DE69631609T2 - Tricyclische erythromycinderivate - Google Patents

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DE69631609T2
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Sun Yat OR
Tam Ly PHAN
T. Daniel CHU
P. Kenneth SPINA
Robert Hallas
L. Richard ELLIOTT
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue semisynthetische Makrolide, die antibakterielle Aktivität haben und nützlich sind bei der Behandlung und Vorbeugung bakterieller Infektionen. Genauer bezieht sich die Erfindung auf tricyclische Erythromycinderivate, Zusammensetzungen, die solche Verbindungen und Verfahren zur Verwendung derselben enthalten, ebenso wie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Erythromycine A bis D, dargestellt durch Formel (E),
    Figure 00010001
    sind wohlbekannte und wirksame antibakterielle Wirkstoffe, die verbreitet verwendet werden, um bakterielle Infektionen zu behandeln und ihnen vorzubeugen. Wie bei anderen antibakteriellen Wirkstoffen, sind jedoch bakterielle Stämme identifiziert worden, die Resistenz oder ungenügende Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin aufweisen. Auch zeigt Erythromycin A nur schwache Aktivität gegenüber gramnegativen Bakterien. Deshalb besteht die kontinuierliche Notwendigkeit, neue Erythromycinderivatverbindungen zu identifizieren, die verbesserte antibakterielle Aktivität aufweisen, die weniger Potential zur Entwicklung von Resistenzen haben, die die gewünschte gramnegative Aktivität oder unerwartete Selektivität gegenüber Ziel-Mikroorganismen aufweisen. Folglich haben zahlreiche Forscher chemische Derivate von Erythromycin in einem Versuch hergestellt, Analogons mit modifizierten oder verbesserten Profilen antibiotischer Aktivität zu erhalten.
  • Kahimura et al. haben in der Europäischen Patentanmeldung 559896, veröffentlich am 11. November 1991, 6-O-Methylerythromycinderivate offenbart, die eine tricyclische basische Kernstruktur haben. Außerdem haben Asaka et al. in PCT-Anmeldung WO93/21200, veröffentlicht am 22. April 1992, 5-O-Desoaminylerythronolidderivate offenbart, die eine tricyclische Carbamatstruktur haben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine neue Klasse von antibakteriellen tricyclischen Erythromycinverbindungen, die antibakterielle Aktivität haben.
  • In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue tricyclische Erythromycinverbindungen offenbart, gewählt aus der Gruppe mit folgenden Formeln:
    Figure 00020001
    Figure 00030001
    ebenso wie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester davon, worin:
    A, B, D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) Phenyl;
    • (ii) Phenyl substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino;
    • (iii) Heteroaryl, gewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl und Isochinolinyl;
    • (iv) Heteroaryl, wie oben definiert, substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino;
    • (v) Heterocycloalkyl gewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl;
    • (vi) Hydroxy;
    • (vii) C1-C6-Alkoxy;
    • (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und
    • (ix) NR3R4, worin R3 und R4 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl oder R3 und R4 genommen werden mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, wahlweise eine Heterofunktion enthaltend, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Phenyl wie oben definiert ist, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, -N(substituiertes-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist;
    • (c) C3-C7-Cycloalkyl;
    • (d) Phenyl;
    • (e) substituiertem Phenyl wie oben definiert;
    • (f) Heteroaryl wie oben definiert;
    • (g) substituiertem Heteroaryl wie oben definiert;
    • (h) Heterocycloalkyl wie oben definiert; und
    • (i) einer Gruppe gewählt aus Option (b) oben, in der der Substituent -M-R5 ist, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • (aa) -C(O)-NH-;
    • (bb) -NH-C(O)-;
    • (cc) -NH-
    • (dd) -N(CH3)-
    • (ee) -O-;
    • (ff) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; und
    • (gg) -C(=NH)-NH-; und R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • (aaa) C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) Phenyl;
    • (ii) substituiertem Phenyl, wie oben definiert;
    • (iii) Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (iv) substituiertem Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (bbb) Phenyl;
    • (ccc) substituiertem Phenyl, wie oben definiert;
    • (ddd) Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (eee) substituiertem Heteroaryl, wie oben definiert; und
    • (fff) Heterocycloalkyl, wie oben definiert; oder ein beliebiges Paar von Substituenten, bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE, zusammengenommen wird mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, wahlweise eine Heterofunktion enthaltend, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertem-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes-Phenyl wie oben definiert ist, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, -N(substituiertem-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes-Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist; -C(O)-NH-; -C(O)-NR5-, worin R5 wie oben definiert ist; -NH-C(O)-; -NR5-C(O)-, worin R5 wie oben definiert ist; und -C(=NH)-NH-; R1 -O-C1-C3-Alkyl ist; und R2 Wasserstoff ist; unter den Voraussetzungen, daß, wenn die Verbindung die Formel (I) oder (III) hat, A, B, D und E nicht alle Wasserstoff sein dürfen, D und E nicht C1-C3-Alkyl sein dürfen, wenn A und B Wasserstoff sind, und nicht eines von D und E Wasserstoff und das andere C1-C3-Alkyl sein darf, wenn A und B Wasserstoff sind; oder eine Verbindung der Formel (III), in der R1 = OCH3, R2 H ist, B = E = H, und A und D zusammengenommen entweder -CH2-N (Cbz)-CH2- oder -CH2-N(Benzoyl)-CH2- ist; oder eine Verbindung von Formel (III), in der B = E = H, R1 Methoxy ist, R2 H ist; und A und D zusammen CH2-N(R7)-CH2- sind, worin R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) Phenyl;
    • (ii) substituiertem Phenyl, wie oben definiert;
    • (iii) Heteroaryl, wie oben definiert; und
    • (iv) substituiertem Heteroaryl, wie oben definiert; oder ein Verbindung von Formel (III), in der B = E = H, R1 Methoxy ist, R2 H ist; und A und D zusammen CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2)s-R7)-CH2- sind, worin r 0, 1 oder 2 ist; s = 0, 1 oder 2, M ist wie oben definiert; und R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) C1-C3-Alkyl;
    • (ii) Phenyl;
    • (iii) substituiertem Phenyl, wie oben definiert;
    • (iv) Heteroaryl, wie oben definiert; und
    • (v) substituiertem Heteroaryl, wie oben definiert.
  • In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen, worin solche Zusammensetzungen bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen verwendet werden können.
  • Geeignete Träger und Verfahren zur Formulierung sind auch offenbart. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung haben antibakterielle Aktivität.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verfahren für die Herstellung tricyclischer Makrolidderivate der obigen Formeln (I), (III) und (IV) geliefert.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gewählt aus der Gruppe, die die obige Formel (I) hat, worin A, B, D, E und R1–R5 wie oben beschrieben sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gewählt aus der Gruppe, die die obige Formel (III) hat, worin A, B, D, E und R1–R5 wie oben beschrieben sind.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gewählt aus der Gruppe, die die obige Formel (IV) hat, worin A, B, D, E und R1–R5 wie oben beschrieben sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der obigen Formel (III), worin R1 Methoxy ist und A, B, D, E und R1–R5 sind wie oben definiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der obigen Formel (III), worin R1 Methoxy ist und drei beliebige der Gruppen A, B, D und E Wasserstoff sind und die andere Gruppe gewählt ist aus einer einfach substituierten C1-C6-Alkylgruppe, umfassend -(CH2) mR6, worin m = 1, 2, 3 oder 4 und R6 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • (a) Phenyl,
    • (b) Phenyl substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino;
    • (c) Heteroaryl gewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl und Isochinolinyl;
    • (d) Heteroaryl, wie oben definiert, substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino;
    • (e) Heterocycloalkyl gewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl;
    • (f) Hydroxy;
    • (g) C1-C6-Alkoxy;
    • (h) NR3R4, worin R3 und R4 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl oder R3 und R4 genommen werden mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3-bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, wahlweise eine Heterofunktion enthaltend, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N (Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Phenyl wie oben definiert ist, -N (Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, -N(substituiertes-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist;
    • (i) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I;
    • (j) C1-C3-Alkyl; oder
    • (k) (CH2)r-M-(CH2)s-R7, worin r = 0, 1 oder 2; s = 0, 1 oder 2 und M ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • (aa) -C(O)-NH-;
    • (bb) -NH-C(O)-;
    • (cc) -NH-
    • (dd) -N(CH3)-
    • (ee) -O-;
    • (ff) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; und
    • (gg) -C(=NH)-NH-; und R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (aaa) C1-C3-Alkyl;
    • (bbb) Phenyl;
    • (ccc) substituiertem Phenyl, wie oben definiert;
    • (ddd) Heteroaryl, wie oben definiert; und
    • (eee) substituiertem Heteroaryl, wie oben definiert.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der obigen Formel (III), worin R1 Methoxy ist, B = E = H und A und D zusammengenommen sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) -CH2-Z-CH2-, worin Z gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (aa) -C(O)-NH-;
    • (bb) -C(O)-NR5-, worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (aaa) C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) Phenyl;
    • (ii) Phenyl substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino;
    • (iii) Heteroaryl gewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl und Isochinolinyl; und
    • (iv) Heteroaryl wie oben definiert, substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino;
    • (bbb) Phenyl;
    • (ccc) substituiertem Phenyl, wie oben definiert;
    • (ddd) Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (eee) substituiertem Heteroaryl, wie oben definiert; und
    • (fff) Heterocycloalkyl gewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Parazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl;
    • (cc) -NH-C(O)-;
    • (dd) -NR5-C(O)-, worin R5 wie oben definiert ist
    • (ee) -NH-;
    • (ff) -N(CH3)-;
    • (gg) -O-;
    • (hh) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; und
    • (ii) -C(=NH)-NH-;
    • (b) -CH2-N(-(CH2)s-R7)-CH2-, worin s = 0, 1 oder 2 und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • (aa) C1-C3-Alkyl;
    • (bb) Phenyl;
    • (cc) substituiertem Phenyl, wie oben definiert;
    • (dd) Heteroaryl, wie oben definiert; und
    • (ee) substituiertem Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (c) -CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2)s-R7)-CH2-, worin r 0, 1 oder 2 ist; s = 0, 1 oder 2, R7 ist wie oben definiert und M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) -C(O)-NH-;
    • (ii) -NH-C(O)-;
    • (iii) -NH-
    • (iv) -N(CH3)-
    • (v) -O-;
    • (vi) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; und
    • (vii) -C(=NH)-NH-; und
    • (d) -CH2-(CH2)r-CH2-, worin r = 0, 1 oder 2.
  • Repräsentative der Verbindungen der Erfindung, schließen folgendes ein:
    Verbindung von Formel (IV); R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff; A = B = D = E = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), A = B = E = H, D = Benzyl, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), A = B = D = H, E = Benzyl, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), A = Benzyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy;
    Verbindung von Formel (III); B = Benzyl, A = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III); A = E = Phenyl, B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III); A = Methyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III); B = Methyl, A = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III); A = D = Methyl; B = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III); A = E = Methyl; B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III); B = D = H; A und E zusammengenommen sind -CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III); B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2NH2;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2NH2;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2CH2CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2OCH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH-CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(Cbz)-CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(Benzyl)-CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(Benzoyl)-CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(Phenyl-CH2-CH2-)-CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(4-Cl-Phenyl-CH2-)-CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(4-Pyridyl-CH2-)-CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(2-Pyridyl-CH2-)-CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(3-Pyridyl-CH2-)-CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(4-Chinolyl-CH2-)-CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A = D = -CH2-O-CH2-Phenyl;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A = D = -CH2-OH;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A = D = -CH2-O-Phenyl;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = H; D und E zusammengenommen sind -CH2-CH2-CH2-CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A und B zusammengenommen sind -CH2-CH2-CH2-CH2-; D = E = H;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = H; D und E zusammengenommen sind -CH2-O-CH2-;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-CH2-Phenyl;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-CH2-CH2-Phenyl;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-O-CH2-Phenyl;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-CH2-(4-OCH3-Phenyl);
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-Phenyl; B = D = E = H;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-CH2-Phenyl; B = D = E = H;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-O-CH2-Phenyl; B = D = E = H;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = D = E = H, A = -CH2-CH2-(4-OCH3-Phenyl);
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-CH2-Ph;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-CH2-Ph;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-CH2-CH2-Ph;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-CH2-CH2-Ph;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-OPh; B = D = E = H;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-NH2; B = D = E = H;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-OH; B = D = E = H;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-NH(4-Pyridyl-); B = D = E = H;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-OH;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-OH;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-NHBenzoyl;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-NHBenzyl;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-NHBenzoyl;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-NHBenzyl;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = D = H; A = E = -CH2OCH2(4-Cl-Phenyl);
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-N (CH3)-Benzyl;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-N (CH3)-Benzyl;
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-NH-Phenyl; und
    Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-NH-Phenyl.
  • Eine ausgewählte Gruppe von repräsentativen Verbindungen schließt folgendes ein:
    Verbindung von Formel (IV); R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; A = B = D = E = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), A = B = E = H, D = Benzyl, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), A = B = D = H, E = Benzyl, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), A = Benzyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), B = Benzyl, A = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), A = E = Phenyl, B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), A = Methyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), B = Methyl, A = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), A = D = Methyl, B = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), A = E = Methyl, B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff;
    Verbindung von Formel (III), B = D = H; A und E zusammengenommen sind -CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff; und
    Verbindung von Formel (III), B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren für die Herstellung von tricyclischen Makrolidderivaten zu liefern, die folgende Formeln haben:
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    worin
    A, B, D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) Phenyl;
    • (ii) Phenyl substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino;
    • (iii) Heteroaryl gewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl und Isochinolinyl;
    • (iv) Heteroaryl, wie oben definiert, substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino;
    • (v) Heterocycloalkyl, gewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl;
    • (vi) Hydroxy;
    • (vii) C1-C6-Alkoxy;
    • (viii) Halogen, bestehend aus Br, Cl, F oder I; und
    • (ix) NR3R4, worin R3 und R4 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl oder R3 und R4 zusammengenommen werden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertem-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Phenyl wie oben definiert ist, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, -N(substituiertem-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist;
    • (c) C3-C7-Cycloalkyl;
    • (d) Phenyl;
    • (e) substituiertem-Phenyl, wie oben definiert;
    • (f) Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (g) substituiertem-Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (h) Heterocycloalkyl, wie oben definiert; und
    • (i) einer Gruppe gewählt aus der obigen Option (b), in der der Substituent -M-R5 ist, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (aa)-C(O)-NH-;
    • (bb)-NH-C (O)-;
    • (cc) -NH
    • (dd) -N(CH3)-
    • (ee) -O-;
    • (ff) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; und
    • (gg) -C(=NH)-NH-; und R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (aaa) C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) Phenyl;
    • (ii) substituiertem-Phenyl, wie oben definiert;
    • (iii) Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (iv) substituiertem-Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (bbb) Phenyl;
    • (ccc) substituiertem Phenyl, wie oben definiert;
    • (ddd) Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (eee) substituiertem-Heteroaryl, wie oben definiert; und
    • (fff) Heterocycloalkyl, wie oben definiert; oder ein beliebiges Paar von Substituenten, bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE, wird zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertem-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes-Phenyl wie oben definiert ist, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, -N(substituiertem-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes-Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist; -C(O)-NH-; -C(O)-NR5-, worin R5 wie oben definiert ist, -NH-C(O)-; -NR5-C(O)-, worin R5 wie oben definiert ist; und -C(-NH)-NH-; R1 ist -O-C1-C3-Alkyl; und R2 ist Wasserstoff; unter den Voraussetzungen, daß, wenn die Verbindung die Formeln (I) oder (III) hat, A, B, D und E nicht alle Wasserstoff sein dürfen, D und E nicht C1-C3-Alkyl sein dürfen, wenn A und B Wasserstoff sind, und nicht eines von D und E Wasserstoff und das andere C1-C3-Alkyl sein darf, wenn A und B Wasserstoff sind; oder eine Verbindung von Formel (III), in der R1 = OCH3, R2 H ist, B = E = H und A und D zusammengenommen entweder -CH2-N(Cbz)-CH2- oder -CH2-N(Benzoyl)-CH2- ist; oder eine Verbindung von Formel (III), in der B = E = H, R1 Methoxy ist, R2 H ist; und A und D zusammen CH2-N(R7)-CH2- sind, worin R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) Phenyl;
    • (ii) substituiertem-Phenyl, wie oben definiert;
    • (iii) Heteroaryl, wie oben definiert; und
    • (iv) substituiertem-Heteroaryl, wie oben definiert; oder eine Verbindung von Formel (III), in der B = E = H, R1 Methoxy ist, R2 H ist und A und D zusammen CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2) s-R7)-CH2- sind, worin r 0, 1 oder 2 ist; s = 0, 1 oder 2, M wie oben definiert ist und R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) C1-C3-Alkyl;
    • (ii) Phenyl;
    • (iii) substituiertem-Phenyl, wie oben definiert;
    • (iv) Heteroaryl, wie oben definiert; und
    • (v) substituiertem-Heteroaryl, wie oben definiert; wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
    • (a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel
      Figure 00190001
      (Verbindung (2) aus Schema 1),
      Figure 00200001
      (Verbindung (7) aus Schema 2) bzw.
      Figure 00200002
      (Verbindung (9) aus Schema 3), worin R1 wie oben beschrieben ist und R2 eine Hydroxyschutzgruppe ist mit einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, und gefolgt von Reaktion mit Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel wie unten definiert, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder einer Mischung davon, mit Kühlen oder Erhitzen, abhängig von den verwendeten Bedingungen, bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 70°C, vorzugsweise von 0°C bis Reaktionstemperatur, für einen Zeitraum von 0,5 Stunden bis 10 Tage, vorzugsweise 1–8 Stunden oder bis zu 1–5 Tagen, um erste Intermediatverbindungen herzustellen, die folgende Formeln haben:
      Figure 00210001
      (Verbindung (3) aus Schema 1),
      Figure 00210002
      (Verbindung (8) aus Schema 2), bzw.
      Figure 00210003
      (Verbindung (10) aus Schema 3), worin R1 und R2 wie oben beschrieben sind;
    • (b) Reagieren der ersten Intermediatverbindungen (3), (8) oder (10) mit einer Verbindung mit der folgenden Formel:
      Figure 00210004
      , worin A, B, D und E wie oben beschrieben sind, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise wässerigem Acetonitril, DMF oder wässerigem DMF, um die bicyclischen zweiten Intermediatverbindungen zu ergeben, die folgende Formeln haben:
      Figure 00220001
      (Verbindung (11), aus Schema 4),
      Figure 00220002
      (Verbindung (19) aus Schema 6) bzw.
      Figure 00220003
      (Verbindung (23) aus Schema 8), worin R1 und R2 wie oben beschrieben sind;
    • (c) Deprotektion der zweiten Intermediatverbindungen (11), (19) oder (23) durch Behandeln mit Methanol oder Ethanol, wenn OR2 ein Ester ist, oder mit Fluorid in THF oder Acetonitril, wenn R2 eine Trialkylsilylgruppe ist, für von 1 bis 24 Stunden, um die dritten Intermediatverbindungen zu ergeben
      Figure 00230001
      (Verbindung (12), aus Schema 4),
      Figure 00230002
      (Verbindung (20) aus Schema 6), bzw.
      Figure 00230003
      (Verbindung (24) aus Schema 8) und
    • (d) Cyclisieren der dritten Intermediatverbindungen (12), (20) oder (24) durch Behandeln mit verdünnter Säure, wie beispielsweise Essigsäure oder HCl, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Propanol, für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 10 Tage, um die gewünschten obigen Verbindungen (I), (III) oder (IV) zu ergeben.
  • Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein alternatives Verfahren für die Herstellung von tricyclischen Makrolidderivaten zu liefern, die folgende Formeln haben:
    Figure 00240001
    worin
    A, B, D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) Phenyl;
    • (ii) Phenyl, substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen, unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino;
    • (iii) Heteroaryl gewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl und Isochinolinyl;
    • (iv) Heteroaryl, wie oben definiert, substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino;
    • (v) Heterocycloalkyl gewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl;
    • (vi) Hydroxy;
    • (vii) C1-C6-Alkoxy;
    • (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und
    • (ix) NR3R4, worin R3 und R4 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl oder R3 und R4 zusammengenommen werden mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, wahlweise eine Heterofunktion enthaltend, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N (substituiertem-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Phenyl wie oben definiert ist, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist; -N(substituiertem- Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist;
    • (c) C3-C7-Cycloalkyl;
    • (d) Phenyl;
    • (e) substituiertem-Phenyl, wie oben definiert;
    • (f) Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (g) substituiertem-Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (h) Heterocycloalkyl, wie oben definiert; und
    • (i) einer Gruppe gewählt aus der obigen Option (b), in der der Substituent -M-R5 ist, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (aa) -C(O)-NH-;
    • (bb) -NH-C(O)-;
    • (cc) -NH-
    • (dd) -N(CH3)-
    • (ee) -O-;
    • (ff) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; und
    • (gg) -C(=NH)-NH-; und R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (aaa) C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) Phenyl;
    • (ii) substituiertem-Phenyl, wie oben definiert;
    • (iii) Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (iv) substituiertem-Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (bbb) Phenyl;
    • (ccc) substituiertem-Phenyl, wie oben definiert;
    • (ddd) Heteroaryl, wie oben definiert;
    • (eee) substituiertem-Heteroaryl, wie oben definiert, und
    • (fff) Heterocycloalkyl, wie oben definiert; oder ein beliebiges Paar von Substituenten, bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE, wird zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertem-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes-Phenyl wie oben definiert ist; -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, -N(substituiertem-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes-Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-; worin n 1 oder 2 ist; -C(O)-NH-; -C(O)-NR5-, worin R5 wie oben definiert ist; -NH-C(O)-; -NR5-C(O)-, worin R5 wie oben definiert ist; und -C(=NH)-NH-; R1 ist -O-C1-C3-Alkyl; und R2 ist Wasserstoff; unter den Voraussetzungen, daß, wenn die Verbindung die Formeln (I) oder (III) hat, A, B, D und E nicht alle Wasserstoff sein dürfen, D und E nicht C1-C3-Alkyl sein dürfen, wenn A und B Wasserstoff sind, und nicht eins von D und E Wasserstoff und das andere C1-C3-Alkyl sein darf, wenn A und B Wasserstoff sind; oder eine Verbindung von Formel (III), in der R1 = OCH3, R2 ist H, B = E = H, und A und D zusammengenommen entweder -CH2-N (Cbz)-CH2- oder -CH2-N(Benzoyl)-CH2- ist; oder eine Verbindung von Formel (III), in der B = E = H, R1 Methoxy ist, R2 H ist; und A und D zusammen CH2-N(R7)-CH2- sind, worin R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) Phenyl;
    • (ii) substituiertem-Phenyl, wie oben definiert;
    • (iii) Heteroaryl, wie oben definiert; und
    • (iv) substituiertem-Heteroaryl, wie oben definiert; oder eine Verbindung von Formel (III), in der B = E = H, R1 Methoxy ist, R2 H ist; und A und D zusammen CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2)s-R7)-CH2- sind, worin r 0, 1 oder 2 ist; s = 0, 1 oder 2, M ist wie oben definiert; und R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (i) C1-C3-Alkyl;
    • (ii) Phenyl;
    • (iii) substituiertem-Phenyl, wie oben definiert;
    • (iv) Heteroaryl, wie oben definiert; und
    • (v) substituiertem-Heteroaryl, wie oben definiert, das Verfahren umfassend:
    • (a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel:
      Figure 00280001
      (Verbinung (2) aus Schema I),
      Figure 00280002
      (Verbindung (7) aus Schema 2), bzw.
      Figure 00280003
      (Verbindung (9) aus Schema 3), worin R1 wie oben beschrieben ist und R2 eine Hydroxyschutzgruppe ist mit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, und gefolgt von Reaktion mit Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel, wie oben definiert, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, vorzusweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon, mit Kühlen oder Erhitzen, abhängig von den verwendeten Bedingungen, bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 70°C, vorzugsweise von 0°C bis Reaktionstemperatur, für einen Zeitraum von 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1–8 Stunden, um erste Intermediatverbindungen herzustellen, die folgende Formeln haben:
      Figure 00290001
      (Verbindung (3) aus Schema 1)
      Figure 00290002
      (Verbindung (8) aus Schema 2), bzw.
      Figure 00290003
      (Verbindung (10) aus Schema 3), worin R1 und R2 wie oben beschrieben sind;
    • (b) Reagieren der ersten Intermediatverbindungen (3), (8) oder (10) mit einer Verbindung, die folgende Formel hat:
      Figure 00300001
      worin A, B, D und E wie oben beschrieben sind, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie beispielsweise wässerigem Acetonitril, DMF oder wässerigem DMF, um die bicyclischen zweiten Intermediatverbindungen zu ergeben:
      Figure 00300002
      (Verbindung (14), aus Schema 5, Y = OH),
      Figure 00300003
      (Verbindung (22) aus Schema 7, Y = OH), bzw.
      Figure 00300004
      (Verbindung (26), aus Schema 9, Y = OH),
    • (c) Reagieren der Hydroxygruppe der bicyclischen zweiten Intermediatverbindungen (14), (22) und (26) durch Behandlung mit Triphenylphosphin und Diphenyl-Phosphorylazid-DEAD in Tetrahydrofuran, unter Mitsunobu-Reaktionsbedingungen, um die dritten Intermediatverbindungen herzustellen:
      Figure 00310001
      (Verbindung (14), aus Schema 5, Y = N3),
      Figure 00310002
      (Verbindung (22) aus Schema 7, Y = N3), bzw.
      Figure 00310003
      (Verbindung, aus Schema 9, Y = N3)
    • (d) Reduzieren der dritten Intermediatverbindungen, die eine Azidogruppe haben, mit geeigneten Reduzierungsreagenzien, wie beispielsweise Triphenylphosphin-Wasser, Wasserstoff mit einem Katalysator, Natriumborhydrid oder Dialkylaluminiumhydrid, um die vierten Intermediatverbindungen herzustellen, die folgende Formeln haben:
      Figure 00320001
      (Verbindung (12), aus Schema 5),
      Figure 00320002
      (Verbindung (20) aus Schema 7), bzw.
      Figure 00320003
      (Verbindung (24), aus Schema 9), und
    • (e) Cyclisieren der vierten Intermediatverbindungen (12), (20) oder (24) durch Behandlung mit verdünnter Säure, wie beispielsweise Essigsäure oder HCl, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Propanol, für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 10 Tage, um die gewünschten Verbindungen der Formeln (I), (III) oder (IV) zu ergeben.
  • In einer alternativen Ausführungform des obigen alternativen Verfahrens können die dritten Intermediatverbindungen hergestellt werden durch eine Zwei-Schritt-Sequenz (wobei Schritt (c) des Verfahrens ersetzt wird), die folgendes umfaßt: (1) Reagieren der Hydroxygruppe der bicyclischen zweiten Intermediatverbindungen mit einem Alkyl oder Arylsulfonylchlorid, einem Alkyl oder Arylsulfonanhydrid oder Trifluormethansulfonanhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel bei –78°C bis Reaktionstemperatur, um das entsprechende Sulfonat zu ergeben, und (2) Reagieren des Sulfonats mit Lithiumazid oder Natriumazid in einem aprotischen Lösungsmittel bei 0°C bis 100°C, um die dritte Intermediatverbindung zu ergeben.
  • Definitionen
  • Die Begriffe "C1-C3-Alkyl" oder "C1-C6-Alkyl", wie hierin verwendet, beziehen sich auf gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen einem und drei bzw. einem und sechs Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für C1-C3-Alkylradikale schließen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl ein, und Beispiele für C1-C6-Alkylradikale schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl ein, sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Der Begriff "C1-C6-Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine C1-C6-Alkylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom. Beispiele für C1-C6-Alkoxy schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, Neopentoxy und n-Hexoxy ein, sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Die Begriffe "C1-C3-Alkyl-amino" und "di-(C1-C3-Alkyl)-amino", wie hierin verwendet, beziehen sich auf ein oder zwei C1-C3-Alkylgruppen, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Stickstoffatom. Beispiele für C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und Propylamino.
  • Der Ausdruck "aprotisches Lösungsmittel", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Lösungsmittel, das relativ inert zur Protonenaktivität ist, d. h., nicht als Proton-Donator agiert. Beispiele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan und Toluen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform und dergleichen, heterocyclische Verbindungen, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon, und Ether, wie beispielsweise Diethylether, bis-Methoxymethylether. Solche Verbindungen sind den Fachleuten bekannt, und es ist für Fachleute offensichtlich, dass bestimmte Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt werden, abhängig von Faktoren wie z. B. der Löslichkeit von Reagentien, Reaktivität von Reagentien und bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere Informationen zu aprotischen Lösungsmitteln sind zu finden in Lehrbüchern über organische Chemie oder in spezialisierten Monographien wie zum Beispiel Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben durch John A. Riddick u. a., Band II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
  • Der Begriff "Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet nichtsubstituierte carbocyclische aromatische Gruppen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl und dergleichen.
  • Der Begriff "C3-C7-Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet carbocyclische Gruppen von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • "Hydroxyschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, von der in dem Fachgebiet bekannt ist, dass sie eine Hydroxylgruppe vor unerwünschter Reaktion während synthetischer Verfahren schützt und dass sie selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Hydroxyschutzgruppen ist im Fachgebiet dafür bekannt, dass sie Gruppen vor unerwünschten Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens schützt, und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Hydroxyschutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Acyl substituiert mit einer aromatischen Gruppe und dergleichen.
  • Der Begriff "geschütztes-Hydroxy" bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, geschützt mit einer Hydroxyschutzgruppe, wie oben definiert, einschließlich z. B. Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Methoxymethylgruppen.
  • Ein protogenes organisches Lösungsmittel, wie hierin verwendet, bezeichnet ein Lösungsmittel, das dazu neigt, Protonen zu liefern, wie beispielsweise einen Alkohol, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen. Solche Lösungsmittel sind den Fachleuten bekannt, und es wird für Fachleute offensichtlich sein, dass individuelle Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen vorgezogen werden können, abhängig von solchen Faktoren wie z. B. der Löslichkeit der Reagentien, Reaktivität der Reagentien und bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere Abhandlungen über protogene Lösungsmittel sind zu finden in Lehrbüchern über organische Chemie oder in spezialisierten Monographien, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben durch John A. Riddick u. a., Band II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
  • Zahlreiche asymmetrische Zentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren. Soweit nicht anderweitig vermerkt, berücksichtigt die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon. Dies bedeutet, daß, immer wenn eine Bindung durch eine wellige Linie dargestellt wurde, eine Mischung aus Stereo-Orientierungen oder ein individuelles Isomer zugeordneter oder nicht zugeordneter Orientierung vorhanden sein kann.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" auf die Salze, die innerhalb des Bereichs gesunder medizinischer Beurteilung geeignet sind für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Säugetieren ohne unzulässige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis im Einklang stehen. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge u. a. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977), hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen. Die Salze können in situ hergestellt werden, und zwar während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung, oder getrennt durch Reagieren der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Säureadditionssalze sind Salze einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Hydrobromsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure oder durch Verwendung anderer Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze und dergleichen ein. Repräsentative Alkali oder Alkalierdmetallsalze schließen Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und dergleichen ein. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen, soweit geeignet, nichttoxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen ein, gebildet unter Verwendung von Gegenionen, wie beispielsweise Halid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Ester", auf Ester, die in vivo hydrolysiert sind und solche Ester einschließen, die im menschlichen Körper schnell abgebaut werden, um die Stammverbindung oder ein Salz davon entweichen zu lassen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel solche Ester ein, die abgeleitet sind aus pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, besonders aus Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandiolsäuren, in denen jeder Alkyl- oder Alkenylanteil vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome hat. Beispiele für spezielle Ester schließen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, formuliert zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nichttoxischen, inerten Feststoff, semi-Feststoff oder flüssigen Füllstoff, Verdünner, Beschichtungsmaterial oder Formulierungszusatz beliebiger Art. Einige Beispiele für Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie beispielsweise Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie beispielsweise Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisiertes Tragakanth; Malz; Gelatine; Talk; Bindemittel, wie beispielsweise Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie beispielsweise Erdnußöl, Baumwollsamenöl; Safloröl; Sesamöl; Olivenöl, Keimöl und Sojabohnenöl; Glycole; wie beispielsweise Propylenglycol; Ester, wie beispielsweise Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzsäure; Ringer's Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nichttoxische verträgliche Schmiermittel, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Farbstoffe, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süß- und Geschmacksmittel und Duftstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidationsmittel können auch in der Zusammensetzung vorhanden sein, je nach Beurteilung durch den Hersteller. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können an Menschen und andere Tiere oral, rektal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (z. B. durch Puder, Salben oder Tropfen), bukkal oder wie ein orales oder nasales Spray verabreicht werden.
  • Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die gewöhnlich in dem Fachgebiet verwendet werden, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Kastor- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan, sowie Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Adjuvantien einschließen, wie beispielsweise Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Injizierbare Präparate, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölhaltige Suspensionen, können nach dem Stand der Technik formuliert werden, unter Verwendung geeigneter Dispergiermittel oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nichttoxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer's Lösung, U. S. P. und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden traditionell sterile, feste Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige milde feste Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich werden Fettsäuren wie beispielsweise Oleinsäure bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten verwendet.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienfilter oder durch Einlagern von Sterilisierungsmitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die vor der Verwendung in sterilem Wasser oder anderem sterilen injizierbaren Medium aufgelöst oder fein verteilt werden können.
  • Um die Wirkung eines Medikaments zu verlängern, ist es häufig wünschenswert, die Absorption des Medikaments aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit schlechter Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Medikaments hängt dann ab von seiner Auflösungsgeschwindigkeit, die wiederum von der Kristallgröße und Kristallform abhängen kann. Alternativ kann die verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform erreicht werden durch Auflösen oder Suspendieren des Medikaments in einem Ölvehikel. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Formen mikroeingekapselter Matrizen des Medikaments in biologisch abbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Polylactid-Polyglycolid. Abhängig von dem Mengenverhältnis des Medikaments zu dem Polymer und der Art des jeweiligen verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung kontrolliert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Depot-injizierbare Formulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Medikaments in Liposomen oder Mikroemulsionen, die mit Körpergeweben verträglich sind.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nichtreizenden Bindemitteln oder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, die fest sind bei Umgebungstemperatur, aber flüssig sind bei Raumtemperatur und daher in dem Rektum oder vaginalen Hohlraum schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung gemischt mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln wie beispielsweise Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akaziengummi, c) Feuchthaltemitteln, wie beispielsweise Glycerol, d) Desintegrierungsmitteln, wie beispielsweise Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten Silikaten und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie beispielsweise Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern, wie beispielsweise quaternären Ammoniumverbindungen, g) Feuchthaltemitteln, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorbentien, wie beispielsweise Kaolin und Bentonitton, und i) Schmiermitteln, wie beispielsweise Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglycolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weich- und hartgefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung von Bindemitteln wie z. B. Lactose oder Milchzucker ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglycolen und dergleichen.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granalien können hergestellt werden mit Beschichtungen und Hüllen, wie beispielsweise enterischen Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und auch von einer solchen Zusammensetzung sein, daß sie den/die Wirkstoff(e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Darmtrakts freisetzen, wahlweise auf verzögerte Art und Weise. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weich- und hartgefüllten Gelatinekapseln verwendet werden unter Verwendung von Bindemitteln wie z. B. Lactose oder Milchzucker ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglycolen und dergleichen.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroeingekapselter Form vorliegen, mit einem oder mehreren Bindemitteln, wie oben ausgeführt. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granalien können hergestellt werden mit Beschichtungen und Hüllen, wie beispielsweise enterischen Beschichtungen, Freisetzungskontrollbeschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann der aktiven Verbindung mindestens ein inertes Verdünnungsmittel beigemischt werden, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen außer inerten Verdünnungsmitteln umfassen, z. B. Tablettier-Schmiermittel und andere Tablettier-Hilfsstoffe, wie beispielsweise ein Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und auch von einer solchen Zusammensetzung sein, daß sie den/die Wirkstoff (e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Darmtrakts freisetzen, wahlweise auf verzögerte Art und Weise. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Dosierformen für die topische oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Dem aktiven Bestandteil werden unter sterilen Bedingungen ein pharmazeutisch verträglicher Träger und beliebige benötigte Konservierungsstoffe oder Puffer beigemischt, je nach Erfordernis. Ophthalmische Formulierung, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend in Erwägung gezogen.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie beispielsweise tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxid, oder Mischungen davon.
  • Pulver und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie beispielsweise Lactose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen dieser Substanzen. Sprays können zusätzlich gebräuchliche Treibmittel, wie beispielsweise Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
  • Transdermale Pflaster haben zusätzlich den Vorteil, kontrollierte Verabreichung einer Verbindung an den Körper sicherzustellen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Auflösen oder Dispensieren der Verbindung in dem geeigneten Medium. Absorptionsverstärker können auch verwendet werden, um den Fluß der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden, indem entweder eine Geschwindigkeitkontrollmembran bereitgestellt oder die Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Gel dispergiert wird.
  • Bakterielle Infektionen werden in einem Patienten, wie beispielsweise einem Menschen oder niederen Säugetier, behandelt oder verhindert durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an den Patienten, in solchen Mengen und für einen solchen Zeitraum, wie es erforderlich ist, um das gewünschten Ergebnis zu erzielen. Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine Menge der Verbindung gemeint, die ausreicht, um bakterielle Infektionen zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen-/Risikoverhältnis, das bei jeder medizinischen Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch vorausgesetzt, daß über den gesamten Tagesbedarf an Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den konsultierenden Arzt im Rahmen gesunder medizinischer Beurteilung entschieden wird. Das spezifische therapeutisch wirksame Dosierungsniveau für einen bestimmten Patienten hängt ab von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Erkrankung, die zu behandeln ist und der Schwere der Erkrankung; der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung; der spezifisch verwendeten Zusammensetzung; des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheitszustands, Geschlechts und der Ernährung des Patienten; der Zeit der Verabreichung, des Verabreichungswegs und der Geschwindigkeit der Ausscheidung der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; Medikamente, die in Kombination oder gleichzeitig mit der verwendeten spezifischen Verbindung verwendet werden; und ähnlicher Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet gut bekannt sind.
  • Die gesamte Tagesdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Menschen oder ein anderes Säugetier in einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht wird, kann Mengen von, zum Beispiel, 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder, häufiger, 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht betragen. Einzelne Dosiszusammensetzungen können solche Mengen oder Teiler davon enthalten, um die tägliche Dosis zu bilden. Im allgemeinen umfassen Behandlungsvorgaben, die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwenden, Verabreichung von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg der Verbindungen) dieser Erfindung pro Tag in einzelnen oder mehrfachen Dosen an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Abkürzungen
  • Abkürzungen, die in den Beschreibungen des Schemas und in den folgenden Beispielen verwendet wurden, sind wie folgt: AIBN für Azobisisobutyronitril; Bu3SnH für Tributylzinnhydrid; CDI für Carbonyldiimidazol; DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; DEAD für Diethylazodicarboxylat; DMF für Dimethylformamid; DPPA für Diphenylphosphorylazid; EtOAc für Ethylacetat; MeOH für Methanol; NaN(TMS)2 für Natrium bis(Trimethylsilyl)amid; NMMO für N-Methylmorpholin N-Oxid; TEA für Triethylamin; THF für Tetrahydrofuran; TPP für Triphenylphosphin.
  • Synthetische Verfahren
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können besser verstanden werden im Zusammenhang mit den folgenden synthetischen Schemen, die die Verfahren zeigen, durch die die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Gruppen A, B, D, E, R1 und R2 sind wie oben definiert, soweit unten nicht anders angegeben.
