ES2331867B1 - Sintesis enzimatica de derivados enantiomericamente enriquecidos de trans-ciclopentano- 1,2-diaminas. - Google Patents
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Abstract
Síntesis enzimática de derivados
enantioméricamente enriquecidos de
trans-ciclopentano-1,2-diaminas.
La presente invención se refiere a la resolución
enzimática de derivados de
trans-ciclopentano-1,2-diaminas
para la obtención de compuestos enantioméricamente puros o
enriquecidos, a un método para la preparación de los materiales de
partida de dicho procedimiento, a los productos de dicho
procedimiento y a su transformación en productos de interés
comercial.
Description
Síntesis enzimática de derivados
enantioméricamente enriquecidos de
trans-ciclopentano-1,2-diaminas.
La presente invención se refiere a la resolución
enzimática de derivados de
trans-ciclopentano-1,2-diaminas
para la obtención de compuestos enantioméricamente puros o
enriquecidos, a un método para la preparación de los materiales de
partida de dicho procedimiento, a los productos de dicho
procedimiento y a su transformación en productos de interés
comercial.
La función 1,2-diamino se
encuentra presente en la estructura de una gran variedad de
productos naturales tales como la biotina (vitamina H), el alcaloide
eslaframina o el balanol, inhibidor de la proteína quinasa C.
Además, las propiedades terapéuticas de numerosas
1,2-diaminas sintéticas ópticamente activas se han
explotado en diversas áreas de la química médica. Por otra parte,
las diaminas vecinales son también compuestos de gran interés en
química de coordinación y en catálisis asimétrica actuando como
ligandos y auxiliares quirales, agentes de resolución y precursores
de receptores.
La
trans-ciclohexano-1,2-diamina
es quizás la diamina que históricamente más se ha utilizado para la
síntesis de receptores y ligandos. Así, ha contribuido decisivamente
al espectacular desarrollo experimentado por la catálisis asimétrica
en la última década, siendo la base estructural de algunos de los
ligandos más conocidos tales como los ligandos salen o el
ligando de Trost (Chem. Rev. 1997, 97, 3161).
En su favor, sin duda, ha jugado el hecho de que esta diamina se
comercializa en forma enantioméricamente pura, puesto que es un
subproducto en la industria del nylon y se cristaliza fácilmente con
ácido tartárico en estado diastereo- y enantioméricamente puro.
Por el contrario, las aplicaciones de su
homóloga
trans-ciclopentano-1,2-diamina
ópticamente activa permanecen prácticamente inexploradas debido a
la complejidad e ineficacia de las síntesis descritas. Además, en
este caso, la cristalización clásica con ácidos ópticamente activos
falla y la diamina enantiopura se obtiene únicamente después de
varios ciclos de recristalización y con muy bajo rendimiento.
Recientemente, se han descrito ácidos nucleicos peptídicos (ANP)
incorporando la unidad
trans-ciclopentano-1,2-diamina
que muestran excelentes propiedades para la detección selectiva de
secuencias de ADN y ARN (J. Am. Chem. Soc. 2004,
126, 15067). Además, existen evidencias teóricas acerca del
gran potencial de esta diamina como ligando quiral en catálisis
asimétrica (Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40,
4289).
Las estrategias sintéticas descritas en la
bibliografía para la preparación de la
trans-ciclopentano-1,2-diamina
racémica, son escasas y, en general, requieren procedimientos
tediosos, condiciones de reacción drásticas y manipulación de
intermedios peligrosos. Por ejemplo, la síntesis pionera, descrita
en la publicación Z. Anorg. Chem., 1928, 175,
161, implicaba la difícil reducción de la dioxima de la
ciclopentano-1,2-diona en la última
etapa. Además, como se constataría anos más tarde, el producto
resultante era una mezcla de isómeros cis/trans.
Posteriormente se llevaron a cabo diversas modificaciones sobre la
síntesis original, aunque el proceso continuó siendo poco práctico
[(1) J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1199; (2)
J. Inorg. Nucl. Chem., 1971, 33, 3463].
Varios anos más tarde WO 9717356 describe una
síntesis de tres etapas partiendo del
trans-ciclopentano-1,2-diol
(Figura 1). Así, se obtiene la trans-ciclopentano-
1,2-diamina racémica de forma sencilla aunque
conlleva la hidrogenación de una diazida explosiva.
Respecto a la
trans-ciclopentano-1,2-diamina
en forma enantioméricamente pura, los antecedentes recogidos en la
bibliografía son aún más escasos.
Se ha descrito en Org. Lett. 2002,
4, 3627 la resolución cinética secuencial de la
trans-ciclopentano-1,2-diamina
racémica para obtener sus enantiómeros mediante una doble reacción
de aminólisis con malonato de dimetilo catalizada por la lipasa B de
Candida antarctica. La enantioselectividad del proceso es
muy buena aunque el método adolece de la necesidad de preparar y
manipular previamente la diamina racémica libre, la cual es
extremadamente inestable y se oxida incluso bajo atmósfera inerte.
Posteriormente, se ha llevado a cabo la resolución enzimática de
varias diaminas precursoras de la
trans-ciclopentano-1,2-diamina
en las que uno de los grupos amino primario está enmascarado como
amina terciaria con diversos grupos protectores. Por ejemplo, en
J. Org. Chem. 2007, 72, 1309 se describe la
resolución de derivados de la
trans-ciclopentano-1,2-diamina
en el que uno de los grupos amino está enmascarado en forma de
diversas aminas terciarias.
\vskip1.000000\baselineskip
En Tetrahedron: Asymm. 2008,
19, 751-755 se describe un procedimiento
similar, pero en donde uno de los grupos amino está enmascarado como
grupo dialilamino.
Recientemente se ha publicado (J. Org.
Chem. 2006, 71, 8655) la resolución del racémico
del
(\pm)-trans-N-(2-aminociclopentil)carbamato
de terc-butilo mediante cristalización fraccionada con ácido
10-canforsulfónico ópticamente activo. Previamente
se prepara el
(\pm)-trans-N-(2-aminociclopentil)carbamato
de tert-butilo en cuatro etapas con un rendimiento
de 64% y, a continuación, se obtiene el compuesto enantiopuro con
un rendimiento de 51% únicamente tras varios ciclos de
recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Teniendo en cuenta que los componentes de una
mezcla racémica pueden producir efectos biológicos muy distintos,
existe la necesidad de acceder a la
trans-ciclopentano-1,2-diamina
y sus derivados, en especial para acceder a derivados
monosustituídos, en forma enantiopura o enantioméricamente
enriquecidas.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar un
procedimiento de obtención de la
trans-ciclopentano-1,2-diamina
enantioméricamente pura o enantioméricamente enriquecida, que
supere los problemas anteriormente descritos y permita una obtención
eficiente de la misma y sus derivados.
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Sorprendentemente, los inventores han encontrado
que la resolución en presencia de hidrolasas de carbamatos de la
trans-ciclopentano-1,2-diamina
proporciona un método eficiente para la obtención de los
correspondientes enantiómeros con alto exceso enantiomérico, y la
subsiguiente transformación de los mismos en compuestos de interés
comercial, procedimientos que constituyen aspectos de la presente
invención tal y como se detalla a continua-
ción.
ción.
