KR100483723B1 - 리파아제를 이용한 아지리딘-2-카르복시산 에스테르의 입체선택적 가아민분해 방법 - Google Patents

리파아제를 이용한 아지리딘-2-카르복시산 에스테르의 입체선택적 가아민분해 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아지리딘-2-카르복시산 에스테르로부터 리파아제를 이용한 광학분리를 통하여 광학활성의 가아민분해산물인 아지리딘-2-카르복시산 유도체 및 반응하지 않고 남아 있는 광학활성 산물인 아지리딘-2-카르복시산 에스테르를 각각 수득하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기 구조식 (1)의 라세믹 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물인 아지리딘-2-카르복시산 에스테르를 아민으로 포화된 알코올 용매에서 리파아제를 이용하여 가아민분해(aminolysis)시켜 구조식 (2)의 광학활성 가아민분해 산물인 아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 반응하지 않고 남아 있는 구조식 (3)의 광학활성 산물인 아지리딘-2-카르복시산 에스테르를 각각 수득하는 방법에 관한 것이며 R1은 벤질, (R)-페닐에틸, 또는 (S)-페닐에틸이고, R2는 메틸, 에틸, n-부틸을 포함한다.

Description

리파아제를 이용한 아지리딘-2-카르복시산 에스테르의 입체선택적 가아민분해 방법{LIPASE-MEDIATED STEREOSLECTIVE AMINOLYSIS OF AZIRIDINE-2-CARBOXYLATES}
광학 활성 아지리딘은 그 자체로도 중요하지만 이로부터 간단한 변환을 통해 의약품을 비롯한 여러가지 정밀화학제품을 만드는데 유용한 화합물이다. (D. Tanner, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 599-619). 이 중에서도 특히 아지리딘 -2-카르복시산 유도체는 여러 가지의 다양한 화합물로 전환이 가능한 키랄 출발물질이 될 수 있다(한국 특허 공개 10-2001-196호 및 10-2000-63913호). 그렇지만 광학활성의 아지리딘-2-카르복시산 유도체를 얻는 것은 간단하지 않다. 따라서 아지리딘을 만드는 기술은 오래 전부터 많이 진행되어 왔으며 그 제조방법은 몇 가지의 큰 범주로 나눌 수 있다. 가장 많이 알려진 방법으로는 아미노산의 하나인 광학활성 세린으로부터 제조하는 방법(J. E. Baldwin, et. al., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 3761-3764), 이민으로부터 비대칭 아지리딘화 반응을 통해서 제조하는 방법(J. C. Antilla, et. al., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 5099-5100), 알켄으로부터 비대칭 아지리딘화 반응을 통해서 제조하는 방법(K. B. Hansen, et. al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 676-679)이 있다. 세린으로부터 제조하는 방법은 세린의 천연 입체배열을 가진 아지리딘만을 제조할 수 있으며 다른 비대칭합성 방법으로 제조하는 방법은 많은 양을 반응시키기 어렵고 광학 순도가 99%이상을 가지지 못하는 한계가 있다. 이 밖에 (2R) 및 (2S)-아지리딘-2-카르복실산 (-)-멘톨 에스테르를 얻고, 얻어진 아지리딘을 분별결정으로 각각의 이성질체를 분리하는 방법 (한국 특허 공개 10-2001-195호) 도 개발 되었다. 한편 라세믹 혼합물에서 리파아제 효소를 이용하여 광학분리하는 방법(M. Martres. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8787)이 알려져 있기는 하지만, CCL로 불리는 리파아제를 부틸알코올에서 에스테르전환 방법으로 광학분리 해서 얻어지는 가장 좋은 거울상 선택성이 단지 76% ee 이며 또한 얻어지는 산물과 반응하지 않고 남아 있는 광학활성의 출발 물질을 관 크로마토그래피 등으로 분리를 해야하는 어려움이 있다. 또한 아지리딘의 질소에 작용기의 전환이 불가능한 일반 알킬만 일부 반응됨으로서 공업적 용도로의 발전은 불가능 하였다.
본 발명에서는 아지리딘의 질소에 작용기의 전환이 용이한 벤질이나 메틸벤질을 보유하고 있는 아지리딘의 각종 에스테르를 아민으로 포화된 t-부틸알코올의 용매에서 리파아제를 이용하여 가아민분해 시킴으로서 광학활성 가아민분해 산물인 아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 반응하지 않고 남아 있는 광학활성 산물인 아지리딘-2-카르복시산 에스테르를 각각 얻을 수 있다.
본 발명은 아지리딘-2-카르복시산 에스테르로부터 리파아제를 이용한 광학분리를 통하여 광학활성의 가아민분해산물인 아지리딘-2-카르복시산 유도체 및 반응하지 않고 남아 있는 광학활성 산물인 아지리딘-2-카르복시산 에스테르를 각각 얻는 방법이다. 이렇게 얻어지는 광학활성의 아지리딘-2-카르복시산 유도체는 여러 키랄 아민화합물 제조의 중요한 출발물질이 될 수 있다.
본 발명은 아지리딘-2-카르복시산 에스테르로부터 리파아제를 이용한 광학분리를 통하여 광학활성의 가아민분해(aminolysis)산물인 아지리딘-2-카르복시산 유도체 및 반응하지 않고 남아 있는 광학활성 산물인 아지리딘-2-카르복시산 에스테르를 각각 얻는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 상기 구조식 (1)의 라세믹 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물인 아지리딘-2-카르복시산 에스테르를 아민으로 포화된 알코올 용매에서 리파아제를 이용하여 가아민분해(aminolysis)시켜 구조식 (2)의 광학활성 가아민분해산물 아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 반응하지 않고 남아 있는 구조식 (3)의 광학활성 산물인 아지리딘-2-카르복시산 에스테르를 각각 얻는 방법에 관한 것이며, R1은 벤질, (R)-페닐에틸 또는 (S)-페닐에틸이고, R2는 메틸, 에틸, n-부틸을 포함한다.