  • Schema 1 Herstellung von Ausgangsmaterialien, 12-Imidazolylcarbonyloxymakrolid (3), für Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00450001
  • Schema 1 zeigt ein allgemeines Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials, Imidazolylcarbonyloxymakrolid (3), für Verbindungen von Formel (I). Die 2'- und 4''-Hydroxylgruppen von Verbindung (1) sind geschützt durch Reaktion (1) mit geeigneten Hydroxylgruppen-Schutzreagentien (vergleiche T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991), wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorkohlensäureester oder einem Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie oben definiert, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder einer Mischung davon.
  • Das geschützte Makrolid (2) wird unter wasserfreien Bedingungen mit einer Base reagiert, wie beispielsweise Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, und gefolgt von Carbonyldiimidazol, um Verbindung (3) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie oben definiert, zu bilden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder einer Mischung davon. Die Reaktion kann Kühlen oder Erhitzen erfordern, abhängig von den verwendeten Bedingungen. Die Reaktionstemperatur kann von –20°C bis 70°C betragen und vorzugsweise von 0°C bis Reaktionstemperatur. Die Reaktion kann 0,5 Stunden bis 10 Tage erfordern, und vorzugsweise 1–8 Stunden oder bis zu 1–5 Tagen, um abgeschlossen zu werden.
  • Schema 2 Herstellung von Ausgangsmaterialien, 12-Imidazolylcarbonyloxymakroliden, für Verbindungen von Formel (III)
    Figure 00470001
  • Schema 2 zeigt zwei allgemeine Verfahren für die Synthese von 12-Imidazolylcarbonyloxymakrolid (8), Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen von Formel (III). In Übereinstimmung mit Schema 2 wird die 3-Hydroxygruppe eines 2'-geschützten Deskladinosemakrolids (4) unter Verwendung eines modifizierten Swern-Oxidationsverfahrens zu der entsprechenden 3-oxo-Verbindung (7) oxidiert. In Schema 2 sind geeignete Oxidationsmittel N-Chlorsuccinimid-Dimethylsulfid oder Carbodiimid-Dimethylsulfoxid. In einem typischen Beispiel wird (4) einem vorgeformten N-Chlorsuccinimid- und Dimethylsulfidkomplex in einen chlorierten Lösungsmittel hinzugefügt, wie beispielsweise Methylenchlorid bei. –10 bis 25°C. Nach 0,5–4-stündigem Rühren wird ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Triethylamin oder Hunig's Base, hinzugefügt, um die oxidierte Verbindung (7) herzustellen.
  • In der ersten Vorgehensweise in Schema 2 wird (7) mit Nariumhydrid oder Lithiumhydrid und CDI unter wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie oben definiert, reagiert, welches die Reaktion nicht beeinträchtigt, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder einer Mischung davon. Das resultierende Alkoxid wird dann mit einem Überschuß von Carbonyldiimidazol für 0,5 Stunden bis 10 Tage in der gleichen Reaktionsmischung reagiert, um (8) herzustellen. Die bevorzugte Temperatur ist von –10°C bis Reaktionstemperatur.
  • In der zweiten Vorgehensweise in Schema 2 wird (7) mit Natriumhydrid oder Lithiumhydrid und Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen unter wasserfreien Bedingungen umgewandelt in (7a), gefolgt von wässerigem Aufarbeiten. Alternativ wird (7) umgewandelt in sein entsprechendes 11-Mesylat durch Reagieren von (7) mit Methansulfonsäureanhydrid in Pyridin. Das 11-Mesylat wird dann umgewandelt in (7a) mit einer Aminobase, wie beispielsweise DBU oder Dimethyhaminopyridin in Aceton oder Acetonitril. (7a) wird dann mit Natriumhydrid oder Lithiumhydrid unter wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie oben definiert, reagiert, welches die Reaktion nicht beeinträchtigt, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder einer Mischung davon. Das reaktive Alkoxid wird dann mit Carbonyldiimidazol für 0,5 Stunden bis 10 Tage in der gleichen Reaktionsmischung reagiert, um (8) herzustellen. Die bevorzugte Temperatur ist von –10°C bis Reaktionstemperatur.
  • Schema 3 Herstellung von 12-Imidazolylcarbonyloxymakroliden (10), für Verbindungen von Formel (IV)
    Figure 00500001
  • In Übereinstimmung mit Schema 3 wird eine geschützte Deskladinoseverbindung von Formel (5) in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise THF verdünnt, dann mit einem Überschuß von NaH bei von 0°C bis –30°C unter einer inerten Atmosphäre reagiert, gefolgt von Reaktion des Intermediatanions mit CS2, dann CH3I bei –5 bis 10°C, um eine 3-O-Xanthylverbindung zu bilden. Dieses Xanthatintermediat wird dann mit 1,1–1,3-Äquivalenten von Bu3SnH reagiert, und zwar unter einer inerten Atmosphäre in Anwesenheit einer katalytischen Menge von AIBN in einem Lösungsmittel, geeignet für eine Reaktion freier Radikale, wie beispielsweise Benzen oder Toluen, bei Rückflußbedingungen, um die gewünschte Verbindung (9) zu liefern. Verbindungen (9) werden dann mit Carbonyldiimidazol und NaH unter wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie oben definiert, reagiert, welches die Reaktion nicht beeinträchtigt, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder einer Mischung davon, bei einer Temperatur von 0°C bis Reaktionstemperatur für 0,5 Stunden bis 10 Tage, um die Verbindungen von Formel (10) zu liefern.
  • Schema 4 Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00520001
  • In Übereinstimmung mit Schema 4 wird eine Ausgangsmaterialverbindung von Formel (3) mit einer Diaminverbindung reagiert, die die Substituenten A, B, D und E wie oben definiert hat, aber mit C2 oder Cs-Symmetrie oder A = B = H, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise wässerigem Acetonitril, DMF oder wässerigem DMF, um die bicyclische Verbindung von Formel (11) zu ergeben. Die 2'- und 4''-Hydroxyschutzgruppen von Verbindung (11) werden dann durch Standardverfahren entfernt (vergleiche T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991), um (12) zu ergeben. Wenn OR2 zum Beispiel ein Ester ist, wie beispielsweise Acetat oder Benzoat, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit Methanol oder Ethanol. Wenn R2 eine Trialkylsilylgruppe ist, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit, zum Beispiel, Fluorid in THF oder Acetonitril. Verbindung (12) wird dann durch Behandlung mit verdünnter Säure, wie beispielsweise Essigsäure oder HCl, cyclisiert, und zwar in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, und zwar für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 10 Tagen, von Reaktionstemperatur bis Rückfluß, um die Verbindung von Formel (13) herzustellen.
  • Schema 5 Alternative Herstellung von Verbindungen von Formel (I)
    Figure 00540001
  • Schema 5 zeigt eine alternative Herstellung von Verbindungen von Formel (I). Ausgangsmaterial (3) wird mit einem beta-Aminoalkohol (Y = OH) reagiert, der die Substituenten A, B, D und E hat, wie oben definiert, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie beispielsweise wässerigem Acetonitril, DMF oder wässerigem DMF, bei 0–70°C, um die Verbindung (14), worin Y = OH, zu ergeben. Das Azidointermediat, Verbindung (14) Y = N3, wird hergestellt durch Mitsunobu-Reaktion durch Reagieren der Verbindung (14) Y = OH mit Triphenylphosphin und Diphenylphosphorylazid-DEAD in Tetrahydrofuran. Verbindung (14) wird dann entschützt durch Standardverfahren (vergleiche T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991). Wenn OR2 zum Beispiel ein Ester ist, wie beispielsweise Acetat oder Benzoat, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit Methanol oder Ethanol. Wenn R2 eine Trialkylsilylgruppe ist, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit, zum Beispiel, Fluorid in THF oder Acetonitril. Das Azidointermediat, Verbindung (14) Y = N3, wird dann zu der Aminoverbindung (12) reduziert. Geeignete Reduzierungsreagentien sind Triphenylphosphin-Wasser, Wasserstoff mit einem Katalysator, Natriumborhydrid oder Dialkylaluminiumhydrid. Verbindung (12) wird dann cyclisiert durch Behandlung mit verdünnter Säure, wie beispielsweise Essigsäure oder HCl, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 10 Tagen, um die Verbindung von Formel (13) herzustellen.
  • Alternativ wird in Schema 5 die Hydroxygruppe (Y = OH) in (14) aktiviert durch Behandlung mit Sulfonylchlorid, Alkyl oder Arylsulfonsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Diethylether, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Pyridin oder einer Mischung davon). Die Reaktion erfordert Kühlen oder Erhitzen, abhängig von den verwendeten Bedingungen. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise von –100 bis 10°C. Die Reaktion kann 20 Minuten bis 24 Stunden erfordern, um abgeschlossen zu werden. Die aktivierte Hydroxygruppe in (14) (z. B. Y = -OSO2CF3) wird dann in das entsprechende Azid (Y = N3, 14) umgewandelt durch Reagieren mit Lithiumazid oder Natriumazid in dem gleichen Lösungsmittel wie oben beschrieben. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise von 0–100°C. Die Azidoverbindung wird dann umgewandelt in (13), gemäß den oben beschriebenen Verfahren.
  • Schema 6 Herstellung von Verbindungen von Formel (III)
    Figure 00570001
  • In Übereinstimmung mit Schema 6 wird eine Ausgangsmaterialverbindung (8) mit einer Diaminverbindung reagiert, die die Substituenten A, B, D und E wie oben definiert hat, aber mit C2- oder Cs-Symmetrie oder A = B = H, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise wässerigem Acetonitril, DMF oder wässerigem DMF, um die bicyclische Verbindung von Formel (19) zu ergeben. Verbindung (19) wird dann entschützt, um die Verbindung von Formel (20) herzustellen. Die Deprotektion wird durch Standardverfahren (vergleiche T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991) erzielt. Wenn OR2 zum Beispiel ein Ester ist, wie beispielsweise Acetat oder Benzoat, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit Methanol oder Ethanol. Wenn R2 eine Trialkylsilylgruppe ist, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit, z. B., Fluorid in THF oder Acetonitril. Verbindung (20) wird dann cyclisiert durch Behandlung mit verdünnter Säure, wie beispielsweise Essigsäure oder HCl, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Propanol, für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 10 Tagen, von Reaktionstemperatur bis Rückfluß, um die Verbindung von Formel (21) herzustellen.
  • Alternativ, wie für Fachleute schnell ersichtlich, ist es möglich, erst Verbindung (19) zu cyclisieren und dann zu entschützen, um die Verbindung (21) zu erhalten.
  • Schema 7 Alternative Herstellung von Verbindungen von Formel (III)
    Figure 00590001
  • Schema 7 zeigt eine alternative Herstellung von Verbindungen von Formel (III). Ausgangsmaterial (8) wird mit einem beta-Aminoalkohol (Y = OH) reagiert, der die Substituenten A, B, D und E hat, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie beispielsweise wässerigem Acetonitril, DMF oder wässerigem DMF, bei 0–70°C, um Verbindung (22) zu ergeben, worin Y = OH. Das Azidointermediat, Verbindung (22) Y = N3, wird hergestellt durch Mitsunobu-Reaktion durch Reagieren der Verbindung (22) Y = OH mit Triphenylphosphin und Diphenylphosphorylazid-DEAD in Tetrahydrofuran. Verbindung (22) wird dann entschützt durch Standardverfahren (vergleiche T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991). Wenn OR2 zum Beispiel ein Ester ist, wie beispielsweise Acetat oder Benzoat, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit Methanol oder Ethanol. Wenn R2 eine Trialkylsilylgruppe ist, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit, z. B., Fluorid in THF oder Acetonitril. Das entschützte Azidointermediat, Verbindung (22) Y = N3, wird dann zu der Aminoverbindung (20) reduziert. Geeignete Reduzierungsreagentien sind Triphenylphosphin-Wasser, Wasserstoff mit einem Katalysator, Natriumborhydrid oder Dialkylaluminiumhydrid. Verbindung (20) wird dann cyclisiert durch Behandlung mit verdünnter Säure, wie beispielsweise Essigsäure oder HCl, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 10 Tagen, von Reaktionstemperatur bis Rückfluß, um die Verbindung von Formel (21) herzustellen.
  • Alternativ wird in Schema 7 die Hydroxygruppe (Y = OH) in (22) aktiviert durch Behandlung mit Sulfonylchlorid, Alkyl- oder Arylsulfonsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Diethylether, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Pyridin oder einer Mischung davon). Die Reaktion erfordert Kühlen oder Erhitzen, abhängig von den verwendeten Bedingungen. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise von –100 bis 10°C. Die Reaktion kann 20 Minuten bis 24 Stunden erfordern, um abgeschlossen zu werden. Die aktivierte Hydroxygruppe in (22) (z. B. Y = -OSO2CF3) wird dann umgewandelt in das entsprechende Azid (Y = N3, 14) durch Reagieren mit Lithiumazid oder Natriumazid in dem gleichen Lösungsmittel wie oben beschrieben. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise von 0–100°C. Die Azidoverbindung wird dann umgewandelt in (13), gemäß den oben beschriebenen Verfahren.
  • Schema 8 Herstellung von Verbindungen von Formel (IV)
    Figure 00620001
  • In Übereinstimmung mit Schema 8 wird eine Ausgangsmaterialverbindung (10) mit einer Diaminverbindung reagiert, die die Substituenten A, B, D und E wie oben definiert hat, aber mit C2- oder Cs-Symmetrie oder A = B = H, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise wässerigem Acetonitril, DMF oder wässerigem DMF, um die bicyclische Verbindung von Formel (23) zu ergeben. Verbindung (23) wird dann entschützt, um die Verbindung von Formel (24) durch Standardverfahren (vergleiche T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991) herzustellen. Wenn OR2 zum Beispiel ein Ester ist, wie beispielsweise Acetat oder Benzoat, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit Methanol oder Ethanol. Wenn R2 eine Trialkylsilylgruppe ist, kann die Verbindung. entschützt werden durch Behandlung mit, z. B., Fluorid in THF oder Acetonitril. Verbindung (24) wird dann cyclisiert durch Behandlung mit verdünnter Säure, wie beispielsweise Essigsäure oder HCl, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Propanol, für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 10 Tagen von Reaktionstemperatur bis Rückfluß, um die Verbindung von Formel (25) herzustellen.
  • Schema 9 Alternative Herstellung von Verbindungen von Formel (IV)
    Figure 00640001
  • Schema 9 zeigt eine alternative Herstellung von Verbindungen von Formel (IV). Ausgangsmaterial (10) wird mit einem beta-Aminoalkohol (Y = OH) reagiert, der die Substituenten A, B, D und E, wie oben definiert, hat, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie beispielsweise wässerigem Acetonitril, DMF oder wässerigem DMF bei 0–70°C, um Verbindung (26) zu ergeben, worin Y = OH. Das Azidointermediat, Verbindung (26) Y = N3, wird hergestellt durch Mitsunobu-Reaktion durch Reagieren der Verbindung (26) Y = OH mit Diphenylphosphorylazid-DEAD in Tetrahydrofuran. Verbindung (26) wird dann durch Standardverfahren (vergleiche T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991) entschützt. Wenn OR2 zum Beispiel ein Ester ist, wie beispielsweise Acetat oder Benzoat, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit Methanol oder Ethanol. Wenn R2 eine Trialkylsilylgruppe ist, kann die Verbindung entschützt werden durch Behandlung mit, z. B., Fluorid in THF oder Acetonitril. Das entschützte Azidointermediat, Verbindung (26) Y = N3, wird dann zu der Aminoverbindung (24) reduziert. Geeignete Reduzierungs-Reagentien sind Triphenylphosphin-Wasser, Wasserstoff mit einem Katalysator, Natriumborhydrid oder Dialkylaluminiumhydrid. Verbindung (24) wird dann cyclisiert durch Behandlung mit verdünnter Säure, wie beispielsweise Essigsäure oder HCl, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 10 Tagen, um die Verbindung von Formel (25) herzustellen.
  • Alternativ wird in Schema 9 die Hydroxygruppe (Y = OH) in (26) aktiviert durch Behandlung mit Sulfonylchlorid, Alkyl oder Arylsulfonsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht beeinträchtigt (z. B. Diethylether, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Pyridin oder einer Mischung davon). Die Reaktion erfordert Kühlen oder Erhitzen, abhängig von den verwendeten Bedingungen. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise von –100 bis 10°C. Die Reaktion kann 20 Minuten bis 24 Stunden erfordern, um abgeschlossen zu werden. Die aktivierte Hydroxygruppe in (26) (z. B. Y = -OSO2CF3) wird dann umgewandelt in das entsprechende Azid (Y = N3, 26) durch Reagieren mit Lithiumazid in dem gleichen Lösungsmittel wie oben beschrieben. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise von 0–70°C. Die Azidoverbindung kann entschützt und in (25) umgewandelt werden gemäß den oben beschriebenen Verfahren.
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können besser verstanden werden im Zusammenhang mit den folgenden Beispielen, die als Verdeutlichung zu verstehen sind und nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Verbindung (IV); R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; A = B = D = E = Wasserstoff
  • 1a. 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A
  • Eine Probe von Clarithromycin (3-O-Cladinosyl-5-O-desosaminyl-6-O-methyl-erythronolid A, Abbott Labs, 142,38 g, 190,35 mmol) wurde suspendiert in einer Ethanol-Wasser-Lösung (1700/600 ml), und 341 ml von 1 N HCl wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden gerührt, und 2 M NaOH (170 ml) und zusätzliche 250 ml Wasser wurden unter kräftigem Rühren hinzugefügt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die genannte Verbindung (95,00 g, 84%) zu liefern. MS m/z: 590 (M + H)+.
  • 1b. 3-O-Xanthyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A
  • Zu einer Lösung von 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A (11,79 g, 20 mmol, aus Schritt 1a oben) in THF (100 ml) wurde NaH (1,80 g, 60 mmol, 60% Dispersion) bei –20°C unter einer inerten Atmosphäre langsam über einen 5-Minuten-Zeitraum hinzugefügt. Mehrere Minuten später wurde CS2 (1,2 ml, 20 mmol) hinzugefügt. Nach 5 Minuten Rühren wurde CH3I (1,24 ml, 20 mmol) hinzugefügt, die Reaktionsmischung wurde nach und nach auf –5–0°C erwärmt, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (400 ml) verdünnt, und die Mischung wurde mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um das rohe Produkt zu liefern. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit CHCl3 und CHCl3-MeOH (95 : 5), um die Titelverbindung (7,68 g, 56%) zu liefern. MS m/z: 680 (M + H)+. Anal. berechnet für C32H57NO10S2: C, 56,52; H, 8,45; N, 2,06; gefunden: C, 56,95; H, 8,65; N, 1,92.
  • 1c. 3-Deoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A
  • Eine Lösung von 3-O-Xanthyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A (20,00 g, 29,41 mmol, aus Schritt 1b), Bu3SnH (9,49 ml, 35,29 mmol) und AIBN (~50 mg, katalytisch) in Benzen (200 ml) wurde bei Rückfluß (regelmäßiges Hinzufügen von 25-mg-Portionen von AIBN) für 8 Stunden erhitzt. Die organische Schicht wurde getrennt und mit 10% wässerigem KF und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um das rohe Produkt als Öl zu liefern. Der Rückstand wurde mit Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit CHCl3 und CHCl3-MeOH (97,5 : 2,5). Das Material wurde aus Hexan rekristallisiert, um die Titelverbindung (5,48 g; 32%) zu liefern. MS m/z: 574 (M + H)+. Anal. berechnet für C30H55NO9: C, 62,80; H, 9,66; N, 2,44; gefunden: C, 63,02; H, 9,74; N, 2,30.
  • 1d. 2'-O-Acetyl-3-deoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A
  • Proben von 3-Deoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A (573 mg, 1,0 mmol, aus Beispiel 1c oben), Essigsäureanhydrid (0,188 ml) und TEA (0,278 ml) wurden in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst, und die Reaktionsmischung wurde bei Reaktionstemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 40 ml Methylenchlorid verdünnt, und die organische Lösung wurde mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (600 mg) zu erhalten. MS m/z: 616 (M + H)+.
