JP3008227B2 - メンチル ｎ−（２−フルオロシクロプロピル）カルバメート誘導体及びその製法 - Google Patents
メンチル ｎ−（２−フルオロシクロプロピル）カルバメート誘導体及びその製法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌剤であるキノ
ロン誘導体（特開平２−２３１４７５号）の製造原料と
して有用な次の式（２ａ）
ロン誘導体（特開平２−２３１４７５号）の製造原料と
して有用な次の式（２ａ）
【０００２】
【化８】
【０００３】（式中、ＸＨはスルホン酸、リン酸、カル
ボン酸又はハロゲン化水素酸を示す）で表わされる（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩又は
その対掌体の製造法及びその製造中間体に関する。
ボン酸又はハロゲン化水素酸を示す）で表わされる（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩又は
その対掌体の製造法及びその製造中間体に関する。
【０００４】
【従来の技術】上記（２ａ）式で表わされる光学活性体
を含むシス配置を有する（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピルアミンは、従来、次の様な工程を経て製
造されていた。すなわち、ブタジエンにブロモフルオロ
カルベンを付加してラセミ体の１−ブロモ−１−フルオ
ロ−２−ビニルシクロプロパンを製造し、次いでこのビ
ニル基を酸化し、生成するカルボン酸をエステル化、脱
ブロム化、さらにシス配置を有するラセミ体の（１
Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオロシクロプロパン−１−カル
ボン酸エステルをトランス配置を有する不要の（１
Ｒ*，２Ｓ*）−体から分離する。次いで得られたエステ
ルを加水分解することによってラセミ体の（１Ｒ*，２
Ｒ*）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸
を合成する〔和歌山大学教育学部紀要３３，３３（１９
８４）〕。このものを光学活性なα−メチルベンジルア
ミンとのアミドに導いて光学分割を行い、得られた光学
活性（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１
−カルボン酸及びその対掌体をクルチウス転位すると、
シス配置を有する（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロ
プロピルアミンが得られる（特開平２−２３１４７５
号）。
を含むシス配置を有する（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピルアミンは、従来、次の様な工程を経て製
造されていた。すなわち、ブタジエンにブロモフルオロ
カルベンを付加してラセミ体の１−ブロモ−１−フルオ
ロ−２−ビニルシクロプロパンを製造し、次いでこのビ
ニル基を酸化し、生成するカルボン酸をエステル化、脱
ブロム化、さらにシス配置を有するラセミ体の（１
Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオロシクロプロパン−１−カル
ボン酸エステルをトランス配置を有する不要の（１
Ｒ*，２Ｓ*）−体から分離する。次いで得られたエステ
ルを加水分解することによってラセミ体の（１Ｒ*，２
Ｒ*）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸
を合成する〔和歌山大学教育学部紀要３３，３３（１９
８４）〕。このものを光学活性なα−メチルベンジルア
ミンとのアミドに導いて光学分割を行い、得られた光学
活性（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１
−カルボン酸及びその対掌体をクルチウス転位すると、
シス配置を有する（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロ
プロピルアミンが得られる（特開平２−２３１４７５
号）。
【０００５】しかしながら、この製造法は多段階を必要
とするのみならず、脱ブロモ化やクルチウス転位に水素
化トリブチルスズやジフェニルリン酸アジドなど有毒、
かつ高価な試薬を用いており、工業的に不利であること
をまぬがれ得なかった。
とするのみならず、脱ブロモ化やクルチウス転位に水素
化トリブチルスズやジフェニルリン酸アジドなど有毒、
かつ高価な試薬を用いており、工業的に不利であること
をまぬがれ得なかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は安価な原料より、安全かつ工業的に有利に光学活性な
化合物（２ａ）又はその対掌体を製造する方法を提供す
ることにある。
は安価な原料より、安全かつ工業的に有利に光学活性な
化合物（２ａ）又はその対掌体を製造する方法を提供す
ることにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】斯かる実状において、本
発明者は鋭意研究を行った結果、シス配置を有する２−
フルオロシクロプロピルアミンのラセミ体と安価な
（−）−メントールより容易に得られるクロルギ酸
（−）−メンチルを反応させ、得られた化合物を再結晶
によりジアステレオ分割を行えば、光学活性体（２ａ）
が工業的にきわめて有利に製造できることを見出し本発
明を完成した
発明者は鋭意研究を行った結果、シス配置を有する２−
フルオロシクロプロピルアミンのラセミ体と安価な
（−）−メントールより容易に得られるクロルギ酸
（−）−メンチルを反応させ、得られた化合物を再結晶
によりジアステレオ分割を行えば、光学活性体（２ａ）
が工業的にきわめて有利に製造できることを見出し本発
明を完成した
【０００８】本発明方法は、次の反応式で示すことがで
きる。
きる。
【０００９】
【化９】
【００１０】すなわち、シス配置を有する（１Ｒ*，２
Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルアミン（２）を塩
基存在下クロルギ酸（−）−メンチルと反応させて
〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチ
ルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−
２−フルオロシクロプロピルカルバメート（１）とし
〔第１工程〕、これの分別再結晶により〔（１Ｒ，２
Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シ
クロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピルカルバメート（１ａ）を得〔第２工程〕、
これを酸性条件下で加水分解すれば（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピルアミン塩（２ａ）を得ること
ができる〔第３工程〕。
Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルアミン（２）を塩
