WO2010007202A1 - Sintesis enzimática de derivados enantioméricamente enriquecidos de cis- y trans-ciclopentano-1,2-diaminas - Google Patents

Sintesis enzimática de derivados enantioméricamente enriquecidos de cis- y trans-ciclopentano-1,2-diaminas Download PDF

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Javier GONZÁLEZ SABÍN
Francisco MORÍS VARAS
Carmen PEÑA GONZÁLEZ
Francisco Javier QUIJADA SALDAÑA
Francisca Rebolledo Vicente
Vicente GOTOR SANTAMARÍA
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Entrechem, S.L.
Universidad De Oviedo
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Definitions

  • Cycloalkyl refers to a fraction of monocyclic saturated alicyclic hydrocarbon, attached to the rest of the molecule by a single bond, and which is optionally substituted with 1, 2 or 3 saturated, linear or branched monovalent hydrocarbon residues, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, methyl cyclohexyl, dimethyl cyclohexyl and the like.
  • “Aromatic or non-aromatic heterocyclic” refers to a cyclic system of 3 to
  • Alkynyl means an unsaturated, linear or branched monovalent aliphatic hydrocarbon fraction, having 2-12, preferably two to eight carbon atoms, and containing 1, 2 or 3 triple conjugated or unconjugated carbon-carbon bonds, such as -CCH, -CH 2 CCH, -CCCH 3 , -CH 2 CCCH 3 , and the like.
  • Aryl refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocabon radical of 6 to 14 members, such as phenyl, naphthyl, anthracil or 9H-fluorenyl (fluorenyl).
  • the aryl radical may be optionally substituted by one or more substituents such as hydroxyl, mercapto, halogen, alkyl, phenyl, alkoxy, haloalkyl, nitro, cyano, dialkylamino, aminoalkyl, acyl and alkoxycarbonyl.
  • references herein to "substituted groups" in the compounds of the present invention refer to the specified moiety that may be substituted in one, two, three or more positions available by one or more suitable groups, for example, halogen such as fluorine. , chlorine, bromine and iodine; cyano; hydroxyl; nitro; azido; alkoxy groups having one or more oxygen bonds and from 1 to about 1 1 carbon atoms or 1 to about 6 carbon atoms; aryloxy such as phenoxy; alkylthio groups that include those moieties having one or more thioether bonds and from 1 to about 12 carbon atoms or from 1 to about 6 carbon atoms; amino groups; aminoalkyl groups such as groups having one or more N atoms and from 1 to about 12 carbon atoms or from 1 to about 6 carbon atoms; aryl having 6 or more carbons, particularly phenyl or naphthyl and aralkyl such as benzyl. Unless otherwise indicated, an optionally substituted
  • the compounds of formula (I) can be obtained from the racemic mixture of a compound of formula (VII) and its enantiomer (in scheme 4 the compounds ( ⁇ ) -13 and ( ⁇ ) -14 as an example), which, preferably, can be obtained by carbamoylation of the ( ⁇ ) -rans- ⁇ /, ⁇ / -diallylcyclopentane-1, 2-diamine (compound ( ⁇ ) -2 of scheme 4) in the presence of a carbamoylation agent.
  • Carbamoylation agents useful for the present invention are known to those skilled in the art (see, for example, Greene, TW; Wuts, PGM Greene 's Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: Hoboken, 2007).
  • said compounds of formula (VII) are ( ⁇ ) - ⁇ / - [2- ( ⁇ r, ⁇ r-diallylamino) cyclopentyl] tere-butyl carbamate (compound (+) - 13) or the ( ⁇ ) - ⁇ / - [2- ( ⁇ r, ⁇ T-diallylamino) cyclopentyl] benzyl carbamate (compound (+) - 14).
  • the starting materials of the resolution process are mixtures of compounds of formula (IX) and their enantiomers, preferably racemic mixtures, in accordance with a preferred embodiment of ( ⁇ ) -c ⁇ - ⁇ / - (2-aminocyclopentyl) tere-butyl carbamate (compound ( ⁇ ) -15).
  • Scheme 5 shows the complete sequence of preparation of the racemic mixture of the compound of formula 15, according to the protocol described in J. Org. Chem. 2004, 69, 5725, although in that case it is carried out with the respective compounds in enantiomerically pure form.
  • Reaction conditions for resolution The process is carried out by dissolving the substrate in a suitable solvent, and adding the enzyme and the acylating agent.
  • the enzyme is immobilized on a support, preferably by interfacial adsorption on hydrophobic and mechanically resistant supports.
  • the lipase is immobilized on an epoxyacrylic resin activated with deca-octyl groups.
  • Acylating agents useful for the present invention are those that can act as substrates of the enzyme used resulting in the acetylation of the compound of formula (I) or of the compound of formula (IX), or its salts.
  • the acylating compound is a compound of formula (VIII)
  • R 3 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl and halo alkyl.
  • - (CH 2) 2 DYR any of the compounds described herein represents methyl, methoxymethyl, chloromethyl and bromomethyl.
  • the acylating agent is selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl acetate, methyl methoxyacetate, ⁇ o-propyl methoxyacetate, ethyl chloroacetate, ethyl bromoacetate, methyl chloroacetate, bromoacetate methyl, ⁇ -methylbenzyl acetate, ⁇ -methylbenzyl methoxyacetate, ⁇ -methylbenzyl chloroacetate and ⁇ -methylbenzyl bromoacetate; more preferably, the acylating agent is selected from ethyl acetate, methyl methoxyacetate, ethyl chloroacetate and ⁇ -methylbenzyl acetate; even more preferably, ethyl acetate.
  • the solvent is ethyl acetate.
  • the acylating agent and the solvent are the same, preferably ethyl acetate, which has clear advantages from the point of view of ease, cost and safety, in addition to providing excellent enantiomeric excesses.
  • the reaction temperature will depend on the specific enzyme used, the acylating agent and the nature of the compounds of formula (I) and (IX) initially used. In general, it must be a temperature that allows keeping the enzyme structure intact without denaturing phenomena.
  • the reaction can be carried out between 5 and 6O 0 C, preferably between 10 and 6O 0 C, more preferably between 15 and 4O 0 C.
  • the product of the resolution procedure developed by the inventors is a mixture comprising an enantiomerically enriched compound (I), or salts thereof, and an enantiomerically enriched formula (II) compound, or salts thereof, or a mixture comprising the enantiomer of the compound of formula (I) enantiomerically enriched, or salts thereof, and the enantiomer of the compound of formula (II) enantiomerically enriched, or salts thereof.
  • the product of the resolution process developed by the inventors is a mixture comprising an enantiomerically enriched compound of formula (IX), or salts thereof, and a compound of formula (X) enantiomerically enriched, or salts thereof, or a mixture comprising the enantiomer of the compound of formula (IX) enantiomerically enriched, or salts thereof, and the enantiomer of the compound of formula (X) enantiomerically enriched, or salts thereof.
  • Preferred compounds of formula (II) are (IS, 2S) or (lR, 2R) -N- [2- (acetylamino) cyclopentyl)] tere-butyl carbamate or (IS, 2S) or (lR, 2R) -N- [2- (acetylamino) cyclopentyl)] benzyl carbamate.
  • Preferred compounds of formula (X) are (1S, 2R) or ( ⁇ R, 2S) -N- [2- (acetylamino) cyclopentyl)] tere-butyl carbamate.
  • both the compounds of formula (I) or of formula (IX) enantiomerically enriched, or their salts allow access to the enantiomerically enriched trans-1,2-cyclopentanediamine and / or its enantiomer, and to the cis-1, 2-cyclopentanediamine meso, or salts thereof, by cleavage (deprotection) of the carbamate group of the compounds of formula (I) or of formula (IX); and / or the sequential or simultaneous cleavage of the acetate and carbamate groups of the compounds of formula (II) or of formula (X), preferably by acidic or basic hydrolysis.
  • the hydrolysis of the compounds of formula (I) or (II) enantiomerically enriched is acidic, preferably with acid hydrochloric, obtaining both enantiomers of the dichloride salt of trans-1,2-cyclopentanediamine: ( ⁇ S, 2S) AÜ or (li?, 2i?) - 10 (see scheme 6).
  • a preferred embodiment is the acid hydrolysis of the compounds of formula (IX) or (X) enantiomerically enriched.
  • the preparation is carried out from the enantiomerically enriched, preferably enantiomerically pure (lS, 2S) -5, (lR, 2R) -7 compounds; or of the compounds ( ⁇ S, 2S) -6, ( ⁇ R, 2R) -S enantiomerically enriched, preferably enantiomerically pure (see Scheme 7).
  • One aspect of the present invention relates to a process for the preparation of an enantiomerically enriched compound of formula (I), its enantiomers, or salts thereof comprising performing a monocarbamoylation reaction in the presence of trans-1, 2- cyclopentanediamine, its enantiomers, or salts thereof, at a temperature between -3O 0 C and 5O 0 C, preferably between -20 0 C and 40 0 C, more preferably between -10 0 C and 30 0 C and even more preferably between -10 0 C and room temperature.
  • the reaction process consists of the slow addition of an equivalent of a base, preferably triethylamine, onto a solution of the enantiomerically enriched trans-1,2-cyclopentanediamine or salts thereof, preferably its dichlorohydrate salt (compounds (15). * , 25) -10 or (li?, 2i?) - 10), and an equivalent of the corresponding carbamate precursor.
  • a base preferably triethylamine
  • a solution of the enantiomerically enriched trans-1,2-cyclopentanediamine or salts thereof preferably its dichlorohydrate salt (compounds (15). * , 25) -10 or (li?, 2i?) - 10)
  • Reactions for the formation of carbamates are widely known to the person skilled in the art (for example, see Greene, TW; Wuts, PGM Greene 's Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: Hoboken, 2007).