  • 1e. Verbindung (10) aus Schema 3, R1 = Methoxy; R2 = Acetyl
  • Eine Probe von 2'-O-Acetyl-3-deoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A (0,63 g, 1,023 mmol, aus Beispiel 1d oben) wurde in 10 ml THF aufgelöst, und die Lösung wurde auf –60°C gekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wurde Natrium bis (Trimethylsilyl)amid (1,22 ml, 1,0 M in THF) hinzugefügt. Nach 4 Stunden wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,66 g, 4,09 mmol) hinzufügt als Lösung in 6 ml von 2 : 3 DMF : THF, und die Reaktionsmischung wurde langsam auf Reaktionstemperatur erwärmt und für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt durch den Zusatz von 5% wässerigem NaH2PO4, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben. MS m/z: 692 (M + H)+.
  • 1f. Verbindung (23) aus Schema 8; R1 = Methoxy, R2 = Acetyl; A = B = D = E = Wasserstoff
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 1e oben (0,25 g, 0,36 mmol) wurde in 3 ml Acetonitril aufgelöst, Ethylendiamin (0,24 ml, 3,6 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Reaktionstemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Diese Lösung wurde mit gesättigter wässeriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal gereinigt durch Flashchromatographie auf Silikagel, unter Elution mit 2–20% Ethanol in Chloroform, 0,5–2% NH4OH enthaltend, um die Titelverbindung zu ergeben. MS m/z: 684 (M + H)+.
  • 1a. Verbindung (24) aus Schema 8, R1 = Methoxy; A = B = D = E = Wasserstoff
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 1f wurde in Methanol aufgelöst und bei Reaktionstemperatur für 64 Stunden gerührt. Die Titelverbindung (170 mg) wurde nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels erhalten.
  • 1h. Verbindung (IV); R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; A = B = D = E = Wasserstoff
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 6b (170 mg, 0,265 mmol) wurde in 2 ml Ethanol aufgelöst, dem 0,03 ml Essigsäure hinzufügt wurden, und die Reaktionsmischung wurde bei Reaktionstemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert. Die Lösung wurde mit 2 M NaOH auf einen pH von ungefähr 10–11 eingestellt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 10% Ethanol in Chloroform, 0,1% NH4OH enthaltend. Das Produkt wurde neu chromatographiert, unter Elution mit 0–15% Ethanol in Chloroform, um die Titelverbindung (55 mg) zu ergeben. MS m/z: 624 (M + H)+, 646 (M + NH4)+. Anal. berechnet für C33H57N3O8: C, 63,53; H, 9,20; N, 6,73; gefunden: C, 64,68; H, 9,27; N, 7,01. 13CNMR: C = O (16) 156,3, NCH2 (17) 42,4, NCH2 (17) 42,4, NCH2 (18) 49,1.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von Intermediatausgangsmaterial: Verbindung (8) aus Schema 2; R1 = Methoxy; R2 = Benzoyl
  • 2a. 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A
  • Eine Probe von Clarithromycin (3-O-Cladinosyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A, Abbott Labs, 900 g, 1,2 mol) wurde in Wasser (10,8 l) und Ethanol (4,0 l) suspendiert, und die resultierende Aufschlämmung wurde bei Reaktionstemperatur gerührt, bis sie homogen war (ungefähr 20 Minuten). HCl (1,00 M, 2,16 l) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden gerührt. NaOH-Lösung (2,00 M, 1,20 l) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugefügt, bis ein pH von 10,5–11,0 erreicht wurde, und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden gerührt. Das Präzipitat wurde gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen, das unter Vakuum bei 50°C getrocknet wurde, um 601 g der Titelverbindung zu liefern. MS m/z (M + H)+: 590.
  • 2b. 2'-O-Benzoyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A
  • Zu einer Lösung von 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A (600 g, 1,01 mol, aus Schritt 2a oben) in Methylenchlorid (2,0 l) wurde 90% technischer Grad Benzoesäureanhydrid (380 g, 1,59 mol) hinzugefügt. Triethylamin (222 ml, 1,59 mol) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzufügt, und die dicke Lösung wurde für 48 Stunden gerührt. Natriumbicarbonatlösung (10%, 1,5 l) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Fraktion wurde mit Wasser (3 × 600 ml) und Salzlösung (600 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und gefiltert, und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, um einen Sirup zu hinterlassen. Verreibung mit einer warmen Lösung aus Hexan (2,0 l) und Ethylacetat (100 ml) wandelte das Produkt in weiße Kristalle um. Das Produkt wurde gefiltert, mit Hexan gewaschen und in einem Vakuumofen über Nacht bei Umgebungstemperatur getrocknet, um die Titelverbindung (691 g) zu ergeben. MS m/z (M + H)+: 694.
  • 2c. 2'-O-Benzoyl-5-O-desosaminyl-3-deoxy-3-oxo-6-O-methylerythronolid A
  • Eine Probe von N-Chlorsuccinimid (57,0 g, 0,42 mol) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (600 ml) aufgeschlämmt, und Dimethylsulfid (36,0 ml, 0,49 mol) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugefügt. Eine Probe der Verbindung aus Schritt 2b (200,0 g, 0,29 mol) wurde in Methylenchlorid (1,20 l) aufgelöst, und diese Lösung wurde zu der Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 45 Minuten hinzugefügt. Nach Rühren für 30 Minuten wurde eine Lösung von Triethylamin (40,0 ml) in Methylenchlorid (200 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 0°C unter Stickstoff hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde mit Natriumbicarbonat (10%, 3 × 600 ml) und Salzlösung (600 ml) gewaschen. Die organische Fraktion wurde getrocknet (Na2SO4) und filtriert, und die flüchtigen Bestandteile wurden auf einem Rotationsverdampfer entfernt, um einen dicken Sirup zu ergeben, der beim Stehenlassen zu einem Feststoff wurde. Der Feststoff wurde zerkleinert und über Nacht bei Umgebungstemperatur in einem Vakuumofen getrocknet, um die Titelverbindung (196 g) zu ergeben. MS m/z (M + H)+: 692.
  • 2d. 2'-O-Benzoyl-5-O-desosaminyl-3-deoxy-3-oxo-6-O-methyl-11-O-methansulfonyl-6-O-methylerythronolid A
  • Zu einer Lösung von 2'-O-Benzoyl-5-O-desosaminyl-3-deoxy-3-oxo-6-O-methyl-erythronolid A aus Schritt 2c oben (20,00 g, 28,9 mmol) in Pyridin (40 ml), gekühlt auf 0°C und gehalten unter N2, wurde Methansulfonsäureanhydrid (14,6 g, 83,81 mmol) hinzugefügt, und die Reaktion wurde bei Reaktionstemperatur für 17 Stunden gerührt. Das Pyridin wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc (400 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde mit gesättigtem wässerigem NaHCO3, H2O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), mit künstlicher Kohle entfärbt und gefiltert durch eine Diatomenerde-Filterhilfe. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das rohe Produkt (24,46 g) zu liefern. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung direkt zu dem nächsten Schritt geführt.
  • 2e. 10,11-Anhydro-2'-O-benzoyl-5-O-desosaminyl-3-deoxy-3-oxo-6-O-methylerythronolid A
  • Das Mesylat aus Schritt 2d oben wurde in Aceton (70 ml) aufgelöst und DBU (5,22 ml, 34,9 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren für 22 Stunden bei Reaktionstemperatur wurde das Aceton unter Vakuum entfernt, EtOAc (250 ml) wurde hinzugefügt, und die organische Schicht wurde mit 100-ml-Anteilen gesättigtem wässerigem NaHCO3 (2 ×), H2O (1 ×) und Salzlösung (1 ×) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4), entfärbt mit künstlicher Kohle und gefiltert durch eine Diatomenerde-Filterhilfe. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das rohe Produkt (18,54 g) zu liefern. Dieses Material wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 40% Ethylacetat/Hexanen, 0,25% konzentriertes NH4OH enthaltend. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um das Produkt zu ergeben. MS m/z (M + H)+: 674.
  • 2f. Verbindung (8) aus Schema 2; R1 = Methoxy; R2 = Benzoyl
  • Ein 500 ml-Kolben wurde geladen mit 60% NaH (1,05 g, 26,3 mmol). Das NaH wurde mit 3 Anteilen von Hexanen gespült und unter einem N2-Strom getrocknet. Frisch destilliertes THF (90 ml) wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde unter N2 auf 0°C gekühlt. Die 10,11-Anhydroverbindung aus Schritt 2e oben (8,40 g, 12,5 mmol) wurde dann über einen Zeitraum von einer Minute hinzugefügt. Nach Rühren für 15 Minuten wurde eine Lösung von Carbonyldiimidazol (5,98 g, 36,9 mmol) in 60 ml THF durch Kanüle über einen Zeitraum von 15 Minuten zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Nach Rühren für 5 Stunden wurde die Reaktionsmischung gelöscht mit 5%-iger KH2PO4-Lösung, und die Mischung wurde bei 0°C für 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silikagel, unter Elution mit 25%–40% Aceton/Hexanen. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um das Produkt zu ergeben.
    MS m/z (M + H)+: 768. 1H NMR (CDCl3): 0.90 (t, 3H), 0.95 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.63 (q, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 5.00 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.54 (t, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.07 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3): 204.8, 168.8, 165.0, 145.9, 138.4, 138.1, 137.0, 132.7, 130.8, 130.5, 129.7, 128.2, 117.0, 102.1, 84.5, 81.0, 78.5, 76.9, 72.0, 69.2, 63.7, 50.9, 50.2, 47.2, 40.7, 40.3, 38.8, 31.1, 30.8, 22.5, 20.9, 20.7, 20.0, 18.8, 14.8, 14.2 13.2, 10.4.
  • Beispiel 3
  • Verbindung von Formel (III), A, B & E = Wasserstoff, D = Benzyl, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff
  • 3a. 2-(R)-(BOC-Amino)-3-phenyl-1-propanol
  • Zu einer 5,2 g (23,8 mmol)-Probe von di-t-Butyldicarbonat in 20 ml Methylenchlorid, gehalten bei 0°C, wurde (R)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol (3,0 g, 19,8 mmol, Aldrich) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei Reaktionstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde unter hohem Vakuum getrocknet und direkt zu dem nächsten Schritt geführt.
  • 3b. 2-(R)-(BOC-Amino)-1-O-methansulfonyloxy-3-phenylpropan
  • Das Material aus Schritt 3a wurde aufgelöst in 20 ml Methylenchlorid und 5 ml THF, und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Triethylamin (4,1 ml, 29,4 mmol) wurde hinzugefügt, dann wurde Methansulfonylchlorid (1,9 ml, 24,5 mmol) langsam hinzugefügt. Die Mischung wurde 45 Minuten bei Reaktionstemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, und die Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 6,38 g der Titelverbindung zu liefern. MS m/z (M + H)+: 330, MS m/z (M + NH4)+: 347.
  • 3c. 1-Azido-2-(R)-(BOC-amnio)-3-phenylpropan
  • Die Verbindung aus Schritt 3b oben (6,36 g, 193 mmol) wurde in 25 ml DMF aufgelöst, und 2,5 g (38 mmol) von NaN3 wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden bei 62°C gerührt. Die Lösung wurde bei Reaktionstemperatur gekühlt, dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 4,34 g der Titelverbindung zu liefern. MS m/z (M + H)+: 277, MS m/z (M + NH4)+: 294.
  • 3d. 1-Azido-2-(R)-amino-3-phenylpropan
  • Die Verbindung aus Schritt 3c (4,3 g, 15,6 mmol) wurde in 30 ml von 4 N HCl in Ethanol aufgelöst, und die Reaktionsmischung wurde für 1,5 Stunden bei Reaktionstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde mit Ether ausgetrieben und entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, NaCl wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Ethylether extrahiert, der verworfen wurde. Die wässerige Schicht wurde mit K2CO3 auf einen pH von 12 eingestellt, mit NaCl gesättigt, dann mit CHCl3 extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 2,17 g der Titelverbindung zu liefern. MS m/z (M + H)+: 177, MS m/z (M + NH4)+: 194.
  • 3e. 1,2-(R)-Diamino-3-phenylpropan
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 3d (1,2 g, 6,8 mmol) wurde in Ethanol über 1,2 g von 10% Pd/C für 21,5 Stunden bei Reaktionstemperatur hydriert (4 Atmosphären). Die Mischung wurde gefiltert, um den Katalysator zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung (1,055 g) zu liefern. MS m/z (M + H)+: 151, MS m/z (M + NH4)+: 168.
  • 3f. Verbindung (19) aus Schema 6, A = B = E = H, D = Benzyl, R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl.
  • Proben der Verbindung von Formel (8) (Schema 2; R1 = Methoxy; R2 = Benzoyl; aus Beispiel 2,750 mg, 0,98 mmol) und 1,2-(R)-Diamino-3-phenylpropan (aus Schritt 3e oben, 1,04 g, 6,92 mmol) wurden in 4 ml Acetonitril und 0,5 ml Wasser aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden bei Reaktionstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit Hexan zu 30%-igem Aceton in Hexan, um 236 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z (M + H)+: 850.
  • 3g. Verbindung (20) aus Schema 6, A = B = E = H, D = Benzyl, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Eine Probe (217 mg, 0,26 mmol) der Verbindung aus Schritt 3f oben in 6 ml Methanol wurde bei Rückfluß für 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde gereinigt durch Säulenchromatographie auf Silikagel, unter Elution mit 1,5%-igem Methanol in Chloroform, 1% NH4OH enthaltend, um 176 mg der Titelverbindung zu liefern. MS m/z (M + H)+: 746.
  • 3h. Verbindung von Formel (III), A = B = E = H, D = Benzyl, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 3g (148 mg, 0,20 mmol) wurde in 2,6 ml Ethanol aufgelöst, und Essigsäure (0,026 ml, 0,45 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden bei Rückfluß gerührt, dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat verdünnt, das mit wässerigem K2CO3, Wasser und Salzlösung gewaschen wurde. Die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), gefiltert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 150 mg des Produkts zu liefern. Dieses Material wurde gereinigt durch Säulenchromatographie auf Silikagel, unter Elution mit 0,5% bis 0,6% Methanol in Chloroform, 0,5% NH4OH enthaltend, um 134 mg der Titelverbindung zu liefern.
    MS m/z (M + H)+: 728. 1H NMR (CDCl3): 0.82 (t, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.56 (dd, 1H), 2.66 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.85 (dd, 1H), 7.10–7.35 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3): 204.0, 177.8, 169.4, 156.0, 138.3, 130.1, 127.9, 126.1, 103.9, 81.4, 79.4, 78.5, 76.4, 70.3, 69.5, 65.9, 59.5, 57.9, 51.2, 48.7, 48.3, 46.5, 42.8, 40.2, 38.5, 36.0, 31.6, 28.2, 22.0, 21.2, 19.6, 19.0, 16.7, 14.4, 14.1, 12.7, 11.0, 10.4;
  • Beispiel 4
  • Verbindung von Formel (III), A = B = D = H, E = Benzyl, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff
  • 4a. 1-Azido-2-(S)-amino-3-phenyl-propan
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3a, ausgenommen das Substituieren von (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol (Aldrich) für das (R)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol davon, und Weiterbehandeln des Produkts wie in Beispiel 3, Schritte a–d, wurde die Titelverbindung hergestellt (1,74 g). MS m/z (M + H)+: 177, MS m/z (M + NH4)+: 194.
  • 4b. 1,2-(S)-Diamino-3-phenylpropan
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 4a (790 mg, 4,48 mmol) wurde in 30 ml THF und 6 ml Wasser aufgelöst, Triphenylphosphin (5,0 g, 19,1 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden bei Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in 2 N HCl aufgelöst. NaCl wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde mit Ethylether extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit K2CO3 auf einen pH von 12 eingestellt, mit NaCl gesättigt, dann mit CHCl3 und CHCl3, 15% Isopropanol enthaltend, extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 439 mg der Titelverbindung zu liefern. MS m/z (M + H)+: 151, MS m/z (M + NH4)+: 168.
  • 4c. Verbindung (19) Schema 6, A = B = D = H, E = Benzyl, R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl
  • Proben der Verbindung von Formel (8) (Schema 2; R1 = Methoxy; R2 = Benzoyl; aus Beispiel 2, 450 mg, 0,59 mmol) und 1,2-(S)-Diamino-3-phenylpropan (aus Schritt 4b oben, 435 mg, 2,90 mmol) wurden in 2 ml Acetonitril und 0,25 ml Wasser aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden bei Reaktionstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silikagel, unter Elution mit Hexan bis 25% Aceton in Hexan, um 405 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z (M + H)+: 850.
  • 4d. Verbindung (20), A = B = D = H, E = Benzyl, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Eine Probe (386 mg, 0,45 mmol) der Verbindung aus Schritt 4c oben in 7 ml Methanol wurde bei Rückfluß für 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1,5% Methanol in Chloroform, 1% NH4OH enthaltend, um 315 mg der Titelverbindung zu liefern. MS m/z (M + H)+: 746.
  • 4e. Verbindung von Formel (III), A = B = D = H, E = Phenyl, R1 = Methoxy R2 = Wasserstoff
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3h, ausgenommen das Substituieren der (S)-Verbindung (150 mg, 0,20 mmol) aus Schritt 4d für das (R)-Isomer von 3h, wurde die Titelverbindung (136 mg) hergestellt.
    MS m/z (M + H)+: 728. 1H NMR (CDCl3): 0.86 (t, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.39 (d, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.77 (q, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.92 (dd, 1H), 7.10–7.40 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3): 203.7, 176.0, 169.4, 156.5, 139.2, 130.0, 129.7, 128.3, 127.9, 126.3, 126.1, 104.1, 80.9, 80.5, 78.6, 78.1, 70.3, 69.5, 65.9, 62.0, 61.1, 51.2, 49.5, 48.5, 48.6, 45.9, 43.3, 42.9, 41.4, 40.2, 40.0, 35.2, 28.2, 22.2, 21.1, 19.7, 19.4, 17.1, 16.8, 15.3, 14.5; 14.1, 10.4;
  • Beispiel 5
  • Verbindung von Formel (III), A = Benzyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • 5a. Verbindung (22) (Schema 7), A = Benzyl; B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl; Y = OH
  • Verbindung (8) (Schema 2; R1 = Methoxy; R2 = Benzoyl; aus Beispiel 2, 450 mg, 0,59 mmol) und (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol (1,97 g, 13,0 mmol, Aldrich) wurden in 4,5 ml Acetonitril und 0,5 ml Wasser aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde für 7 Tage bei Reaktionstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit 20% wässerigem KH2PO4, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde unter hohem Vakuum getrocknet, um 1,09 g des Produktes zu liefern. Dieses Material wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit Hexan zu 20% Aceton in Hexan, um 644 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z (M + H)+: 851.
  • 5b. Verbindung (22) (Schema 7), A = Benzyl; B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl; Y = Azido
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 5a oben (617 mg, 0,72 mmol) wurde in 12 ml THF aufgelöst, und Triphenylphosphin (610 mg, 2,33 mmol) wurde hinzugefügt. Diese Lösung wurde auf 0°C gekühlt, DEAD (0,375 ml, 2,38 mmol) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 3 Minuten hinzugefügt, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Als nächstes wurde DPPR (0,515 ml, 2,37 mmol) tropfenweise über 3 Minuten hinzugefügt, und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 0°C und 48 Stunden bei Reaktionstemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt, um einen öligen Rückstand zurückzulassen. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit Hexan zu 30% Ethylacetat in Hexan, gefolgt von 20% Aceton in Hexan, um 321 mg der Titelverbindung zu liefern. MS m/z (M + H)+: 876.
  • 5c. Verbindung (22) (Schema 7), A = Benzyl; B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff; Y = Azido
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 5b oben (317 mg, 0,36 mmol) wurde in 5 ml Methanol aufgelöst, und die Mischung wurde bei Rückfluß für 4,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1 : 1 Aceton in Hexan, und der Rückstand wurde unter hohem Vakuum getrocknet, um 218 mg der Titelverbindung zu liefern. MS m/z (M + H)+: 772.
