Beispiel Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl,
Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Quinolinyl, Isoquinolinyl
und dergleichen.
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Der Ausdruck "Heteroaryl-C1-C6-Alkyl",
wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein C1-C6-Alkyl-Radikal, an dem, durch Austausch
eines Wasserstoffatoms, ein Heteroaryl-Radikal, wie oben definiert,
angeheftet ist.
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Der Ausdruck "Hydroxy-Schutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine leicht entfernbare Gruppe, die eine Hydroxygruppe vor unerwünschter
Reaktion während
der Syntheseschritte schützt
und die selektiv entfernbar ist. Die Benutzung von Hydroxy-Schutzgruppen
ist dem Fachmann bekannt zum Schutz der Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen
während
eines Syntheseschrittes und es sind viele solche Schutzgruppen bekannt,
Vergleiche zum Beispiel T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, zweite Ausgabe, John Wiley & Sons, New York
(1991). Beispiele von Hydroxy-Schutzgruppen umfassen, sind aber
nicht beschränkt
auf, Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl;
Acyl substituiert mit einer aromatischen Gruppe und ähnliches.
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Der Ausdruck "geschütztes Hydroxy", bezieht sich auf
eine geschützte
Hydroxygruppe mit einer Hydroxy-Schutzgruppe, wie oben definiert,
einschließend
zum Beispiel Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Methoxymethylgruppen.
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Der Ausdruck "substituiertes C1-C6-Alkyl",
wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein C1-C6-Alkyl-Radikal, wie oben definiert, in dem
ein ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome unabhängig voneinander
durch ein Cl, Br, F, OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Amino, C1-C6-Alkylamino,
wie unten definiert, ausgetauscht wurden, oder C1-C6-Alkylamino-C1-C6-Rlkyl Gruppe wie unten definiert.
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Der Ausdruck "substituiertes Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf ein Aryl-Radikal, an dem durch unabhängigen Austausch von einem,
zwei oder drei der Wasserstoffatome, Cl, Br, F, OH, Methoxy, Ethoxy,
Propoxy, C1-C6-Alkyl,
Trifluormethyl oder Methoxymethylgruppen angeheftet sind.
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Der Ausdruck "substituiertes Aryl-C1-C6-Alkyl",
wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein C1-C6-Alkyl-Radikal, an dem, durch Austausch
eines Wasserstoffatoms ein substituiertes Aryl Radikal, wie oben
definiert, angeheftet ist.
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In einer Ausführungsform der Erfindung sind
Verbindungen der Formel (I) oben, in denen A, B, V, W, X, Y und
Z sind, wie oben definiert.
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In einer zweiten Ausführungsform
der Erfindung sind Verbindungen der Formel (II), in denen A, B,
V, W und X sind, wie oben definiert.
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In einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung sind Verbindungen der Formel (III), in denen A, B,
V, W, X und R8 sind, wie oben definiert.
-
In einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung sind Verbindungen der Formel (III), in denen A, B,
V, W, X und R8 sind, wie oben definiert
und R8 ist -NH-R9,
worin R9 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
-
- (aa) C1-C6-Alkyl,
- (bb) Aryl-C1-C6-Alkyl,
- (cc) Heteroaryl-C1-C6-Alkyl,
- (dd) C3-C7-Cycloalkyl,
- (ee) C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl,
- (ff) -CO-C1-C6-Alkyl,
- (gg) -CO-Aryl, und
- (hh) -CO-C1-C6-Alkyl-Aryl-.
-
In einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in denen A Wasserstoff
ist und Z ist -OH oder -O-R7.
-
Repräsentative Verbindungen der
Erfindung schließen
folgendes ein:
-
Verbindung der Formel (I), worin
: A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O;
Y = Z = -OH;
-
Verbindung der Formel (I), worin:
A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = N-OH;
Y = Z = -OH;
-
Verbindung der Formel (II), worin
A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = O;
-
Verbindung der Formel (III), worin:
A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = -CH2-CH2-CH2-CH2-phenyl;
-
Verbindung der Formel (III), worin:
A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = -CH2-CH2-phenyl-4-O-phenyl;
-
Verbindung der Formel (I), worin:
A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = N-O-CH3; Y = Z = -OH;
-
Verbindung der Formel (I), worin:
A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = N-O-CH2-CH3; Y = Z = -OH;
und
-
Verbindung der Formel (I), worin
: A = H; B = Methoxy, V = H; W und X zusammengenommen sind = N-O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3; Y = Z =
-OH;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH2;
-
Verbindung der Formel (I), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; Y
= Z = -OH;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = -NH-CO-CH3;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = -N = CH-phenyl;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = -NH2 – CH2-phenyl;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = -CH2-CH2-CHZ-phenyl;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH-CO-C6H5;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH-CO-CH2-C6H5;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8NH-CO-CH2CH2C6H5;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH-CO-CH2-CH2-C6H5;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH-CO-CH2-COOMe;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH-CO-CH2-CH2-(4-quinoyl);
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = N = CH-CH3;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = N = CH-CH2C6H5;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = N= CH-CH2CH2C6H5;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = N = CH-CH = CH-phenyl;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = N = CH-CH2-CH2-(4-chinoyl);
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = N = CH-cyclopentan;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = N = CH-CH2-cyclohexan;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH-ethyl;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH-CH2C6H5;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH-; Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH-CH2-CH2-CH2-C6H5;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH-CH2-CH = CH-phenyl;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH-CH2-CH2-CH2-(4-quinoyl);
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = NH-CH-CH2-cyclohexan;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = H;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = Me;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = Benzyl;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = Phenylethyl;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = Phenylpropyl;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = -CH2-CH2-CH2-CH2-(4-quinoyl);
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = Cyclohexyl;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = -CH2-CH2-cyclohexyl; und
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = Phenyl.
-
Gewählte typische Verbindungen
der Erfindung umfassen:
-
Verbindung der Formel (I), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; Y
= Z = -OH;
-
Verbindung der Formel (I), worin
A = H; 8 = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = N-OH;
Y = Z = -OH;
-
Verbindung der Formel (II), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = -CH2-CH2-CH2-CH2-phenyl;
-
Verbindung der Formel (III), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = O; R8 = -CH2-CH2-phenyl-4-O-phenyl;
-
Verbindung der Formel (I), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = N-O-CH3; Y = Z = -OH;
-
Verbindung der Formel (I), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = N-O-CH2-CH3; Y = Z = -OH;
und
-
Verbindung der Formel (I), worin
A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind = N-O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3; Y = Z =
-OH.
-
Eine Aufgabe der Erfindung besteht
in der Bereitstellung eines Verfahrens. zur Herstellung von 3-Deoxy-3-Descladinose-Derivaten von Erythromycin
A und B mit der Formel:
worin B Wasserstoff,
Hydroxy oder Methoxy ist, und Z ist H oder OH, wobei das Verfahren
folgendes umfasst:
-
(a) Reagieren einer Verbindung mit
der Formel:
worin B und Z wie oben
definiert sind, mit einer starken Säure, vorzugsweise 0,5–1,5 N HCl
oder Dichloressigsäure,
in einer Suspension in wässerigem
Alkohol, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durch Rühren bei
Raumtemperatur für
0,5 bis 24 Stunden, um eine erste intermediäre Verbindung mit folgender
Formel zu ergeben:
worin B und Z wie oben
definiert sind;
-
(b) Reagieren der ersten intermediären Verbindung
mit einem Überschuss
an NaH bei von 0 bis –30°C unter einer
inerten Atmosphäre
in einem aprotischen Lösungsmittel
wie beispielsweise DMF, THF oder ET
2O, z.