  • another aspect of the invention is a process for the preparation of a compound of formula (IX), or salts thereof, which comprises carrying out a monocarbamoylation reaction in the presence of the meso c ⁇ -1, 2-cyclopentanediamine or a salt of the same, at a temperature between -3O 0 C and 5O 0 C, preferably between -20 and 4O 0 C, more preferably between -1O 0 C and 3O 0 C, more preferably between -1O 0 C and room temperature
  • a further aspect of the present invention relates to applying the above procedure to a racemic or enantiomerically enriched compound of formula (XI), its enantiomers, or salts thereof comprising performing a monocarbamoylation reaction in the presence of a diamine, its enantiomers , or salts thereof, at a temperature between -3 O 0 C and 5O 0 C, preferably between -20 0 C and 40 0 C, more preferably between -10 ° C and 30 ° C and even more preferably between - 10 0 C and room temperature.
  • the acidic aqueous phases are combined and added slowly to 0 0 C 3N NaOH until the solution reaches a pH above 12.
  • the resulting basic solution was extracted three times with 30 ml of diethyl ether.
  • the organic phase is treated with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness to obtain the remaining substrate of the enzymatic reaction, the tere-butyl (15 ', 25) - ⁇ / - (2-aminocyclopentyl) carbamate ( 5) with a yield of 90%.
  • White solid mp 60-62 0 C. ee>99%; [ ⁇ ] D 20 +10.4 (c 1.0, CDCl 3 ).

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Abstract

La presente invención se refiere a la resolución enzimática de derivados de cis- y trans-ciclopentano-1,2-diaminas para la obtención de compuestos enantioméricamente puros o enriquecidos, a un método para la preparación de los materiales de partida de dicho procedimiento, a los productos de dicho procedimiento y a su transformación en productos de interés comercial.

Description

SÍNTESIS ENZIMATICA DE DERIVADOS ENANTIOMERICAMENTE ENRIQUECIDOS DE CIS- Y TRANS-CICLOPENTANO-U-DIAMINAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la resolución enzimática de derivados de cis- y íra/?s-ciclopentano-l,2-diaminas para la obtención de compuestos enantioméricamente puros o enriquecidos, a un método para la preparación de los materiales de partida de dicho procedimiento, a los productos de dicho procedimiento y a su transformación en productos de interés comercial.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La función 1,2-diamino se encuentra presente en la estructura de una gran variedad de productos naturales tales como la biotina (vitamina H), el alcaloide eslaframina o el balanol, inhibidor de la proteína quinasa C. Además, las propiedades terapéuticas de numerosas 1,2-diaminas sintéticas ópticamente activas se han explotado en diversas áreas de la química médica. Por otra parte, las diaminas vecinales son también compuestos de gran interés en química de coordinación y en catálisis asimétrica actuando como ligandos y auxiliares quirales, agentes de resolución y precursores de receptores. La íra/?s-ciclohexano-l,2-diamina es quizás la diamina que históricamente más se ha utilizado para la síntesis de receptores y ligandos. Así, ha contribuido decisivamente al espectacular desarrollo experimentado por la catálisis asimétrica en la última década, siendo la base estructural de algunos de los ligandos más conocidos tales como los ligandos salen o el ligando de Trost (Chem. Rev. 1997, 97, 3161). En su favor, sin duda, ha jugado el hecho de que esta diamina se comercializa en forma enantioméricamente pura, puesto que es un subproducto en la industria del nylon y se cristaliza fácilmente con ácido tartárico en estado diastereo- y enantioméricamente puro.
Por el contrario, las aplicaciones de su homologa írans-ciclopentano-1,2- diamina ópticamente activa permanecen prácticamente inexploradas debido a la complejidad e ineficacia de las síntesis descritas. Además, en este caso, la cristalización clásica con ácidos ópticamente activos falla y la diamina enantiopura se obtiene únicamente después de varios ciclos de recristalización y con muy bajo rendimiento. En el caso del isómero cis de la ciclopentano-l,2-diamina, la molécula es una forma meso. Los únicos derivados ópticamente activos recogidos en la bibliografía se obtienen mediante una síntesis quimioenzimática poco eficaz.
Recientemente, se han descrito ácidos nucleicos peptídicos (ANP) incorporando la unidad cis- y íra/?s-ciclopentano-l,2-diamina que muestran excelentes propiedades para la detección selectiva de secuencias de ADN y ARN [(1) J. Org. Chem. 2004, 69, 5725; (2) J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15067]. Además, existen evidencias teóricas acerca del gran potencial de estas diaminas como ligandos quirales en catálisis asimétrica (Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4289). Las estrategias sintéticas descritas en la bibliografía para la preparación de la íra/?s-ciclopentano-l,2-diamina racémica, son escasas y, en general, requieren procedimientos tediosos, condiciones de reacción drásticas y manipulación de intermedios peligrosos. Por ejemplo, la síntesis pionera, descrita en la publicación Z. Anorg. Chem., 1928, 175, 161 , implicaba la difícil reducción de la dioxima de la ciclopentano-l,2-diona en la última etapa. Además, como se constataría años más tarde, el producto resultante era una mezcla de isómeros cisltrans. Posteriormente se llevaron a cabo diversas modificaciones sobre la síntesis original, aunque el proceso continuó siendo poco práctico [(1) J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, 1199; (2) J. Inorg. Nucí. Chem., 1971, 33, 3463]. Varios años más tarde WO 9717356 describe una síntesis de tres etapas partiendo del íra/?s-ciclopentano-l,2-diol (Figura 1 ). Así, se obtiene la trans- ciclopentano-l,2-diamina racémica de forma sencilla aunque conlleva la hidrogenación de una diazida explosiva.
Respecto a la íra/?s-ciclopentano-l,2-di amina en forma enantioméricamente pura, los antecentes recogidos en la bibliografía son aún más escasos.
Se ha descrito en Org. Lett. 2002, 4, 3627 la resolución cinética secuencial de la íra/?s-ciclopentano-l,2-diamina racémica para obtener sus enantiómeros mediante una doble reacción de aminólisis con malonato de dimetilo catalizada por la lipasa B de Candida antárctica. La enantioselectividad del proceso es muy buena aunque el método adolece de la necesidad de preparar y manipular previamente la diamina racémica libre, la cual es extremadamente inestable y se oxida incluso bajo atmósfera inerte. Posteriormente, se ha llevado a cabo la resolución enzimática de varias diaminas precursoras de la íra/?s-ciclopentano-l,2-diamina en las que uno de los grupos amino primario está enmascarado como amina terciaria con diversos grupos protectores. Por ejemplo, en J. Org. Chem. 2007, 72, 1309 se describe la resolución de derivados de la íra/?s-ciclopentano-l,2-diamina en el que uno de los grupos amino está enmascarado en forma de diversas aminas terciarias.
Figure imgf000004_0001
'2
(±) (±) OEt, 28 0C
Figure imgf000004_0002
En Tetrahedron: Asymm. 2008, 19, 751-755 se describe un procedimiento similar, pero en donde uno de los grupos amino está enmascarado como grupo dialilamino.
Recientemente se ha publicado (J. Org. Chem. 2006, 71, 8655) la resolución del racémico del (±)-tra«s-N-(2-aminociclopentil)carbamato de tere-butilo mediante cristalización fraccionada con ácido 1 O-canforsulfónico ópticamente activo. Previamente se prepara el (±)-tra«s-N-(2-aminociclopentil)carbamato de tert-butilo en cuatro etapas con un rendimiento de 64% y, a continuación, se obtiene el compuesto enantiopuro con un rendimiento de 51% únicamente tras varios ciclos de recristalización.
Figure imgf000005_0001
> 99% ee
Respecto a la cώ-ciclopentano-l,2-diamina racémica, uno de los escasos métodos de preparación se recoge en la publicación Tetrahedron 2002, 58, 1 131. Partiendo del ciclopenteno y mediante una oxidación de Sharpless se accede al cis- ciclopentano-l,2-diol, el cual se transforma en la correspondiente cώ-diazida previa mesilación de los grupos hidroxilo. Finalmente, mediante una hidrogenación catalizada por paladio se aisla la cώ-ciclopentano-l,2-diamina en forma de diclorhidrato.
En cuanto a derivados ópticamente activos de la cώ-ciclopentano-l,2-diamina, los únicos descritos se recogen en J. Org. Chem. 2004, 69, 5725. La estrategia sintética consiste en la resolución cinética del racémico del butirato de írαns-2-azidociclopentilo mediante hidrólisis enzimática y su transformación posterior en el cis-N-(2- aminociclopentil)carbamato de tere-butilo ópticamente activo. Sin embargo, el proceso de resolución es poco eficaz y se precisan dos ciclos para obtener el trans-2- azidociclopentanol enantioméricamente puro. Finalmente, a partir de cada enantiómero de éste se accede a los correspondientes enantiómeros del cis-N-(2- aminociclopentil)carbamato de tere-butilo tras cuatro etapas y con un rendimiento de 70%.
Figure imgf000006_0001
MsCI, Et3N > 99% ee 20 0C, 0.5h
OH2OI2
93%
Figure imgf000006_0002
(1R2S) > 99% ee
Teniendo en cuenta que los componentes de una mezcla racémica pueden producir efectos biológicos muy distintos, existe la necesidad de acceder a la cis y íra/?s-ciclopentano-l,2-diamina y sus derivados, en especial para acceder a derivados monosustituídos, en forma enantiopura o enantioméricamente enriquecidas.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar un procedimiento de obtención de la cis- y íra/?s-ciclopentano-l,2-diamina enantioméricamente pura o enantioméricamente enriquecida, que supere los problemas anteriormente descritos y permita una obtención eficiente de la misma y sus derivados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los inventores han encontrado que la resolución en presencia de hidrolasas de carbamatos de la cis- y írα/?s-ciclopentano-l,2-di amina proporciona un método sorprendentemente eficiente para la obtención de los correspondientes enantiómeros con alto exceso enantiomérico, y la subsiguiente transformación de los mismos en compuestos de interés comercial, procedimientos que constituyen aspectos de la presente invención tal y como se detalla a continuación.
Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto la presente solicitud se refiere a un procedimiento para la obtención de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o para la obtención de una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo,
Figure imgf000007_0001
(O (H)
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo y fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes idénticos o distintos que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, fenilo y fenoxilo; n representa los números 0, 1, 2 ó 3; e Y representa un enlace, oxígeno, azufre, o un grupo -NR8 en donde R8 representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C4; que comprende reaccionar una mezcla que comprende dicho compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, o sus sales, con un agente acilante en presencia de una enzima.