\newpage
Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto
la presente solicitud se refiere a un procedimiento para la
obtención de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I)
enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de
fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o
para la obtención de una mezcla que comprende el enantiómero del
compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales
del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (II)
enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido;
- \quad
- R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo y fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes idénticos o distintos que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, fenilo y fenoxilo;
- \quad
- n representa los números 0, 1, 2 ó 3; e
- \quad
- Y representa un enlace, oxígeno, azufre, o un grupo -NR^{8} en donde R^{8} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
que comprende reaccionar una mezcla
que comprende dicho compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, o
sus sales, con un agente acilante en presencia de una
hidrolasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, el procedimiento de la presente
invención se puede considerar un método de resolución de una mezcla
de un compuesto de fórmula (I), o sus sales, y su enantiómero. La
acilación selectiva del enantiómero del compuesto de fórmula (I) por
acción de la hidrolasa presente en el medio de reacción permite
obtener el correspondiente compuesto de fórmula (II)
enantioméricamente enriquecido, junto con el compuesto de fórmula
(I). Los excesos enantioméricos obtenidos son excelentes. El
procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente
enriquecido de fórmula (I) tal y como se ha descrito anteriormente,
sus enantiómeros o sales de los mismos, es por tanto un aspecto
adicional de la presente invención.
Por tanto, el procedimiento de la presente
invención, proporciona una mezcla que comprende un compuesto de
fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un
compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales
del mismo, o una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto
de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y
el enantiómero del compuesto de fórmula (II) enantioméricamente
enriquecido, o sales del mismo. Dichas mezclas obtenidas a través
del procedimiento desarrollado por los inventores, también son un
objeto de la presente invención.
Una vez obtenidas las mezclas de compuestos de
fórmula (I) y (II), se pueden separar mediante extracción
ácido-base, recristalización o una combinación de
ambas, para obtener los correspondientes compuestos de fórmula (I)
enantioméricamente enriquecidos, o sales de los mismos, o sus
enantiómeros y los compuestos de fórmula (II) enantioméricamente
enriquecidos, o sales del mismo, o sus enantiómeros, lo cual
constituye un aspecto adicional de la presente invención. Los
compuestos de fórmula (II) enantioméricamente enriquecidos, o sus
enantiómeros o sales de los mismos aislados también constituyen un
objeto de la presente invención. Hasta donde llega el conocimiento
de los inventores, no se han descrito hasta ahora, y el hecho de que
ambos nitrógenos estén protegidos por grupos protectores que pueden
escindirse bajo condiciones similares, permite reducir el número de
etapas de desprotección para obtener la
trans-1,2-ciclopentanodiamina, y sus
derivados, enantioméricamente enriquecidos.
La elección del grupo carbamato permite acceder
directamente y de forma eficiente a los derivados monoalquilados de
la
trans-ciclopentano-1,2-diamina
enantioméricamente enriquecidos, intermedios versátiles para la
síntesis de compuestos de interés biológico y ligandos
quirales.
\newpage
Por tanto, un aspecto adicional de la presente
invención se refiere a un procedimiento para la obtención de la
trans-1,2-ciclopentanodiamina,
enantioméricamente enriquecida, o sales de las mismas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las siguientes etapas:
- a)
- reaccionar una mezcla de dicho compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, o sus sales, con un agente acilante en presencia de una hidrolasa;
- b)
- separar la mezcla obtenida en la etapa anterior en los compuestos (II) y (I) enantioméricamente enriquecidos, o sus enantiómeros, preferiblemente mediante extracciones ácido/base, recristalización o una combinación de ambos; y
- c)
- escindir el grupo carbamato de dicho compuesto de fórmula (I); y/o escindir secuencial o simultáneamente los grupos -(C=O)-(CH_{2})_{n}-Y-R^{2} y carbamato de dicho compuesto de fórmula (II), preferiblemente mediante hidrólisis ácida o básica.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto adicional de la presente invención es
el uso de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) y su
enantiómero o sales de los mismos para la obtención de la
trans-1,2-ciclopentanodiamina
enantioméricamente enriquecida, o sales de la misma.
Un aspecto adicional de la presente invención es
un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VI),
o su enantiómero, enantioméricamente enriquecidos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclo aromático o no aromático, hidroxialquilo, alquilo halogenado, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, COOR, carbonato, -COOH, -COH, -COR, -(C=O)NH_{2}, -(C=O)NR_{a}R_{b}, un grupo sililo, -S(=O)R o una combinación de ellos; y donde
- \quad
- R y R^{a} y R^{b} seleccionados independientemente uno de otro, representan un grupo alquilo C_{1}-C_{8};
que comprende la preparación de la
trans-1,2-ciclopentanodiamina
enantioméricamente enriquecida, o sus sales, de acuerdo con el
procedimiento desarrollado por los inventores; y la
funcionalización de los grupos amino para la introducción de los
grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7}.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el uso de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) y su
enantiómero o sales de los mismos para la obtención de un compuesto
de fórmula (VI) enantioméricamente enriquecido, o su enantiómero, o
sales del mismo.
\newpage
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente
invención se refiere a una mezcla de los enantiómeros del
trans-N-(2-aminociclopentil)carbamato
de bencilo (compuesto 6),
o sales del mismo, material de
partida del procedimiento de resolución desarrollado por los
inventores y a un compuesto de fórmula (6) o sus
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los materiales de partida y reactivos son
comercialmente accesibles, permitiendo que el procedimiento se
aplique a escala industrial.
Los inventores también han desarrollado un
método para la preparación de las mezclas de un compuesto de
fórmula (I) y su enantiómero. Por tanto, de acuerdo con un aspecto
adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de una mezcla racémica de un compuesto de fórmula
(I) y su enantiómero, o sus sales, que comprende eliminar los
grupos alilo, preferiblemente en presencia de paladio, de la mezcla
racémica de un compuesto de fórmula (VII) y su enantiómero
donde R^{1} se selecciona de
alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido y arilalquilo sustituido o no
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Las mezclas racémicas de los compuestos de
fórmula (VII) y sus enantiómeros excepto aquéllos en los que
R^{1} representa terc-butilo o sus sales, intermedios
útiles para la preparación de los materiales de partida, también
constituyen un aspecto de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
"Enantioméricamente enriquecido" en la
presente invención aplicado a una mezcla de enantiómeros se refiere
a una mezcla de enantiómeros, por ejemplo una mezcla que comprende
un compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, en donde uno de los
enantiómeros está presente en cantidades superiores a las del otro
enantiómero. Por lo tanto, las mezclas enantioméricamente
enriquecidas tienen un exceso enantiomérico superior al 0% con
respecto a uno de sus enantiómeros, preferiblemente superior al
20%, preferiblemente superior al 40%, preferiblemente superior al
70%, más preferiblemente superior al 80%, más preferiblemente
superior al 90% y más preferiblemente superior al 95%.
Un compuesto "enantioméricamente puro" o
"enantiopuro" para los propósitos de la presente invención se
refiere a una mezcla de dos enantiómeros que tienen un exceso
enantiomérico superior al 95%, preferiblemente superior al 98%, más
preferiblemente superior al 99%, más preferiblemente superior al
99,5%.
El término "resolución" en la presente
invención se refiere a un procedimiento por el cual se aumenta el
exceso enantiomérico de una mezcla de dos enantiómeros. Por
ejemplo, resolución de una mezcla racémica se refiere a un
procedimiento en donde se parte de una mezcla equimolar de dos
enantiómeros, y se obtiene una mezcla en la que uno de los
enantiómeros está en mayor proporción que el otro. Del mismo modo es
posible partir de una mezcla de dos enantiómeros en la que uno de
los enantiómeros se encuentra en mayor proporción que el otro, y
como resultado del proceso de resolución, la proporción entre los
dos enantiómeros es distinta a la inicial.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de
carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, y que en
ausencia de indicaciones adicionales tiene 1-12,
preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido
al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden
estar sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes,
preferiblemente 1 a 5, más preferiblemente 1 ó 2, tales como
halógeno, hidroxilo, alcoxilo como por ejemplo O-propilo u
O-benzilo, benzoato, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo,
alcoxicarbonilo, amino, imino, nitro, mercapto y alquiltio.