B. gefolgt von der Reaktion des intermediären Anions mit CS
2 und
CH
3I bei –5 bis 10°C, um eine zweite intermediäre 3-O-Xanthyl-Verbindung
mit folgender Formel zu bilden:
worin B und Z wie oben
definiert sind;
-
(c) Reagieren der zweiten intermediären Verbindung
mit 1,1 –1,3 Äquivalenten
von Bu3SnH unter einer inerten Atmosphäre in der
Anwesenheit einer katalytischen Menge an AIBN oder einem anderen
geeigneten Radikalinitiator in einem für eine freie Radikalreaktion
geeigneten Lösungsmittel
wie beispielsweise Benzen oder Toluen, z. B. unter Rückflussbedingungen,
und in dem Fall, worin B = OH und M = NOR2,
gefolgt von Deoximierung mit beispielsweise NaNO2 in
Anwesenheit von wässeriger
Säure/MeOH,
oder unter Verwendung von NaHSO3/Ameisensäure in H2O/Isopropanol bei Raumtemperatur unter Rückfluss,
um die gewünschte
Verbindung zu liefern.
-
Wie hierin verwendet, bezieht sich
die Bezeichnung "pharmazeutisch
verträgliches
Salz" auf solche Salze,
die im Bereich des gesunden medizinischen Verstandes für den Gebrauch
in Kontakt mit Geweben von Menschen und Tieren akzeptabel sind,
und zwar ohne übermäßiger Toxizität, Reizung,
allergischer Reaktion und ähnliche
und in richtigen Verhältnissen
mit einem vernünftigen
Nutzen/Risiko-Verhältnis.
Pharmazeutisch verträgliche
Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel S. M. Berge,
et al., beschreiben pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J.
Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19
(1977), die durch Bezugnahme hierin eingeschlossen sind. Die Salze
können
in situ hergestellt werden, während
der letzten Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung,
oder getrennt durch Reaktion der freien Base-Funktion mit einer
geeigneten organischen Säure.
Beispiele von pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säuren Additions-Salzen
sind Salze einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säuren, wie
Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und
Perchlorsäure
oder mit organischen Säuren,
wie Essigsäure,
Oxazsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure oder
Malonsäure
oder durch andere Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden,
wie Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Adipat,
Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat,
Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Zitrat, Cyclopentanpropionat,
Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat,
Gluconat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydroiodit, 2-Hydroxy-Ethansulfonat,
Laktobionat, Laktat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat,
Methansulfonat, 2-Naphzhalensulfonat, Nikotinat, Nitrat, Oleat,
Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Pikrat, Pivalat,
Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat,
Undecanoat, Valeratsalze und Ähnliche.
Typische Alkali- oder Erdalkalimetallsalze umfassen Natrium, Lithium,
Kalium, Calcium, Magnesium und Ähnliche.
Weitere pharmazeutisch verträgliche
Salze umfassen, wenn geeignet, nicht-toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium
und Aminkationen, hergestellt mit Gegenionen, wie Halogen, Hydroxid,
Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat Niederalkyl Sulfonat und Arylsulfonat.
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Wie hierin verwendet, bezieht sich
der Ausdruck "pharmazeutisch
verträglicher
Ester" auf Ester,
die in vivo hydrolisieren und umfasst, die die schnell im menschlichen
Körper
abbauen, um die Stammverbindung oder Salze davon zu lassen. Geeignete
Estergruppen schließen
zum Beispiel die ein, die von pharmazeutisch verträglichen
aromatischen Carbonsäuren,
insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, in denen
jedes Alkyl- oder Alkenylteil günstigerweise
nicht mehr als 6 Kohlenstoffe hat, abgeleitet werden. Beispiele
von besonderen Estern schließen
Formate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame
Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die mit einem
oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen zubereitet ist.
Wie es hierin verwendet ist, bedeutet die Bezeichnung "pharmazeutisch verträglicher
Trägerstoff" ein nicht toxisches
inertes festes, halbfestes oder flüssiges Füllmittel, Lösungsmittel, einbettendes Material
oder Zubereitungshilfsstoff jeder Art. Manche Beispiele von Materialien,
die als pharmazeutisch verträgliche
Trägerstoffe
benutzt werden können,
sind Zucker, wie Laktose, Glukose und Sukkrose; Stärke, wie
Maisstärke
und Kartoffelstärke;
Zellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylzellulose,
Ethylzellulose und Zelluloseacetat; gepulvertes Tragacanth; Malz;
Gelatine; Talg; Bindemittel, wie Kakaobutter und Zäpfchenwachse; Öle, wie
Erdnussöl;
Baumwollsamenöl;
Safloröl;
Sesamöl;
Olivenöl;
Maisöl;
und Sojabohnenöl;
Glykole, wie Propylenglykol; Ester, wie Ethyloleat und Ethyllaurat;
Agar; Puffermittel, wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid;
Al ginsäure;
pyrogen-freies Wasser; isotonische Salzquellen; Ringer's Lösung; Ethylalkohol
und Phosphatpufferlösungen,
sowie andere nicht-toxische kompatible Schmierstoffe, wie Natriumlaurylsulfat
und Magnesiumstearat, sowie Färbemittel,
Trennmittel, Beschichtungsmittel, Süß-, Aroma- und Duftstoffe,
Konservierungsmittel und Antioxidanzien können auch in der Zusammensetzung anwesend
sein, nach Belieben des Zubereiters. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
dieser Erfindung können
Menschen und Tieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal,
intraperitonal, lokal (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukal
oder als Mund- oder Nasenspray.
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Flüssige Dosierungsformen für orale
Verabreichung schließen
pharmazeutisch verträgliche
Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirups und Elixiere ein. Zusätzlich zur aktiven Zusammensetzung
können
flüssige
Verabreichungsformen die inerte Lösungsmittel enthalten, die
gewöhnlich
im Fachgebiet benutzt werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere
Lösungsmittel,
lösungsvermittelnde
Mittel und Emulgatoren, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat,
Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol,
Dimethylformamid, Öle
(insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinus-
und Sesamöl),
Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester
von Sorbitan und Mischungen davon. Außer inerte Lösungsmittel,
können
orale Zusammensetzungen auch Hilfsmittel einschließen, wie
Benetzungsmittel, Emulsions- und Suspensionsmittel, Süß-, Aroma-
und Duftstoffe.
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Injizierbare Präparate, zum Beispiel sterile,
injizierbare wässerige
oder ölige
Suspensionen können zubereitet
werden, wie es im Fachgebiet bekannt ist, in dem man geeignete Dispersion- oder Benetzungsmittel und
Suspensionsmittel benutzt. Das sterile-injizierbare Präparat kann auch eine sterile
injizierbare Lösung, Suspension
oder Emulsion sein, in einem nicht-toxischen, parenteralen verträglichen
Lösungsmittel
oder Verdünnungsmittel,
zum Beispiel als eine Lösung
in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Bindemitteln und Lösungsmitteln
kann Wasser, Ringer's
Lösung,
U.S.P. und isotonische Natriumchloridlösung benutzt werden. Darüber hinaus
werden sterile, feste Öle
passenderweise als Lösungsmittel
oder Suspensionsmedium benutzt. Zu diesem Zweck kann jedes mildes
festes Öl
benutzt werden, einschließlich
synthetische Mono- oder Diglyceride. Darüber hinaus werden Fettsäuren, wie Ölsäure zur
Herstellung von injizierbaren Präparaten
benutzt.
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Die injizierbaren Zubereitungen können sterilisiert
werden, zum Beispiel durch Filtrieren durch ein Bakterien-Zurückhaltenden-Filter,
oder durch Ablagerung von Sterilisierungsmitteln in Form von sterilen
festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder in einem anderen
sterilen injizierbaren Medium vor dem Gebrauch gelöst oder
dispergiert werden können.