De la misma forma, la invención también se refiere a un procedimiento para la obtención de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (IX) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (X) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o para la obtención de una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (IX) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (X) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo,
Figure imgf000008_0001
(IX) (X)
donde R1, R2, n e Y son tal y como se han definido anteriormente; que comprende reaccionar una mezcla que comprende dicho compuesto de fórmula (IX) y su enantiómero, o sus sales, con un agente acilante en presencia de una enzima.
Por tanto, el procedimiento de la presente invención se puede considerar un método de resolución de una mezcla de un compuesto de fórmula (I), o sus sales, y su enantiómero, o de un compuesto de fórmula (IX), o sus sales, y su enantiómero. La acilación selectiva del enantiómero del compuesto de fórmula (I) o del compuesto de fórmula (IX) por acción de la hidrolasa presente en el medio de reacción permite obtener el correspondiente compuesto de fórmula (II) o de fórmula (X), respectivamente, enantioméricamente enriquecido, junto con el compuesto de fórmula (I) o de fórmula (IX). Los excesos enantioméricos obtenidos son excelentes. El procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (I) o de fórmula (IX) tal y como se ha descrito anteriormente, sus enantiómeros o sales de los mismos, son por tanto aspectos adicionales de la presente invención.
Por tanto, el procedimiento de la presente invención, proporciona bien una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo; o bien una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (IX) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (X) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (IX) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (X) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo. Dichas mezclas obtenidas a través del procedimiento desarrollado por los inventores, también son un objeto de la presente invención.
Una vez obtenidas las mezclas de compuestos de fórmula (I) y (II) o las mezclas de los compuestos de fórmula (IX) y (X), se pueden separar mediante extracción ácido- base, recristalización o una combinación de ambas, para obtener los correspondientes compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IX) enantioméricamente enriquecidos, o sales de los mismos, o sus enantiómeros y los compuestos de fórmula (II) o de fórmula (X) enantioméricamente enriquecidos, o sales del mismo, o sus enantiómeros, lo cual constituye un aspecto adicional de la presente invención. Los compuestos de fórmula (II) o de fórmula (X) enantioméricamente enriquecidos, o sus enantiómeros o sales de los mismos aislados también constituyen un objeto de la presente invención. Hasta donde llega el conocimiento de los inventores, no se han descrito hasta ahora, y el hecho de que ambos nitrógenos estén protegidos por grupos protectores que pueden escindirse bajo condiciones similares, permite reducir el número de etapas de desprotección para obtener la trans- 1,2-ciclopentanodiamina, y sus derivados, enantioméricamente enriquecidos.
La elección del grupo carbamato permite acceder directamente y de forma eficiente a los derivados monoalquilados de la íra/?s-ciclopentano-l,2-diamina enantioméricamente enriquecidos, intermedios versátiles para la síntesis de compuestos de interés biológico y ligandos quirales.
Por tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un pro ce dimiento p ara l a obtención de la trans- 1 ,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida o de la meso cώ-l,2-ciclopentanodiamina, o sales de las mismas que comprende las siguientes etapas: a) reaccionar una mezcla de dicho compuesto de fórmula (I) o de dicho compuesto de fórmula (IX) y su enantiómero, o sus sales, con un agente acilante en presencia de una hidrolasa; b) separar la mezcla obtenida en la etapa anterior en los compuestos (II) y (I) o de fórmula (X) y (IX), enantioméricamente enriquecidos, o sus enantiómeros, preferiblemente mediante extracciones ácido/base, recristalización o una combinación de ambos; y c) escindir el grupo carbamato de dicho compuesto de fórmula (I) o dicho compuesto de fórmula (IX); y/o escindir secuencial o simultáneamente los grupos -(C=O)-(CH2)n-Y-R2 y carbamato de dicho compuesto de fórmula (II) o de dicho compuesto de fórmula (X), preferiblemente mediante hidrólisis acida o básica.
Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) y su enantiómero o sales de los mismos para la obtención de la trans- 1 ,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida, o sales de la misma. Un aspecto adicional de la presente invención es un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VI), o su enantiómero, enantioméricamente enriquecido
Figure imgf000010_0001
(VI) en donde
R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclo aromático o no aromático, hidroxi alquilo, alquilo halogenado, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, COOR, carbonato, -COOH, -COH, - COR, -(C=O)NH2, -(C=O)NRaRb, un grupo sililo, -S(=O)R o una combinación de ellos; y donde
R y Ra y Rb seleccionados independientemente uno de otro, representan un grupo alquilo Ci-Cs; que comprende la preparación de la trans- 1 ,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida o la meso cis-l,2-ciclopentanodiamina, o sus sales, de acuerdo con el procedimiento desarrollado por los inventores; y la funcionalización de los grupos amino para la introducción de los grupos R4, R5, R6 y R7. Los procedimientos de fimcionalización de aminas o de sales acidas de amina son conocidos por el experto en la materia (por ejemplo, ver Smith, M. B.; March, J. March 's Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons, 5a Edición, 2001).
Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) y su enantiómero o sales de los mismos, o un compuesto de fórmula (IX) y/o sus enantiómeros o sales de los mismos, para la obtención de un compuesto de fórmula (VI) enantioméricamente enriquecido, o su enantiómero, o sales del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una mezcla de los enantiómeros del írαns-Λ/-(2-aminociclopentil)carbamato de bencilo (compuesto 6) o a un a m e z c l a d e l o s e n anti ó m ero s d e l cis-N-(2- aminociclopentil)carbamato de tere-butilo (compuesto 15),,
Figure imgf000011_0001
(±)-tmns-6 (+)-c/s-15
o sales del mismo, material de partida del procedimiento de resolución desarrollado por los inventores y a un compuesto de fórmula (6) o (15) o sus enantiómeros.
Todos los materiales de partida y reactivos son comercialmente accesibles, permitiendo que el procedimiento se aplique a escala industrial. Los inventores también han desarrollado un método para la preparación de las mezclas de un compuesto de fórmula (I) y su enantiómero. Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una mezcla racémica de un compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, o sus sales, que comprende eliminar los grupos alilo, preferiblemente en presencia de paladio, de la mezcla racémica de un compuesto de fórmula (VII) y su enantiómero
Figure imgf000012_0001
(VII) donde R1 se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido.
Las mezclas racémicas de los compuestos de fórmula (VII) y sus enantiómeros excepto aquéllos en los que R1 representa tere-butilo, o sus sales, intermedios útiles para la preparación de los materiales de partida, también constituyen un aspecto de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
"Enantioméricamente enriquecido" en la presente invención aplicado a una mezcla de enantiómeros se refiere a una mezcla de enantiómeros, por ejemplo una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, en donde uno de los enantiómeros está presente en cantidades superiores a las del otro enantiómero. Por lo tanto, las mezclas enantioméricamente enriquecidas tienen un exceso enantiomérico superior al 0% con respecto a uno de sus enantiómeros, preferiblemente superior al 20%, preferiblemente superior al 40%, preferiblemente superior al 70%, más preferiblemente superior al 80%, más preferiblemente superior al 90% y más preferiblemente superior al 95%.
Un compuesto "enantioméricamente puro" o "enantiopuro" para los propósitos de la presente invención se refiere a una mezcla de dos enantiómeros que tienen un exceso enantiomérico superior al 95%, preferiblemente superior al 98%, más preferiblemente superior al 99%, más preferiblemente superior al 99,5%.
El término "resolución" en la presente invención se refiere a un procedimiento por el cual se aumenta el exceso enantiomérico de una mezcla de dos enantiómeros. Por ejemplo, resolución de una mezcla racémica se refiere a un procedimiento en donde se parte de una mezcla equimolar de dos enantiómeros, y se obtiene una mezcla en la que uno de los enantiómeros está en mayor proporción que el otro. Del mismo modo es posible partir de una mezcla de dos enantiómeros en la que uno de los enantiómeros se encuentra en mayor proporción que el otro, y como resultado del proceso de resolución, la proporción entre los dos enantiómeros es distinta a la inicial.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, y que en ausencia de indicaciones adicionales tiene 1-12, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, z-propilo, «-butilo, í-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más sustituy entes, preferiblemente 1 a 5, más preferiblemente 1 ó 2, tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo como por ejemplo O-propilo u O-benzilo, benzoato, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, imino, nitro, mercapto y alquiltio. "Cicloalquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo alicíclico saturado monocíclico, unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, y que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 residuos de hidrocarburo monovalente saturado, lineal o ramificado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil ciclohexilo y similares. "Heterocíclico aromático o no aromático" se refiere a un sistema cíclico de 3 a
15 miembros estable formado por átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema cíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente en el radical heterociclilo; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterocíclico puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático. Ejemplos de dichos heterociclos incluyen, pero no se limitan a, azepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quino lina, tiadiazol, tetrahidro furano . "Hidroxialquilo" se refiere a un residuo alquilo como se definió antes, que contiene 1, 2 ó 3 grupos hidroxi tal como -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, - CH2CH2CH2OH, -CH(OH)CH(OH)CH2OH, y similares.
"Alquilo halogenado" o "haloalquilo" significa un residuo alquilo como se definió antes en donde al menos una de las posiciones está sustituida por un halógeno, es decir, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I.
Los grupos haloalquilo pueden estar sustituidos en todas sus posiciones por un halógeno igual o distinto. Por ejemplo, si todas las posiciones están sustituidas por distintos grupos de halógenos, se denominará alquilo "perhalogenado"; si todas las posiciones están sustituidas por átomos de flúor, se denominará alquilo "perfluorado"; o si todas las posiciones están sustituidas por átomos de cloro, se denominará alquilo
"perclorado". Alternativamente, el grupo haloalquilo puede estar sustituido en algunas de sus posiciones, por ejemplo, 1 , 2, 3 o más posiciones. Ejemplos no limitativos de grupo haloalquilo son CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CHF2, -CF3, -CCl3, -CF2CF3, y similares.
"Alcoxilo" se refiere a un radical de la fórmula -O-alquilo, en donde alquilo se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc.
"Alquenilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos una insaturación, que tiene 2-12, preferiblemente de dos a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo, n-propenilo, i- propenilo, prop-2-enilo (alilo), n-butenilo, n-pentenilo, etc. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo como por ejemplo O-propilo u O-benzilo, benzoato, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, imino, nitro, mercapto y alquiltio.
"Alquinilo" significa una fracción de hidrocarburo alifático monovalente insaturado, lineal o ramificada, , que tiene 2-12, preferiblemente de dos a ocho átomos de carbono, y que contiene 1, 2 ó 3 triples enlaces carbono-carbono conjugados o no conjugados, tal como -CCH, -CH2CCH, -CCCH3, -CH2CCCH3, y similares.
"Arilo" se refiere a un radical hidrocabonado aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros, tal como fenilo, naftilo, antracilo o 9H-fluorenilo (fluorenilo). El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como hidroxilo, mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo y alcoxicarbonilo.
"Arilalquilo" o "Aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido a un grupo alquilo tal como bencilo, fenetilo o fluoreniletenilo.
"Sililo", comúnmente denominados trialquilsililos, son grupos unidos al resto de la molécula a través de un átomo de silicio, el cual está sustituido por tres grupos alquilo iguales o distintos entre sí. Ejemplos ilustrativos pueden ser el trimetilsililo ("TMS"), trietilsililo, terc-butildimetilsililo ("TBDMS"), terc-butildifenilsililo, tri- isopropilsililo, dietilisopropilsililo, texildimetilsililo éter, trifenilsililo, o el di-terc- butilmetilsililo.
Las referencias del presente documento a "grupos sustituidos" en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una, dos, tres o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; grupos alcoxilo que tienen uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 1 1 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio que incluyen aquellos restos que tiene uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos amino; grupos aminoalquilo tales como grupos que tiene uno o más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.
Procedimiento de resolución
El procedimiento de la presente invención comprende una resolución enzimática de una mezcla de un compuesto de fórmula (I) o (IX) y sus respectivos enantiómeros, o sus sales. Por acción del biocatalizador o enzima, uno de los enantiómeros (bien el compuesto de fórmula (I) o (IX), o sus respectivos enantiómeros) es acilado selectivamente, mientras que el otro enantiómero permanece sin acilar. Debe tenerse en cuenta que la elección del enzima puede determinar cuál de los dos enantiómeros es acilado. A efectos de la presente invención se ha representado como compuesto que no es acilado y permanece intacto, el compuesto de fórmula (I) o (IX), respectivamente.
Figure imgf000016_0001
(i) (IX)
y como compuesto que se acila, el enantiómero del compuesto de fórmula (I) o (IX), dando lugar al compuesto de fórmula (II) o (X), respectivamente. Sin embargo, es evidente para el experto en la materia que, dependiendo de la enzima seleccionada, la reacción podría proceder al contrario, permaneciendo intacto el enantiómero del compuesto de fórmula (I) o (IX) y acilándose el compuesto de fórmula (I) o (IX), en cuyo caso, se obtendría el enantiómero del compuesto de fórmula (II) o el enantiómero del compuesto de fórmula (X).
Figure imgf000016_0002
Enantiómero del Enantiómero del compuesto de fórmula (II) compuesto de fórmula (X)
Por ejemplo, en la resolución del compuesto (±)-trans-5 (Esquema 1), la enzima cataliza preferentemente la acilación del enantiómero (lR,2R)-5 (un compuesto de fórmula (I)), dando lugar al producto (lR,2R)-7 (un compuesto de fórmula (II)), mientras que el isómero (lS,2S)-5 permanece mayoritariamente sin acilar. La asignación de la configuración absoluta de (lS,2S)-5 se ha llevado a cabo por comparación de su signo de rotación óptica con el publicado para este compuesto en el trabajo J. Org. Chem. 2006, 71, 8655.
Figure imgf000017_0001
{+)-trans-5 (1 R,2R)-7 (1 S,2S)-5
Esquema 1
Del mismo modo, en la resolución del compuesto (±)-trans-6 (un compuesto de fórmula (I)) (Ver Esquema 2), la enzima cataliza preferentemente la acilación del enantiómero (\R,2R)-6, dando lugar al producto (\R,2R)-S (un compuesto de fórmula
(H)), mientras que el isómero (lS,2S)-6 permanece mayoritariamente sin acilar. Para determinar la configuración absoluta de los compuestos (\S,2S)-6 y (\R,2R)-S obtenidos, en primer lugar se lleva a cabo una hidrólisis acida del (\S,2S)-6 con HCl 3N acuoso para dar el diclorhidrato (IS,2S)-1O (diclorohidrato de la {\S,2S)-trans-\ ,2- ciclopentanodiamina). A continuación, se asigna la configuración absoluta por comparación de su signo de rotación óptica con el publicado en publicación Acta.
Chem. Scand. 1972, 26, 4019.
Figure imgf000017_0002
(+)-frans-6 (1R,2R)-8 (1 S,2S)-6
Esquema 2 Por tanto, en ambos procesos de resolución ejemplificados, la acilación del compuesto de fórmula (I) con configuración (R,R) está más favorecida que la de su enantiómero (S, S). Sin embargo, tal y como se ha comentado, esta preferencia puede cambiar en función de la estructura del compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, o de la enzima empleada. Del mismo modo, en la resolución del compuesto (±)-cis-l5 (un compuesto de fórmula (IX)) (Ver Esquema 3), la enzima cataliza preferentemente la acilación del enantiómero (\S,2R), dando lugar al producto (\S,2R)-16 (un compuesto de fórmula (X)), mientras que el isómero (IR,2S)-15 permanece mayoritariamente sin acilar. La configuración absoluta de ambos compuestos se ha asignado tentativamente por analogía con los ejemplos anteriores y de acuerdo a la predicción de la regla de Kazlauskas (J. Org. Chem. 1991, 56, 2656), ya que en este caso no hay datos de rotación óptica de dichos compuestos publicados en la bibliografía.
Figure imgf000018_0001
(+)-c;s-15 (1 S,2R)-16 (1R2S)-15
Esquema 3 A medida que aumenta la conversión del proceso de resolución, el enantiómero preferido se va consumiendo, mientras que el otro permanece prácticamente intacto. El valor concreto de conversión a la que hay que detener la reacción dependerá de la enantioselectividad de cada caso particular y de los requerimientos de pureza óptica de los productos. Cuando la reacción es suficientemente enantioselectiva, la conversión de la reacción debe ser cercana al 50% (cuando la mezcla inicial del compuesto de fórmula (I) o de fórmula (IX) y su enantiómero es una mezcla racémica) para obtener el máximo rendimiento de producto acilado y de sustrato remanente enantioméricamente enriquecidos. No obstante, cuando la enantioselectividad es moderada, otros valores de conversión pueden ser preferibles para asegurar un valor del exceso enantiomérico lo bastante alto de alguno de los componentes de la mezcla de reacción. Por ejemplo, es sabido que a medida que aumenta la conversión, en unas condiciones de reacción dadas, el exceso enantiomérico del sustrato remanente va aumentando y el exceso enantiomérico del producto va disminuyendo. Los valores de los excesos enantioméricos se determinan de acuerdo con el trabajo descrito en la bibliografía por Sih y col. (J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7294). Una vez que se alcanza el valor deseado de conversión se detiene la reacción — mediante filtración de la enzima, por ejemplo — y los compuestos resultantes se pueden separar. Esta separación se puede hacer por cromatografía o mediante extracciones ácido-base, siendo ésta última especialmente recomendable dada su sencillez y eficacia. Alternativamente, se puede someter la mezcla a las modificaciones pertinentes y luego separar los productos resultantes. Por lo tanto, de acuerdo con una realización preferida, el procedimiento comprende una etapa de separación de los compuestos (II) y (I), o sus enantiómeros, o de los compuestos de fórmula (IX) y (X), o sus enantiómeros, resultantes. Preferiblemente, el procedimiento comprende la separación mediante extracción ácido-base, recristalización o combinación de ambas.
Materiales de partida, preparación e intermedios de síntesis Los materiales de partida del procedimiento de resolución, aspectos de la presente invención, son mezclas de compuestos de fórmula (I) y sus enantiómeros, o de los compuestos de fórmula (IX), o sus enantiómeros, preferiblemente mezclas racémicas , de acuerdo con una realización preferida el (±)-trans-N-(2- aminociclopentil)carbamato de tere-butilo (compuesto (±)-5) o e 1 (±)-trans-N-(2- aminociclopentil)carbamato de bencilo (compuesto (±)-6). El esquema 4 muestra a modo de ejemplo la secuencia completa de preparación de la mezcla de un compuesto de fórmula (I) y su enantiómero.
»NHBoc Pd(PPh3)4,
/S NDMBA, tol
Figure imgf000019_0001
(±)-5
(±)-13
Figure imgf000019_0002
Cbz-CI,
CH2CI2
Pd(PPh3)4,
NHCbz NHCbz
CC NDMBA, tol
CX NH2
(±)-14 (±)-6
Esquema 4
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de la mezcla racémica de un compuesto de fórmula (VII) y su enantiómero (en el esquema 4 se muestran los compuestos (±)-13 y (±)-14 como ejemplo), los cuales, preferiblemente, se pueden obtener por carbamoilación de la (±)-írans-Λ/,Λ/-dialilciclopentano-l,2-diamina (compuesto (±)-2 del esquema 4) en presencia de un agente de carbamoilación. Agentes de carbamoilación útiles para la presente invención son conocidos por el experto en la materia (ver, por ejemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Greene 's Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: Hoboken, 2007). Por ejemplo con el correspondiente anhidro de fórmula R1OC(C=O)O(O=C)OR1 o el correspondiente haluro de ácido de fórmula X(O=C)OR1, en donde R1 es como se define anteriormente y X es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro, por ejemplo, anhidrido Boc (t- BuOC(C=O)O(O=C)Oi-Bu) o cloruro de benciloxicarbonilo (Cl(O=C)OCH2fenilo), y posterior desalilación catalizada por un complejo de paladio y ácido 1 ,3- dimetilbarbitúrico .
De acuerdo con una realización preferida, R1 en cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, ώo-butilo, terí-butilo, alilo, bencilo, /?-metoxibencilo y 9-fluoreniletileno.