基存在下クロルギ酸（−）−メンチルと反応させて
〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチ
ルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−
２−フルオロシクロプロピルカルバメート（１）とし
〔第１工程〕、これの分別再結晶により〔（１Ｒ，２
Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シ
クロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピルカルバメート（１ａ）を得〔第２工程〕、
これを酸性条件下で加水分解すれば（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピルアミン塩（２ａ）を得ること
ができる〔第３工程〕。
【００１１】なお、第１工程で、クロルギ酸（−）−メ
ンチルの代わりにクロルギ酸（＋）−メンチルを用いれ
ば、これから得られる（１）、（２ａ）もその対掌体と
なる。以下、各工程について詳細に説明する。
ンチルの代わりにクロルギ酸（＋）−メンチルを用いれ
ば、これから得られる（１）、（２ａ）もその対掌体と
なる。以下、各工程について詳細に説明する。
【００１２】第１工程：本工程は、（１Ｒ*，２Ｓ*）−
２−フルオロシクロプロピルアミン塩（２）から〔（１
Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチ
ル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フ
ルオロシクロプロピルカルバメート（１）を製造する工
程である。
２−フルオロシクロプロピルアミン塩（２）から〔（１
Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチ
ル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フ
ルオロシクロプロピルカルバメート（１）を製造する工
程である。
【００１３】反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒と
しては反応に不活性な溶媒であれば如何なるものも使用
できるが、基質と生成物を溶解させるために水とハロゲ
ン化炭化水素溶媒との２層系で行うことが好ましい。反
応で用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等の弱塩基性無機塩又はピリジン、トリエ
チルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基
が挙げられる。斯かる反応の温度は通常−２０℃から５
０℃で行われ、好ましくは０℃から２０℃で行う。
しては反応に不活性な溶媒であれば如何なるものも使用
できるが、基質と生成物を溶解させるために水とハロゲ
ン化炭化水素溶媒との２層系で行うことが好ましい。反
応で用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等の弱塩基性無機塩又はピリジン、トリエ
チルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基
が挙げられる。斯かる反応の温度は通常−２０℃から５
０℃で行われ、好ましくは０℃から２０℃で行う。
【００１４】第２工程：本工程は、〔（１Ｒ，２Ｓ，５
Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘ
キシル〕 Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロ
プロピルカルバメート（１）を分別再結晶して〔（１
Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチ
ル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピルカルバメート（１ａ）を得る工程で
ある。
Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘ
キシル〕 Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロ
プロピルカルバメート（１）を分別再結晶して〔（１
Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチ
ル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピルカルバメート（１ａ）を得る工程で
ある。
【００１５】再結晶に用いられる溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、１，２−ジクロ
ルエタン、ジエテルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、アセトニトリル、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル
又はこれらの混合溶媒等が例示できるが、特にヘキサ
ン、アセトニトリル、酢酸エチル及びこれらの混合溶媒
が好ましい。再結晶は−４０℃から８０℃で行うことが
好ましい。
ール、エタノール、イソプロパノール、１，２−ジクロ
ルエタン、ジエテルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、アセトニトリル、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル
又はこれらの混合溶媒等が例示できるが、特にヘキサ
ン、アセトニトリル、酢酸エチル及びこれらの混合溶媒
が好ましい。再結晶は−４０℃から８０℃で行うことが
好ましい。
【００１６】第３工程：本工程は、〔（１Ｒ，２Ｓ，５
Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘ
キシル〕 Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプ
ロピルカルバメート（１ａ）の窒素上の置換基を除去し
て（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン
塩（２ａ）を製造する工程である。
Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘ
キシル〕 Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプ
ロピルカルバメート（１ａ）の窒素上の置換基を除去し
て（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン
塩（２ａ）を製造する工程である。
【００１７】加水分解反応は、酸性条件下で行われ、通
常塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、硫酸等の強
酸性物質が用いられ、好ましくは濃塩酸、臭化水素酸−
酢酸、臭化水素酸等が用いられる。反応は、溶媒中で行