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Um den Effekt eines Medikaments zu
verlängern,
ist es oft wünschenswert
die Absorption des Medikaments von der subkutanen oder intramuskulären Spritze
zu verlangsamen. Das kann durch Gebrauch einer flüssigen Suspension
eines kristallinen oder amorphen Materiales mit geringer Wasserlöslichkeit
erreicht werden. Die Absorptionsrate des Medikaments hängt dann
von der Lösungsrate
ab, die dann wieder von der Kristallgröße und Kristallform abhängt. Ersatzweise
wird die verzögerte
Absorption einer parenteral verabreichten medikamentösen Form
durch Lösung
oder Suspendieren des Medikaments in einem öligen Trägermittel erreicht. Injizierbare
Lagerungsformen werden gemacht durch Einkapseln der Matrizen der
Medikamente in biologisch abbaubaren Polymeren, wie Polyactid-Polyglycolid.
In Abhängigkeit
vom Verhältnis
des Medikaments zum Polymer und von der Art des besonderen benutzten
Polymers kann die Freisetzungsrate des Medikaments kontrolliert
werden. Beispiele von anderen biologisch abbaubaren Polymeren schließen Poly(orthoester)
und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Lagerzusammensetzungen können auch
durch einschließen
des Medikaments in Liposome oder Mikroemulsionen, die mit dem Körpergewebe
verträglich
sind, hergestellt werden.
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Zusammensetzungen für rektale
oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die hergestellt werden
können
durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nichtreizenden
Bindemitteln oder Trägermitteln,
wie Kakaobutter, Polyethylenglycol oder ein Zäpfchenwachs, das bei Raumtemperatur fest
aber bei Körpertemperatur
flüssig
ist und deshalb im Rektum oder in der Vagina schmilzt und die aktive
Verbindung freisetzt.
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Feste Dosierungsformen für orale
Verabreichung schließen
Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen ein.
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In solchen festen Verabreichungsformen
wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten pharmazeutisch
verträglichen
Bindemittel oder Trägermittel
gemischt, wie Natriumzitrat oder Dicalciumphosphat und/oder a) Zusatzmitteln
oder Streckmitteln, wie Stärke,
Laktose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b)
Bindemittel, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginate,
Gelatin, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Acacia, c) Benetzungsmittel,
wie Glycerol, d) auflösende
Mittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure, bestimmte
Silikate und Natriumcarbonat, e) lösungsverzögernde Mittel, wie Paraffin,
f) Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Amonium-Verbindungen, g)
Benetzungsmittel, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat,
h) Absorptionsmittel, wie Kaolin und Bentonit-Lehm und i) Schmierstoffe,
wie Talg, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat
und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen
kann die Verabreichungsform auch Puffermittel umfassen.
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Feste Zusammensetzungen ähnlicher
Art können
als Zusatzmittel benutzt werden in weichen und fest-gefüllte Gelatinekapseln,
durch Gebrauch von Bindemitteln, wie Laktose oder Milchzucker, wie
Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht und ähnliche.
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Die festen Verabreichungsformen von
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen können mit Hühhen und Schalen wie enterische
Hüllen
und andere Hüllen,
die in der pharmazeutischen Zubereitung von dem Fachmann bekannt
sind, hergestellt werden. Sie können
wahlweise Trübungsmittel
enthalten und können auch
von einer Zusammensetzung sein, so dass sie die aktiven Zutaten
nur, oder vorzugsweise, in einen bestimmten Teil des Darmtraktes
freilassen, wahlweise in einer verzögerten Art. Beispiele von Einschuss-Zusammensetzungen,
die benutzt werden können,
schließen
Polymere und Wachse ein.
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Feste Zusammensetzung ähnlicher
Art können
auch benutzt werden als Zusatzmittel in weich- und hart-gefüllten Gelatinekapseln,
indem man solche Bindemittel benützt,
wie Laktose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglycole mit hohem
Molekulargewicht und dergleichen.
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Die aktiven Verbindungen können auch
in Mikrokapseln eingeschlossen sein mit einem oder mehreren Bindemitteln,
wie oben erwähnt.
Die festen Verabreichungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln,
Pillen und Körnchen
können
mit Hüllen
und Schalen, wie enterische Hüllen,
Hüllen,
die die Freisetzung kontrollieren und andere Hüllen, die in der pharmazeutischen
Zubereitung gut bekannt sind, hergestellt werden. In solchen festen
Dosierungsformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem
inerten Streckstoff, wie Saccharose, Laktose oder Stärke beigemischt
werden. Solche Dosierungsformen können auch, wie in der Praxis,
zusätzliche
Stoffe umfassen, die nicht inerte Streckstoffe sind, zum Beispiel
Tablettenschmierstoffe und andere Tablettierungs-Hilfsmittel, wie Magnesiumstearat und
mikrokristalline Zellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen,
können
die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen. Sie können wahlweise
Trübungsmittel
enthalten und können
auch aus einer Zusammensetzung derart sein, so dass sie die aktiven
Zutat(en) nur, oder bevorzugt in einen bestimmten Teil des Darmtraktes
freisetzten, wahlweise in einer verzögerten Art. Beispiele von Einschuss-Zusammensetzungen,
die benutzt werden können,
schließen
Polymere und Wachse ein.
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Dosierungsformen für lokale
oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung
umfassen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen,
Sprays, Inhaliermittel oder Pflaster. Die aktive Komponente wird
unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Trägerstoff
und jedem gebrauchten Konservierungsmittel oder Puffer vermischt,
wie es verlangt werden kann. Augenzubereitungen, Ohrentropfen, Augensalben,
Pulver und Lösungen
werden auch als im Schutzbereich dieser Erfindung liegend betrachtet.
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Die Salben, Pasten, Cremes und Gele
können
zusätzlich
zur aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie Tier-
und Pflanzenfette, Öle,
Wachse, Paraffine, Stärke,
Tragant, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite,
Kieselsäuren,
Talg und Zinkoxide oder Mischungen davon.
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Pulver und Sprays könne zusätzlich zu
Verbindungen dieser Erfindung, Bindemittel, wie Laktose, Talg, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid,
Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Mischungen dieser Substanzen
enthalten. Sprays können
zusätzlich
herkömmliche
Treibmittel, wie Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
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Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen
Vorteil, eine kontrollierte Lieferung einer Verbindung dem Körper zu
geben. Solche Dosierungsformen können
hergestellt werden durch Lösen
oder Verteilen der Verbindung im geeigneten Medium. Absorptionsverstärker können auch
benutzt werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die
Rate kann kontrolliert werden, entweder durch das Bereitstellen einer
Membran, die die Rate kontrolliert, oder durch Verteilen der Verbindung
in einer Polymermatrix oder einem Gen.
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Gemäß den Behandlungsmethoden der
vorliegenden Erfindung werden bakterielle Entzündungen in einem Patienten,
wie ein Mensch oder ein niederes Säugetier behandelt oder vorgebeugt,
durch Verabreichung am Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge
einer Verbindung der Erfindung, in solchen Menge und für einen
solchen Zeitraum wie es verlangt wird, um die gewünschten
Ergebnisse zu erreichen. Unter "therapeutisch
wirksamer Menge" einer
Verbindung der Erfindung versteht man eine ausreichende Menge der
Verbindung, um bakterielle Entzündungen
zu behandeln, bei einem vernünftigen
Nutzen/Risiko-Verhältnis,
das jeder medizinischen Behandlung anwendbar ist. Es versteht sich
schließlich,
dass der gesamte tägliche
Gebrauch der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindungen vom behandelnden Arzt im Bereich des gesunden medizinischen
Verstandes entschieden wird. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosispegel
für einen
besonderen Patienten hängt
von einer Vielfalt von Faktoren ab, einschließlich der zu behandelnden Störungen und
der Ernsthaftigkeit der Störung;
die Aktivität
der benutzten Verbindung; die spezifisch benutzte Zusammensetzung;
das Alter, Körpergewicht,
generelle Gesundheit, Geschlecht und Diät des Patienten; die Verabreichungszeit,
der Weg der Verabreichung und die Ausscheidungsrate der spezifisch
benutzten Verbindung; die Dauer der Behandlung; Medikamente, die
in Zusammenhang oder zufällig
mit der spezifisch benutzten Verbindung benutzt wurden; und ähnliche
Faktoren, die in der Medizin gut bekannt sind.