우선 반응식 1에 나와 있는 출발 물질인 구조식 (1)의 N-벤질-아지리딘-2-카르복시산, N-[(S)-1-페닐에틸]-아지리딘-2-카르복시산 또는 N-[(S)-1-페닐에틸]-아지리딘-2-카르복시산의 메틸, 에틸, 또는 n-부틸 에스테르를 공지의 방법 (Y. Lim, Tetrhedron Letters, 1995, 36, 8431)으로 제조하고 이를 아민으로 포화된 t-부틸알코올 용매에서 리파아제와 반응시킨다.
이때 한쪽 이성질체에 대해서만 선택적으로 가아민분해 반응이 일어나서 에스테르기가 아미드로 전환된 구조식 (2)의 아지리딘-2-카르복시산 아미드(이때 R1은 N-벤질-, N-[(R)-1-페닐에틸]- 또는 N-[(R)-1-페닐에틸])가 물층에서 얻어지며, 유기층에서는 가아민분해 반응을 하지않고 남아 있는 출발물질이 얻어지는데, 이 물질은 구조식 (3)의 아지리딘-2-카르복시산 에스테르로서 광학적으로 활성인 한가지 이성질체만을 포함하거나 최소한 한가지 이성질체가 많이 포함되어 있으며 수율이 좋다.
한편 상기 구조식 (1)에서 R1은 N-벤질-, N-[(R)-1-페닐에틸]- 또는 N-[(S)-1-페닐에틸] 이며, R2는 메틸, 에틸 또는 n-부틸을 나타낸다. 반응중에 여러 가지의 리파아제에 대하여 약간 또는 다소의 가아민분해 반응이 일어나며, 특히 이 반응에서 사용하는 리파아제로서 칸디다 안타르티카(Candida antarctica)에서 유래된 리파아제를 사용함으로서 반응 산물은 (2S)의 입체화학을 가지며 반응하지 않고 남아 있는 출발물질은 (2R)의 입체화학을 가지게 된다. 이들의 입체선택성 정도와 관련하여, 98%이상 순수한 하나의 이성질체만을 가지거나 최소한 어느 하나의 이성질체가 대부분인 형태로 구조식 (2)의 화합물 및 구조식 (3)의 화합물을 얻는 것이 가능하다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 구체적으로 설명한다.
실시예 1
(2S)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 (2R)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르의 제조
라세믹 혼합체의 N-벤질아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르 1.2 g을 암모니아로 포화된 t-부틸알코올 100 mL에 용해시키고 35 oC의 온도를 유지하면서 칸디다 안타르티카(Candida antarctica)에서 유래된 리파아제 120 mg을 가한다. 반응 혼합물을 35 oC의 온도에서 50분간 교반하면 반응의 ½만큼 진행된다. 반응을 마치고 이 반응 혼합물을 셀라이트 필터를 통과시켜 수득된 용액을 감압 증류 해서 모두 증발시킨다. 여기에 10 mL의 물을 가한 후, 생성된 수용액을 50 mL의 에틸아세테이트를 이용하여 2회로 나누어 추출한다. 추출한 유기용매를 증발시키면 반응하지 않고 남아있는 0.6 g의 (2R)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르를 61% ee로 수득한다. 한편 수용액층을 완전하게 증발시키면 그곳에서 0.5 g의 (2S)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 아미드를 56% ee로 수득한다. (2R)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.34-7.27 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.74 (d, J = 6.6 Hz, H). (2S)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 아미드, 1H NMR (200 MHz, CDCl3), δ7.29-7.16 (m, 5H), 4.78 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
실시예 2
(2S)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 (2R)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 에틸에스테르의 제조
N-벤질아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르 대신 같은 당량의 N-벤질아지리딘-2-카르복시산 에틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응 시킨다. 반응으로부터 (2S)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 반응않고 남아 있는 (2R)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 에틸에스테르를 얻는다. (2R)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 에틸에스테르의 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.31-7.27 (m, 5H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, H), 1.28-1.20 (m, 3H).
실시예 3