"Cicloalquilo" se refiere a una fracción de
hidrocarburo alicíclico saturado monocíclico, unido al resto de la
molécula por un enlace sencillo, y que está opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 residuos de hidrocarburo monovalente
saturado, lineal o ramificado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil
ciclohexilo y similares.
"Heterocíclico aromático o no aromático" se
refiere a un sistema cíclico de 3 a 15 miembros estable formado por
átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y
azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más
heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con
uno o más heteroátomos. Para los fines de esta invención, el
heterociclo puede ser un sistema cíclico monocíclico, bicíclico o
tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los
átomos de nitrógeno, carbono o azufre pueden estar oxidados
opcionalmente en el radical heterociclilo; el átomo de nitrógeno
puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterocíclico
puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático.
Ejemplos de dichos heterociclos incluyen, pero no se limitan a,
azepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol,
indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol,
tetrahidrofurano.
"Hidroxialquilo" se refiere a un residuo
alquilo como se definió antes, que contiene 1, 2 ó 3 grupos hidroxi
tal como -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH(OH)CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
-CH(OH)CH(OH)CH_{2}OH, y
similares.
"Alquilo halogenado" o "haloalquilo"
significa un residuo alquilo como se definió antes en donde al
menos una de las posiciones está sustituida por un halógeno, es
decir, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
-F, -Cl, -Br y -I. Los grupos haloalquilo pueden estar sustituidos
en todas sus posiciones por un halógeno igual o distinto. Por
ejemplo, si todas las posiciones están sustituidas por distintos
grupos de halógenos, se denominará alquilo "perhalogenado"; si
todas las posiciones están sustituidas por átomos de flúor, se
denominará alquilo "perfluorado"; o si todas las posiciones
están sustituidas por átomos de cloro, se denominará alquilo
"perclorado". Alternativamente, el grupo haloalquilo puede
estar sustituido en algunas de sus posiciones, por ejemplo, 1, 2, 3
o más posiciones. Ejemplos no limitativos de grupo haloalquilo son
CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br, -CHF_{2}, -CF_{3},
-CCl_{3}, -CF_{2}CF_{3}, y similares.
"Alcoxilo" se refiere a un radical de la
fórmula -O-alquilo, en donde alquilo se ha definido
anteriormente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc.
"Alquenilo" se refiere a un radical de
cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de
carbono e hidrógeno, que contiene al menos una insaturación, que
tiene 2-12, preferiblemente de dos a ocho átomos de
carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un
enlace sencillo, por ejemplo, etenilo, n-propenilo,
i-propenilo, prop-2-enilo
(alilo), n-butenilo, n-pentenilo, etc. Los radicales
alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más
sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo como por
ejemplo O-propilo u O-benzilo, benzoato, carboxilo,
ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, imino, nitro,
mercapto y alquiltio.
"Alquinilo" significa una fracción de
hidrocarburo alifático monovalente insaturado, lineal o ramificada,
, que tiene 2-12, preferiblemente de dos a ocho
átomos de carbono, y que contiene 1, 2 ó 3 triples enlaces
carbono-carbono conjugados o no conjugados, tal
como -CCH, -CH_{2}CCH, -CCCH_{3}, -CH_{2}CCCH_{3}, y
similares.
"Arilo" se refiere a un radical
hidrocabonado aromático monocíclico, biciclico o tricíclico de 6 a
14 miembros, tal como fenilo, naftilo, antracilo o
9H-fluorenilo (fluorenilo). El radical arilo puede estar
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como
hidroxilo, mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo,
haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo y
alcoxicarbonilo.
"Arilalquilo" o "Aralquilo" se
refiere a un grupo arilo unido a un grupo alquilo tal como bencilo,
fenetilo o fluoreniletenilo.
"Sililo", comúnmente denominados
trialquilsililos, son grupos unidos al resto de la molécula a
través de un átomo de silicio, el cual está sustituido por tres
grupos alquilo iguales o distintos entre sí. Ejemplos ilustrativos
pueden ser el trimetilsililo ("TMS"), trietilsililo,
terc-butildimetilsililo ("TBDMS"),
terc-butildifenilsililo, tri-isopropilsililo,
dietilisopropilsililo, texildimetilsililo éter, trifenilsililo, o el
di-terc-butilmetilsililo.
Las referencias del presente documento a
"grupos sustituidos" en los compuestos de la presente
invención se refieren al resto especificado que puede estar
sustituido en una, dos, tres o más posiciones disponibles por uno o
más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro,
bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; grupos alcoxilo que
tienen uno o más enlaces de oxigeno y desde 1 hasta aproximadamente
11 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono;
ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio que incluyen aquellos
restos que tiene uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos amino; grupos
aminoalquilo tales como grupos que tiene uno o más átomos de N y
desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo que tiene 6 o más
carbonos, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como
bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente
sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible
del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.
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El procedimiento de la presente invención
comprende una resolución enzimática de una mezcla de un compuesto
de fórmula (I) y su enantiómero, o sus sales. Por acción del
biocatalizador o enzima (una hidrolasa), uno de los enantiómeros
(bien el compuesto de fórmula (I) o su enantiómero) es acilado
selectivamente, mientras que el otro enantiómero permanece sin
acilar. Debe tenerse en cuenta que la elección de la hidrolasa
puede determinar cuál de los dos enantiómeros es acilado. A efectos
de la presente invención se ha representado como compuesto que no
es acilado y permanece intacto, el compuesto de fórmula (I)
y como compuesto que se acila, el
enantiómero del compuesto de fórmula (I), dando lugar al compuesto
de fórmula (II). Sin embargo, es evidente para el experto en la
materia que, dependiendo de la hidrolasa seleccionada, la reacción
podría proceder al contrario, permaneciendo intacto el enantiómero
del compuesto de fórmula (I) y acilándose el compuesto de fórmula
(I), en cuyo caso, se obtendría el enantiómero del compuesto de
fórmula
(II).
Por ejemplo, en la resolución del compuesto
(\pm)-trans-5 (Esquema 1), la hidrolasa cataliza
preferentemente la acilación del enantiómero
(1R,2R)-5 (un compuesto de fórmula
(I)), dando lugar al producto
(1R,2R)-7 (un compuesto de fórmula
(II)), mientras que el isómero
(1S,2S)-5 permanece mayoritariamente
sin acilar. La asignación de la configuración absoluta de
(1S,2S)-5 se ha llevado a cabo por
comparación de su signo de rotación óptica con el publicado para
este compuesto en el trabajo J. Org. Chem. 2006,
71, 8655.
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Esquema
1
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Del mismo modo, en la resolución del compuesto
(\pm)-trans-6 (un compuesto de fórmula (I)) (Ver Esquema
2), la hidrolasa cataliza preferentemente la acilación del
enantiómero (1R,2R)-6, dando lugar al
producto (1R,2R)-8 (un compuesto de
fórmula (II)), mientras que el isómero
(1S,2S)-6 permanece mayoritariamente
sin acilar. Para determinar la configuración absoluta de los
compuestos (1S,2S)-6 y
(1R,2R)-8 obtenidos, en primer lugar
se lleva a cabo una hidrólisis ácida del
(1S,2S)-6 con HCl 3N acuoso para dar
el diclorhidrato (1S,2S)-10
(diclorohidrato de la
(1S,2S)-trans-1,2-ciclopentanodiamina).