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Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen
dieser Erfindung die einem Menschen oder anderem Säugetier
verabreicht wird, in einer einzelnen oder in geteilter Dosis, kann
in Mengen sein, von z. B. 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder meistens von
0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht.
Zusammensetzungen einer einzelnen Dosis können solche Mengen oder Bruchteile
davon enthalten, um eine Tagesdosis auszumachen. Generell umfassen
Behandlungsweisen gemäß der vorliegenden
Erfindung eine Verabreichung am Patienten, der eine solche Behandlung
braucht, von circa 10 mg bis circa 1000 mg der Verbindung en) dieser
Erfindung täglich
in einer oder mehreren Dosen.
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Zahlreiche asymetrische Zentren können in
den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorliegen. Abgesehen
vom wo es anders vermerkt ist, betrachtet die vorliegende Erfindung
die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon. Folglich jedesmal,
wenn eine Bindung durch eine gewellte Linie dargestellt ist, wird
beabsichtigt, dass ein Gemisch von Stereo-Ausrichtungen oder ein
einzelnes Isomer mit bestimmter oder unbestimmter Ausrichtung anwesend
sein kann.
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Abkürzungen
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Abkürzungen, die in den Beschreibungen
der Schemen und den folgenden Beispielen benutzt sein können, sind
AIBN für
Azobisisobutyronitril; Bu3SnH für Tributyltinhydrid;
CDI für
Carbonyldiimidazol; DBU für 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]undec-7-ene;
DEAD für
Diethylazodicarboxylat; DMF für
Dimethylformamid; DPPA für Diphenylphosphorylazid;
EtOAc für
Ethylacetat; McOH für
Methanol; NaN(TMS)2 für Natrium bis(trimethylsilyl)amid;
NMMO für
N-Methyl-morpholin-N-oxid; TEA für
Triethylamin; THF für
Tetrahydrofuran; TPP für
Triphenylphosphin.
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Synthesemethoden
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Die Verbindungen und Verfahren der
vorliegenden Erfindung können
besser verstanden werden, in Zusammenhang mit den folgenden Syntheseschemen,
die die Verfahren darstellen, mit denen die Verbindungen der Erfindung
hergestellt werden können.
Die Gruppen A, B, V, W, X, Y und Z sind wie oben definiert, wenn nicht
anders unten vermerkt.
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Gemäß Schema 1 wird ein Erythromycin
A (1, X + W = O, Z = OH; B = H oder OME) oder Erythromycin B (1,
X + W = O, Z = H, B = H oder OMe) oder ersatzweise ein Oximderivat
des Erythromycin A (1, X + W = NOR2, wie
oben definiert, Z = OH, B = OH) oder Erythromycin B (1, X + W =
NOR2, Z = H, B = OH) Verbindung (1) kann
durch eine Serien von Reaktionen in die gewünschte 3-Deoxy-Verbindung (2) übergeführt werden.
Im ersten Schritt entfernt man den Gladinose-Zucker-Teil durch eine
Reaktion eines Makrolids mit einer starken Säure, zum Beispiel 0,5 bis 1,5
N HCl oder Dichloressigsäure
in einer Suspension in wässerigem
Alkohol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durch
Rühren
bei Raumtemperatur für
0,5 bis 24 Stunden. Nach Alkalisieren des Reaktionsgemisches mit
einer Base wie eine Alkalymetallbase, wird das Produkt gewaschen
und getrocknet. Die 3-O-Descladinose-Verbindung wird dann in ein
aprotisches Lösungsmittel,
wie THF gelöst,
dann mit einem Überschuss
an NaH bei 0 bis –30°C unter inerter
Atmosphäre
reagieren lassen, gefolgt von einer Reaktion des intermediaten Anions
mit CS2 und CH3I
bei –5
bis 10°C,
um eine 3-O-Xanthyl-Verbindung zu bilden. Dieses Xanthat-Intermediat
wird dann mit 1,1 bis 1,3 äquivalenten
an Bu3SnH reagieren
lassen unter inerter Atmosphäre
und in Anwesenheit einer katalytischen Menge AIBN oder anderer geeigneten
Radikale-Initiatoren, in einem geeignetem Lösungsmittel für eine freie
Radikal-Reaktion, wie zum Beispiel Benzen oder Toluen, unter Rückflussbedingungen,
um die gewünschte
Verbindung (2) zu liefern. Im Fall für (2), in dem B = OH und X
+ W = NOR sind, kann das 9-Keto-Analog (X + W = O) durch bekannte
Deoximierungsverfahren hergestellt werden, indem man zum Beispiel
NaNO2 in Anwesenheit von wässeriger
Säure/MeOH
verwendet oder indem man zu Beispiel NaHSO3/Ameisensäure in H2O/Isopropanol bei Raumtemperatur unter Rückfluss verwendet.
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Gemäß Schema 2, die Verbindung
(2) wird an ihrer Ketonen-Gruppe
reagieren lassen mit einem Überschuss
an Hydroxylamin CHl in Anwesenheit von Pyridin oder in einer alkoholischen
Lösung
in Anwesenheit einer Base, wie eine Alkalimetallbase, Pyridin oder
ein Trialkylamin, wie Triethylamin zum Beispiel bei einer Temperatur
von 50–80°C für 1 bis
4 Tage, um die Verbindung (3) zu liefern, in der R2 ein
Wasserstoff ist. Im Fall, dass die Verbindung (3) ein substituiertes °Oxim sein
sollte, in dem R2 C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkylamin, Aryl-C1-C6-Alkyl oder Heteroaryl-C1-C6-Alkyl darstellt,
wird die Verbindung (2) mit einem geeigneten substituierten Hydroxylamin
regieren lassen, und zwar unter den gleichen, wie oben beschriebenen
Bedingungen. Ersatzweise kann die Verbindung (3), wo R2 ein
Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Elektrophil reagieren, wie ein
Alkylhalid zum Beispiel, in einem aprotischen Lösungsmittel in Anwesenheit
einer geeigneten Base, um das substituierte Oxim (3), in dem R2 ist, wie oben beschrieben ist, zu liefern.
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Gemäß Schema 3, Verbindungen der
Formel (2A) (d. h. der Formel (2), in der Z ein Hydroxyl ist), können stufenweise
in Reaktion gebracht werden, um eine zyklische Carbonat-Verbindung
(5) zu liefern. Erstens wird Verbindung (2A) mit einem
Hydroxy-Reaktiven-Reagenz
reagieren lassen, wie Essigsäureanhydrid
oder Benzoen-Säure-Rnhydrid
in Anwesenheit von TEA oder einer anderen Base in einem Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur oder Rückfluss-Temperaturen für 8 bis
48 Stunden, um das Intermediat 2'-geschütztes Makrolid
(3A) herzustellen. Zweitens wird das 2'-geschützte Intermediat mit einer
geeigneten Base reagieren lassen, wie NaN(TMS)2 in
THF bei –40°C, gefolgt
durch CDI in DMF bei Raumtemperatur, um das 2'-geschützte-11,12-zyklische Carbonat-Intermediat (4) herzustellen.