La (±)-írα/75-N,Λ/-dialilciclopentano-l,2-diamina puede obtenerse a partir del óxido de ciclopenteno, material comercial y de bajo coste, de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron: Asymm. 2008, 19, 75 1-755. La apertura del óxido de ciclopenteno con dialilamina proporciona el amino alcohol (±)-trans-l, el cual se transforma en la (±)-írans-Λ/,Λ/-dialilciclopentano-l,2-diamina ((±)-trans-2) mediante tratamiento sucesivo con cloruro de mesilo y una disolución acuosa de amoniaco.
De acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema 4, uno de los intermedios en la preparación de la mezcla de compuestos de fórmula (I) y sus enantiómeros, son las mezclas de un compuesto de fórmula (VII) y su enantiómero, o sus sales
Figure imgf000020_0001
donde R1 es como se define anteriormente; más preferiblemente R1 se selecciona de tere-butilo y bencilo.
De acuerdo con una realización preferida, dichos compuestos de fórmula (VII) son el (±)-Λ/-[2-(Λr,Λr-dialilamino)ciclopentil]carbamato de tere-butilo (compuesto (+)- 13) o el (±)-Λ/-[2-(Λr,ΛT-dialilamino)ciclopentil]carbamato de bencilo (compuesto (+)- 14).
En el caso de los isómeros cis de la ciclopentano-l,2-diamina, los materiales de partida del procedimiento de resolución, son mezclas de compuestos de fórmula (IX) y sus enantiómeros, preferiblemente mezclas racémicas, de acuerdo con una realización preferida el (±)-cώ-Λ/-(2-aminociclopentil)carbamato de tere-butilo (compuesto (±)-15). El esquema 5 muestra la secuencia completa de preparación de la mezcla racémica del compuesto de fórmula 15, de acuerdo al protocolo descrito en J. Org. Chem. 2004, 69, 5725, si bien en aquel caso se lleva a cabo con los respectivos compuestos en forma enantioméricamente pura.
Figure imgf000021_0001
NaN3, DMF 70 0C, 5h
91.5%
..NHBoc
PtO2, H2 / 35-40 psi NHBoc
MeOH
NH2 98% U N3
(±)-15
Esquema 5
Condiciones de reacción para la resolución El proceso se lleva a cabo disolviendo el sustrato en un disolvente adecuado, y añadiendo la enzima y el agente acilante.
Como medio de reacción puede emplearse un disolvente orgánico. Un disolvente adecuado puede ser un éter. Sin embargo, otros disolventes como tolueno, hidrocarburos o alcoholes pueden ser también de utilidad. De acuerdo con una realización preferida el disolvente se selecciona de acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofürano, terc-butil-metiléter, di-iso-propiléter, dietil-éter, tolueno, hexano, acetonitrilo, acetona, 2-propanol, 2-metilpropan-2-ol, cloroformo y diclorometano; más preferiblemente, el disolvente es acetato de etilo.
Preferiblemente, las enzimas son hidrolasas, tanto de origen animal como microbiano, en forma pura o semipurificada, libres o inmovilizadas, preferiblemente una lipasa. Enzimas útiles para la acilación pueden encontrarse en Tetrahedron 2004, 60, 501; Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 201 ; o Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 797. De acuerdo con una realización preferida, la enzima es la lipasa de Candida antárctica (CALB), por ejemplo Novozyme SP435, comercialmente accesibles. Esta lipasa se presenta en diferentes formas de inmovilización sobre soportes, preferiblemente hidrófobos y mecánicamente resistentes o sobre resinas acrilícas, como puede ser una resina epoxiacrílica activada con grupos deca-octilo.
Por tanto, de acuerdo con una realización preferida, la enzima está inmovilizada sobre un soporte, preferiblemente por adsorción interfacial sobre soportes hidrófobos y mecánicamente resistentes. De acuerdo con una realización particular, la lipasa está inmovilizada sobre una resina epoxiacrílica activada con grupos deca-octilo.
Agentes acilantes útiles para la presente invención son aquellos que pueden actuar como sustratos de la enzima utilizada dando lugar a la acetilación del compuesto de fórmula (I) o del compuesto de fórmula (IX), o sus sales. De acuerdo con una realización preferida, el compuesto acilante es un compuesto de fórmula (VIII)
o
R2 Y (CH2)n C OR3
(VIII) donde R2, Y y n son tal y como se definen anteriormente; y
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido y halo alquilo.
En una realización de la presente invención, -(CH2)D-Y-R2 en cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención representa metilo, metoximetilo, clorometilo y bromometilo. En una realización de la presente invención, el agente acilante se selecciona del grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de isopropilo, metoxiacetato de metilo, metoxiacetato de ώo-propilo, cloroacetato de etilo, bromoacetato de etilo, cloroacetato de metilo, bromoacetato de metilo, acetato de α-metilbencilo, metoxiacetato de α- metilbencilo, cloroacetato de α-metilbencilo y bromoacetato de α-metilbencilo; más preferiblemente, el agente acilante se selecciona de acetato de etilo, metoxiacetato de metilo, cloroacetato de etilo y acetato de α-metilbencilo; aún más preferiblemente, acetato de etilo. En una realización particular, el disolvente es acetato de etilo. Preferiblemente, el agente acilante y el disolvente son el mismo, preferiblemente acetato de etilo, lo cual tiene claras ventajas desde el punto de vista de facilidad, coste y seguridad, además de proporcionar excelentes excesos enantioméricos.
La temperatura de la reacción dependerá de la enzima concreta que se use, del agente acilante y de la naturaleza de los compuestos de fórmula (I) y (IX) inicialmente utilizados. En general debe ser una temperatura que permita mantener la estructura de la enzima intacta sin que se produzcan fenómenos de desnaturalización. La reacción puede llevarse a cabo entre 5 y 6O0C, preferiblemente entre 10 y 6O0C, más preferiblemente entre 15 y 4O0C.
Productos del procedimiento de resolución Por tanto, el producto del procedimiento de resolución desarrollado por los inventores es una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo. Análogamente, para el caso de la cώ-ciclopentano-1,2- diamina el producto del procedimiento de resolución desarrollado por los inventores es una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (IX) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (X) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (IX) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (X) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo.
La separación de estas mezclas mediante extracción ácido-base, una recristalización o una combinación de ambas, lo cual constituye un aspecto adicional de la presente invención, permite acceder a los compuestos de fórmula (II) o (X), respectivamente, enantioméricamente enriquecidos, o sus enantiómeros o sales de los mismos.
Compuestos preferidos de fórmula (II) son el (IS,2S) o el (lR,2R)-N-[2- (acetilamino)ciclopentil)]carbamato de tere-butilo o el (IS,2S) o el (lR,2R)-N-[2- (acetilamino)ciclopentil)]carbamato de bencilo.
Compuestos preferidos de fórmula (X) son el ( 1S,2R) o el (\R,2S)-N-[2- (acetilamino)ciclopentil)]carbamato de tere-butilo.
En otros métodos conocidos es necesario derivatizar los productos de la resolución antes de separarlos, sin embargo, de acuerdo con la presente invención es posible separar directamente con facilidad la mezcla resultante de la resolución.
Como ya se ha visto, tanto los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IX) enantioméricamente enriquecidos, o sus sales, como los compuestos de fórmula (II) o de fórmula (X) enantioméricamente enriquecidos, o sus enantiómeros o sales de los mismos permiten acceder a la trans- 1 ,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida y/o su enantiómero, y a la meso cis- 1 ,2-ciclopentanodiamina, o a sales de los mismos, mediante la escisión (desprotección) del grupo carbamato de los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IX); y/o la escisión secuencial o simultánea de los grupos acetato y carbamato de los compuesto de fórmula (II) o de fórmula (X), preferiblemente mediante hidrólisis acida o básica. Condiciones aplicables a la presente invención pueden encontrarse en
Tetrahedron: Asymm. 2008, 19, 751-755 (ver esquema 3 en la página 753) o en J. Org. Chem. 2007, 72, 1309 (ver esquema 3 en la página 1313), los cuales se incorporan en su totalidad a la presente invención. Métodos generales para la desprotección de grupos amino también pueden encontrarse en Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Greene 's Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: Hoboken, 2007.
De acuerdo con una realización preferida, la hidrólisis de los compuestos de fórmula (I) o (II) enantioméricamente enriquecidos es acida, preferiblemente con ácido clorhídrico, obteniéndose ambos enantiómeros de la sal de dicloruro de la trans- 1,2- ciclopentanodiamina: (\S,2S)AÜ o (li?,2i?)-10 (ver esquema 6).
De forma análoga, una realización preferida es la hidrólisis acida de los compuestos de fórmula (IX) o (X) enantioméricamente enriquecidos.
Figure imgf000025_0001
compuesto de fórmula (I)
enantiómero de compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
Esquema 6
Preferiblemente, la preparación se realiza a partir de los compuestos (lS,2S)-5, (lR,2R)-7 enantioméricamente enriquecidos, preferiblemente enantioméricamente puros; o de los compuestos (\S,2S)-6, ( \R,2R)-S enantioméricamente enriquecidos, preferiblemente enantioméricamente puros (ver Esquema 7).