  • 5d. Verbindung (20) (Schema 7), A = Benzyl; B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 5c oben (208 mg, 0,27 mmol) wurde in 3 ml THF und 0,5 ml Wasser aufgelöst, Triphenylphosphin (425 mg, 1,62 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 24 Stunden bei Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, ausgetrieben mit Toluen, und der Rückstand wurde unter hohem Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit Chloroform, 1,5% Methanol und 1% NH4OH enthaltend, um 196 mg der Titelverbindung zu liefern. MS m/z (M + H)+: 746.
  • 5e. Verbindung von Formel (III); A = Benzyl; B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 5d oben (128 mg, 0,17 mmol) wurde in 2,3 ml Ethanol aufgelöst, und 0,023 ml (0,40 mmol) Essigsäure wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluß für 48 Stunden gerührt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, und die Lösung wurde mit wässerigem K2CO3, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), gefiltert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 100 mg einer Gerbstoffverbindung zu liefern. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit Chloroform, 0,6% Methanol und 0,5% NH4OH enthaltend, fortschreitend zu Chloroform, 0,7% Methanol und 0,5% NH4OH enthaltend, um 52 mg der Titelverbindung zu liefern.
    MS m/z (M + H)+: 728. 1H NMR (CDCl3): 0.86 (t, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.48 (m, 1H), 3.74 (q, 1H), 3.86 (s, 1H), 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H), 3.57 (m, 4.33 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 7.18–7.40 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3): 204.4, 169.6, 155.8, 138.0, 129.5, 129.3, 128.6, 128.5, 126.5, 103.8, 81.4, 78.8, 77.3, 70.3, 69.6, 65.9, 57.3, 53.7, 51.2, 50.8, 49.8, 47.4, 42.7, 40.3, 38.5, 35.6, 31.6, 28.2, 22.6, 22.2, 21.2, 20.6, 20.3, 15.4, 14.9, 14.1, 13.4, 11.1, 10.4;
  • Beispiel 6
  • Verbindung von Formel (III); B = Benzyl; A = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, ausgenommen das Ersetzen des (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanols von Schritt 5a durch (R)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol (1,97 g, 13,0 mmol, Aldrich), und durch Weiterbehandeln des Produktes gemäß den Verfahren der Schritte 5b–5e wurde die Titelverbindung (83 mg) hergestellt.
    MS m/z (M + H)+: 728. 1H NMR (CDCl3): 0.73 (t, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.44 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.72 (dd, 1H), 7.10–7.38 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3): 204.4, 180.7, 169.3, 154.5, 138.4, 128.9, 128.8, 128.6, 128.3, 126.8, 126.2, 125.1, 104.2, 103.7, 81.1, 78.5, 78.3, 78.1, 77.2, 76.2, 70.3, 69.5, 65.8, 65.7, 62.4, 58.1, 53.6, 51.2, 51.0, 49.4, 47.6, 42.9, 40.2, 38.5, 36.7, 36.0, 31.5, 28.2, 25.2, 22.6, 21.6, 21.1, 19.7, 19.3, 16.2, 15.6, 14.6, 14.3, 14.0, 12.6, 11.1, 10.4, 10.2;
  • Beispiel 7
  • Verbindung von Formel (III); A = E = Phenyl, B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • 7a. Verbindung (19) aus Schema 6; A = E = Phenyl, B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl
  • Verbindung (8) (Schema 2; R1 = Methoxy; R2 = Benzoyl; aus Beispiel 2, 400 mg, 0,52 mmol) und (1S,2S)-1,2-Diphenyl-1,2-ethylendiamin (500 mg, 2,36 mmol, Aldrich) wurden in 2 ml Acetonitril und 0,25 ml Wasser aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde für 10 Tage bei Reaktionstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, die Lösung wurde über NaCl und Na2SO4 getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand (958 mg) wurde direkt zu dem nächsten Schritt geführt. MS (m/z): 666 (M + H)+.
  • 7b. Verbindung (19) aus Schema 6; A = E = Phenyl, B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Die Verbindung aus Schritt 7a (958 mg) wurde in 15 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wurde bei Rückfluß für 24 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 0 bis 5% Methanol in Methylenchlorid, um 340 mg des Titelproduktes als das C10-epi-Isomer zu liefern.
    MS (m/z): 808 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90–7.20 (m, 10H), 5.48 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.93 (q, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.62 (d, 1H, H11), 3.52 (m, 2H) 3.12–3.22 (m, 4H), 3.07 (s, 3H, OMe), 2.75 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.2–2.5 (m), 2.24 (s, 6H, NMe2), 1.94 (dq, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 0.90 (t, 3H), 0.84 (d, 3H), 0.73 (d, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 214.2, 205.5, 171.0, 156.3, 143.5, 140.5, 128.0, 128.0, 127.9, 127.2, 126.9, 126.8, 104.1, 83.5, 78.8, 78.7, 78.2, 77.4, 77.0, 76.6, 70.2, 69.9, 69.3, 67.6, 65.6, 57.9, 51.7, 50.7, 49.0, 48.5, 41.1, 41.0, 40.1, 28.2, 21.2, 21.1, 21.0, 19.3, 18.0, 16.0, 14.4, 10.5, 9.9.
  • 7c. Verbindung von Formel (III); A = E = Phenyl, B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5e, ausgenommen das Ersetzen der Verbindung aus 5d durch die Verbindung aus 7b, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS (m/z): 790 (M + H)+ 13C NMR (125 MHz, CDCl3): ausgewählte Signale: δ 203,3, 175,7, 169,5, 156,5, 104,1.
  • Beispiel 8
  • Verbindung von Formel (III); A = Methyl, B = D = E = Wasserstoff, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • 8a. Verbindung (22) aus Schema 7; A = Methyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl, Y = OH
  • Verbindung (8) (Schema 2; R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl; aus Beispiel 2, 400 mg, 0,52 mmol) und (S)-2-Amino-1-propanol (0,200 ml, 2,6 mmol, Aldrich) wurden in 0,9 ml Acetonitril aufgelöst, 0,1 ml Wasser wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 40 Stunden bei Reaktionstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 20% bis 30% Aceton in Hexan, um 135 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z (M + H)+: 775.
  • 8b. Verbindung (22) aus Schema 7; A = Methyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl, Y = Azido
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 8a oben (277 mg, 0,362 mmol) wurde in 6 ml THF aufgelöst, und Triphenylphosphin (302 mg, 1,15 mmol) wurde hinzugefügt. Diese Lösung wurde auf 0° C gekühlt, DEAD (0,190 ml, 1,21 mmol) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 3 Minuten hinzugefügt, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Als nächstes wurde DPPA (0,260 ml, 1,21 mmol) tropfenweise über einen Zeitraum von 3 Minuten hinzugefügt, und die Mischung wurde für 3 Stunden bei 0°C gerührt und 24 Stunden bei Reaktionstemperatur. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 15% bis 20% Aceton in Hexan, dann rechromatisiert auf Silikagel, unter Elution mit 40% Ethylacetat in Hexan zu 25% Aceton in Hexan, um 140 mg der Titelverbindung zu liefern. MS m/z (M + K)+: 838.
  • 8c. Verbindung (22) aus Schema 7; A = Methyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff, Y = Azido
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 8b (133 mg, 0,17 mmol) wurde in 2 ml Methanol aufgelöst und das Lösungsmittel wurde für 4 Stunden bei Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde unter hohem Vakuum getrocknet, um einen glasigen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1 : 1 Aceton in Hexan zu 100% Aceton, um die Titelverbindung (98 mg) zu liefern. MS m/z (M + H)+: 696.
  • 8d. Verbindung (20) aus Schema 7; A = Methyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 8c oben (185 mg, 0,27 mmol) wurde in 4 ml THF aufgelöst, und 2 ml H2O und Triphenylphosphin (425 mg, 1,62 mmol) wurden hinzugefügt. Diese Lösung wurde bei Reaktionstemperatur für 40 Stunden gerührt und bei Rückfluß für 24 Stunden. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silikagel, unter Elution mit 3% Methanol und 1% NH4OH in Chloroform, um die Titelverbindung (128 mg) zu liefern. MS m/z (M + H)+: 670.
  • 8e. Verbindung von Formel (III); A = Methyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 8d oben (123 mg, 0,18 mmol) wurde in 2,6 ml Ethanol und 0,24 ml Essigsäure aufgelöst, die Reaktion wurde bei Rückfluß für 24 Stunden erhitzt, dann bei Reaktionstemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit 10% wässerigem K2CO3, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde unter hohem Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 0,5% NH4OH und 2% bis 3% Methanol in Chloroform, um die Titelverbindung (38 mg) zu liefern.
    MS m/z (M + H)+: 652. 1H NMR (CDCl3): 0.86 (t, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.87–1.98 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.41–2.50 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.11–3.23 (m, 3H), 3.51–3.59 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.92 (dd, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.90 (dd, 1H); 13C NMR (CDCl3): 204.3, 181.5, 169.6, 155.6, 103.7, 81.3, 78.6, 77.9, 76.6, 70.3, 69.5, 65.8, 56.5, 53.4, 51.1, 50.6, 47.4, 47.2, 42.6, 40.2, 38.4, 35.5, 28.1, 22.0, 21.2, 20.5, 20.1, 15.8, 15.2, 14.8, 13.2, 10.6, 10.3;
    Hochaufgelöstes Massenspektrum: berechnet (M + H)+ m/z für C34H58N3O9 = 652.4173; beobachtet (M + H)+ m/z = 652.4175.
  • Beispiel 9
  • Verbindung von Formel (III); B = Methyl, A = D = E = Wasserstoff, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 8, aber mit einer größeren Menge der Ausgangsverbindung aus Beispiel 2 (1,23 g, 1,6 mmol) und Ersetzen des (S)-2-Amino-1-propanols von Schritt 8a durch eine geeignete größere Menge von (R)-2-Amino-1-propanol (1,23 ml, 16,2 mmol, Aldrich), unter Weiterbehandlung des Produkts wie in den Schritten 8b–8e, wurde die Titelverbindung hergestellt (71 mg).
    1H NMR (CDCl3): 0.87 (t, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.82–2.01 (dd, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.37–2.51 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.22–3.36 (m, 1H), 3.47–3.59 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.77–3.91 (m, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 5.01 (dd, 1H); 13C NMR (CDCl3): 204.1, 180.7, 169.7, 154.7, 103.8, 80.6, 78.9, 78.5, 76.4, 70.3, 69.6, 65.9, 62.3, 56.6, 53.1, 51.1, 49.3, 47.8, 42.8, 40.2, 38.6, 36.5, 34.6, 31.5, 28.2, 25.3, 22.6, 21.9, 21.2, 20.7, 19.6, 19.3, 17.1, 15.8, 14.4, 14.1, 12.9, 11.0, 10.3; MS (M + H)+ m/z = 652.
    Hochaufgelöstes Massenspektrum: berechnet (M + H)+ m/z für C34H58N3O9 = 652.4173; beobachtet (M + H)+ m/z = 652.4188.
  • Beispiel 10
  • Verbindung von Formel (III); A = D = Methyl; B = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • 10a. Meso-2,3-bis(methansulfonyloxy)butan
  • Proben von meso-2,3-butandiol (10 g, 111 mmol, Aldrich) und Triethylamin (92,8 ml, 666 mmol) wurden in Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt, und Methansulfonylchlorid (25,8 ml, 333 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Ein Präzipitat bildete sich. Die Mischung wurde mit zusätzlichem Methylenchlorid verdünnt, und die Mischung wurde für 20 Minuten bei –78°C und bei 0°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Reaktionstemperatur erwärmt, mit zusätzlichem Lösungsmittel verdünnt und mit H2O, wässerigem NaHCO3 und wässerigem NaCl gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung (25,01 g) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.91 (q, 2H), 3.10 (s, 6H), 1.45 (d, 6H).
  • 10b. Meso-2,3-diazidobutan
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 10a (25 g) wurde in 250 ml DMF aufgelöst, und NaN3 (40 g) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 85°C für 24 Stunden heftig gerührt, dann auf Reaktionstemperatur gekühlt. Die Mischung wurde mit 800 ml Ether verdünnt, gewaschen mit H2O, wässerigem NaHCO3 und wässerigem NaCl, dann über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (13,00 g) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.50 (m, 2H), 1.30 (d, 6H).
  • 10c. Meso-2,3-butandiamin
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 10b (13,0 g, 125 mmol) wurde in Ethanol aufgelöst und bei 4 Atmosphären über 10% Pd/C für 20 Stunden bei Reaktionstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.70 (m, 2H), 1.45 (br, 4H), 1.05 (d, 6H). MS (m/z): 89 (M + H)+.
  • 10d. Verbindung (19) aus Schema 6; A = D = Methyl; B = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl
  • Eine Probe von 10,11-Anhydro-2'-O-benzoyl-5-O-desosaminyl-6-O-methyl-3-oxo-erythronolid A 12-O-Imidazolylcarbamat (aus Beispiel 2, 500 mg, 0,651 mmol) und Meso-2,3-butandiamin (500 mg, aus Schritt 10d oben) wurde in 3 ml Acetonitril und 0,3 ml Wasser aufgelöst, und die Reaktion wurde für 72 Stunden bei Reaktionstemperatur und 17 Stunden bei Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, über NaCl und MgSO4 getrocknet und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde direkt zu dem nächsten Schritt geführt.
  • 10e. Verbindung (20) aus Schema 6; A = D = Methyl; B = E = H, R1 = Methoxy
  • Die Verbindung aus Schritt 10d oben wurde in Methanol aufgelöst, und die Lösung wurde bei Rückfluß für 12 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde direkt zu dem nächsten Schritt geführt. MS (m/z): 684 (M + H)+.
  • 10f. Verbindung von Formel (III); A = D = Methyl; B = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Zu dem Material aus dem vorhergehenden Schritt, aufgelöst in Methanol, wurde Essigsäure hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluß für 24 Stunden erhitzt. Eine Lösung von NH3 in Methanol wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, und die Lösung wurde mit 1 N NaOH, H2O und Salzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 10% Methanol in Methylenchlorid zu 10% Methanol (NH3 enthaltend) in Methylenchlorid, um die Titelverbindung zu liefern. Dieses Material wurde auf pH 8 Silikagel rechromatographiert, unter Elution mit 4 : 1 Ethylacetat : Hexan zu 100 Ethylacetat, um 116 mg der Titelverbindung zu liefern. Die NMR-Analyse bestätigte, daß das Produkt das A = D = Methylisomer ist. MS (m/z): 666 (M + H)+. HRMS berechnet für C35H60N3O9: 666.4330; beobachtet: 666.4326.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.81 (dd, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.22 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.78 (q, 1H), 3.65 (s, 1H, H11), 3.48 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.75 (q, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.85, 1.49 (m, 2H), 1.59, 1.15 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (d, 2H), 1.24 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.78 (t, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 204.2, 179.0, 169.5, 155.6, 118.8, 103.7, 81.3, 78.6, 77.7, 76.8, 70.2, 69.4, 65.8, 56.1, 55.5, 51.9, 51.0, 50.4, 47.0, 42.5, 40.1, 38.4, 35.2, 28.1, 22.3, 22.0, 21.1, 20.1, 20.1, 15.0, 14.8, 13.1, 11.5, 10.6, 12.2. IR (film): 3460 (w), 2972, 1750, 1718 (w), 1647, 1456, 1423, 1372, 1305, 1246, 1163, 1107, 1051, 989, 757 cm–1.
  • Beispiel 11
  • Verbindung von Formel (III); A = E = Methyl; B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • 11a. 2S,3S-Butandiamin
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 10, Schritte a–c, ausgenommen das Substituieren von (R,R)-2,3-Butandiol (1 g, 11,1 mmol, Aldrich) für das Meso-Isomer von Schritt 10a, unter Weiterbehandlung des Produkts wie in den Schritten 10b und 10c, wurde die Titelverbindung (494 mg) hergestellt.
    MS (m/z): 89 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.62 (m, 2H), 1.45 (br s, 4H), 1.08 (d, 6H).
  • 11b. Verbindung (19) aus Schema 6; A = E = Methyl; B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl
  • Eine Probe von 10,11-Anhydro-2'-O-benzoyl-5-O-desosaminyl-6-O-methyl-3-oxo-erythronolid A 12-O-Imidazolylcarbamat (aus Beispiel 2, 1,56 g, 2,03 mmol) und 2S,3S-Butandiamin (400 mg, 4,54 mmol, aus Schritt 11a oben) wurden in 16 ml von 20%-igem wässerigem Acetonitril aufgelöst, und die Reaktionsmischung wurde bei Reaktionstemperatur für 7 Tage gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, über NaCl und MgSO4 getrocknet, und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde direkt zu dem nächsten Schritt geführt.
  • 11c. Verbindung (20) aus Schema 6; A = E = Methyl; B = D = H, R1 = Methoxy
  • Die Verbindung aus Schritt 11b oben wurde in Methanol aufgelöst, und die Lösung wurde bei Rückfluß für 12 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde direkt zu dem nächsten Schritt geführt.
  • 11d. Verbindung von Formel (III); A = E = Methyl; B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Das Material aus dem vorhergehenden Schritt wurde in 20 ml Ethanol aufgelöst, Essigsäure (0,80 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluß für 3 Tage erhitzt. NH3/Methanol wurde hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, und die Lösung wurde mit 1 N NaOH, H2O und Salzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf neutralem Silikagel gereinigt, unter Elution mit 4 : 1 Ethylacetat : Hexan zu 5% Methanol in Ethylacetat, um 682 mg der Titelverbindung zu liefern. MS (m/z): 666 (M + H)+. HRMS berechnet für C35H60N3O9: 666.4330; beobachtet: 666.4333.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.85 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.65 (s to d, 1H, J = 1.2 Hz), 3.56 (m, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.86 (q, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.46 (dt, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 0.87 (t, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 203.9, 177.9, 169.5, 156.4, 103.8, 81.1,785, 78.4, 77.6, 70.3, 69.5, 65.8, 60.4, 56.9, 52.3, 50.9, 50.6, 47.6, 43.9, 40.2, 39.5, 35.0, 28.1, 21.7, 21.1, 20.8, 20.2, 19.9, 18.3, 16.3, 15.6, 14.7, 14.1, 13.6, 10.1.
    IR (KBr): 3441, 2972, 2938, 1755, 1117 (w), 1653, 1457, 1425, 1376, 1306, 1248, 1167, 1109, 1053 cm–1.
  • Beispiel 12
  • Verbindung von Formel (III); B = D = H; A und E zusammengenommen ist -CH2CH2CH2-, R1-Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • 12a. racemisch-trans-1,2-Cyclopentandiamin
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 10, Schritte a–c, ausgenommen das Substituieren von (DL)-1,2-Cyclopentandiol (5,0 g, 49,0 mmol, Aldrich) für das Diol von Schritt 10a, und unter Weiterbehandlung des Produkts wie in den Schritten 10b und 10c, wurde die Titelverbindung (2,76 g) hergestellt.
    MS (m/z): 101 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.75 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 4H), 1.30 (m, 2H).
  • 12b. Verbindung (19) aus Schema 6; B = D = H; A und E zusammengenommen ist -CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl
  • Proben von 10,11-Anhydro-2'-O-benzoyl-5-O-desosaminyl-6-O-methyl-3-oxo-erythronolid A 12-O-Imidazolylcarbamat (aus Beispiel 2, 200 mg, 0,26 mmol) und racemisch-trans-1,2-Cyclopentandiamin (104 mg, 1,04 mmol, aus Schritt 12a) wurden in 20%-igem wässerigem Acetonitril aufgelöst, und die Reaktionsmischung wurde bei Reaktionstemperatur für 4 Tage und bei Rückfluß für 8 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, über NaCl und MgSO4 getrocknet, und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 5% bis 10% Methanol in Methylenchlorid, um die Titelverbindung (88 mg) zu liefern. MS (m/z): 800 (M + H)+.
  • 12c. Verbindung (20) aus Schema 6; B = D = H; A und E zusammengenommen ist -CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy
  • Die Verbindung aus Schritt 12b oben (88 mg) wurde in Methanol aufgelöst, und die Lösung wurde bei Rückfluß für 10 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid, um die Titelverbindung zu liefern. MS (m/z): 696 (M + H)+.