Zum Schluss wir die 2'-Schutzgruppe
entfernt, durch Rühren
mit Methanol für
8 bis 48 Stunden bei Raum- bis Rückfluss-Temperatur,
um die gewünschte
Verbindung (5) zu liefern.
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Gemäß Schema 4 werden zyklische
Carbamat-Verbindungen der Formel (10), d. h. Verbindungen der Formel
(III) hergestellt. Als erstes wird die 2'-Schutzgruppe (3) mit Methansulfonylanhydrid
in Pyridin reagieren lassen bei Raumtemperatur für 4 bis 24 Stunden, um das
2'-geschützte-11-Mesyl-Intermediat
(6) herzustellen. Verbindung (6) wird mit einer Base, wie DBU in Aceton
bei Raumtemperatur für
4 bis 24 Stunden reagieren lassen, um das 2'-geschützte-10,11-Anhydro-Intermediat
(7) zu liefern. Dann wird das 2'-geschützte-10,11-Anhydro-Intermediat
mit einer Base, wie NaN(TMS)2 in THF bei –40°C reagieren
lassen, gefolgt durch CDI in DMF bei Raumtemperatur, um ein 12-Acylimidazolid-10,11-Anhydro-Intermediat
(8) herzustellen. Verbindung (8) wird mit einem Amin in einem geeigneten
Lösungsmittel,
wie DMF oder wässeriges
Acetonitril reagieren lassen, um die 2'-geschützte Verbindung (9) zu liefern.
Zum Schluss, die 2'-Schutzgruppe
wird entfernt durch Rühren
mit Methanol für
8 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur, um die gewünschte Verbindung (10) zu liefern. Ersatzweise
kann Verbindung (8) direkt von Verbindung (3A) hergestellt werden,
mit einer Base, wie NaN(TMS)2 in THF bei –40°C, gefolgt
durch Reaktion mit einem Überschuss
an CDI. Ebenfalls ersatzweise kann Verbindung (7) direkt zur Verbindung
(9) überführt werden,
und zwar durch Reaktion mit einem Alkyl, Aryl oder Alkarylisocyanat,
in manchen Fällen
in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie CuBr, um direkt das
zyklische Carbamat (9) zu liefern, in dem Y und Z sind, wie oben
definiert und R8 ist, wie oben definiert, jedoch zusätzlich Aryl
und Heteroaryl einschließt.
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Gemäß Schema 5 werden Verbindungen
der Formel (III), in denen R8 NH-R9 ist, worin R9 ist,
wie oben definiert, hergestellt. Verbindung 8 (hergestellt in Schema
4) wird mit einem Überschuss
an Hydrazin in aprotischen Lösungsmitteln,
wie DMF oder THF, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückfluss-Temperatur,
für 4 bis
24 Stunden, vorzugsweise in DMF bei 60°C für 6 bis 10 Stunden reagieren
lassen, um die Verbindung (11) zu liefern. Die Verbindung (11) kann
dann mit einem Acylierungs-Reagenz behan delt werden, wie ein Acylchlorid
oder Acylanhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel oder einer Carbonsäure, in
Anwesenheit von EDCI-HCl, Triethylamin und DMAP zum Beispiel, bei
Raum- bis Rückfluss-Temperaturen,
für einen Zeitraum
für 4 bis
24 Stunden, um die acetyliert Verbindung (12) zu liefern. Ersatzweise
kann Verbindung (11) mit einem Aldehyd in einem aprotischen Lösungsmittel,
wie zum Beispiel Toluen bei Rückflussbedingungen behandelt
werden, um die Imin-Verbindung (13) herzustellen. Das Imin (13)
kann dann mit Natriumcyanoborhydrid zum Beispiel, in Essigsäure und
Methanol für
6 bis 24 Stunden reduziert werden, um die Alkyl-Verbindung (14)
herzustellen. Ersatzweise kann das Imin (13) mit Wasserstoff in
Anwesenheit eines geeigneten Katalysators reduziert werden, indem
man H2/10% Pd-C zum Beispiel in EtOAc oder
Ethanol für
4 bis 48 Stunden benutzt, um die Alkyl-Verbindung (14) herzustellen.
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BEISPIELE
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Die Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die oben beschrieben wurden,
können
besser im Zusammenhang mit den folgenden Beispielen verstanden werden,
die als Veranschaulichung und nicht als Einschränkung des Schutzumfangs des
Erfindung zu verstehen sind.
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Die NMR-Daten für den zentralen Teil der Erythromycin-Verbindungen, die
unten als Beispiele gebracht werden, sind in Tabelle 1 zu finden,
welche nach Beispiel 8 untergebracht ist.
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Beispiel 1
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Verbindung der Formel
(I): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O;
Y = Z = -OH
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1a. 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid
A
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Eine Probe Clarithromycin (3-O-Cladinosyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid
A, Abbott Labs., 142,38 g, 190,35 mmol) wurde in einer Ethanol-Wasser
(1700/600 ml)-Lösung
suspendiert und 341 ml einer 1N HCl wurden hinzugefügt. Das
Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden gerührt und dieser Lösung wurden dann
170 ml einer 2M NaOH hinzugefügt
und zusätzliche
250 ml Wasser mit hef tigem Rühren.
Das Präzipitat wurde
durch Filtration gesammelt, gewaschen mit Wasser und getrocknet,
um die Titelverbindung (95,00 g, 84%) zu liefern. MS m/z: 590 (M
+ H)+.
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1b. Verbindung der Formel
(I): A = O-(C=S)-S-CH3; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen
sind =O; Y = Z = -OH
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Einer Lösung von 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythrnolid
A (11,79 g, 20 mmol, aus dem obigen Schritt 1A) in THF (100 ml)
bei –20°C unter inerter
Atmosphäre
wurde NaH (1,80 g, 60 mmol, 60% Dispersion) langsam in einem Zeitraum
von 5 Minuten hinzugefügt
und nach mehreren Minuten wurde CS2 (1,2
ml, 20 mmol) hinzugefügt.
Nach 5 Minuten zusätzlichen
Rührens
wurde CH3I (1,24 ml, 20 mmol) hinzugefügt und dem Reaktionsgemisch
wurde gestattet, sich langsam auf -5 bis 0°C zu erwärmen. Nach einer Stunde wurde
das Reaktionsgemisch mit EtOAc (400 ml) gelöst, dann mit 100 ml Portionen
einer gesättigten
wässerigen
NaHCO3 (1x) und Salzlösung (1x) gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und eingeengt, um das rohe Produkt
als gelblichen Schaum zu liefern. Chromatographische Reinigung (Silika,
CHCl3; CHCl3-MeOH
(95 : 5) gefolgt durch Zugabe von Hexan, Filtration und Einengung,
lieferten die Titelverbindung als weißen Schaum (7,68 g; 56%).
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MS m/z:
680 (M + H)+ Aanal.
ber. für
C32H57NO10S2: C, 56.52; H,
8.45; N, 2.06; F Gef: C, 56.95; H, 8.65; N, 1.92.
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1c. Verbindung der Formel
(i): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O;
Y = Z = -OH
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Eine Lösung der Verbindung von Schritt
1b (20,00 g; 29,41 mmol), Bu3SnH (9,49 ml,
35,29 mmol) und AIBN (~50 mg, katalytisch) in Benzen (200 ml) wurde
unter Rückfluss
gekocht (mit regelmäßiger Zugabe
von 25 mg Portionen AIBN) für
8 Stunden, dann wurde die organische Schicht mit 100 ml Portionen
einer 10%igen wässerigen
KF (1x) und Salzlösung
(1x) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und Eingeengt,
um das Rohprodukt als Öl
zu liefern. Chromatographische Reinigung (Silika, CHCl3;
CHCl3-MeOH (97,5 : 2,5) gefolgt von Rekristallisierung
aus Hexan lieferte die Titelverbindung als weißes, kristallines Material
(5,48 g; 32%).