ΛNH2 „„ ., .. ,_ , _ ,,NH3 +CI-
HCI 3N en MeOH^ reflujo
NHCbz OC NH3 +CI" (1 S,2S)-6 (1 S,2S)-10
Esquema 7 Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (I), sus enantiómeros, o sales de los mismos que comprende realizar una reacción de monocarbamoilación en presencia de la trans- 1 ,2-ciclopentanodiamina, sus enantiómeros, o sales de los mismos, a una temperatura comprendida entre -3O0C y 5O0C, preferiblemente entre -20 0C y 40 0C, más preferiblemente entre -10 0C y 30 0C e incluso más preferiblemente entre -10 0C y temperatura ambiente. Preferiblemente, el procedimiento de reacción consta de la adición lenta de un equivalente de una base, preferiblemente trietilamina, sobre una disolución de la trans- 1 ,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida o sales de la misma, preferiblemente su sal de diclorohidrato (compuestos (15*,25)-10 o (li?,2i?)-10), y un equivalente del correspondiente precursor del carbamato. Reacciones para la formación de carbamatos son ampliamente conocidas para el experto en la materia (por ejemplo, ver Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Greene 's Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: Hoboken, 2007). Este procedimiento permite acceder al enantiómero del compuesto de fórmula (I) que fue acilado en el procedimiento de resolución de la invención. Análogamente, otro aspecto de la invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IX), o sales del mismo, que comprende realizar una reacción de monocarbamoilación en presencia de la meso cώ-l,2-ciclopentanodiamina o una sal de la misma, a una temperatura comprendida entre -3O0C y 5O0C, preferiblemente entre -20 y 4O0C, más preferiblemente entre -1O0C y 3O0C, más preferiblemente entre -1O0C y temperatura ambiente
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a aplicar el procedimiento anterior a un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de fórmula (XI), sus enantiómeros, o sales de los mismos que comprende realizar una reacción de monocarbamoilación en presencia de una diamina, sus enantiómeros, o sales de los mismos, a una temperatura comprendida entre -3 O0C y 5O0C , preferiblemente entre -20 0C y 40 0C, más preferiblemente entre -10 °C y 30 °C e incluso más preferiblemente entre -10 0C y temperatura ambiente.
Figure imgf000026_0001
(XI) Para una mejor comprensión del procedimiento objeto de la presente invención, se exponen los siguientes ejemplos, que deben entenderse sin carácter limitativo del alcance de la invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Síntesis de la diamina racémica (±)-trans-2.
Figure imgf000027_0001
A una disolución de 20 mmol de óxido de ciclopenteno en 40 mi de etanol se le añaden 60 mmol de dialilamina y la mezcla se agita a 950C durante dos noches en un tubo de presión. Posteriormente, se elimina el disolvente y el exceso de dialilamina mediante evaporación a presión reducida y se obtiene el aminoalcohol (±)-trans-l en estado de pureza con rendimiento cuantitativo. El producto anterior se disuelve en 80 mi de éter dietílico anhidro y se le añaden 64 mmol de trietilamina seca. A continuación, se enfría la disolución anterior a 0 0C y se le añaden lentamente 48 mmol de cloruro de mesilo con agitación vigorosa. Una vez completada la adición, se mantiene la agitación a esa temperatura durante 30 minutos. Pasado ese tiempo se añaden 80 mmol de trietilamina seca, 100 mi de amoniaco acuoso concentrado y se agita el sistema bifásico resultante durante 16 horas a temperatura ambiente. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con 60 mi de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se tratan con Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a sequedad. El producto (±)-trans- 2 se obtiene, tras purificación por destilación a presión reducida, con un rendimiento global del 90%. Líquido incoloro, p.eb. 53-55 0C (0.5 Torr). 1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 1.02-1.83 (m, 6H), 1.85 (sa, 2H), 2.64 (c, IH, J 7.8 Hz), 2.85 (dd, 2H, J 7.2 y 14.3 Hz), 2.97 (c, IH, J 8.1 Hz), 3.15 (dd, 2H, J 5.1 y 14.3 Hz), 5.00 (m, 4H), 5.75 (dddd, 2H, J5.1, 7.2, 10.2 y 17.3 Hz)
13C-RMN (CDCl3), δ (ppm): 20.56 (CH2), 23.07 (CH2), 32.70 (CH2), 53.68 (CH2), 54.20 (CH), 70.42 (CH), 116.28 (CH2), 136.95 (CH). E.M.-ESI+: 181 [(M+H)+,100].
Ejemplo 2
Síntesis del aminocarbamato racémico (±)-trans-5.
Figure imgf000028_0001
A una disolución de 15 mmol de la diamina racémica (±)-trans-2 en 30 mi de diclorometano se le adicionan, lentamente y a 0 0C, 16 mmol de dicarbonato de di- tere- butilo. La mezcla resultante se agita durante 7 horas permitiendo que alcance la temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida y el producto crudo (±)-trans-3 resultante se somete directamente a la etapa posterior de desalilación sin purificación previa. Para su caracterización, se purifica una muestra analítica de (+)-3: Sólido blanco, p.f. 53-54 0C. 1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 1.28-1.83 (m, 14H), 2.06 (m, IH), 2.90 (q, IH, J 8.4 Hz), 3.15 (dd, 2H, J 6.8 y 14.3 Hz), 3.20 (dd, 2H, J 5.9 y 14.3 Hz), 3.74 (m, IH), 4.55 (sa, IH), 5.08 (dd, 2H, J 1.4 y 8.2 Hz), 5.11 (dd, 2H, J4.1 y 17.2 Hz), 5.85 (dddd, 2H, J 5.1, 7.2, 10.1 y 17.2 Hz).
13C-RMN (CDCl3), δ (ppm): 20.05 (CH2), 23.02 (CH2), 30.41 (CH3), 33.78 (CH2), 50.96 (CH), 55.48 (CH2), 69.27 (CH), 78.01 (C), 118.79 (CH2), 138.66 (CH), 155.62 (C).
E.M.-ESI+: 281 [(M+H)+,100].
A una disolución de 0.3 mmol de Pd(PPh3)4 en 15 mmol de diclorometano se le añaden, bajo atmósfera de nitrógeno, una disolución de (±)-trans-3 en 25 mi de diclorometano y 45 mmoles de ácido 1,3-dimetilbarbitúrico. La mezcla resultante se agita a 35 0C durante 7 horas. Pasado ese tiempo se elimina el disolvente a presión reducida y al crudo resultante se le adicionan 50 mi de tolueno y 80 mi de NaOH IN. Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con 30 mi de agua y una con 30 mi de salmuera. A continuación la fase orgánica se extrae tres veces con 20 mi de una disolución acuosa de ácido acético al 50%. Las fases acuosas acidas se juntan y se añade lentamente a 0 0C NaOH ION hasta que la disolución alcance un pH superior a 12. La disolución básica resultante se extrae tres veces con 50 mi de éter dietílico. La fase orgánica se trata con Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a sequedad. El producto (±)-trans-5 se obtiene con un rendimiento del 85%. Sólido blanco, p.f. 60-62 0C.
1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 1.10-1.65 (m, 15H), 1.75-2.05 (m, 2H), 2.85 (c, IH, J 7.3 Hz), 3.35-3.45 (m, IH), 4.44 (sa, IH, NH). 13C-RMN (CDCl3), δ (ppm): 20.71 (CH2), 28.33 (CH3), 31.04 (CH2), 33.01 (CH2), 59.54 (CH), 60.42 (CH), 79.18 (C), 155.01 (C). E.M.-ESI+: 201 [(M+H)+,100].
Ejemplo 3
Síntesis del aminocarbamato racémico (±)-trans-6.
Figure imgf000029_0001
A una disolución de 15 mmol de la diamina racémica (±)-trans-2 en 30 mi de diclorometano se le adicionan, lentamente y a 0 0C, 16 mmol de cloruro de benciloxicarbonilo. La mezcla resultante se agita durante 7 horas permitiendo que alcance la temperatura ambiente. Pasado ese tiempo se lava la fase orgánica sucesivamente con 30 mi de NaOH IN y con 30 mi de salmuera. A continuación, se trata con Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a sequedad. El producto crudo (+)- trans-4 resultante se somete directamente a la etapa posterior de desalilación sin purificación previa y siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de (±)-trans-5 en el ejemplo 2. Para su caracterización, se purifica una muestra analítica de
(±)-4: Aceite incoloro.
1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 1.23-1.80 (m, 5H), 2.11 (q, IH, J 6.2 Hz), 2.84-2.97 (m,
IH), 3.04 (dd, 2H, J 6.9 y 14.3 Hz), 3.21 (dd, 2H, J 5.8 y 14.3 Hz), 3.81 (m, IH), 4.82 (sa, IH), 5.07 (m, 6H), 5.85 (dddd, 2H, J 5.8, 7.2, 10.1 y 17.2 Hz)
13C-RMN (CDCl3), δ (ppm): 20.70 (CH2), 23.91 (CH2), 31.29 (CH2), 53.32 (2 x CH2),
53.40 (CH), 66.28 (CH2), 66.94 (CH), 116.70 (CH2), 127.79 (CH), 128.33 (CH), 136.40
(CH), 156.02 (C).
E.M.-ESI+: 315 [(M+H)+,100].
Finalmente, el producto (±)-trans-6 se obtiene con un rendimiento del 82%.
Aceite incoloro.
1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 1.25-1.40 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, IH),
2.05-2.20 (m, IH), 2.99 (c, IH, J 7.3 Hz), 3.57 (m, IH), 4.87 (sa, IH, NH), 5.08 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H, Ph).
13C-RMN (CDCl3), δ (ppm): 20.54 (CH2), 30.89 (CH2), 32.95 (CH2), 59.87 (CH), 60.70
(CH), 66.59 (CH2), 128.34 (CH), 128.43 (CH), 136.36 (C), 156.41 (C).
E.M.-ESI+: 235 [(M+H)+,100].
Ejemplo 4
Resolución por acilación enzimática del aminocarbamato racémico (±)-trans-5.
Figure imgf000030_0001
(±)-trans-5 (1R,2R)-7 (1 S,2S)-5
A un erlenmeyer que contiene 10.0 mmol de (±)-trans-N-(2- aminociclopentil)carbamato de tere-butilo (5) y CALB (1.0 g) se le añade, bajo atmósfera de nitrógeno, 60.0 mi de acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a 1O0C y 200 rpm. Cuando se alcanza la conversión deseada (dependiendo si se desea obtener de forma enantiopura sustrato o producto), el enzima se filtra y se lava con metano 1. Los disolventes del filtrado se evaporan a presión reducida y el crudo se redisuelve en 40 mi de diclorometano. La fase orgánica se extrae dos veces con 30 mi de HCl 3N, se trata con Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a sequedad dando lugar al producto de esta reacción enzimática, el carbamato (li?,2i?)-Λ/-[2-(acetilamino)ciclopentil)]carbamato de tere-butilo (7). Rendimiento 90%. Conversión: 49%, ee >98%. Dicho producto se recristaliza en etanol y se obtiene en forma enantioméricamente pura. Sólido blanco, p.f. 162-164 0C. ee >99%; [α]D 20 +38.2 (c 0.67, CHCl3).