A continuación, se asigna la configuración absoluta por comparación
de su signo de rotación óptica con el publicado en publicación
Acta. Chem. Scand. 1972, 26, 4019.
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Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, en ambos procesos de resolución
ejemplificados, la acilación del compuesto de fórmula (I) con
configuración (R,R) está más favorecida que la de su
enantiómero (S,S). Sin embargo, tal y como se ha comentado,
esta preferencia puede cambiar en función de la estructura del
compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, o de la hidrolasa
empleada.
A medida que aumenta la conversión del proceso
de resolución, el enantiómero preferido se va consumiendo, mientras
que el otro permanece prácticamente intacto. El valor concreto de
conversión a la que hay que detener la reacción dependerá de la
enantioselectividad de cada caso particular y de los requerimientos
de pureza óptica de los productos. Cuando la reacción es
suficientemente enantioselectiva, la conversión de la reacción debe
ser cercana al 50% (cuando la mezcla inicial del compuesto de
fórmula (I) y su enantiómero es una mezcla racémica) para obtener
el máximo rendimiento de producto acilado y de sustrato remanente
enantioméricamente enriquecidos. No obstante, cuando la
enantioselectividad es moderada, otros valores de conversión pueden
ser preferibles para asegurar un valor del exceso enantiomérico lo
bastante alto de alguno de los componentes de la mezcla de
reacción. Por ejemplo, es sabido que a medida que aumenta la
conversión, en unas condiciones de reacción dadas, el exceso
enantiomérico del sustrato remanente va aumentando y el exceso
enantiomérico del producto va disminuyendo. Los valores de los
excesos enantioméricos se determinan de acuerdo con el trabajo
descrito en la bibliografía por Sih y col. (J. Am. Chem. Soc.
1982, 104 7294). Una vez que se alcanza el valor
deseado de conversión se detiene la reacción -mediante filtración
de la hidrolasa, por ejemplo- y los compuestos resultantes se
pueden separar. Esta separación se puede hacer por cromatografía o
mediante extracciones ácido-base, siendo ésta última
especialmente recomendable dada su sencillez y eficacia.
Alternativamente, se puede someter la mezcla a las modificaciones
pertinentes y luego separar los productos resultantes. Por lo tanto,
de acuerdo con una realización preferida, el procedimiento
comprende una etapa de separación de los compuestos (II) y (I), o
sus enantiómeros, resultantes. Preferiblemente, el procedimiento
comprende la separación mediante extracción
ácido-base, recristalización o combinación de
ambas.
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Los materiales de partida del procedimiento de
resolución, aspectos de la presente invención, son mezclas de
compuestos de fórmula (I) y sus enantiómeros, preferiblemente
mezclas racémicas, de acuerdo con una realización preferida el
(\pm)-trans-N-(2-aminociclopentil)carbamato
de terc-butilo (compuesto (\pm)-5) o el
(\pm)-trans-N-(2-aminociclopentil)carbamato
de bencilo (compuesto (\pm)-6). El esquema 3
muestra la secuencia completa de preparación de la mezcla de un
compuesto de fórmula (I) y su enantiómero.
\newpage
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a
partir de la mezcla racémica de un compuesto de fórmula (VII) y su
enantiómero (en el esquema 3 se muestran los compuestos
(\pm)-13 y (\pm)-14 como
ejemplo), los cuales, preferiblemente, se pueden obtener por
carbamoilación de la
(\pm)-trans-N,N-dialilciclopentano-1,2-diamina
(compuesto (\pm)-2 del esquema 3) en presencia de
un agente de carbamoilación. Agentes de carbamoilación útiles para
la presente invención son conocidos por el experto en la materia
(ver, por ejemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Greene's
Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons:
Hoboken, 2007). Por ejemplo con el correspondiente anhidro de
fórmula R`{12}OC(C=O)O(O=C)OR^{1} o
el correspondiente haluro de ácido de fórmula
X(O=C)OR^{1}, en donde R^{1} es como se define
anteriormente y X es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente
cloro, por ejemplo, anhidrido Boc
(t-BuOC(C=O)O(O=C)Ot-Bu) o
cloruro de benciloxicarbonilo
(Cl(O=C)OCH_{2}fenilo), y posterior desalilación
catalizada por un complejo de paladio y ácido
1,3-dimetilbarbitúrico.
De acuerdo con una realización preferida,
R^{1} en cualquiera de los compuestos descritos en la presente
invención se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo,
iso-butilo, tert-butilo, alilo, bencilo,
p-metoxibencilo y 9-fluoreniletileno.
La
(\pm)-trans-N,N-dialilciclopentano-1,2-diamina
puede obtenerse a partir del óxido de ciclopenteno, material
comercial y de bajo coste, de acuerdo con el método descrito en
Tetrahedron: Asymm. 2008, 19,
751-755. La apertura del óxido de ciclopenteno con
dialilamina proporciona el amino alcohol (\pm)-trans-1, el
cual se transforma en la
(f)-trans-N,N-dialilciclopentano-1,2-diamina
((\pm)-trans-2) mediante tratamiento sucesivo con cloruro
de mesilo y una disolución acuosa de amoniaco.
De acuerdo con el procedimiento mostrado en el
esquema 3, uno de los intermedios en la preparación de la mezcla de
compuestos de fórmula (I) y sus enantiómeros, son las mezclas de un
compuesto de fórmula (VII) y su enantiómero, o sus sales
donde R^{1} es como se define
anteriormente; más preferiblemente R1 se selecciona de
terc-butilo y
bencilo.
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De acuerdo con una realización preferida, dichos
compuestos de fórmula (VII) son el
(\pm)-N-[2-(N',N'-dialilamino)ciclopentil]carbamato
de terc-butilo (compuesto (\pm)-13) o el
(\pm)-N-[2-(N',N'-dialilamino)ciclopentil]carbamato
de bencilo (compuesto (\pm)-14).
\vskip1.000000\baselineskip
El proceso se lleva a cabo disolviendo el
sustrato en un disolvente adecuado, y añadiendo la hidrolasa y el
agente acilante.
Como medio de reacción puede emplearse un
disolvente orgánico. Un disolvente adecuado puede ser un éter. Sin
embargo, otros disolventes como tolueno, hidrocarburos o alcoholes
pueden ser también de utilidad. De acuerdo con una realización
preferida el disolvente se selecciona de acetato de etilo, dioxano,
tetrahidrofurano, terc-butil-metiléter,
di-iso-propiléter, dietil-éter,
tolueno, hexano, acetonitrilo, acetona, 2-propanol,
2-metilpropan-2-ol,
cloroformo y diclorometano; más preferiblemente, el disolvente es
acetato de etilo.
Preferiblemente, las hidrolasas se seleccionan
del grupo que consiste en lipasas, esterasas y proteasas, tanto de
origen animal como microbiano, en forma pura o semipurificada,
libres o inmovilizadas, preferiblemente una lipasa. Enzimas útiles
para la acilación pueden encontrarse en Tetrahedron
2004, 60, 501; Chem. Soc. Rev. 2004,
33, 201; o Adv. Synth. Catal. 2006, 348,
797. De acuerdo con una realización preferida, la enzima es la
lipasa de Candida antarctica (CALB), por ejemplo Novozyme SP435,
comercialmente accesibles. Esta lipasa se presenta en diferentes
formas de inmovilización sobre soportes, preferiblemente hidrófobos
y mecánicamente resistentes o sobre resinas acrilícas, como puede
ser una resina epoxiacrilica activada con grupos
deca-octilo.