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MS m/z: 574 (M + H)+ Anal.
ber. für
C30H55NO9: C, 62.80; H, 9.66; N, 2.44; Gef: I: C,
63.02; H, 9.74; N, 2.30.
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Beispiel 2
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Verbindung der Formel
(I): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =N-OH;
Y = Z= -OH
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Eine Probe der Verbindung aus Beispiel
1 (150 mg, 0,26 mmol) und Hydroxylamin HCl (72 mg, 1,03 ml, Aldrich)
wurden in 2 ml Pyridin gelöst
und das Gemisch wurde auf 70°C
für 24
Stunden geheizt. Zusätzliches
Hydroxylamin HCl (72 mg) wurden hinzugefügt und das Erhitzen wurde noch
24 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid
gelöst.
Diese Lösung wurde
mit gesättigter
wässeriger
NaHCO3-Lösung
und Salzlösung
gewaschen, getrocknet über
MeSO4 und eingeengt, um 112 mg des Rohproduktes
zu liefern. Der Rückstand
wurde mit Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, eluiert
mit 3-10% Methanol in Chloroform, um die Titelverbindung (19 mg)
zu liefern. MS m/z: 589 (M + H)+. Hochauflösung-MS
; ber . für
C30H57N2O9: 589.4064; Gef : I: 589,4046 13C
NMR und 1H NMR Daten werden in der Tabelle 1 unten angegeben.
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Beispiel 3
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Verbindung der Formel
(II): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O
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3a. Verbindung der Formel
(I): A = H; B = Methoxy; V = Acetyl; W und
-
X zusammengenommen sind
=O; Y = Z = -OH
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Eine Probe der Verbindung aus Beispiel
1 (573 mg, 1,0 mmol), 0,188 ml von Essigsäureanhydrid und 0,278 ml von
TEA wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und das Reaktionsgemisch
wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
in 40 ml Methylenchlorid gelöst
und die organische Lösung
wurde mit gesättigtem
wässerigem
NaHCO3- und Salzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung
zu erhalten (600 mg). MS m/z: 616 (M + H)+.
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3b. Verbindung der Formel
(II): A = H; B = Methoxy; V=Acetyl; W und X zusammengenommen sind
=O
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Unter Argon wurde eine 150 mg (0,243
mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 3a in THF gelöst und auf –35°C gekühlt. NaN(TMS)2 (0,268 ml, 0,268 mmol, Aldrich, 1,0 M in
THF) wurden hinzugefügt,
das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt und eine Lösung aus
CDI (142 mg, 0,877 mmol, Aldrich) in 2,5 ml von THF wurden hinzugefügt. Das
Kältebad
wurde entfernt und 15 Minuten später
wurde die Reaktion gequencht, durch Zusatz einer Lösung aus
35 ml Ethylacetat und 15 ml gesättigter
wässeriger
NaHCO3. Die organische Schicht wurde getrennt,
gewaschen mit Salzlösung,
getrocknet, eingeengt, um die Titelverbindung (174 mg) zu liefern.
MS m/z: 642 (M + H)+.
-
3c. Verbindung der Formel
(II): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammegenommen sind =O
-
Eine 164 mg Probe der Verbindung
aus Schritt 3b wurde in Methanol gelöst und gerührt für 19 Stunden bei Raumtemperatur.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde gereinigt mit Flash-Chromatographie
auf Silikagel, eluiert mit 2,5% Methanol in Chloroform, um die Titelverbindung
(54 mg) zu liefen. MS m/z: 589 (M + H)+.
Anal. ber. für
C31H53NO10: C, 62.08; H, 8.91; N, 2.33; GeC, 61.80;
H, 9.14; N, 2.20.
-
Beispiel 4
-
Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind
O; R10 = -CH2-CH2-CH2-CH2-Phenyl
-
4a. Verbindung (8) aus
Schema 4: B = Methoxy; V = Acetyl
-
Eine Probe der Verbindung aus obigen
Beispiel 3a (0,63 g, 1,023 mmol) wurde in 10 ml THF gelöst und die
Lösung
wurde auf –60°C gekühlt. Dieser
gerührten
Lösung
wurden 1,22 ml Natrium-bis(trimethyldisilyl)amind
(1,0 M in THF) hinzugefügt.
Nach 4 Stunden wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,66 g, 4,09 mmol)
wurde hinzugefügt,
als eine Lösung
in 6 ml 2 : 3 DMF/THF und das Reaktionsgemisch wurde langsam erwärmt auf
Raumtemperatur und 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde gequencht
durch Zugabe von 5%igem wässerigen
NaHP2O4, und das
entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet über MgSO9 und
eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern. MS m/z: 692 (M + H)+.
-
4b. Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; V = Acetyl; W und X zusammengenommen
sind =O; R10 = -CH2-CH2-CH2-CH2-Phenol
-
Eine Probe der Verbindung aus Schritt
4a (0,1 g, 0,144 mmol) wurden in 10%igem wässerigem Acetonitril gelöst, 4-Phenylbutylamin (0,11
ml, 0,722 mmol) wurden hinzugefügt
und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid
verdünnt
und die organische Schicht wurde getrennt und gewaschen (3x) mit
5%igem wässerigen
NaH2PO4. Die organische
Schicht wurde getrocknet über Na2SO4 und der Rückstand
wurde mit Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, mit 2-5% Ethanol in Chloroform
eluiert und 65 mg (59%) der Titelverbindung zu liefern. MS m/z:
773 (M + H)+.
-
4c. Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind
=O; R10 = -CH2-CH2-CH2-CH2-Phenol
-
Eine 65 mg Probe der Verbindung aus
Schritt 4b wurde in Methanol gelöst
und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Titelverbindung wurde
herhalten (45 mg) nach der Filtration und der Entfernung des Lösungsmittels.
-
MS m/z: 731 (M + H)+.
Hochauflösung-MS:
ber. für
C41H66N2O9: 730.985; Gef: 730.772. Anal. ber. für C41H66N2O9: C, 67.36; H, 9.10; N, 3.83; Gef: I: C,
67.53; H, 9.17; N, 3.94.
-
Beispiel 5
-
Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; W und X zusammengenommen sind =O; R1 = -CH2-CH2-Phenyl-4-O-Phenol
-
5a. Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; V = Acetyl; W und X zusammengenommen
sind =O; R10 = -CH2-CH2-Phenol-4-O-Phenol
-
Eine Probe der Verbindung von Schritt
4a (0,18 g, 0,26 mmol) wurde in 10%igem. wässerigem Acetonitril gelöst, 4- Phenoxyphenethylamin
(0,28 g, 1,3 mmol, Trans World Chemical) wurden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch
wurde für
16 Stunden gerührt.
Die Lösung
wurde mit Methylenchlorid verdünnt
und das Gemisch wurde gewaschen (3x) mit gesättigtem wässerigem NaHP2O9. Die organische Schicht wurde getrocknet ber
Na2SO4 und eingeengt
und der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel getrocknet, mit
1–5% Ethanol
in Chloroform eluiert, um 80 mg (36%) der Titelverbindung zu liefern.
MS m/z: 837 (M + H)+.
-
5b. Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind
=O; R10 = -CH,-CH2-Phenyl-4-O-Phenyl
-
Eine 50 mg Probe der Verbindung aus
Schritt 5a wurde in Methanol gelöst
und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die gewünschte Verbindung
wurde erhalten (40 mg) nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittel.
-
MS m/z: 795 (M + H)+.