1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 1.30-1.45 (m, HH), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.00- 2.20 (m, 2H), 3.65-3.90 (m, 2H), 4.89 (sa, IH, NH), 6.29 (sa, IH, NH). 13C-RMN (CDCl3), δ (ppm): 19.40 (CH2), 23.19 (CH3), 28.23 (CH3), 29.15 (CH2), 29.70 (CH2), 56.76 (CH), 57.43 (CH), 79.57 (C), 155.63 (C), 170.89 (C). E.M.-ESI+: 243 [(M+H)+,65].
Las fases acuosas acidas se juntan y se añade lentamente a 0 0C NaOH 3N hasta que la disolución alcance un pH superior a 12. La disolución básica resultante se extrae tres veces con 30 mi de éter dietílico. La fase orgánica se trata con Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a sequedad obteniéndose el sustrato remanente de la reacción enzimática, el (15',25)-Λ/-(2-aminociclopentil)carbamato de tere-butilo (5) con un rendimiento del 90%. Sólido blanco, p.f. 60-62 0C. ee >99%; [α]D 20 +10.4 (c 1.0, CDCl3).
1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 1.10-1.65 (m, 15H), 1.75-2.05 (m, 2H), 2.85 (c, IH J 7.3 Hz), 3.35-3.45 (m, IH), 4.44 (sa, IH, NH).
13C-RMN (CDCl3), δ (ppm): 20.7 (CH2), 28.3 (CH3), 31.0 (CH2), 33.0 (CH2), 59.5 (CH), 60.4 (CH), 79.2 (C), 156.1 (C). E.M.-ESI+: 201 [(M+H)+, 100].
Ejemplo 5
Resolución por acilación enzimática del aminocarbamato racémico (±)-trans-6.
Figure imgf000032_0001
(+)-írans-6 (1R,2R)-8 (1 S,2S)-6
Se sigue un procedimiento análogo al comentado para el aminocarbamato (+)- trans-5 descrito en el ejemplo 4. De este modo se puede obtener el (lR,2R)-N-[2- (acetilamino)ciclopentil)]carbamato de bencilo (8) con un rendimiento del 90%. Dicho producto se recristaliza en etanol y se obtiene en forma enantioméricamente pura. Sólido blanco, p.f. 200-202 0C. ee >99%; [α]D 20 +23.3 (c 0.67, CHCl3). 1H-RMN (CDC13), δ (ppm): 1.20-1.40 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 2.00- 2.20 (m, 2H), 3.64 (m, IH), 3.81 (m, IH), 4.99 (s, 2H), 5.19 (d, IH, J 6.2 Hz, NH), 5.99 (sa, IH, NH), 7.10-7.30 (5H, Ph). 13C-RMN (CDCl3), δ (ppm): 19.49 (CH2), 23.13 (CH3), 29.57 (2 x CH2), 56.73 (CH), 57.67 (CH), 66.59 (CH2), 127.86 (CH), 127.97 (CH), 128.37 (CH), 136.32 (C), 156.92 (C) 170.96 (C). E.M.-ESI+: 277 [(M+H)+,100], 299 [(M+Na)+,65].
El sustrato remanente de esta reacción enzimática, el (lS,2S)-N-(2- aminociclopentil)carbamato de bencilo (6) se obtiene con un rendimiento del 90%. Aceite incoloro, ee >99%; [α]D 20 +16.5 (c 0.5, CHCl3).
1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 1.23-1.49 (m, 2H), 1.53-1.84 (m, 2H), 1.87-2.24 (m, 4H), 3.00 (c, IH, J 7.3 Hz), 3.56 (q, IH, J 7.2 Hz), 5.50 (d, IH, J 5.0 Hz, NH), 5.7 (s, 2H, O- CH2-Ph), 7.24-7.43 (m, 5Η, Ph).
13C-RMN (CDCl3), δ (ppm): 20.5 (CH2), 30.8 (CH2), 32.7 (CH2), 59.2 (CH), 60.5 (CH), 66.6 (CH2), 116.7 (CH), 127.9 (CH), 128.4 (CH), 136.3 (C), 156.4 (C). E.M.-ESI+: 235 [(M+H)+, 100].
Ejemplo 6
Síntesis de (li?,2i?)-Λ/-(2-aminociclopentil)carbamato de tere-butilo, (lR,2R)-5
Figure imgf000033_0001
NHBoc (1R,2R)-10 (1R,2R)-5 (1R,2R)-11
19 : 1
Separación por extracción ácido-base
Figure imgf000033_0002
A una disolución de 5.0 mmol de (IR,2R)-1O y 5.0 mmol de anhídrido Boc en MeOH (80 mi) se le gotea, lentamente y a 0 0C, 5.0 mmol de trietilamina (aprox. 15 minutos con embudo de adición compensada). La reacción se agita a esa temperatura durante 24 horas. El disolvente se evapora a presión reducida y al crudo resultante se le añaden 150 mi de CH2Cl2 y 150 mi de NaOH IN. Se separan las fases y se desecha la fase acuosa. La fase orgánica se extrae tres veces con 100 mi de HCl 3N. Las fases acuosas acidas se juntan y se añade lentamente a 0 0C NaOH 3N hasta que la disolución alcance un pH superior a 12. La disolución básica resultante se extrae tres veces con 75 mi de éter dietílico. La fase orgánica se trata con Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a sequedad. Rendimiento 75%. Sólido blanco, ee > 99%; [α]o20 -10.6 (c 1.0, CHCl3).
Ejemplo 7 Resolución por acilación enzimática del aminocarbamato racémico (±)-cis-15.
Figure imgf000033_0003
(+)-c;s-15 (1S,2R)-16 (1R2S)-15
Se sigue un procedimiento análogo al comentado para el aminocarbamato (+)- trans-5 descrito en el ejemplo 4. De este modo se puede obtener el (\S,2R)-N-[2- (acetilamino)ciclopentil)]carbamato de tere-butilo (16) con un rendimiento del 90%.
Dicho producto se recristaliza en etanol y se obtiene en forma enantioméricamente pura.
Sólido blanco, p.f. 118-120 0C. ee >99%; [α]D 20 +10.8 (c 1.0, CHCl3).
1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 1.44 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 2.00-2.20 (m,
2H), 3.92 (m, IH), 4.15 (m, IH), 4.76 (sa, IH, NH), 6.10 (sa, IH, NH).
13C-RMN (CDCl3), δ (ppm): 20.05 (CH2), 23.09 (CH3), 28.17 (CH3), 29.45 (CH2),
29.84 (CH2), 52.93 (CH), 53.45 (CH), 79.21 (C), 156.16 (C) 170.37 (C).
E.M.-ESI+: 243 [(M+H)+,40].
El sustrato remanente de esta reacción enzimática, el (lR,2S)-N-(2- aminociclopentil)carbamato de tere-butilo (15) se obtiene con un rendimiento del 90%. Aceite incoloro, ee >99%.
1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 1.39 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.69 (m, IH), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.23 (sa, 2H5 NH2), 3.29 (c, IH, J 5.5 Hz), 3.76 (m, IH), 5.14 (sa, IH, NH). 13C-RMN (CDCl3), δ (ppm): 20.2 (CH2), 28.2 (CH3), 29.7 (CH2), 32.4 (CH2), 53.0 (CH), 54.6 (CH), 78.9 (C), 155.8 (C). E.M.-ESI+: 201 [(M+H)+, 100].
Ejemplo 8 Síntesis de cώ-Λ/-(2-aminociclopentil)carbamato de tere-butilo racémico, (±)-15. NHBoc
Figure imgf000034_0001
NHBoc
17 (meso) (±)-15 18 (meso)
7 : 1
Separación por extracción ácido-base
NH2
CC NHBoc ω-15 Partiendo del diclorhidrato de la czs-ciclopentano-l,2-diamina (17) y siguiendo el protocolo descrito en el ejemplo 6 es posible preparar el correspondiente monocarbamato racémico (±)-15 con un rendimiento de 65%. Respecto al diclorhidrato inicial 17, éste puede prepararse de acuerdo a Tetrahedron 2002, 58, 1131.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para
(A) la obtención de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o para la obtención de una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo,
Figure imgf000036_0001
(I) (H) o bien
(B) para la obtención de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (IX) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (X) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o para la obtención de una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (IX) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (X) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo,
Figure imgf000036_0002
(IX) (X)
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido;
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo y fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes idénticos o distintos que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, alquilo Q-C4, alcoxilo C1-C4, fenilo y fenoxilo; n representa los números 0, 1, 2 ó 3; e
Y representa un enlace, oxígeno, azufre, o un grupo -NR en donde R representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C4;
que comprende reaccionar una mezcla que comprende dicho compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, o sus sales; o bien reaccionar una mezcla que comprende dicho compuesto de fórmula (EX) y su enantiómero, o sus sales, con un agente acilante en presencia de una enzima.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en /ere-butilo, bencilo, alilo, metilo, etilo, /so-butilo, p-metoxibencilo y 9- fluoreniletilo.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en donde -(CH2VY-R2 representa metilo, metoximetilo, clorometilo y bromometilo.
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que adicionalmente comprende separar los compuestos (II) y (I), o sus enantiómeros; o separar los compuestos (X) y (IX), o sus enantiómeros.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, donde la etapa de separación se realiza mediante extracción ácido-base, recristalización o combinación de ambas.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enzima es una lipasa.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enzima es la fracción B de la lipasa Candida antárctica.
8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enzima está inmovilizada sobre un soporte.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, donde el soporte sobre el que se inmoviliza la lipasa es una resina epoxiacrílica activada con grupos deca-octilo.
10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el agente acilante es un compuesto de fórmula general (VIII)
o
R2 Y (CH2)n C OR3
(VIII) donde
R2, Y y n son tal y como se definen en la reivindicación 1 ; y
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido y haloalquilo.
11. El procedimiento según la reivindicación 10, donde el agente acilante se selecciona del grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de isopropilo, metoxiacetato de metilo, metoxiacetato de isopropilo. cloroacetato de etilo, bromoacetato de etilo, cloroacetato de metilo, bromoacetato de metilo, acetato de α-metilbencilo, metoxiacetato de α-metilbencilo. cloroacetato de α-metilbencilo y bromoacetato de α- metilbencilo.