Por tanto, de acuerdo con una realización
preferida, la hidrolasa está inmovilizada sobre un soporte,
preferiblemente por adsorción interfacial sobre soportes hidrófobos
y mecánicamente resistentes. De acuerdo con una realización
particular, la lipasa está inmovilizada sobre una resina
epoxiacrilica activada con grupos deca-octilo.
Agentes acilantes útiles para la presente
invención son aquellos que pueden actuar como sustratos de la
hidrolasa utilizada dando lugar a la acetilación del compuesto de
fórmula (I), o sus sales. De acuerdo con una realización preferida,
el compuesto acilante es un compuesto de fórmula (VIII)
donde
- \quad
- R^{2}, Y y n son tal y como se definen anteriormente; y
- \quad
- R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido y haloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención,
-(CH_{2})_{n}-Y-R^{2}
en cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención
representa metilo, metoximetilo, clorometilo y bromometilo.
En una realización de la presente invención, el
agente acilante se selecciona del grupo que consiste en acetato de
etilo, acetato de isopropilo, metoxiacetato de metilo,
metoxiacetato de iso-propilo, cloroacetato de etilo,
bromoacetato de etilo, cloroacetato de metilo, bromoacetato de
metilo, acetato de a-metilbencilo, metoxiacetato de
a-metilbencilo, cloroacetato de
a-metilbencilo y bromoacetato de
a-metilbencilo; más preferiblemente, el agente
acilante se selecciona de acetato de etilo, metoxiacetato de
metilo, cloroacetato de etilo y acetato de
a-metilbencilo; aún más preferiblemente, acetato de
etilo. En una realización particular, el disolvente es acetato de
etilo. Preferiblemente, el agente acilante y el disolvente son el
mismo, preferiblemente acetato de etilo, lo cual tiene claras
ventajas desde el punto de vista de facilidad, coste y seguridad,
además de proporcionar excelentes excesos enantioméricos.
La temperatura de la reacción dependerá de la
hidrolasa concreta que se use, del agente acilante y de la
naturaleza de los compuestos de fórmula (I) inicialmente
utilizados. En general debe ser una temperatura que permita mantener
la estructura de la hidrolasa intacta sin que se produzcan
fenómenos de desnaturalización. La reacción puede llevarse a cabo
entre 5 y 60ºC, preferiblemente entre 10 y 60ºC, más
preferiblemente entre 15 y 40ºC.
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Por tanto, el producto del procedimiento de
resolución desarrollado por los inventores es una mezcla que
comprende un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente
enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (II)
enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o una mezcla que
comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (I)
enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero
del compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o
sales del mismo.
La separación de estas mezclas mediante
extracción ácido-base, una recristalización o una
combinación de ambas, lo cual constituye un aspecto adicional de la
presente invención, permite acceder a los compuestos de fórmula (II)
enantioméricamente enriquecidos, o sus enantiómeros o sales de los
mismos.
Compuestos preferidos de fórmula (II) son el
(1S,2S) o el (1R,2R)-N-[2-
(acetilamino)ciclopentil)]carbamato de terc-butilo o
el (1S,2S) o el
(1R,2R)-N-[2-(acetilamino)ciclopentil)]carbamato
de bencilo.
En otros métodos conocidos es necesario
derivatizar los productos de la resolución antes de separarlos, sin
embargo, de acuerdo con la presente invención es posible separar
directamente con facilidad la mezcla resultante de la
resolución.
Como ya se ha visto, tanto los compuestos de
fórmula (I) enantioméricamente enriquecidos, o sus sales, como los
compuestos de fórmula (II) enantioméricamente enriquecidos, o sus
enantiómeros o sales de los mismos permiten acceder a la
trans-1,2-ciclopentanodiamina
enantioméricamente enriquecida y/o sus enantiómeros, o sales de los
mismos, mediante la escisión (desprotección) del grupo carbamato de
los compuestos de fórmula (I); y/o la escisión secuencial o
simultánea de los grupos acetato y carbamato de los compuesto de
fórmula (II), preferiblemente mediante hidrólisis ácida o
básica.
Condiciones aplicables a la presente invención
pueden encontrarse en Tetrahedron: Asymm. 2008,
19, 751-755 (ver esquema 3 en la página 753)
o en J. Org. Chem. 2007, 72, 1309 (ver esquema
3 en la página 1313), los cuales se incorporan en su totalidad a la
presente invención. Métodos generales para la desprotección de
grupos amino también pueden encontrarse en Greene, T. W.; Wuts, P.
G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis; John
Wiley & Sons: Hoboken, 2007.
De acuerdo con una realización preferida, la
hidrólisis de los compuestos de fórmula (I) o (II)
enantioméricamente enriquecidos es ácida, preferiblemente con ácido
clorhídrico, obteniéndose ambos enantiómeros de la sal de dicloruro
de la trans-1,2-ciclopentanodiamina:
(1S,2S)-10 o
(1R,2R)-10 (ver esquema 4).
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la preparación se realiza a
partir de los compuestos (1S,2S)-5,
(1R,2R)-7 enantioméricamente
enriquecidos, preferiblemente enantioméricamente puros; o de los
compuestos (1S,2S)-6,
(1R,2R)-8 enantioméricamente
enriquecidos, preferiblemente enantioméricamente puros (ver Esquema
5).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto de la presente invención se refiere a
un procedimiento para la preparación de un compuesto
enantioméricamente enriquecido de fórmula (I), sus enantiómeros, o
sales de los mismos que comprende realizar una reacción de
monocarbamoilación en presencia de la
trans-1,2-ciclopentanodiamina, sus
enantiómeros, o sales de los mismos, a una temperatura comprendida
entre -30ºC y 50ºC, preferiblemente entre -20ºC y 40ºC, más
preferiblemente entre -10ºC y 30ºC e incluso más preferiblemente
entre -10ºC y temperatura ambiente. Preferiblemente, el
procedimiento de reacción consta de la adición lenta de un
equivalente de una base, preferiblemente trietilamina, sobre una
disolución de la
trans-1,2-ciclopentanodiamina
enantioméricamente enriquecida o sales de la misma, preferiblemente
su sal de diclorohidrato (compuestos
(1S,2S)-10 o
(1R,2R)-10), y un equivalente del
correspondiente precursor del carbamato. Reacciones para la
formación de carbamatos son ampliamente conocidas para el experto
en la materia (por ejemplo, ver Greene, T. W.; Wuts, P. G. M.
Greene's Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley
& Sons: Hoboken, 2007). Este procedimiento permite acceder al
enantiómero del compuesto de fórmula (I) que fue acilado en el
procedimiento de resolución de la invención.
\newpage
Adicionalmente la
trans-1,2-ciclopentanodiamina
enantioméricamente enriquecida, o sus sales, obtenidas de acuerdo
con el procedimiento de la invención, pueden ser sometidas a la
posterior funcionalización de los grupos amino para obtener
compuestos de fórmula (VI), o su enantiómero, enantioméricamente
enriquecidos
en
donde
- \quad
- R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo aromático o no aromático sustituido o no sustituido, hidroxialquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, COOR, carbonato, -COOH, -COH, -COR, -(C=O)NH_{2}, -(C=O)NR_{a}R_{b}, un grupo sililo, -S(=O)R o una combinación de ellos; y donde R y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de un grupo alquilo C_{1}-C_{8};
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos de funcionalización de aminas
o de sales ácidas de amina son conocidos por el experto en la
materia (por ejemplo, ver Smith, M.B.; March, J. March 's
Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons, 5ª Edición,
2001).