Anal. ber. für
C45H66N2O10: C, 67.98; H, 8.36; N, 3.52; Gef : C,
67.74; H, 8.46; N, 3.59. Die R8 13C-NMR Peaks sind : 157.6, 45.3, 32.1, 157.2,
155.3, 133.8, 130.1, 129.5, 122.8, 119.0, 118.5, und die 1H-NMR Peaks sind: 3.85, 3.79, 2.98, 2.90,
7.49 to 6.79.
-
Beispiel 6
-
Verbindung der Formel
(I): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =N-O-CH3; Y = Z= -OH
-
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel
1 (100 mg, 0,174 mmol), Methoxylamin HCl (140 mg, 1,74 mmol) und
CaCO3 (110 mg, 1,04 mmol) wurden in 5 ml
Methanol suspendiert und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss
gekocht, unter inerter Atmosphäre
für 16
Stunden. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Methylacetat
verrieben. Das Lösungsmittel
wurde filtriert, mit gesättigtem
NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet über Na2SO4 und eingeengt.
Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, mit Chloroform,
das 0,5% TEA enthält,
eluiert, um die Titelverbindung zu liefern. MS m/z: 603 (M + H)+.
-
Die R8 13C-NMR Peaks sind: 157.6, 43.4, 27.1, 28.6,
35.6, 128.4 to 125.6, und die 1H- NMR Peaks
sind: 3.67, 3.59, 1.69, 1.65, 2.67, 7.36-7.04.
-
Beispiel 7
-
Verbindung der Formel
(I): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =N-O-CH,-CH2; Y = Z= -OH
-
Einer Probe der Verbindung aus Beispiel
1 (200 mg, 0,348 mmol) in 25 ml Ethanol gelöst, wurden Ethoxylamin HCl
(340 mg, 3,48 mmol) und TEA (0,3 ml, 2,09 mmol) hinzugefügt und das
Reaktionsgemisch wurde für
16 Stunden bei Rückfluss-Temperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt und die Lösung wurde
mit NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet über Na2SO4 und eingeengt. Der
Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie
auf Silikagel gereinigt, mit 1% Methanol in Chloroform, das 0,5%
bis 1% TEA enthält,
eluiert, um die Titelverbindung zu liefern. MS m/z: 617 (M + H)+. Anal. ber. für C32H60N2O9:
C, 62.31: H, 9.80; N, 4.54; Gef: C, 62.60; H, 9.90; N, 4.89.
-
Beispiel 8
-
Verbindung der Formel
(I): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =N-O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-; Y = Z= -OH
-
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel
2 (100 mg, 0,17 mmol), Na2CO3 (90
mg, 0,85 mmol) und 2-Methoxyethyoxymethylchlorid (0,02 ml, 0,22
mmol) wurden in 5 ml Aceton suspendiert und das Reaktionsgemisch
wurde für
16 Stunden bei Rückfluss-Temperatur gerührt und
dann wurde zusätzlich
0,1 ml von 2-Methoxyethyoxymethylchlorid
hinzugefügt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat
verrieben. Das Lösungsmittel
wurde filtriert, mit gesättigtem
wässerigem
NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet über Na2SO4 und eingeengt.
Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, mit Chloroform,
das 0,5 TEA enthält,
eluiert, um die Titelverbindung zu liefern. MS m/z 677 (M + 1).
-
-
Beispiel 9
-
Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind
=O; R10=NH,
-
Hydrazin wurde einer Lösung der
Verbindung aus Schritt a des Beispiels 4 in DMF hinzugefügt und das
Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beenden der Reaktion,
wurde das Gemisch zwischen EtOAc und H2O
geteilt, die Schichten getrennt und die wässrige Phase extrahiert mit
zusätzlichen Teilen
an EtOAc. Die vereinigten Schichten wurden dann mit H2O
und Salzlösung
gewaschen, getrocknet (Na2SO4)
und eingeengt unter niedrigem Druck. Reinigung durch Flash-Chromatographie
liefert die gewünschte
2'-geschützte Verbindung.
Diese Substanz wird in MeOH gelöst
und bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt,
dann wird das Reaktionsgemisch unter niedrigem Druck eingeengt und
durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu
liefern.
-
Beispiel 10
-
Verbindung der Formel
(I): A = H; B = Hydroxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O;
Y = Z= -OH
-
10a. 5-O-Desosaminyl-9-benzyloximo
Erythronolid A
-
Eine Lösung aus 5-O-Desosaminyl Erythronolid
A (hergestellt gemäß der Methode
von LeMahieu, et al., J. Med. Chem., 17: 953– 956, (1974)) in THF wird
mit NaH behandelt, gefolgt durch Benzylbromid bei 0°C unter inerter
Atmosphäre,
und das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach
mehreren Stunden wird das Reaktionsgemisch in EtOAc gequencht. Die
organische Schicht wird mit gesättigtem wässerigem
NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO2) und eingeengt, um das Rohprodukt
zu liefern. Chromatographische Reinigung (Silika, CHCl3;
CHCl3-MeOH (95 : 5) liefert die Titelverbindung.
-
10b. Verbindung der Formel
(I): A = O-(C=S)-S-CH3; B = Hydroxy; V =
H; W und X zusammengenommen sind =N-O-Benzyl; Y = Z= -OH
-
Zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt
10a in THF bei –20°C unter inerter
Atmosphäre
wird NaH (Überschuss)
langsam in einem Zeitraum von 5 Minuten hinzugefügt und nach mehreren Minuten
wird CS2 hinzugefügt. Mehrere Minuten später wird
MeI hinzugefügt
und das Reaktionsgemisch wird langsam auf 10°C erwärmt. Nach einer Stunde wird
das Reaktionsgemisch in EtOAc gequencht. Die organische Schicht
wird mit gesättigtem
wässerigem
NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und eingeengt, um das Rohprodukt
zu liefern. Chromatographische Reinigung (Silika, CHCl3;
CHCl3-MeOH) liefert die Titelverbindung.
-
10c. Verbindung der Formel
(I): A=O-(C-=S)-S-CHF; B = Hydroxy; V = H; W und X zusammengenommen
sind =N-O-Benzyl; Y = Z= -OH
-
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt
10b, Bu3SnH (1,2 Equivalent) und AIBN (katalytisch)
in Benzen werden 8 Stunden Rückfluss-gekocht
(mit regelmäßigem Hinzufügen von
25 mg Protionen AIBN), dann wird die organische Schicht mit Salzlösung (1x)
gewaschen, getrocknet (MgSO9) und eingeengt,
um das Rohprodukt zu liefern. Chromatographische Reinigung (Silika,
CHCl3; CHCl3-MeOH)
liefern die Titelverbindung.
-
10d. Verbindung der Formel
(I): A = H; B = Hydroxy; V = H; W und X zusammengenommen sind =O;
Y = Z= -OH
-
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt
1Oc in EtOH wird mit 10%igem Pd-C unter einer Wasserstoffatmosphäre hydriert
und nach Reaktionsende wird das Gemisch über Celite filtriert, um das
freie Oxim zu liefern. De-Oximierung gemäß dem Verfahren von LeMahieu,
et al., (op. cit.) gefolgt durch Chromatographische Reinigung (Silika,
CHCl3; CHCl3-MeOH)
liefern die Titelverbindung.
-
Beispiel 11
-
Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind
=O; R8= -NH-CO-CH3
-
11a. Verbindung (10)
Schema 4: B = Methoxy; V = Hydrogen; R8=NH2
-
Hydrazin wird einer Lösung der
Verbindung aus Beispiel 4, Schritt a in DMF hinzugefügt und das
Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beenden der Reaktion
wird das Gemisch zwischen EtOAc und H2O
geteilt, die Schichten getrennt und die wässerige Phase wird mit zusätzlichen
Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
dann gewaschen mit H2O und Salzlösung, getrocknet (Na2SO9) und bei geringem
Druck eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie liefert die
2'-Acetyl-geschützte Verbindung.