(2S)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 (2R)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 n-부틸에스테르의 제조
N-벤질아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르 대신 같은 당량의 N-벤질아지리딘-2-카르복시산 n-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응 시킨다. 반응으로부터는 (2S)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 반응않고 남아 있는 (2R)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 n-부틸 에스테르를 얻는다. (2R)-N-벤질아지리딘-2-카르복시산 n-부틸에스테르의 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.28-7.22 (m, 5H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.65-3.38 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.92-1.24 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 4
2(S)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 2(R)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르의 제조
N-벤질아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르 대신 1.35 g의 54:45의 비율을 가지는 부분입체 입체이성질체의 혼합물인 (2S)-와 (2R)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 1시간 20분 동안 반응시키면 광학적으로 순수한 (2S)-N-[(R)-1-페닐에틸]-아지리딘-2-카르복시산 아미드 0.65 g 및 반응하지 않고 남아 있는 광학적으로 순수한 0.5 g의 (2R)-N-[(R)-1-페닐에틸]-아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테를 각각 얻는다. (2R)-N-[(R)-1-페닐에틸]-아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테의 1H NMR (200 MHz, CDCl3), δ7.40-7.21 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 2.53 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H). (2S)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 아미드의 1H NMR (200 MHz, CDCl3), δ7.29-7.06 (m, 5H), 4.78 (s, 3H), 2.53 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
실시예 5
2(S)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 2(R)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르의 제조
N-벤질아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르 대신 N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 에틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응 시킨다. 상기 반응으로부터 (2S)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 반응않고 남아 있는 (2R)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르를 얻는다. (2R)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 에틸에스테르의 1H NMR (200 MHz, CDCl3), δ7.41-7.22(m, 5H), 431-4.10 (m, 2H), 2.55 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 6
2(S)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 2(R)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 n-부틸 에스테르의 제조
N-벤질아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르 대신 N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 n-부틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같은 방법으로 반응 시킨다. 상기 반응으로부터 (2S)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 반응않고 남은 (2R)-N-[(R)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 n-부틸 에스테르를 얻는다. (2R)-N-[(R)-1-페닐에틸]-아지리딘-2-카르복시산 n-부틸에스테르의 1H NMR (200 MHz, CDCl3), δ7.43-7.22(m, 5H), 4.28-4.07 (m, 2H), 2.63 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.54-2.16 (m, 4H), 1.73- 1.17 (m, 7H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 7