Para una mejor comprensión del procedimiento
objeto de la presente invención, se exponen los siguientes
ejemplos, que deben entenderse sin carácter limitativo del alcance
de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 20 mmol de óxido de
ciclopenteno en 40 ml de etanol se le añaden 60 mmol de dialilamina
y la mezcla se agita a 95ºC durante dos noches en un tubo de
presión. Posteriormente, se elimina el disolvente y el exceso de
dialilamina mediante evaporación a presión reducida y se obtiene el
aminoalcohol (\pm)-trans-1 en estado de pureza con
rendimiento cuantitativo. El producto anterior se disuelve en 80 ml
de éter dietílico anhidro y se le añaden 64 mmol de trietilamina
seca. A continuación, se enfría la disolución anterior a 0ºC y se
le añaden lentamente 48 mmol de cloruro de mesilo con agitación
vigorosa. Una vez completada la adición, se mantiene la agitación a
esa temperatura durante 30 minutos. Pasado ese tiempo se añaden 80
mmol de trietilamina seca, 100 ml de amoniaco acuoso concentrado y
se agita el sistema bifásico resultante durante 16 horas a
temperatura ambiente. Las fases se separan y la fase acuosa se
extrae dos veces con 60 ml de éter dietílico. Las fases orgánicas
combinadas se tratan con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se
concentra a sequedad. El producto (\pm)-trans-2 se obtiene,
tras purificación por destilación a presión reducida, con un
rendimiento global del 90%. Líquido incoloro, p.eb.
53-55ºC (0.5 Torr).
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 1.02-1.83 (m, 6H), 1.85 (sa, 2H),
2.64 (c, 1H, J 7.8 Hz), 2.85 (dd, 2H, J 7.2 y 14.3
Hz), 2.97 (c, 1H, J 8.1 Hz), 3.15 (dd, 2H, J 5.1 y
14.3 Hz), 5.00 (m, 4H), 5.75 (dddd, 2H, J 5.1, 7.2, 10.2 y
17.3 Hz).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 20.56 (CH_{2}), 23.07 (CH_{2}), 32.70
(CH_{2}), 53.68 (CH_{2}), 54.20 (CH), 70.42 (CH), 116.28
(CH_{2}), 136.95 (CH).
E.M.-ESI^{+}: 181
[(M+H)^{+},100].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 15 mmol de la diamina
racémica (\pm)-trans-2 en 30 ml de diclorometano se le
adicionan, lentamente y a 0ºC, 16 mmol de dicarbonato de
di-terc-butilo. La mezcla resultante se agita durante 7 horas
permitiendo que alcance la temperatura ambiente. Se evapora el
disolvente a presión reducida y el producto crudo
(\pm)-trans-3 resultante se somete directamente a la etapa
posterior de desalilación sin purificación previa. Para su
caracterización, se purifica una muestra analítica de
(\pm)-3: Sólido blanco, p.f.
53-54ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 1.28-1.83 (m, 14H), 2.06 (m, 1H),
2.90 (q, 1H, J 8.4 Hz), 3.15 (dd, 2H, J 6.8 y 14.3
Hz), 3.20 (dd, 2H, J 5.9 y 14.3 Hz), 3.74 (m, 1H), 4.55 (sa,
1H), 5.08 (dd, 2H, J 1.4 y 8.2 Hz), 5.11 (dd, 2H, J
4.1 y 17.2 Hz), 5.85 (dddd, 2H, J 5.1, 7.2, 10.1 y 17.2
Hz).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 20.05 (CH_{2}), 23.02 (CH_{2}), 30.41 (CH3),
33.78 (CH_{2}), 50.96 (CH), 55.48 (CH_{2}), 69.27 (CH), 78.01
(C), 118.79 (CH_{2}), 138.66 (CH), 155.62 (C).
E.M.-ESI^{+}: 281
[(M+H)^{+},100].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0.3 mmol de
Pd(PPh_{3})_{4} en 15 mmol de diclorometano se le
añaden, bajo atmósfera de nitrógeno, una disolución de
(\pm)-trans-3 en 25 ml de diclorometano y 45 mmoles de
ácido 1,3-dimetilbarbitúrico. La mezcla resultante
se agita a 35ºC durante 7 horas. Pasado ese tiempo se elimina el
disolvente a presión reducida y al crudo resultante se le adicionan
50 ml de tolueno y 80 ml de NaOH 1N. Las fases se separan y la fase
orgánica se lava dos veces con 30 ml de agua y una con 30 ml de
salmuera. A continuación la fase orgánica se extrae tres veces con
20 ml de una disolución acuosa de ácido acético al 50%. Las fases
acuosas ácidas se juntan y se añade lentamente a 0ºC NaOH ION hasta
que la disolución alcance un pH superior a 12. La disolución básica
resultante se extrae tres veces con 50 ml de éter dietílico. La
fase orgánica se trata con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se
concentra a sequedad. El producto (\pm)-trans-5 se obtiene
con un rendimiento del 85%. Sólido blanco, p.f.
60-62ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 1.10-1.65 (m, 15H),
1.75-2.05 (m, 2H), 2.85 (c, 1H, J 7.3 Hz),
3.35-3.45 (m, 1H), 4.44 (sa, 1H, NH).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 20.71 (CH_{2}), 28.33 (CH3), 31.04 (CH_{2}),
33.01 (CH_{2}), 59.54 (CH), 60.42 (CH), 79.18 (C), 155.01 (C).
E.M.-ESI^{+}: 201
[(M+H)^{+},100].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 15 mmol de la diamina
racémica (\pm)-trans-2 en 30 ml de diclorometano se le
adicionan, lentamente y a 0ºC, 16 mmol de cloruro de
benciloxicarbonilo. La mezcla resultante se agita durante 7 horas
permitiendo que alcance la temperatura ambiente. Pasado ese tiempo
se lava la fase orgánica sucesivamente con 30 ml de NaOH 1N y con
30 ml de salmuera. A continuación, se trata con Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtra y se concentra a sequedad. El producto crudo
(\pm)- trans-4 resultante se somete directamente a la etapa
posterior de desalilación sin purificación previa y siguiendo un
procedimiento análogo al descrito para la síntesis de
(\pm)-trans-5 en el ejemplo 2. Para su caracterización, se
purifica una muestra analítica de (\pm)-4: Aceite
incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 1.23-1.80 (m, 5H), 2.11 (q, 1H,
J 6.2 Hz), 2.84-2.97 (m, 1H), 3.04 (dd, 2H,
J 6.9 y 14.3 Hz), 3.21 (dd, 2H, J 5.8 y 14.3 Hz), 3.81
(m, 1H), 4.82 (sa, 1H), 5.07 (m, 6H), 5.85 (dddd, 2H, J5.8, 7.2,
10.1 y 17.2 Hz).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 20.70 (CH_{2}), 23.91 (CH_{2}), 31.29
(CH_{2}), 53.32 (2 x CH_{2}), 53.40 (CH), 66.28 (CH_{2}),
66.94 (CH), 116.70 (CH_{2}), 127.79 (CH), 128.33 (CH), 136.40
(CH), 156.02 (C).
E.M.-ESI^{+}: 315
[(M+H)^{+},100].