  • 12d. Verbindung von Formel (III); B = D = H; A und E zusammengenommen ist -CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 11d wurde die Titelverbindung hergestellt. MS (m/z): 678 (M + H)+.
  • Beispiel 13
  • Verbindung von Formel (III); B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • 13a. Verbindung (19) aus Schema 6; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl
  • Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 11, Schritt 11b, ausgenommen das Substituieren von cis-1,2-Cyclohexandiamin (800 mg, 1,04 mmol, Aldrich) für das Diamin davon, wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • 13b. Verbindung von Formel (III); B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 11, Schritte c und d, unter Substituieren der Verbindung von Schritt 13a für die Verbindung von 11b davon, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.87 (dd, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.10 (br s, 1H), 4.07 (br m, 1H), 3.84 (q, 1H), 3.70 (s, 1H, H11), 3.56 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.14 (pent, 1H), 2.78 (s, 3H, OMe), 2.49 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.30–2.00 (m), 1.49 (s, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 0.85 (t, 3H).
    13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 203.8, 178.1, 169.3, 155.6, 103.7, 81.1, 78.6, 78.1, 76.64, 70.2, 69.3, 65.7, 56.3, 55.9, 55.8, 51.0, 50.4, 47.4, 42.6, 40.1, 38.2, 35.4, 34.4, 28.1, 25.2, 25.1, 25.0, 21.9, 21.0, 20.2, 20.1, 19.2, 15.6, 14.7, 12.9, 10.6, 10.2.
    MS (m/z): 692 (M + H)+.
  • Beispiel 14
  • Vergleichsbeispiel
  • Verbindung von Formel (I); A = B = D = E = H, R1 = Wasserstoff, R2 = Wasserstoff
  • 14a. 2'-O-Acetyl-6-deoxy-erythromycin A
  • Eine Probe von 6-Deoxyerythromycin A (4,34 g, 6,04 mmol, Abbott Labs) wurde in 250 ml Methylenchlorid aufgelöst, und Essigsäureanhydrid (1,54 g, 15 mmol) und Triethylamin (1,22 g, 12 mmol) wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Reaktionstemperatur für 16 Stunden gerührt, dann in 5%-iges wässeriges NaHCO3 gegossen. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluen, Ethylendichlorid, Chloroform und Methylenchlorid ausgetrieben. Der Rückstand wurde dann unter hohem Vakuum getrocknet, um 4,46 g des Titelproduktes zu liefern, das ohneweitere Reinigung zu dem nächsten Schritt geführt wurde. MS m/z (M + H)+: 760.
  • 14b. 2'-O-Acetyl-6-deoxy-4''-triethylsilyl-erythromycin A
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 14a (4,44 g, 5,84 mmol) wurde in 100 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst, und Imidazol (1,59 g, 23,3 mmol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, und eine Lösung von Triethylsilylchlorid (1,76 g, 117 mmol) in 25 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde bei 0°C und bei Reaktionstemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 5%-iges wässeriges NaHCO3 gegossen, und die Mischung wurde mit CHCl3 extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde unter hohem Vakuum für 48 Stunden getrocknet, um 5,38 g des Titelprodukts zu liefern, das ohne weitere Reinigung zum nächsten Schritt geführt wurde. MS m/z (M + H)+: 874.
  • 14c. 2'-O-Acetyl-10,11-anhydro-6-deoxy-4''-triethylsilylerythromycin A 12-O-imidazolylcarbamat (Verbindung (3) aus Schema 4)
  • R1 = Wasserstoff, 2'-R2 = Acetyl, 4''-R2 = Triethylsilyl)
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 14b (5,36 g, 6,13 mmol) wurde in 45 ml trockenem DMF aufgelöst, und Carbonyldiimidazol (4,98 g, 30 mmol) wurde hinzugefügt. Nachdem sich das Reagens aufgelöst hatte, wurde die Lösung mit 15 ml THF verdünnt, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Dieser Lösung wurde NaH (807 mg, 60% Dispersion, 20,2 mmol) in Anteilen hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten gerührt, und 10 ml H2O wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigte Salzlösung gegossen, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylendichlorid, Chloroform und Methylenchlorid codestilliert. Der Rückstand wurde unter hohem Vakuum für 16 Stunden getrocknet, um 6,95 g des Titelproduktes zu liefern, das ohne weitere Reinigung zu dem nächsten Schritt geführt wurde. MS m/z (M + H)+: 986.
  • 14d. Verbindung (11) aus Schema 4; A = B = D = E = H; R1 = Wasserstoff, 2'-R2 = Acetyl; 4''-R2 = Triethylsilyl
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 14c (6,93 g, 6,13 mmol) wurde in 50 ml Acetonitril aufgelöst, Ethylendiamin (4,31 g, 7,19 mmol) wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde für 17 Stunden bei Reaktionstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigte Salzlösung, NH4OH enthaltend, gegossen. Diese Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die organischen Extrakte wurden kombiniert, gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylenchlorid, Chloroform und Methylenchlorid codestilliert. Der Rückstand wurde unter hohem Vakuum für 72 Stunden getrocknet, um 5,77 g des Titelproduktes zu liefern, das ohne weitere Reinigung zu dem nächsten Schritt geführt wurde. MS m/z (M + H)+: 924.
  • 14e. Verbindung (12) aus Schema 4; A = B = D = E = H; R1 = Wasserstoff, 2'-R2 = 4''-R2-Wasserstoff
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 14d (5,75 g) wurde in THF (120 ml) aufgelöst, und 14,3 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF) wurde in einem Anteil hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Reaktionstemperatur für 4 Stunden gerührt, mit 400 ml Methanol verdünnt und bei Reaktionstemperatur für 64 Stunden gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und dann in 5%-iges wässeriges NaHCO3, 0,5% NH4OH enthaltend, gegossen. Die Mischung wurde mit CHCl3 extrahiert, das Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylenchlorid und Methylenchlorid codestilliert. Das Rückstand wurde weiter unter Vakuum für 16 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung (5,59 g) zu liefern.
  • 14f. Verbindung von Formel (I); A = B = D = E = H; R1 = Wasserstoff, R2 = Wasserstoff
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 14e (5,56 g, 7,07 mmol) wurde in 60 ml Ethanol aufgelöst, und Essigsäure (637 mg, 106 mmol) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Rückfluß für 3,5 Stunden erhitzt, auf Reaktionstemperatur gekühlt, dann in 5%-iges wässeriges NaHCO3 gegossen. Diese Mischung wurde mit CHCl3 extrahiert, und die organischen Extrakte wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylendichlorid, Chloroform und Methylenchlorid codestilliert, dann unter hohem Vakuum für 72 Stunden getrocknet, um 4,12 g des Produktes zu liefern. Dieses Material wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1 : 6 TEA : Ethylacetat, um die Titelverbindung (1,29 g) zu liefern.
    MS m/z (M + H)+: 768.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0.88 (m), 2.28 (s), 3.28 (s), 4.23 (m), 4.85 (m), 4.92 (m). 13C NMR (CDCl3) δ: 40.3 (N(CH3)2), 42.8 (NCH2), 49.4 (OCH3), 49.9 (NCH2), 155.8 (O-CO-N). IR (CDCl3): 1755 cm–1.
  • Beispiel 15
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2NH2
  • 15a. 1,2-Diazido-3-(BOC-amino)propan
  • Eine Probe von 3-(BOC-Amino)propen (Aldrich, 15,72 g, 0,1 mol), Mangantriacetat (80,43 g, 0,3 mol) und NaN3 (65,01 g, 1,0 mmol) wurde in 400 ml Essigsäure suspendiert, und die Mischung wurde bei 100°C für 10 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 400 ml von 1 N NaOH verdünnt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, das mit 1 N kaltem NaOH, H2O, NaHCO3, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde chromatographiert auf Silikagel, unter Elution mit 4 : 1 Hexan : Ether, um 7,18 g der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z (M + NH4)+: 259.
  • 15b. 1,2-Diamino-3-(BOC-amino)propan
  • Die Verbindung des vorhergehenden Schritts wurde in Ethanol aufgelöst und über Pd/C für 22 Stunden bei Reaktionstemperatur hydriert (4 Atmosphären H2). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Produkt wurde zu dem nächsten Schritt geführt. MS m/z (M + H)+: 190.
  • 15c. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2NH2
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3, Schritte f–h, wurden Proben der Verbindung von Formel (8) (Schema 2; R1 = Methoxy, R2 = Benzoyl; aus Beispiel 2, 400 mg, 0,52 mmol) und die Verbindung aus Schritt 15b (1,478 g, 7,81 mmol) reagiert, und das Titelprodukt wurde erhalten. Chromatographietrennung der Isomere der N-BOC-Verbindung, gefolgt von Deprotektion mit HCl in Ethanol bei Reaktionstemperatur, ergibt die Titelverbindung. MS m/z (M + H)+: 889.
  • Beispiel 16
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2NH2
  • Die Verbindung wird erhalten durch Deprotektion mit HCl in Ethanol bei Reaktionstemperatur des Isomers, durch Chromatographie aus der Mischung getrennt, die in Beispiel 15c erzeugt wird.
  • Beispiel 17
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2CH2CH2-
  • 17a. Cyclopentan cis-1,2-Diamin
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 10, Schritte a–c, ausgenommen das Substituieren von cis-1,2-Cyclopentandiol für das Diol von Schritt 10a, und unter Weiterbehandlung des Produkts wie in den Schritten 10b und 10c, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • 17b. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2CH2CH2-
  • Gemäß den Verfahren aus Beispiel 10, Schritte d–f, ausgenommen das Substituieren von cis-1,2-Cyclopentandiamin aus dem vorherigen Schritt für das meso-2,3-Butandiamin davon, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 18
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2OCH2-
  • 18a. Tetrahydrofuran cis-3,4-Diamin
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 10, Schritte a–c, ausgenommen das Substituieren von 1,4-Anhydroerythritol für das Diol von Schritt 10a, und unter Weiterbehandlung des Produkts wie in den Schritten 10b und 10c, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • 18b. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2OCH2-
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 10, Schritte d–f, ausgenommen das Substituieren von Tetrahydrofuran cis-3,4-Diamin, aus dem vorherigen Schritt, für das meso-2,3-Butandiamin von Schritt 10d, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 19
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH-CH2-
  • 19a. cis-3,4-Diamino-pyrrolidin
  • Pyrollin (Aldrich) wird N-geschützt durch Behandlung mit Benzyloxycarbonyloxysuccinimid in Ethylacetat bei Reaktionstemperatur. Das N-Cbz-Pyrrolin wird mit katalytischem OsO4 und überschüssigem N-Methylmorpholin N-Oxid (NNMO) in THF und t-Butanol gemäß dem Verfahren von Tetrahydrofuran Lett., 1976: 1973 oxidiert, um das N-Cbz-Pyrrolin-3,4-diol zu ergeben. Gemäß den Verfahren von Beispiel 10, Schritte a–c, ausgenommen das Substituieren von N-Cbz-Pyrrolin-3,4-diol für das Diol von Schritt 10a, und unter Weiterbehandlung des Produkts wie in den Schritten 10b und 10c, wird die Titelverbindung herstellt.
  • 19b. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH-CH2-
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 10, Schritte d–f, ausgenommen das Substituieren von cis-3,4-Diamino-(1-Cbz-pyrrolidin) aus dem vorherigen Schritt, für das meso-2,3- Butandiamin von Schritt 10d, wird die Titelverbindung herstellt.
  • Beispiel 20
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(Cbz)-CH2-
  • Ausgehend von der Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH-CH2-, aus Beispiel 19 oben, unter Hinzufügen der Cbz-Gruppe durch Behandlung mit Benzyloxycarbonyloxysuccinimid in Ethylacetat bei Reaktionstemperatur, wird die Titelverbindung herstellt.
  • Beispiel 21
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(Benzyl)-CH2-
  • Ausgehend von der Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH-CH2-, aus Beispiel 19 oben, unter Reagieren des Amins der -CH2-NH-CH2-Gruppe mit Benzylchlorid in Anwesenheit von Triethylamin, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 22
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(Benzoyl)-CH2-
  • Ausgehend von der Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH-CH2-, aus Beispiel 19 oben, unter Reagieren des Amins der -CH2-NH-CH2-Gruppe mit Benzoylchlorid in Anwesenheit von Triethylamin, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 23
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(Phenyl-CH2-CH2-)-CH2-
  • Ausgehend von der Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH-CH2-, aus Beispiel 19 oben, unter Reagieren des Amins der -CH2-NH-CH2-Gruppe mit 2-Phenylethylbromid in Anwesenheit von Triethylamin, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 24
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(4-Cl-Phenyl-CH2-)-CH2-
  • Ausgehend von der Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH-CH2-, aus Beispiel 19 oben, unter Reagieren des Amins der -CH2-NH-CH2-Gruppe mit 4-Chlorbenzylchlorid in Anwesenheit von Triethylamin, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 25
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(4-Pyridyl-CH2-)-CH2-
  • Ausgehend von der Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH-CH2-, aus Beispiel 19 oben, unter Reagieren des Amins der -CH2-NH-CH2-Gruppe mit 4-Picolylchlorid in Anwesenheit von Triethylamin, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 26
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(2-Pyridyl-CH2-)-CH2-
  • Ausgehend von der Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH-CH2-, aus Beispiel 19 oben, unter Reagieren des Amins der -CH2-NH-CH2-Gruppe mit 2-Picolylchlorid in Anwesenheit von Triethylamin, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 27
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH(3-Pyridyl-CH2-)-CH2-
  • Ausgehend von der Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH-CH2-, aus Beispiel 19 oben, unter Reagieren des Amins der -CH2-NH-CH2-Gruppe mit 3-Picolylchlorid in Anwesenheit von Triethylamin, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 28
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(4-Chinolyl-CH2-)-CH2-
  • Ausgehend von der Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-NH-CH2-, aus Beispiel 19 oben, unter Reagieren des Amins der -CH2-NH-CH2-Gruppe mit 4-Chlormethylchinolin in Anwesenheit von Triethylamin, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 29
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A = D = -CH2-O-CH2-Phenyl
  • 29a. PhCH2OCH2CH(NH2)CH(NH2)CH2OCH2Ph
  • Meso-Erythritol (Aldrich) wird 1,4-dibenzyliert durch Reaktion mit NaH und Benzylbromid in DMF gemäß dem Verfahren von El Amin et al., J. Org. Chem. 44: 3442, (1979). Gemäß den Verfahren von Beispiel 10, Schritte a–c, ausgenommen das Substituieren von 1,4-Dibenzyl-meso-erythritol für das Diol von Schritt 10a, und unter Weiterbehandlung des Produkts wie in den Schritten 10b und 10c, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • 29b. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A = D = -CH2-O-CH2-Phenyl
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 10, Schritte d–f, ausgenommen das Substituieren von PhCH2OCH2CH(NH2)CH(NH2)CH2OCH2Ph, aus dem vorherigen Schritt, für das meso-2,3-Butandiamin von Schritt 10d, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 30
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A = D = -CH2-OH
  • Ausgehend von der Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A = D = -CH2-O-CH2-Phenyl, aus Beispiel 29 oben, unter Entfernen der Benzylgruppen durch Hydrierung über Pd/C, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 31
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A = D = -CH2-O-Phenyl
  • Ausgehend von der Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A = D = -CH2-OH, aus Beispiel 30 oben, unter Reagieren der -CH2-OH-Gruppen (von Substituenten A und D) mit Phenol, Triphenylphosphin und DEAD unter Mitsunobu-Bedingungen, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 32
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = H; D und E zusammengenommen sind -CH2-CH2-CH2-CH2-
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3, ausgenommen das Substituieren von 1-Amino-1-cyclo-pentanmethanol (Aldrich) für das 2-(R)-Amino-3-phenyl-1-propanol davon, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 33
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A und B zusammengenommen sind -CH2-CH2-CH2-CH2-; D = E = H
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, ausgenommen das Ersetzen von (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol von Schritt 5a durch 1-Amino-1-cyclopentanmethanol (Aldrich), wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 34
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = H; D und E zusammengenommen sind -CH2-O-CH2-
  • 34a. 3-Amino-3-aminomethyloxetan
  • Eine Probe von tris(Hydroxymethyl)methylamin (Aldrich) wird mit di-t-Butyldicarbonat und Triethylamin reagiert, um N-BOC-tris(Hydroxymethyl)methylamin zu ergeben. Diese Verbindung wird mit 1 Äquivalent von Methansulfonylchlorid und Triethylamin reagiert, um 3-(BOC-Amino)-3-hydroxymethyloxetan zu ergeben. Diese Verbindung wird in die Titelverbindung umgewandelt, gemäß den Verfahren von Beispiel 3, Schritte b–e.
  • 34b. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = H; D und E zusammengenommen sind -CH2-O-CH2-
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3, Schritte f–h, ausgenommen das Substituieren der Verbindung aus Schritt 34a für das (R)-3-Phenyl-1,2-propandiamin davon, wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 35
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-CH2-Phenyl
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, ausgenommen das Ersetzen des (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanols von Schritt 5a durch D-Homophenylalaninol (hergestellt durch LiAlH4-Reduktion des D-Homophenylalanins, erhältlich von Aldrich), wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 36
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-CH2-CH2-Phenyl
  • 36a. 2-(R)-Amino-5-phenylpentansäure
  • (±)-2-Amino-5-phenylpentansäure (35 g, aus Beispiel 40a) wurde in Wasser (3 l) suspendiert und durch das Einstellen des pHs auf 12 mit 7 N NaOH-Lösung löslich gemacht. Der pH wurde während Rührens bei 45°C mit 1 M Phosphorsäure wieder auf einen pH von 8 eingestellt. Die Lösung wurde auf 40°C gekühlt, und L-Aminosäureoxidase (Sigma, 0,7 Einheit/mg) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter guter Lüftung für 2 Wochen gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum auf 500 ml konzentriert, der pH wurde auf 5 eingestellt, und das Präzipitat wurde gesammelt. Das Material wurde aus Ethanol-Wasser rekristallisiert, um 17,32 g der Titelverbindung zu liefern.
  • 36b. 2-(R)-Amino-5-phenylpentanol
  • Die Verbindung aus Schritt 36a wurde mit LiAlH4 unter Standardbedingungen reduziert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • 36c. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-CH2-CH2-Phenyl
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, ausgenommen das Ersetzen des (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanols von Schritt 5a durch das 2-(R)-Amino-5-phenylpentanol aus Schritt 36b, wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 37
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-O-CH2-Phenyl
  • 37a. 1-N-(CBZ)-2-(S)-Diamino-3-O-benzylpropan
  • N-BOC-O-Benzyl-D-serin (Bachem) wird unter den Reaktionsbedingungen reduziert, die von Kotokos in Synthesis, 299–301 (1990) beschrieben sind, um das N-BOC-O-Benzyl-D-serinol zu ergeben. Diese Verbindung wird behandelt gemäß den Verfahren von Beispiel 10a–c, um das entsprechende Amin zu ergeben. Das Amin wird umgewandelt in das Benzyloxycarbonyl (CBZ)-Derivat, und die BOC-Gruppe wird entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • 37b. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-O-CH2-Phenyl
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 10, Schritte d–f, ausgenommen das Substituieren des Materials aus dem vorherigen Schritt, für das meso-2,3-Butandiamin von Schritt 10d, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 38
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-CH2-(4-OCH3-Phenyl)-
  • 38a. D-Homo-O-methyltyrosinol
  • D-Homo-O-methyltyrosin (hergestellt gemäß dem Verfahren von Melillo et al., J. Org. Chem., 52: 5149–5150 (1987)) wird mit LiAlH4 unter Standardbedingungen reduziert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • 38b. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-CH2-(4-OCH3-Phenyl)
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, außer dem Substituieren des (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanols von Schritt 5a durch die Verbindung von Schritt 38a, wird die Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 39
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-Phenyl; B = D = E = H
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, außer dem Substituieren von L-Homophenylalaninol (hergestellt durch LiAlH4 Reduktion der L-Homophenylalanin (Aldrich) Verbindung) anstelle des (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanols von Schritt 5a, wird die Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 40
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = CH2-CH2-CH2-Phenyl; B = D = E = H
  • 40a. (±)-2-Amino-5-phenylpentansäure
  • Diethylacetamidomalonat (220 g) in 1 l absolutem Ethanol wurde zu einer gerührten Lösung von Natriumethoxid in Ethanol, die durch Auflösen von Natrium (24 g) in absolutem Ethanol (500 ml) unter Stickstoff hergestellt wurde, hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann wurde 1-Brom-3-phenylpropan (200 g) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, gefiltert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Konzentrierte HCl (800 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte wässerige Lösung wurde mit Ether gewaschen und der restliche Ether in der wässerigen Phase wurde durch Hindurchsprudeln von Stickstoff durch die Lösung entfernt. Der pH der wässerigen Phase wurde durch den Zusatz von Ammoniumhydroxid auf einen pH von 7–8 eingestellt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration gesammelt, luftgetrocknet und aus Ethanol-Wasser (150 g) rekristallisiert; Smp. 255–257°C. MS m/z: 194 (M + H)+.