12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la reacción se realiza en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, fórc-butil-metiléter, di-iso-propiléter, dietil- éter, tolueno, hexano, acetonitrilo, acetona, 2-propanol, 2-metilpropan-2-ol, cloroformo y diclorometano.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde el agente acilante y el disolvente son ambos acetato de etilo.
14. Una mezcla que comprende
(A) un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o una mezcla que comprende el enantiómero del compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo,
Figure imgf000039_0001
(O (H) o bien
(B) un compuesto de fórmula (IX) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y un compuesto de fórmula (X) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, o el enantiómero del compuesto de fórmula (IX) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo, y el enantiómero del compuesto de fórmula (X) enantioméricamente enriquecido, o sales del mismo,
Figure imgf000039_0002
(IX) (X)
donde R1, R2, Y y n son tal y como se definen la reivindicación 1.
15. Mezcla según la reivindicación 14, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en fórc-butilo, bencilo, alilo, metilo, etilo, /so-butilo, />metoxibencilo y 9-fluoreniletilo.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
16. Mezcla según la reivindicación 14 ó 15, en donde -(CH2)H-Y-R2 representa metilo, metoximetilo, clorometilo y bromometilo.
17. Una mezcla según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, que es racémica.
18. Un procedimiento para la separación de una mezcla tal y como se define en la reivindicación 14 en sus compuestos enantioméricamente enriquecidos, la cual comprende una extracción ácido-base, una recristalización o una combinación de ambas.
19. Un compuesto de fórmula (II) o de fórmula (X) enantioméricamente enriquecido, o sus enantiómeros o sales de los mismos
Figure imgf000040_0001
(H) (X) donde R1, R", Y y n son tal y como se definen la reivindicación 1.
20. Compuesto según la reivindicación 19, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en fórc-butilo, bencilo, alilo. metilo, etilo, /so-butilo, /7-metoxibencilo y 9- fluoreniletilo.
21. Compuesto según la reivindicación 19 ó 20, en donde -(CHi)n-Y-R2 representa metilo, metoximetilo, clorometilo y bromometilo.
22. Un procedimiento para la obtención de la trans- 1,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida o la meso c/s-l,2-ciclopentanodiamina, o sales de las mismas que comprende las siguientes etapas: a) el procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13; b) separar la mezcla obtenida en la etapa anterior en los compuestos (II) y (I), o en los compuestos (X) y (DC), enantioméricamente enriquecidos, o sus
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) enantiómeros, preferiblemente mediante extracciones ácido/base, recristalización o una combinación de ambos; y c) escindir el grupo carbamato de dicho compuesto de fórmula (I) o de fórmula (IX); y/o escindir secuencial o simultáneamente los grupos -(C=O)-(CH2)n-Y-R~ y carbamato de dicho compuesto de fórmula (II) o de dicho compuesto de fórmula (X), preferiblemente mediante hidrólisis acida o básica.
23. Uso de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) y su enantiómero o sales de los mismos para la obtención de la fra«.s-l,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida, o sales de las mismas.
24. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (VI), o su enantiómero, enantioméricamente enriquecidos
Figure imgf000041_0001
(VI)
en donde
R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo aromático o no aromático sustituido o no sustituido, hidroxialquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, COOR, carbonato, -COOH, -COH, -COR, -(C=O)NH2, - (C=O)NR3Rb, un grupo sililo, -S(=O)R o una combinación de ellos; y donde
R y Ra y R se seleccionan independientemente de un grupo alquilo Ci-Cs; que comprende la preparación de la ¿ra/zs-l,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida o la meso c/.s-l,2-ciclopentanodiamina, o sus sales, de acuerdo con el procedimiento definido en la reivindicación 22; y la
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) \
41 fimcionalización de los grupos amino para la introducción de los grupos R4, R\ R6 y R7.
25. Uso de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o sus 5 enantiómeros o sales de los mismos, o un compuesto de fórmula (IX) y/o sus enantiómeros o sales de los mismos, para la obtención de un compuesto de fórmula (VI) y/o su enantiómero, o sales de los mismos.
26. Una mezcla de los enantiómeros del fra«s-iV-(2-aminociclopentil)carbarnato de 10 bencilo, o sales del mismo, o de los enantiómeros del N- [2-
(acetilamino)ciclopentil)]carbamato de /ere-butilo o sales del mismo.
27. Procedimiento para la preparación de una mezcla racémica de un compuesto de fórmula (I) y su enantiómero, o sus sales, que comprende eliminar los grupos alilo,
15 preferiblemente en presencia de paladio, de la mezcla racémica de un compuesto de fórmula (VII) y su enantiómero
Figure imgf000042_0001
(VII) (I) donde Rι se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo 20 sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido.
28. Procedimiento según la reivindicación 27, en donde dicha mezcla racémica de un compuesto de fórmula (VII) y su enantiómero se prepara por carbamoilación de la (±)- /ra«->-N,N-dialilciclopentano-l,2-diarnma en presencia de un agente de carbamoilación.
25
29. Un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (I), sus enantiómeros, o sales de los mismos; o para la preparación de un compuesto racémico de fórmula (DC), o sales del mismo
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000043_0001
(I) (IX) donde R1 se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido; que comprende realizar una reacción de monocarbamoilación en presencia de la trans- 1 ,2-ciclopentanodiamina enantioméricamente enriquecida, o sales de la misma, o de la meso d.s-l,2-ciclopentanodiamina, respectivamente, , a una temperatura comprendida entre -3O0C y 500C, preferiblemente entre -20 y 400C, más preferiblemente entre -1O0C y 300C, más preferiblemente entre -100C y temperatura ambiente.
30. Un compuesto de fórmula (6), o sus enantiómeros
Figure imgf000043_0002
(6).
31. Una mezcla de un compuesto de fórmula (VII) y su enantiómero, o sus sales
Figure imgf000043_0003
(VII) donde R1 se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido con el proviso de que R1 no es fé/r-butilo.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
32. Un procedimiento para la preparación de un compuesto racémico o enantioméricamente enriquecido de fórmula (XI), sus enantiómeros, o sales de los mismos
Figure imgf000044_0001
(XI) donde R1 se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y arilalquilo sustituido o no sustituido; y la diamina (R", R ) se selecciona del grupo que consiste en /rans-ciclohexano- 1 ,2-diamina, c/_»-ciclohexano-l,2-diamina, /rα«s-ciclopentano-l,2-diamina, m-ciclopentano-l,2-diamina, /ra/zs- l,2-difenil-l,2-etilendiamina, 1 ,2- etilendiamina, 1,3-propanodiamina y 2-hidroxi-L3-propanodiamina.
que comprende realizar una reacción de monocarbamoilación en presencia de la correspondiente diamina racémica o enantioméricamente enriquecida, o sales de la misma, a una temperatura comprendida entre -300C y 500C, preferiblemente entre -20 y 400C, más preferiblemente entre -100C y 300C, más preferiblemente entre -1O0C y temperatura ambiente.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103787921B (zh) * 2014-01-14 2016-02-03 苏州国镝医药科技有限公司 一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法
WO2016124722A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Astrazeneca Ab A process for the preparation of 3-5-{[(1r,2s)-2-[(2,2-difluoropropanyl)amino]-1 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]propyl]oxy}-1h-indazol-1-yl)-n-[(3r)-tetrahydrofuran-3-yl] benzamide

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997017356A1 (en) 1995-11-08 1997-05-15 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
ES2117249T3 (es) * 1993-01-20 1998-08-01 Glaxo Group Ltd Derivados de 2,6-diaminopurina.
ES2237234A1 (es) * 2002-08-02 2005-07-16 Universidad De Oviedo Preparacion de (+) y (-)-trans-ciclopentano-1,2-diamina.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2117249T3 (es) * 1993-01-20 1998-08-01 Glaxo Group Ltd Derivados de 2,6-diaminopurina.
WO1997017356A1 (en) 1995-11-08 1997-05-15 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
ES2237234A1 (es) * 2002-08-02 2005-07-16 Universidad De Oviedo Preparacion de (+) y (-)-trans-ciclopentano-1,2-diamina.

Non-Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A LUNA ET AL.: "Biocatalityc approaches toward the synthesis of both enantiomers of trans-cyclopentane-1,2-diamine", ORGANIC LETTERS, vol. 4, no. 21, 2002, pages 3627 - 3629, XP008142786 *
ACTA. CHEM. SCAND., vol. 26, 1972, pages 4019
ADV. SYNTH. CATAL., vol. 348, 2006, pages 797
ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 40, 2001, pages 4289
C PENA ET AL.: "An improved chemoenzymatic synthesis of both enentiomers of trans-cyclopentane-1,2-diamine", TETRAHEDRON ASYMMETRY, vol. 19, no. 6, April 2008 (2008-04-01), pages 751 - 755, XP022586177 *
CHEM. REV., vol. 97, 1997, pages 3161
CHEM. SOC. REV., vol. 33, 2004, pages 201
GREENE, T. W.; WUTS, P. G. M.: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY & SONS
J. AM. CHEM. SOC., vol. 73, 1951, pages 1199
J. AM. CHEM.SOC., vol. 126, 2004, pages 15067
J. INORG. NUCL. CHEM., vol. 33, 1971, pages 3463
J. ORG. CHEM., vol. 56, 1991, pages 2656
J. ORG. CHEM., vol. 69, 2004, pages 5725
J. ORG. CHEM., vol. 71, 2006, pages 8655
J. ORG. CHEM., vol. 72, 2007, pages 1309
ORG. LETT., vol. 4, 2002, pages 3627
See also references of EP2319825A4 *
SIH ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 104, 1982, pages 7294
SMITH, M.B.; MARCH J.: "March 's Advanced Organic Chemistry", 2001, JOHN WILEY & SONS
TETRAHEDRON, vol. 58, 2002, pages 1131
TETRAHEDRON, vol. 60, 2004, pages 501
TETRAHEDRON: ASYMM., vol. 19, 2008, pages 751 - 755
Z. ANORG. CHEM., vol. 175, 1928, pages 161

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