\vskip1.000000\baselineskip
Finalmente, el producto (\pm)-trans-6
se obtiene con un rendimiento del 82%. Aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 1.25-1.40 (m, 2H),
1.55-1.80 (m, 4H), 1.90-2.00 (m,
1H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.99 (c, 1H, J 7.3
Hz), 3.57 (m, 1H), 4.87 (sa, 1H, NH), 5.08 (s, 2H),
7.25-7.40 (m, 5H, Ph).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 20.54 (CH_{2}), 30.89 (CH_{2}), 32.95
(CH_{2}), 59.87 (CH), 60.70 (CH), 66.59 (CH_{2}), 128.34 (CH),
128.43 (CH), 136.36 (C), 156.41 (C).
E.M.-ESI^{+}: 235
[(M+H)^{+},100].
\vskip1.000000\baselineskip
A un erlenmeyer que contiene 10.0 mmol de
(\pm)-trans-N-(2-aminociclopentil)carbamato
de terc-butilo (5) y CALB (1.0 g) se le añade, bajo
atmósfera de nitrógeno, 60.0 ml de acetato de etilo. La mezcla
resultante se agita a 10ºC y 200 rpm. Cuando se alcanza la
conversión deseada (dependiendo si se desea obtener de forma
enantiopura sustrato o producto), el hidrolasa se filtra y se lava
con metanol. Los disolventes del filtrado se evaporan a presión
reducida y el crudo se redisuelve en 40 ml de diclorometano. La fase
orgánica se extrae dos veces con 30 ml de HC1 3N, se trata con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a sequedad dando
lugar al producto de esta reacción enzimática, el carbamato
(1R,2R)-N-[2-(acetilamino)ciclopentil)]carbamato
de terc-butilo (7). Rendimiento 90%. Conversión: 49%, ee
>98%. Dicho producto se recristaliza en etanol y se obtiene en
forma enantioméricamente pura. Sólido blanco, p.f.
162-164ºC. ee >99%;
[\alpha]_{D}^{20} +38.2 (c 0.67,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 1.30-1.45 (m, 11H),
1.60-1.75 (m, 2H), 1.94 (s, 3H),
2.00-2.20 (m, 2H), 3.65-3.90 (m,
2H), 4.89 (sa, 1H, NH), 6.29 (sa, 1H, NH).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 19.40 (CH_{2}), 23.19 (CH3), 28.23 (CH3), 29.15
(CH_{2}), 29.70 (CH_{2}), 56.76 (CH), 57.43 (CH), 79.57 (C),
155.63 (C), 170.89 (C).
E.M.-ESI^{+}: 243 [(M+H)^{+},65].
\vskip1.000000\baselineskip
Las fases acuosas ácidas se juntan y se añade
lentamente a 0ºC NaOH 3N hasta que la disolución alcance un pH
superior a 12. La disolución básica resultante se extrae tres veces
con 30 ml de éter dietílico. La fase orgánica se trata con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a sequedad
obteniéndose el sustrato remanente de la reacción enzimática, el
(1S,2S)-N-(2-aminociclopentil)carbamato
de terc-butilo (5) con un rendimiento del 90%. Sólido
blanco, p.f. 60-62ºC. ee >99%;
[\alpha]_{D}^{20} +10.4 (c 1.0, CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 1.10-1.65 (m, 15H),
1.75-2.05 (m, 2H), 2.85 (c, 1H J 7.3 Hz),
3.35-3.45 (m, 1H), 4.44 (sa, 1H, NH).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 20.7 (CH_{2}), 28.3 (CH3), 31.0 (CH_{2}), 33.0
(CH_{2}), 59.5 (CH), 60.4 (CH), 79.2 (C), 156.1 (C).
E.M.-ESI^{+}: 201 [(M+H)^{+},
100].
\vskip1.000000\baselineskip
Se sigue un procedimiento análogo al comentado
para el aminocarbamato (\pm)-trans-5 descrito en el
ejemplo 4. De este modo se puede obtener el
(1R,2R)-N-[2-(acetilamino)ciclopentil)]carbamato
de bencilo (8) con un rendimiento del 90%. Dicho producto se
recristaliza en etanol y se obtiene en forma enantioméricamente
pura. Sólido blanco, p.f. 200-202ºC. ee
>99%; [\alpha]_{D}^{20} +23.3 (c 0.67,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 1.20-1.40 (m, 2H),
1.55-1.70 (m, 2H), 1.84 (s, 3H),
2.00-2.20 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.99
(s, 2H), 5.19 (d, 1H, J 6.2 Hz, NH), 5.99 (sa, 1H, NH),
7.10-7.30 (5H, Ph).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 19.49 (CH_{2}), 23.13 (CH3), 29.57 (2 x CH_{2}),
56.73 (CH), 57.67 (CH), 66.59 (CH_{2}), 127.86 (CH), 127.97 (CH),
128.37 (CH), 136.32 (C), 156.92 (C) 170.96 (C).
E.M.-ESI^{+}: 277 [(M+H)^{+},100],
299 [(M+Na)+,65].
\vskip1.000000\baselineskip
El sustrato remanente de esta reacción
enzimática, el
(1S,2S)-N-(2-aminociclopentil)carbamato
de bencilo (6) se obtiene con un rendimiento del 90%. Aceite
incoloro, ee >99%; [\alpha]_{D}^{20} +16.5
(c 0.5, CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 1.23-1.49 (m, 2H),
1.53-1.84 (m, 2H), 1.87-2.24 (m,
4H), 3.00 (c, 1H, J 7.3 Hz), 3.56 (q, 1H, J 7.2 Hz),
5.50 (d, 1H, J 5.0 Hz, NH), 5.7 (s, 2H,
O-CH_{2}-Ph),
7.24-7.43 (m, 5H, Ph).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 20.5 (CH_{2}), 30.8 (CH_{2}), 32.7 (CH_{2}),
59.2 (CH), 60.5 (CH), 66.6 (CH_{2}), 116.7 (CH), 127.9 (CH), 128.4
(CH), 136.3 (C), 156.4 (C).
E.M.-ESI^{+}: 235 [(M+H)^{+},
100].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 5.0 mmol de
(1R,2R)-10 y 5.0 mmol de anhídrido Boc
en MeOH (80 ml) se le gotea, lentamente y a 0ºC, 5.0 mmol de
trietilamina (aprox. 15 minutos con embudo de adición compensada).
La reacción se agita a esa temperatura durante 24 horas. El
disolvente se evapora a presión reducida y al crudo resultante se le
añaden 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y 150 ml de NaOH 1N. Se separan
las fases y se desecha la fase acuosa. La fase orgánica se extrae
tres veces con 100 ml de HCl 3N. Las fases acuosas ácidas se juntan
y se añade lentamente a 0ºC NaOH 3N hasta que la disolución alcance
un pH superior a 12. La disolución básica resultante se extrae tres
veces con 75 ml de éter dietílico. La fase orgánica se trata con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a sequedad.
Rendimiento 75%. Sólido blanco, ee > 99%;
[\alpha]_{D}^{20} -10.6 (c 1.0, CHCl_{3}).
Claims (31)
1. Un procedimiento para la obtención de una
mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente
enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (II)
enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o para la
obtención de una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto
de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y
el enantiómero del compuesto de fórmula (II) enantioméricamente
enriquecido, o sales del mismo,
donde
- \quad
- R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido;
- \quad
- R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo y fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes idénticos o distintos que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, fenilo y fenoxilo;
- \quad
- n representa los números 0, 1, 2 ó 3; e
- \quad
- Y representa un enlace, oxígeno, azufre, o un grupo -NR^{8} en donde R^{8} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
que comprende reaccionar una mezcla
que comprende dicho compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, o
sus sales, con un agente acilante en presencia de una
hidrolasa.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
terc-butilo, bencilo, alilo, metilo, etilo,
iso-butilo, p-metoxibencilo y
9-fluoreniletilo.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en donde
-(CH_{2})_{n}-Y-R^{2}
representa metilo, metoximetilo, clorometilo y bromometilo.
4. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que adicionalmente comprende separar los
compuestos (II) y (I), o sus enantiómeros.
5. El procedimiento según la reivindicación 4,
donde la etapa de separación se realiza mediante extracción
ácido-base, recristalización o combinación de
ambas.
6. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la hidrolasa es una lipasa.
7. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la hidrolasa es la fracción B de
la lipasa Candida antarctica.
8. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la hidrolasa está inmovilizada
sobre un soporte.
9. El procedimiento según las reivindicaciones 7
y 8, donde el soporte sobre el que se inmoviliza la lipasa
Candida antarctica es una resina epoxiacrilica activada con
grupos deca-octilo.
\newpage
10. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el agente acilante es un
compuesto de fórmula general (VIII)
donde
- \quad
- R^{2}, Y y n son tal y como se definen en la reivindicación 1; y
- \quad
- R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido y haloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El procedimiento según la reivindicación 10,
donde el agente acilante se selecciona del grupo que consiste en
acetato de etilo, acetato de isopropilo, metoxiacetato de metilo,
metoxiacetato de isopropilo, cloroacetato de etilo, bromoacetato de
etilo, cloroacetato de metilo, bromoacetato de metilo, acetato de
a-metilbencilo, metoxiacetato de
a-metilbencilo, cloroacetato de
a-metilbencilo y bromoacetato de
a-metilbencilo.
12. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la reacción se realiza en
presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en
acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano,
terc-butil-metiléter,
di-iso-propiléter, dietil-éter,
tolueno, hexano, acetonitrilo, acetona, 2-propanol,
2-metilpropan-2-ol,
cloroformo y diclorometano.
13. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, donde el agente acilante y el disolvente
son ambos acetato de etilo.
14. Una mezcla que comprende un compuesto de
fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un
compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales
del mismo, o una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto
de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y
el enantiómero del compuesto de fórmula (II) enantioméricamente
enriquecido, o sales del mismo,
donde R^{1}, R^{2}, Y y n son
tal y como se definen la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Mezcla según la reivindicación 14, en donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en terc-butilo,
bencilo, alilo, metilo, etilo, iso-butilo,
p-metoxibencilo y 9-fluoreniletilo.
16. Mezcla según la reivindicación 14 ó 15, en
donde
-(CH_{2})_{n}-Y-R^{2}
representa metilo, metoximetilo, clorometilo y bromometilo.
17. Una mezcla según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 16, que es racémica.
18. Un procedimiento para la separación de una
mezcla tal y como se define en la reivindicación 14 en sus
compuestos enantioméricamente enriquecidos, la cual comprende una
extracción ácido-base, una recristalización o una
combinación de ambas.
\newpage
19. Un compuesto de fórmula (II)
enantioméricamente enriquecido, o su enantiómero o sales de los
mismos
donde R^{1}, R^{2}, Y y n son
tal y como se definen la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuesto según la reivindicación 19, en
donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
terc-butilo, bencilo, alilo, metilo, etilo,
iso-butilo, p-metoxibencilo y
9-fluoreniletilo.
21. Compuesto según la reivindicación 19 ó 20,
en donde
-(CH_{2})_{n}-Y-R^{2}
representa metilo, metoximetilo, clorometilo y bromometilo.
22. Un procedimiento para la obtención de la
trans-1,2-ciclopentanodiamina
enantioméricamente enriquecida, o sales de las mismas que comprende
las siguientes etapas:
- a)
- el procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13;
- b)
- separar la mezcla obtenida en la etapa anterior en los compuestos (II) y (I) enantioméricamente enriquecidos, o sus enantiómeros, preferiblemente mediante extracciones ácido/base, recristalización o una combinación de ambos; y
- c)
- escindir el grupo carbamato de dicho compuesto de fórmula (I); y/o escindir secuencial o simultáneamente los grupos -(C=O)-(CH_{2})_{n}-Y-R^{2} y carbamato de dicho compuesto de fórmula (II), preferiblemente mediante hidrólisis ácida o básica.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Uso de una mezcla que comprende un compuesto
de fórmula (I) y su enantiómero o sales de los mismos para la
obtención de la trans-1,2-ciclopentanodiamina
enantioméricamente enriquecida, o sales de las mismas.
24. Procedimiento para la síntesis de un
compuesto de fórmula (VI), o su enantiómero, enantioméricamente
enriquecidos
en
donde
- \quad
- R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo aromático o no aromático sustituido o no sustituido, hidroxialquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, COOR, carbonato, -COOH, -COH, -COR, -(C=O)NH_{2}, -(C=O)NR_{a}R_{b}, un grupo sililo, -S(=O)R o una combinación de ellos; y donde R y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de un grupo alquilo C_{1}-C_{8};
que comprende la preparación de la
trans-1,2-ciclopentanodiamina
enantioméricamente enriquecida, o sus sales, de acuerdo con el
procedimiento definido en la reivindicación 22; y la
funcionalización de los grupos amino para la introducción de los
grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}.
\newpage
25. Uso de una mezcla que comprende un compuesto
de fórmula (I) y/o sus enantiómeros o sales de los mismos para la
obtención de un compuesto de fórmula (VI) y/o su enantiómero, o
sales de los mismos.
26. Una mezcla de los enantiómeros del
trans-N-(2-aminociclopentil)carbamato
de bencilo, o sales del mismo.
27. Procedimiento para la preparación de una
mezcla racémica de un compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, o
sus sales, que comprende eliminar los grupos alilo, preferiblemente
en presencia de paladio, de la mezcla racémica de un compuesto de
fórmula (VII) y su enantiómero
donde R^{1} se selecciona de
alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido y arilalquilo sustituido o no
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Procedimiento según la reivindicación 27, en
donde dicha mezcla racémica de un compuesto de fórmula (VII) y su
enantiómero se prepara por carbamoilación de la
(\pm)-trans-N,N-dialilciclopentano-1,2-diamina
en presencia de un agente de carbamoilación.
29. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (I), sus
enantiómeros, o sales de los mismos
donde R^{1} se selecciona de
alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido y arilalquilo sustituido o no
sustituido;
que comprende realizar una reacción de
monocarbamoilación en presencia de la trans-
1,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente
enriquecida, o sales de la misma, a una temperatura comprendida
entre -30ºC y 50ºC, preferiblemente entre -20 y 40ºC, más
preferiblemente entre -10ºC y 30ºC, más preferiblemente entre -10ºC
y temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un compuesto de fórmula (6), o sus
enantiómeros
\newpage
31. Una mezcla de un compuesto de fórmula (VII)
y su enantiómero, o sus sales
donde R^{1} se selecciona de alquilo
sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y
arilalquilo sustituido o no sustituido con el proviso de que
R^{1} no es terc-butilo.
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2117249T3 (es) * | 1993-01-20 | 1998-08-01 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 2,6-diaminopurina. |
| ES2237234A1 (es) * | 2002-08-02 | 2005-07-16 | Universidad De Oviedo | Preparacion de (+) y (-)-trans-ciclopentano-1,2-diamina. |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A LUNA et al., ORGANIC LETTERS 2002, vol. 4, n$^{o}$ 21, pp. 3627-3629. "{}Biocatalityc approaches toward the synthesis of both enantiomers of trans-cyclopentane-1,2-diamine"{}, todo el documento. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| EP2319825A4 (en) | 2015-01-21 |
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| EP2319825A1 (en) | 2011-05-11 |
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