Diese Substanz wird in MeOH gelöst
und bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt,
dann wird das Reaktionsgemisch bei geringem Druck eingeengt und
durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu
liefern.
-
11b. Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind
=O; R8 = -NH-CO-CH3
-
Eine Probe der Verbindung aus Schritt
11a wird in CH2Cl2 gelöst und mit
Essigsäureanhydrid
und 4-Dimethylaminopyridin behandelt. Nach Rühren unter Stickstoffatmosphäre für 18 Stunden
wird die Reaktion gequencht durch Zugabe von gesättigter NaHCO-3 Lösung und
in CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Phase wird mit H2O und Salzlösung gewaschen,
getrocknet (Na2SO4)
und bei geringem Druck eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatograhie
liefert die 2'-Acetyl-geschützte Verbindung.
Diese Substanz wird in McOH gelöst
und bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt,
dann wird das Reaktionsgemisch bei geringem Druck eingeengt und durch
Flash-Chromatographie
gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
-
Beispiel 12
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Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind
=O; R8= -N=CH-Phenyl
-
Zu einer Probe der Verbindung aus
Schritt 11a, gelöst
in Toluen, wird Benzaldehyd und eine kleine Menge gepulvertes 4 Å Molekularsieb
hinzugefügt.
Das Gemisch wird fast bis zur Rückfluss-Temperatur
unter Stickstoff für
16 Stunden erhitzt, dann wird das, Reaktionsgemisch gekühlt, filtriert
und bei geringem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie
gereinigt, mit McOH/CH2Cl2 eruiert, um die Titelverbindung zu liefern.
-
Beispiel 13
-
Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; V = H: W und X zusammengenommen sind
=O; R8= -NH2-CH2-Phenol
-
Die Verbindung aus Schritt 12 wird
in MeOH gelöst
und 10% Pd auf Kohle wird zugefügt.
Die Reaktion wird dann stark gerührt
unter einer Atmosphäre
H2 für
mehrere Tage, dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und bei geringem
Druck eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Flash-Chromatographie
ergibt die Titelverbindung.
-
Beispiel 14
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Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind
=O; R8= -CH2-CH2-CH2-Phenyl
-
Nach dem Verfahren von Beispiel 12 und
Austauschen von Benzaldehyd davon mit 3-Phenylpropanal, wird das
entsprechende Imin hergestellt. Diese Imin-Verbindung wird in CH3CN gelöst
und mit NaCNBH3 (Überschuss) reagieren lassen.
Essigsäure
wird hinzugefügt,
um den pH auf 4–6
einzustellen. Die Reaktion wird dann unter Stickstoff einen Tag
gerührt,
die Reaktion wird durch die Zugabe von einer gesättigten NaHCO3-Lösung gequencht,
und das Produkt in CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Phase wird mit H2O und Salzlösung gewaschen,
getrocknet (Na2SO9)
und eingeengt bei geringem Druck. Reinigung durch Flash-Chromatographie
liefert die Titelverbindung.
-
Beispiele 15a–15f
-
Dem Verfahren von Beispiel 11 folgend,
abgesehen vom Austausch des unten gezeigten Ausgangsmaterials für Essigsäureanhydrid
des Beispiels 11, werden die Titelverbindungen der Beispiele 15a–15f wie
unten in der Tabelle 2 gezeigt wird, hergestellt.
-
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Beispiele 16a–16xx
-
Dem Verfahren von Beispiel 12 folgend,
abgeserten vom Austausch des unten gezeigten Ausgangsmaterials für das Benzaldehyd
von Beispiel 12, werden die Titelverbindungen von Beispielen 16a
bis 16g, wie unten in der Tabelle 3 gezeigt wird, hergestellt.
-
-
Beispiele 17a–17
-
Dem Verfahren von Beispiel 14 folgend,
abgesehen vom Austausch des unten gezeigten Ausgangsmaterials für das 3-Phenylpropanal
von Beispiel 14, werden die Titelverbindungen von Beispielen 17a–17xx, wie
unten in der Tabelle 4 gezeigt, hergestellt.
-
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Beispiele 18a–18h
-
Dem Verfahren von Beispiel 4 folgend,
abgesehen vom Austausch des unten gezeigten Ausgangsmaterials für das Ausgangsmaterial
von Beispiel 4, wird die Titelverbindung von Beispiel 18a–18h, wie
unten in der Tabelle 5 gezeigt wird, hergestellt.
-
-
Beispiel 19
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Verbindung der Formel
(III): A = H; B = Methoxy; V = H; W und X zusammengenommen sind
=O; R8=Phenyl
-
Einer Lösung von Verbindung 7 aus Schema
4 (B=OMe) in THF reagiert mit NaH gefolgt durch Phenylisocyanat
und einer katalytischen Menge Cu(I)Br behandelt. Nach Rückfluss-kochen
unter Stickstoff für. 6-24
Stunden wird die Reaktion durch Zusatz von gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht
und in CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Phase wird mit H2O und Salzlösung gewaschen,
getrocknet (Na2SO4)
und bei geringem Druck eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie
liefert das Produkt als 2'-O-Acetat.
Diese Substanz wird in MeOH gelöst
und bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt,
dann wird das Reaktionsgemisch bei geringem Druck eingeengt und
durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als
Feststoff zu liefern.
-
Beispiel 19
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In Vitro Assay der antibakteriellen
Aktivität
-
Typische Verbindungen der vorliegenden
Erfindung wurden in vitro nach der antibakteriellen Aktivität wie folgt
untersucht: Zwölf
Petrischalen, die aufeinander folgende wässerige Verdünnungen
der Testverbindung enthalten, gemischt mit 10 ml sterilisierter
Brain Heart Infusion (BHI) agar (Difco 0418-01-5), wurde hergestellt.
Jede Platte wurde mit 1 : 100 (oder 1 : 10 für langsam wachsende Stränge, wie
Micrococcus und Streptococcus) Verdünnungen von bis zu 32 unterschiedlichen
Mikroorganismen geimpft, indem ein Steers-Replikator-Block verwendet
wurde. Die geimpften Platten wurden bei 35–37°C für 20 bis 24 Stunden ausgebrütet. Zusätzlich wurde
eine Kontrollplatte, wie BHI Agar benutzt und keine Testverbindung
enthält,
hergestellt und am Anfang und am Ende von jedem Test ausgebrütet.
-
Eine zusätzliche Platte, die eine Verbindung
enthält,
die bekannte Empfindlichkeits-Muster hat für die Organismen, die getestet
wurden und die der selben antibiotischen Klasse gehören wie
die Testverbindung, wurde auch hergestellt und ausgebrütet als
zusätzliche
Kontrolle, um einen Test-zu-Test-Vergleich zu liefern. Erythromycin
A wurde für
diesen Zweck benutzt.
-
Nach Ausbrütung wurde jede Platte untersucht.
Die minimale hemmende Konzentration (MIC) wurde festgelegt als die
niedrigste Konzentration des Medikaments, die keinen Wachstum, einen
dünnen
Schleier oder dünn
gesähte
isolierte Kolonien auf dem Inokulum-Punkt liefern, verglichen mit der Wachstumskontrolle. Die
Ergebnisse dieser Untersuchungen, die in der Tabelle 6 gezeigt werden,
weisen die antibakterielle Aktivität der Verbindungen der Erfindung
nach.
-
Tabelle
6
Antibakterielle Aktivität
(MIC's) von 3-Deoxyerythromycinen
-
Tabelle
6
Antibakterielle Aktivität
(MIC's) von 3-Deoxyerythromycinen
-
Tabelle
6
Antibakterielle Aktivität
(MIC's) von 3-Deoxyerythromycinen