  • 40b. (±)-2-Amino-5-phenylpentanol
  • Die Verbindung aus Schritt 40a wird mit LiAlH4 unter Standardbedingungen reduziert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • 40c. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-CH2-Phenyl; B = D = E = H
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, außer dem Ersetzen des (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanols von Schritt 5a durch das (±)-2-Amino-5-phenylpentanol aus Schritt 40b, und durch Trennen der Isomere mittels Chromatographie, wird die Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 41
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-O-CH2-Phenyl; B = D = E = H
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 37, außer dem Substituieren des N-BOC-O-Benzyl-L-serins (Sigma) anstelle des N-BOC-O-Benzyl-D-serins davon, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 42
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = D = E = H; A = -CH2-CH2-(4-OCH3-Phenyl)
  • 42a. L-Homo-O-methyltyrosinol
  • L-Homo-O-methyltyrosin (hergestellt gemäß dem Verfahren von Melillo et al., J. Org. Chem., 52: 5149–5150 (1987)) wird mit LiAlH4 unter Standardbedingungen reduziert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • 42b. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; B = D = E = H; A = -CH2-CH2-(4-OCH3-Phenyl)
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, außer dem Ersetzen des (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanols von Schritt 5a durch die Verbindung von Schritt 42a, wird die Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 43
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2CH2Ph
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3, außer dem Ersetzen des 2-(R)-Amino-3-phenyl-1-propanols von Schritt 3a davon durch L-Homo-phenylalaninol (hergestellt durch LiAlH4 Reduktion der L-Homo-phenylalaninverbindung, die von Aldrich erhältlich ist, unter Standardbedingungen), wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 44
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2CH2Ph
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3, außer dem Ersetzen des 2-(R)-Amino-3-phenyl-1-propanols von Schritt 3a davon mit D-Homo-phenylalaninol (hergestellt durch LiAlH4 Reduktion der L-Homo-phenylalaninverbindung, die von Aldrich erhältlich ist, unter Standardbedingungen), wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 45
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2CH2CH2Ph
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3, außer dem Ersetzen des 2-(R)-Amino-3-phenyl-1-propanols von Schritt 3a davon durch (±)-2-Amino-5-phenylpentanol (hergestellt in Beispiel 40b) und Abtrennen des gewünschten Isomers durch Chromatographie, wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 46
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2CH2CH2Ph
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3, außer dem Ersetzen des 2-(R)-Amino-3-phenyl-1-propanols von Schritt 3a davon durch 2-(R)-Amino-5-phenylpentanol (hergestellt in Beispiel 36b), wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 47
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2CH2OPh; B = D = E = H
  • 47a. N-α-Boc-L-homo-Serinbenzylester
  • Die Titelverbindung wird hergestellt aus N-α-Boc-L-Asparaginsäure α-Benzylester, Ethylchlorformat, N-Methylmorpholin und Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran und Methanol, gemäß den Verfahren, die durch Kokotos, Synthesis, (1990): 299–301 beschrieben sind.
  • 47b. 4-Phenoxy-2-(S)-Boc-aminobuttersäure Benzylester
  • Eine Lösung von N-α-Boc-L-homo-Serinbenzylester, Phenol und Triphenylphosphin in THF wird mit Diethylazodicarboxylat (DEAD) bei 0°C behandelt. Nachdem bei Reaktionstemperatur für 2 Stunden gerührt wurde, wurde die Reaktion aufgearbeitet und das Produkt wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt. (vergleiche Organic Reactions, Band 42, John Wiley & Son, Inc, 1992).
  • 47c. 4-Phenoxy-2-(S)-Boc-aminobutan-1-ol
  • Lithiumaluminiumhydrid wird in eine gerührte Lösung von 4-Phenoxy-2-(S)-Boc-Aminobuttersäure Benzylester, aus Schritt 47b, in THF bei 0°C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluß für 0,5 Stunden erhitzt und auf eiskalte Temperatur abgekühlt. Wasser, im gleichen Gewicht wie das verwendete Lithiumaluminiumhydrid, wird hinzugefügt und es wird bei Reaktionstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit Ethylacetat verdünnt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels in vacuo, wird das Produkt durch Silikagelchromatographie gereinigt.
  • 47d. 4-Phenoxy-2-(S)-aminobutan-1-ol
  • Die Aminoschutzgruppe von 4-Phenoxy-2-(S)-Boc-aminobutan-1-ol aus Schritt 47c wird durch Behandlung der geschützten Verbindung mit Chlorwasserstoff in Dioxan entfernt. (vergleiche T. W. Greene and P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis. 2te Ausgabe, John Wiley and Son, 1991, Seiten 309–315).
  • 47e. Verbindung (22) Schema 7: R1 = OCH3, R2 = Bz; A = -CH2CH2-OPh; B = D = E = H; Y = OH
  • Die Titelverbindung wird aus 4-Phenoxy-2-(S)-aminobutan-1-ol und Verbindung (8) in wässerigem Acetonitril gemäß den Verfahren, die in Beispiel 5 beschrieben sind, hergestellt.
  • 47f. Verbindung (20) Schema 7: R1 = OCH3, A = -CH2CH2-OPh; B = D = E = H
  • Die Titelverbindung wird aus der Verbindung von Schritt 47d gemäß den Verfahren, die in Beispiel 5 beschrieben sind, hergestellt.
  • 47g. Verbindung von Formel (III) R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2CH2OPh; B = D = E = H
  • Die Titelverbindung von Beispiel 47 wird aus der Verbindung von 47f gemäß den Verfahren, die in Beispiel 5 beschrieben sind, hergestellt.
  • Beispiel 48
  • Verbindung von Formel (III) R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2CH2NHCbz; B = D = E = H
  • 48a. N-α-(S)-Boc-N-γ-Cbz-2,4-Diaminobuttersäure Benzylester
  • Diphenylphosphorylazid wird zu einer Lösung von N-α-(S)-Boc-N-Glutaminsäure α-Benzylester in THF hinzugefügt und die resultierende Lösung wird für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Benzylalkohol wird hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird für eine zusätzliche Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird durch Silikagelchromatographie gereinigt.
  • 48b. N-α-(S)-Boc-N-γ-Cbz-2,4-Diamino-butan-1-ol
  • Lithiumaluminiumhydid wird in eine gerührte Lösung von N-α-(S)-Boc-N-γ-Cbz-Diaminobuttersäure Benzylester, aus Schritt 48a, in THF bei 0°C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluß für 0,5 Stunden erhitzt und auf eiskalte Temperatur abgekühlt. Wasser, im gleichen Gewicht wie das verwendete Lithiumaluminiumhydrid, wird hinzugefügt, und es wird bei Reaktionstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit Ethylacetat verdünnt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und dem Entfernen des Lösungsmittels in vacuo wird das Produkt durch Silikagelchromatographie gereinigt.
  • 48c. 2-(S)-4-N-Cbz-Diamino-1-butanol
  • Die Aminoschutzgruppe von N-α-(S)-Boc-N-γ-Cbz-2,4-diaminobutan-1-ol aus Schritt 48b wird durch die Behandlung der geschützten Verbindung mit Wasserstoffchlorid in Dioxan gemäß dem Literaturverfahren entfernt. (vergleiche T. W. Greene and P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley and Son, 1991, Seite 309–315.)
  • 48d. Verbindung (22) Schema 7: R1 = OCH3, R2 = Bz; A = -CH2CH2-NHCbz; B = D = E = H; Y = OH
  • Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(S)-Amino-4-N-γ-Cbz-diamino-butan-1-ol aus Schritt 48c, und Verbindung (8) aus Schema 2 in wässerigem Acetonitril gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 5.
  • 48e. Verbindung (20) Schema 7: R1 = OCH3, A = -CH2CH2-NHCbz; B = D = E = H
  • Die Titelverbindung wird aus der Verbindung von Schritt 48d gemäß den Verfahren, die in Beispiel 5 beschrieben sind, hergestellt.
  • 48f. Verbindung von Formel (III) R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2CH2NHCbz; B = D = E = H
  • Die Titelverbindung wird aus der Verbindung von Schritt 48e gemäß den Verfahren, die in Beispiel 5 beschrieben sind, hergestellt.
  • Beispiel 48-A
  • Verbindung von Formel (III) R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2CH2NH2; B = D = E = H
  • Die Titelverbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 48 und Wasserstoff in der Anwesenheit von Pd-C in Ethanol hergestellt.
  • Beispiel 49
  • Verbindung von Formel (III) R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2CO2Bzl; B = D = E = H
  • 49a. 4-Hydroxy-3-N-(S)-Boc-aminobuttersäure Benzylester
  • Die Titelverbindung wird hergestellt aus N-α-Boc-L-Asparaginsäure γ-Benzylester, Ethylchlorformat, N-Methylmorpholin und Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran und Methanol gemäß den Verfahren, die durch Kokotos, Synthesis, (1990): 299–301, beschrieben sind.
  • 49b. 4-Hydroxy-3-(S)-aminobuttersäure Benzylester
  • Die Aminoschutzgruppe von 4-Hydroxy-3-N-(S)-Boc-aminobuttersäure Benzylester aus Schritt 49a wird durch Behandlung der geschützten Verbindung mit Wasserstoffchlorid in Dioxan gemäß dem Literaturverfahren entfernt (vergleiche T. W. Greene and P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis. 2te Ausgabe, John Wiley and Son, 1991, Seiten 309–315).
  • 49c. Verbindung (22) Schema 7: R1 = OCH3, R2 = Bz; A = -CH2CO2Bzl; B = D = E = H; Y = OH
  • Die Titelverbindung wird aus 4-Hydroxy-3-(S)-aminobuttersäure Benzylester aus Schritt 49b und der Verbindung (8) von Schema 2 in wässerigem Acetonitril gemäß den Verfahren, die in Beispiel 5 beschrieben sind, hergestellt.
  • 49d. Verbindung (20) Schema 7: R1 = OCH3; A = -CH2CO2Bzl; B = D = E = H
  • Die Titelverbindung wird aus der Verbindung von Schritt 49c gemäß den Verfahren, die in Beispiel 5 beschrieben sind, hergestellt.
  • 49e. Verbindung von Formel (III) R1 = OCH3; R2 = H; A = -CH2CO2Bzl; B = D = E = H
  • Die Titelverbindung wird aus der Verbindung von Schritt 49d gemäß den Verfahren, die in Beispiel 5 beschrieben sind, hergestellt.
  • Beispiel 49-A
  • Verbindung von Formel (III) R1 = OCH3; R2 = H; A = -CH2COOH; B = D = E = H
  • Die Titelverbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 49 und Wasserstoff in der Anwesenheit von Pd-C in Ethanol hergestellt.
  • Beispiel 49-B
  • Formel (III) R1 = OCH3; R2 = H; A = -CH2CH2OH; B = D = E = H
  • Die Titelverbindung wird aus der Titelverbindung von Beispiel 49-A, Ethylchlorformat, N-Methylmorpholin und Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran und Methanol gemäß den Verfahren, die durch Kokotos, Synthesis, (1990): 299–301 beschrieben sind, hergestellt.
  • Beispiel 50
  • Verbindung von Formel (III) R1 = OCH3; R2 = H; A = -CH2CH2NH(4'-Pyridyl); B = D = E = H
  • Die Titelverbindung wird hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 48-A, 4-Chlorpyridin und CuO oder CuBr-K2CO3, erhitzt auf 70–90°C über Nacht. Die Reaktionsmischung wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird einmal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, gefolgt von gesättigtem Natriumbicarbonat. Das Produkt wird durch Silikagelchromatographie gereinigt.
  • Beispiel 51
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2OH
  • 51a. 1,2-Diamino-3-propanol
  • Allylacetat (Aldrich) wird mit Mangantriacetat, Natriumazid und Essigsäure reagiert. Die resultierende Verbindung wird mit NaHCO3 und Methanol behandelt, gefolgt von Hydrierung, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • 51b. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2OH
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3, Schritten f–h, außer dem Substituieren von 1,2-Diamino-3-propanol aus dem vorherigen Schritt, für das 1,2-(R)-Diamino-3-phenylpropan davon, wird die Titelverbindung hergestellt und die Diastereomere werden durch Chromatographie getrennt.
  • Beispiel 52
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2OH
  • Die Verbindung wird aus der Diastereomeren-Mischung von Beispiel 51 durch Chromatographie abgetrennt.
  • Beispiel 53
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2NHBenzoyl
  • Die Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 16 durch Behandlung mit Benzoylchlorid und TEA hergestellt.
  • Beispiel 54
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2NHBenzyl
  • Die Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 16 durch Behandeln mit Benzaldehyd, NaCNBH3 und Essigsäure in Methanol bei Reaktionstemperatur hergestellt.
  • Beispiel 55
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2NHBenzoyl
  • Die Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 15 durch Behandlung mit Benzoylchlorid und TEA hergestellt.
  • Beispiel 56
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2NHBenzyl
  • Die Verbindung wird hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 15 durch Behandlung mit Benzaldehyd, NaCNBH3 und Essigsäure in Methanol bei Reaktionstemperatur.
  • Beispiel 57
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; B = D = H; A = E = -CH2NOCH2(4-Cl-Phenyl-)
  • 57a. (R,R)-(+)-1,4-bis-O-(4-Chlorbenzyl)-2,3-butandiamin
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 10, Schritte a–c, wird die Titelverbindung durch Ersetzen des Meso-2,3-butandiols davon mit (R,R)-(+)-1,4-bis-O-(4-Chlorbenzyl)-D-threitol (Aldrich), erhalten.
  • 57b. Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; B = D = H; A = E = -CH2OCH2(4-Cl-Phenyl-)
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 10, Schritte d–f, wird die Titelverbindung durch Ersetzen des Meso-2,3-butandiamins von Schritt d davon mit dem Diamin aus Schritt 57a, hergestellt.
  • Beispiel 58
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-N(CH3)-Benzyl
  • Die Titelverbindung wird durch Behandeln der Verbindung von Beispiel 54 mit HCHO, NaCNBH3 und Essigsäure in Methanol bei Reaktionstemperatur hergestellt.
  • Beispiel 59
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2N(CH3)-Benzyl
  • Die Titelverbindung wird durch Behandeln der Verbindung von Beispiel 56 mit HCHO, NaCNBH3 und Essigsäure in Methanol bei Reaktionstemperatur hergestellt.
  • Beispiel 60
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2NH-Phenyl
  • Die Titelverbindung wird durch Behandeln der Verbindung von Beispiel 51 mit Triphenylphosphin, DEAD und Anilin unter Mitsunobu-Bedingungen hergestellt.
  • Beispiel 61
  • Verbindung von Formel (III): R1 = OCH3; R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-NH-Phenyl
  • Die Titelverbindung wird durch Behandeln der Verbindung von Beispiel 52 mit Triphenylphosphin, DEAD und Anilin unter Mitsunobu-Bedingungen hergestellt.
  • Beispiel 62
  • In Vitro Assay der antibakteriellen Wirksamkeit
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden folgendermaßen in vitro einem Assay für die antibakterielle Wirksamkeit unterworfen: Zwölf Petrischalen, die aufeinanderfolgende wässerige Verdünnungen der Testverbindung gemischt mit 10 ml sterilisierter Hirn-Herz-Infusion (BHI), Agar (Difco 0418-01-5) enthielten, wurden hergestellt. Jede Platte wurde mit 1 : 100 (oder 1 : 10 für langsam wachsende Stämme, wie zum Beispiel Micrococcus und Streptococcus) Verdünnungen von bis zu 32 unterschiedlichen Mikroorganismen inokuliert, unter Verwendung eines Steers-Replikator-Blocks. Die inokulierten Platten wurden bei 35–37°C für 20 bis 24 Stunden inkubiert. Zusätzlich wurde eine Kontrollplatte unter Verwendung von BHI Agar, der keine Testverbindung enthielt, hergestellt und am Anfang und am Ende von jedem Test inkubiert.
  • Eine zusätzliche Platte, die eine Verbindung enthielt mit bekanntem Empfindlichkeitsmuster für die Organismen, die getestet wurden, und die zu derselben antibiotischen Klasse wie die Testverbindung gehört, wurde ebenfalls als eine weitere Kontrolle hergestellt und inkubiert, ebenso um eine Test-zu Test Vergleichbarkeit bereitzustellen. Erythromycin A wurde für diesen Zweck verwendet.
  • Nach der Inkubation wurde jede Platte visuell geprüft. Die minimale Hemmkonzentration (minimum inhibitory concentration, MIC) wurde definiert als die niedrigste Konzentration an Arzneistoff, die zu keinem Wachstum, einem leichten Schleier oder spärlich isolierten Kolonien auf dem Inokulumspot führte, verglichen mit der Wachstumskontrolle. Die Ergebnisse dieses Assays, gezeigt in der Tabelle 2 unten, zeigen die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung.