2(S)-N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 2(R)-N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르의 제조
실시예 1의 N-벤질아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르 대신 1.35 g의 45:55의 비율을 가지는 부분입체 입체이성질체의 혼합물인 (2S)-와 (2R)-N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실실예 1에서와 동일한 방법으로 21시간 동안 반응시켜 광학적으로 순수한 (2S)-N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 아미드 0.5 g과 반응하지 않고 남아 있는 광학적으로 순수한 0.6 g의 (2R)-N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테를 각각 얻는다. (2R)-N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르의 1H NMR (200 MHz, CDCl3), δ7.32-7.16 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 2.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 2.88, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H). (2S)-N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 아미드의 1H NMR (200 MHz, CDCl3), δ7.29-7.06 (m, 5H), 4.78 (s, 3H), 2.53 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.12-1.71 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
실시예 8
2(S)-N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 2(R)-N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 에틸에스테르의 제조
N-벤질아지리딘-2-카르복시산 메틸에스테르 대신 N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 에틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같은 방법으로 반응시킨다. 상기 반응으로부터 (2S)-N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 반응않고 남아 있는 (2R)-N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르를 얻는다. (2R)-N-[(S)-1-페닐에틸]아지리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르의 1H NMR (200 MHz, CDCl3), δ7.36-7.27 (m, 5H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.35-2.04 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
본 발명으로 N이 다양하게 치환된 아지리딘-2-카르복시산 에스테르 입체이성질체의 라세믹 혼합물 또는 N이 다양하게 치환된 아지리딘-2-카르복시산 에스테르 부분입체이성질체로부터 광학적으로 순수한 다량의 아지리딘-2-카르복시산 알킬 에스테르 및 아지리딘-2-카르복시산 아미드를 용이하게 얻을 수 있다. 리파아제를 이용한 광학분리를 통하여 아지리딘-2-카르복시산 에스테르를 아민으로 포화된 알코올 용매에서 가아민분해 반응을 실시함으로서 광학활성의 가아민분해산물로 아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 반응하지 않고 남아 있는 광학활성 아지리딘-2-카르복시산 에스테르를 각각 물층과 유기층에서 얻을 수 있다. 이렇게 얻어지는 아지리딘은 의약품등을 비롯하여 여러 정밀화학제품의 중간체로 활용할 수 있다.

Claims (1)

  1. 구조식 (1)의 라세믹 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물인 아지리딘-2-카르복시산 에스테르를 아민으로 포화된 t-부틸알코올의 용매에서, 칸디다 안타르티카(Candida antarctica)에서 유래된 리파아제를 이용하여 가아민분해 (aminolysis) 시켜 구조식 (2)의 광학활성 가아민분해산물인 아지리딘-2-카르복시산 아미드 및 반응하지 않고 남아있는 구조식 (3)의 광학활성 아지리딘-2-카르복시산 에스테르를 각각 수득하는 방법:
    상기 구조식에서 R1은 N-[(R)-1-페닐에틸]- 또는 N-[(S)-1-페닐에틸]이며 R2는 메틸, 에틸 또는 n-부틸을 나타낸다.
KR10-2001-0020162A 2001-04-16 2001-04-16 리파아제를 이용한 아지리딘-2-카르복시산 에스테르의 입체선택적 가아민분해 방법 KR100483723B1 (ko)

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KR20030063813A (ko) * 2002-01-24 2003-07-31 주식회사 이매진 광학적으로 활성인 다이아릴알라닌과 그 유도체의 중간체및 그의 제조 방법

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