  • Tabelle 2 Antibakterielle Wirksamkeit (MIC's) von ausgewählten Verbindungen
    Figure 01150001
  • Tabelle 2 Antibakterielle Wirksamkeit (MIC's) von ausgewählten Verbindungen
    Figure 01160001
  • Tabelle 2 Antibakterielle Wirksamkeit (MIC's) von ausgewählten Verbindungen
    Figure 01170001

Claims (16)

  1. Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe mit folgenden Formeln:
    Figure 01180001
    ebenso wie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon, worin: A, B, D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Phenyl; (ii) Phenyl substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di- (C1-C3-Alkyl)-amino; (iii) Heteroaryl gewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl und Isochinolinyl; (iv) Heteroaryl, wie oben definiert, substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino; (v) Hetercycloalkyl gewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl; (vi) Hydroxy; (vii) C1-C6 Alkoxy; (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und (ix) NR3R4, worin R3 und R4 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl oder R3 und R4 werden zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Phenyl, wie oben definiert ist, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)- worin Heteroaryl, wie oben definiert ist, -N(substituiertes-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)- worin substituiertes Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist; (c) C3-C7-Cycloalkyl; (d) Phenyl; (e) substituiertes Phenyl, wie oben definiert; (f) Heteroaryl, wie oben definiert; (g) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; (h) Heterocycloalkyl, wie oben definiert; und (i) einer Gruppe gewählt aus Option (b) oben, in der der Substituent -M-R5 ist, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH-; (bb) -NH-C(O)-; (cc) -NH- (dd) -N(CH3)- (ee) -O-; (ff) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; und (gg) -C(=NH)-NH-; und R5 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Phenyl; (ii) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (iii) Heteroaryl, wie oben definiert; (iv) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; (bbb) Phenyl; (ccc) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (ddd) Heteroaryl, wie oben definiert; (eee) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; und (fff) Heterocycloalkyl, wie oben definiert; oder irgendein Paar von Substituenten, bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE wird zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, um einen 3-bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes-Phenyl wie oben definiert ist, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, -N(substituiertes-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes-Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist; -C(O)-NH-; -C(O)-NR5-, worin R5 wie oben definiert ist; -NH-C(O)-; -NR5-C(O)-, worin R5 wie oben definiert ist; und -C(=NH)-NH-; R1 ist -O-C1-C3-Alkyl; und R2 ist Wasserstoff; unter den Voraussetzungen, daß, wenn die Verbindung die Formeln (I) oder (III) hat, dann können A, B, D und E nicht alle Wasserstoff sein, D und E können nicht C1-C3-Alkyl sein, wenn A und B Wasserstoff sind, noch kann eines von D und E Wasserstoff und das andere C1-C3-Alkyl sein, wenn A und B Wasserstoff sind; oder eine Verbindung von Formel (III), in der R1 = OCH2 ist, R2 ist H, B = E = H, und A und D zusammengenommen sind entweder -CH2-N(Cbz)-CH2- oder -CH2-N(Benzoyl)-CH2-; oder eine Verbindung von Formel (III), in der B = E = H ist, R1 ist Methoxy, R2 ist H; und A und D zusammen sind CH2-N(R7)-CH2-, worin R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) Phenyl; (ii) substituiertes-Phenyl wie oben definiert; (iii) Heteroaryl wie oben definiert; und (iv) substituiertes-Heteroaryl wie oben definiert; oder eine Verbindung von Formel (III), in der B = E = H ist, R1 ist Methoxy, R2 ist H; und A und D zusammen sind CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2)s-R7)-CH2-, worin r 0, 1 oder 2 ist; s = 0, 1 oder 2, M ist wie oben definiert; und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) C1-C3-Alkyl; (ii) Phenyl; (iii) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (iv) Heteroaryl, wie oben definiert; und (v) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Formel:
    Figure 01220001
    worin A, B, D, E und R1–R5 wie darin beschrieben sind.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Formel:
    Figure 01220002
    worin A B D E und R1–R5 wie darin beschrieben sind.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 01230001
    worin A, B, D, E und R1–R5 wie darin beschrieben sind.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R1 Methoxy ist, und A, B, D, E und R1–R5 wie darin beschrieben sind.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin irgendwelche drei von den A, B, D und E Gruppen Wasserstoff sind, und die andere Gruppe ist gewählt aus einer einzelnen substituierten C1-C6-Alkylgruppe, bestehend aus -(CH2)mR6, worin m = 1, 2, 3 oder 4 ist, und R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Phenyl; (b) Phenyl substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino; (c) Heteroaryl gewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl und Isochinolinyl; (d) Heteroaryl wie oben definiert, substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino; (e) Heterocycloalkyl, gewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl; (f) Hydroxy; (g) C1-C6-Alkoxy; (h) NR3R4, worin R3 und R4 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, oder R3 und R4 werden zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Phenyl wie oben definiert ist, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, -N(substituiertes-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist; (i) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I, (j) C1-C3-Alkyl; oder (k) (CH2)r-M-(CH2)s-R7, worin r = 0, 1 oder 2 ist, s = 0, 1 oder 2 und M ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH-; (bb) -NH-C(O)-; (cc) -NH- (dd) -N(CH3)- (ee) -O-; (ff) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; und (gg) -C(=NH)-NH-; und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C1-C3-Alkyl; (bbb) Phenyl; (ccc) substituiertes-Phenyl wie oben definiert; (ddd) Heteroaryl wie oben definiert; und (eee) substituiertes-Heteroaryl wie oben definiert.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin B = E = H, und A und D zusammen sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) -CH2-Z-CH2-, worin Z gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH-; (bb) -C(O)-NR5-, worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C1-C6 Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Phenyl; (ii) Phenyl substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino; (iii) Heteroaryl gewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl und Isochinolinyl; und (iv) Heteroaryl wie oben definiert, substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino; (bbb) Phenyl; (ccc) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (ddd) Heteroaryl, wie oben definiert; (eee) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; und (fff) Heterocycloalkyl gewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl; (cc) -NH-C(O)-; (dd) -NR5-C(O), worin R5 wie oben definiert ist (ee) -NH-; (ff) -N(CH3)-; (gg) -O-; (hh) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; und (ii) -C(=NH)-NH-; (b) -CH2-N(-(CH2)s-R7)-CH2-, worin s = 0, 1 oder 2 ist und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aa) C1-C3-Alkyl; (bb) Phenyl; (cc) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (dd) Heteroaryl, wie oben definiert; und (ee) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; (c) -CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2)s-R7)-CH2-, worin r 0, 1 oder 2 ist; s = 0,1 oder 2, R7 ist wie oben definiert und M ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) -C(O)-NH-; (ii) -NH-C(O)-; (iii) -NH- (iv) -N(CH3)- (v) -O-; (vi) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; und (vii) -C(=NH)-NH-; und (d) -CH2-(CH2)r-CH2-, worin r = 0, 1 oder 2 ist.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die folgende ist: Verbindung von Formel (IV); R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; A = B = D = E = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = B = E = H, D = Benzyl, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = B = E = H, E = Benzyl, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = Benzyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); B = Benzyl, A = D = E = H, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = E = Phenyl, B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = Methyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); B = Methyl, A = D = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = D = Methyl, B = E = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = E = Methyl, B = D = H, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); B = D = H; A und E zusammengenommen sind -CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); B = E = H, A und D zusammengenommen sind -CH2CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy, R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2NH2; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2NH2; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2CH2CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2OCH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2NH-CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(Cbz)CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(Benzyl)-CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(Benzoyl)-CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(Phenyl-CH2-CH2-)-CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(4-Cl-phenyl-CH2-)-CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(4-Pyridyl-CH2-)-CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(2-Pyridyl-CH2-)-CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(3-Pyridyl-CH2-)-CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2-N(4-Chinolyl-CH2-)-CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A = D = -CH2-O-CH2-Phenyl; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A = D = -CH2-OH; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = E = H; A = D = -CH2-O-Phenyl; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = H, D und E zusammengenommen sind -CH2-CH2-CH2-CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A und B zusammengenommen sind -CH2-CH2-CH2-CH2-; D = E = H; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = H; D und E zusammengenommen sind -CH2-O-CH2-; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-CH2-Phenyl; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-CH2-CH2-Phenyl; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-O-CH2-Phenyl; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = D = E = H; B = -CH2-CH2-(4-OCH3-Phenyl); Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-Phenyl; B = D = E = H; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-CH2-Phenyl; B = D = E = H; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-O-CH2-Phenyl; B = D = E = H; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = D = E = H; A = -CH2-CH2-(4-OCH3-Phenyl); Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-CH2-Ph; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-CH2-Ph; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-CH2- CH2-Ph; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-CH2-CH2-Ph; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-OPh; B = D = E = H; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-NH2; B = D = E = H; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-OH; B = D = E = H; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = -CH2-CH2-NH(4-Pyridyl-); B = D = E = H Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-OH; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-OH; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-NHBenzoyl; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-NHBenzyl; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-NHBenzoyl; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-NHBenzyl; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; B = D = H; A = E = -CH2OCH2(4-Cl-Phenyl); Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-N(CH3)-Benzyl; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-N(CH3)-Benzyl; Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = D = H; E = -CH2-NH-Phenyl; oder Verbindung von Formel (III); R1 = OCH3, R2 = H; A = B = E = H; D = -CH2-NH-Phenyl.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die folgende ist: Verbindung von Formel (IV); R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; A = B = D = E = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = B = E = H, D = Benzyl, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = B = D = H, E = Benzyl, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = Benzyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); B = Benzyl, A = D = E = H, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = E = Phenyl, B = D = H, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = Methyl, B = D = E = H, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); B = Methyl, A = D = E = H, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = D = Methyl; B = E = H, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); A = E = Methyl; B = D = H, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; Verbindung von Formel (III); B = D = H; A und E zusammengenommen sind -CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff; oder Verbindung von Formel (III); B = E = H; A und D zusammengenommen sind -CH2CH2CH2CH2-, R1 = Methoxy; R2 = Wasserstoff.
  10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  11. Verwendung einer pharmazeutischen Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle einer bakteriellen Infektion in einem Säugetier.
  12. Ein Verfahren für die Herstellung von trizyklischen Makrolidverbindungen mit folgenden Formeln:
    Figure 01310001
    worin A, B, D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Phenyl; (ii) Phenyl substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen, unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino; (iii) Heteroaryl gewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl und Isochinolinyl; (iv) Heteroaryl wie oben definiert, substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di- (C1-C3-Alkyl) -amino; (v) Heterocycloalkyl gewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl; (vi) Hydroxy; (vii) C1-C6 Alkoxy; (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und (ix) NR3R4, worin R3 und R4 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, oder R3 und R4 werden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, genommen, um einen 3-bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Phenyl wie oben definiert ist, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, -N(substituiertes-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist; (c) C3-C7-Cycloalkyl; (d) Phenyl; (e) substituiertes Phenyl, wie oben definiert; (f) Heteroaryl, wie oben definiert; (g) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; (h) Heterocycloalkyl, wie oben definiert; und (i) eine Gruppe gewählt aus Option (b) oben, in der der Substituent -M-R5 ist, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH-; (bb) -NH-C(O)-; (cc) -NH- (dd) -N(CH3)- (ee) -O-; (ff) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; und (gg) -C(=NH)-NH-; und R5 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Phenyl; (ii) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (iii) Heteroaryl, wie oben definiert; (iv) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; (bbb) Phenyl; (ccc) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (ddd) Heteroaryl, wie oben definiert; (eee) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; und (fff) Heterocycloalkyl, wie oben definiert; oder irgendein Paar von Substituenten, bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE, wird zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes-Phenyl wie oben definiert ist; -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, -N(substituiertes-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituierts-Heteroaryl wie oben definiert ist; -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist; -C(O)-NH-; -C(O)-NR5, worin R5 wie oben definiert ist; -NH-C(O)-; -NR5-C(O)-, worin R5 wie oben definiert ist; und -C(=NH)-NH-; R1 ist -O-C1-C3-Alkyl; und R2 ist Wasserstoff; unter den Voraussetzungen, daß, wenn die Verbindung die Formeln (I) oder (III) hat, dann können A, B, D und E nicht alle Wasserstoff sein, D und E können nicht C1-C3 Alkyl sein, wenn A und B Wasserstoff sind, noch können D und E Wasserstoff und das andere C1-C3-Alkyl sein, wenn A und B Wasserstoff sind; oder eine Verbindung von Formel (III), in der R1 = OCH3 ist, R2 ist H, B = E = H, und A und D zusammengenommen sind jeweils -CH2-N(Cbz)-CH2- oder -CH2-N(Benzoyl)-CH2-; oder eine Verbindung von Formel (III), in der B = E = H ist, R1 ist Methoxy, R2 ist H; und A und D zusammen sind CH2-N(R7)-CH2-, worin R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) Phenyl; (ii) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (iii) Heteroaryl, wie oben definiert; und (iv) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; oder eine Verbindung von Formel (III), in der B = E = H ist, R1 ist Methoxy, R2 ist H; und A und D zusammen sind CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2)s-R7)-CH2-, worin r 0, 1 oder 2 ist, S = 0, 1 oder 2, M ist wie oben definiert; und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) C1-C3-Alkyl; (ii) Phenyl; (iii) substituiertes-Phenyl wie oben definiert; (iv) Heteroaryl wie oben definiert; und (v) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 01350001
    worin R1 wie oben beschrieben ist und R2 ist eine Hydroxyschutzgruppe, mit einer Base, und gefolgt von der Reaktion mit Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel, bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 70°C, für einen Zeitraum von 0,5 Stunden bis 10 Tage, um erste Intermediatverbindungen herzustellen, die folgende Formeln haben:
    Figure 01360001
    worin R1 und R2 wie oben beschrieben sind; (b) Reagieren der ersten Intermediatverbindungen mit einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 01370001
    worin A, B, D und E wie oben beschrieben sind, um die bizyklischen zweiten Intermediatverbindungen zu ergeben, die die folgenden Formeln haben:
    Figure 01370002
    worin R1 und R2 wie oben beschrieben sind; (c) Deprotektieren der zweiten Intermediatverbindungen durch Behandlung mit Methanol oder Ethanol, wenn OR2 ein Ester ist, oder mit Fluorid in THF oder Acetonitril, wenn R2 eine Trialkylsilylgruppe ist, für von 1 bis 24 Stunden, um die dritten Intermediatverbindungen zu ergeben:
    Figure 01380001
    (d) Cyclisieren der dritten Intermediatverbindungen durch Behandlung mit verdünnter Säure, in einem organischen Lösungsmittel für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 10 Tagen, um die gewüschten Verbindungen (I), (III) oder (IV) oben zu ergeben.
  13. Ein Verfahren gemäß Anspruch 12, worin: in Schritt (a) das aprotische Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder einer Mischung davon, wobei die Reaktionstemperatur von 0°C bis Reaktionstemperatur ist, und der Zeitraum der Reaktion ist 1–8 Stunden oder bis zu 1–5 Tagen; in Schritt (b) wird die Reaktion in wässerigem Acetonitril, DMF oder wässerigem DMF durchgeführt; in Schritt (c) Deprotektieren der zweiten Intermediatverbindungen durch Behandlung mit Methanol oder Ethanol, wenn OR2 ein Ester ist, oder mit Fluorid in THF oder Acetonitril, wenn R2 eine Trialkylsilylgruppe ist, für von 1 bis 24 Stunden; und in Schritt (d) Cyclisieren der dritten Intermediatverbindungen durch Behandlung mit verdünnter Essigsäure oder HCl in Ethanol oder Propanol für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 10 Tagen, um die gewünschten Verbindungen zu ergeben.
  14. Ein Verfahren zur Herstellung von trizyklischen Makrolidderivaten, die folgende Formeln haben:
    Figure 01390001
    Figure 01400001
    worin A, B, D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Phenyl; (ii) Phenyl substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino; (iii) Heteroaryl gewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl und Isochinolinyl; (iv) Heteroaryl, wie oben definiert, substituiert mit ein, zwei oder drei Gruppen, unabhängig gewählt aus Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkylamino und di-(C1-C3-Alkyl)-amino; (v) Heterocycloalkyl, gewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl; (vi) Hydroxy; (vii) C1-C6 Alkoxy; (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und (ix) NR3R4, worin R3 und R4 unmabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, oder R3 und R4 werden mit dem Stickstoffatom genommen, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Phenyl wie oben definiert ist, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist; -N(substituiertes-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist; (c) C3-C7-Cycloalkyl; (d) Phenyl; (e) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (f) Heteroaryl, wie oben definiert; (g) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; (h) Heterocycloalkyl, wie oben definiert; und (i) eine Gruppe gewählt aus Option (b) oben, in der der Substituent -M-R5 ist, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH-; (bb) -NH-C(O)-; (cc) -NH- (dd) -N(CH3)- (ee) -O-; (ff) -S(O)n- worin n 0, 1 oder 2 ist; und (gg) -C(=NH)-NH-; und R5 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Phenyl; (ii) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (iii) Heteroaryl, wie oben definiert; (iv) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; (bbb) Phenyl; (ccc) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (ddd) Heteroaryl, wie oben definiert; (eee) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; und (fff) Heterocycloalkyl, wie oben definiert; oder irgendein Paar von Substituenten, bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE, wird zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N(Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes-Phenyl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes-Phenyl, wie oben definiert ist, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, -N(substituiertes-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, worin substituiertes-Heteroaryl wie oben definiert ist, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist; -C(O)-NH-; -C(O)-NR5, worin R5 wie oben definiert ist; -NH-C(O)-; -NRS-C(O)-, worin R5 wie oben definiert ist; und -C(=NH)-NH-; R1 ist -O-C1-C3-Alkyl; und R2 ist Wasserstoff; unter den Voraussetzungen, daß, wenn die Verbindung die Formeln (I) oder (III) hat, dann können A, B, D und E nicht alle Wasserstoff sein, D und E können nicht C1-C3-Alkyl sein, wenn A und B Wasserstoff sind, noch kann eines von D und E Wasserstoff und das andere C1-C3-Alkyl sein, wenn A und B Wasserstoff sind; oder eine Verbindung von Formel (III), in der R1 = OCH3 ist, R2 ist H, B = E = H, und A und D zusammengenommen sind entweder -CH2-N(Cbz)-CH2- oder -CH2-N(Benzoyl)-CH2-; oder eine Verbindung von Formel (III), in der B = E = H ist, R1 ist Methoxy, R2 ist H; und A und D zusammen sind CH2-N(R7)-CH2-, worin R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) Phenyl; (ii) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (iii) Heteroaryl, wie oben definiert; und (iv) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; oder eine Verbindung von Formel (III), in der B = E = H ist, R1 ist Methoxy, R2 ist H; und A und D zusammen sind CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2)s-R7)-CH2-, worin r 0, 1 oder 2 ist, s = 0, 1 oder 2, M ist wie oben definiert; und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) C1-C3-Alkyl; (ii) Phenyl; (iii) substituiertes-Phenyl, wie oben definiert; (iv) Heteroaryl, wie oben definiert; und (v) substituiertes-Heteroaryl, wie oben definiert; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 01430001
    Figure 01440001
    worin R1 wie oben beschrieben ist, und R2 ist eine Hydroxyschutzgruppe, mit einer Base, und gefolgt von der Reaktion mit Carbonyldiimidazol, in einem aprotischen Lösungsmittel, bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 70°C, für einen Zeitraum von 0,5 bis 24 Stunden, um erste Intermediatverbindungen herzustellen, die folgende Formeln haben:
    Figure 01440002
    Figure 01450001
    worin R1 und R2 wie oben beschrieben sind; (b) Reagieren der ersten Intermediatverbindungen mit einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 01450002
    worin A, B, D und E wie oben beschrieben sind, um die bizyklischen zweiten Intermediatverbindungen zu ergeben:
    Figure 01450003
    Figure 01460001
    (c) Reagieren der Hydroxygruppe der bizyklischen zweiten Intermediatverbindungen durch Behandlung mit Triphenylphosphin und Diphenylphosphorylazid in Tetrahydrofuran, unter Mitsunobu-Reaktionsbedingungen, um die dritten Intermediatverbindungen herzustellen:
    Figure 01460002
    Figure 01470001
    (d) Reduzieren der dritten Intermediatverbindungen, die eine Azidogruppe haben, mit Reduktionsmitteln, um die vierten Intermediatverbindungen herzustellen, die die folgenden Formeln haben:
    Figure 01470002
    Figure 01480001
    und (e) Cyclisieren der vierten Intermediatverbindungen durch Behandlung mit einer verdünnten Säure, in einem organischen Lösungsmittel, für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 10 Tagen, um die gewünschten Verbindungen der Formeln (I), (III) oder (IV) zu ergeben.
  15. Das Verfahren wie in Anspruch 14, worin: in Schritt (a) die Base Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Kaliumcarbonat ist, das aprotische Lösungsmittel Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon ist, die Reaktionstemperatur von 0°C bis Reaktionstemperatur ist und der Reaktionszeitraum von 1–8 Stunden ist; in Schritt (b) ist das Lösungsmittel wässeriges Acetonitril, DMF oder wässeriges DMF; in Schritt (c) sind die Reagenzien Triphenylphosphin und Diphenylphosphorylazid-DEAD in Tetrahydrofuran, unter Mitsunobu-Reaktionsbedingungen; in Schritt (d) ist das Reduktionsmittel Triphenylphosphin-Wasser, Wasserstoff mit einem Katalysator, Natriumborhydrid oder Dialkylaluminiumhydrid; in Schritt (e) Cyclisieren der dritten Intermediatverbindungen durch Behandlung mit verdünnter Essigsäure oder HCl in Ethanol oder Propanol für einen Zeitraum von 4 Stunden bis 10 Tagen, um die gewünschten Verbindungen zu ergeben.
  16. Das Verfahren wie in Anspruch 14, worin: Schritt (c) ersetzt wird durch eine Zwei-Schritt-Sequenz, die folgendes umfaßt: (1) Reagieren der Hydroxygruppe der bizyklischen zweiten Intermediatverbindungen davon mit einem Alkyl oder Arylsulfonylchlorid, einem Alkyl- oder Arylsulfonsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel bei –78°C bis Reaktionstemperatur, um das entsprechende Sulfonat zu ergeben, und (2) Reagieren des Sulfonats mit Lithiumazid oder Natriumazid in einem aprotischen Lösungsmittel bei 0°C bis 100°C, um die dritte Intermediatverbindung zu ergeben.
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