われ、反応に不活性であり、水と混合するものであれば
如何なるものも用いられるが、好ましくは、エタノー
ル、メタノール、酢酸、１，４−ジオキサン等が用いら
れる。斯かる反応は通常０℃から１５０℃で行われる。
常塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、硫酸等の強
酸性物質が用いられ、好ましくは濃塩酸、臭化水素酸−
酢酸、臭化水素酸等が用いられる。反応は、溶媒中で行
われ、反応に不活性であり、水と混合するものであれば
如何なるものも用いられるが、好ましくは、エタノー
ル、メタノール、酢酸、１，４−ジオキサン等が用いら
れる。斯かる反応は通常０℃から１５０℃で行われる。
【００１８】このようにして得られた（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピルアミン塩（２ａ）又はその
対掌体は特開平２−２３１４７５号記載の方法により優
れた抗菌剤であるキノロン誘導体に導くことができる。
尚、化合物（１）は文献未記載の新規な化合物である。
２−フルオロシクロプロピルアミン塩（２ａ）又はその
対掌体は特開平２−２３１４７５号記載の方法により優
れた抗菌剤であるキノロン誘導体に導くことができる。
尚、化合物（１）は文献未記載の新規な化合物である。
【００１９】また、原料であるシス配置を有する（１Ｒ
*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩
（２）は、例えば次の反応式に従い、安価、かつ容易に
製造することができる（後記参考例参照）。
*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩
（２）は、例えば次の反応式に従い、安価、かつ容易に
製造することができる（後記参考例参照）。
【００２０】
【化１０】
【００２１】〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい
フェニル基又はナフチル基を示し、Ｒは炭素数１〜４の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示し、Ｙはモノ−、ジ−
もしくはトリ−アリールアルキル基を示し、ＸＨは前記
と同じものを示す〕
フェニル基又はナフチル基を示し、Ｒは炭素数１〜４の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示し、Ｙはモノ−、ジ−
もしくはトリ−アリールアルキル基を示し、ＸＨは前記
と同じものを示す〕
【００２２】
【発明の効果】本発明方法によれば、優れた抗菌剤であ
るキノロン誘導体の製造原料である光学活性（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩（２ａ）又
はその対掌体を安全、安価かつ容易に製造することがで
きる。
るキノロン誘導体の製造原料である光学活性（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩（２ａ）又
はその対掌体を安全、安価かつ容易に製造することがで
きる。
【００２３】
【実施例】以下、実施例及び参考例を用いて本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
らに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
【００２４】参考例１ 攪拌下、１−フェニルエチルアミン（１０．０ｇ、８
２．５mmol）と無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）のエー
テル（５０ml）懸濁液にアセトアルデヒド（５．５ml、
９９mmol）を０℃で加え、同条件で１．５時間攪拌し
た。次いで、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮し
て粗製のＮ−エチリデン−１−フェニルエチルアミン
（１２ｇ、定量的収率）を淡黄色油状物として得た。こ
のものは精製することなく、次の工程に用いた。 IR(CHCl3): 2960,2860,1605,1495,1445,1370,1085cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.48(d,3H,J=6.8Hz,CH3 CHPh) 1.97(d,3H,J=4.8Hz,CH3 CH=N) 4.27(q,1H,J=6.8Hz,CH3CHPh) 7.1-7.5(m,5H,Ph) 7.79(q,1H,J=4.8Hz,CH3CH=N) MS m/z：147(M+),132(M+-CH3),105(M+-CH3CH=N,base pe
ak).
２．５mmol）と無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）のエー
テル（５０ml）懸濁液にアセトアルデヒド（５．５ml、
９９mmol）を０℃で加え、同条件で１．５時間攪拌し
た。次いで、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮し
て粗製のＮ−エチリデン−１−フェニルエチルアミン
（１２ｇ、定量的収率）を淡黄色油状物として得た。こ
のものは精製することなく、次の工程に用いた。 IR(CHCl3): 2960,2860,1605,1495,1445,1370,1085cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.48(d,3H,J=6.8Hz,CH3 CHPh) 1.97(d,3H,J=4.8Hz,CH3 CH=N) 4.27(q,1H,J=6.8Hz,CH3CHPh) 7.1-7.5(m,5H,Ph) 7.79(q,1H,J=4.8Hz,CH3CH=N) MS m/z：147(M+),132(M+-CH3),105(M+-CH3CH=N,base pe
ak).
【００２５】参考例２ アルゴン雰囲気下、参考例１で得られたＮ−エチリデン
−１−フェニルエチルアミン（１２ｇ、８２．５mmol）
のトルエン溶液（１００ml）にトリエチルアミン（１
３．７ml、９０．８mmol）を室温で加え、続いてクロロ
ギ酸トリクロロメチル（５．５ml、４５．４mmol）を滴
下した。同条件で２時間攪拌した後、系を８０℃まで昇
温し、さらに２時間攪拌した。室温まで放冷後、析出し
た不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を
減圧蒸留してＮ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−ビニル
カルバミン酸クロリド（１３．４０ｇ、収率７７．５
％）を淡黄色油状物として得た。 bp 122-124℃/4mmHg IR(CHCl3): 1730,1630,1385,1255,855,695cm-1.
−１−フェニルエチルアミン（１２ｇ、８２．５mmol）
のトルエン溶液（１００ml）にトリエチルアミン（１
３．７ml、９０．８mmol）を室温で加え、続いてクロロ
ギ酸トリクロロメチル（５．５ml、４５．４mmol）を滴
下した。同条件で２時間攪拌した後、系を８０℃まで昇
温し、さらに２時間攪拌した。室温まで放冷後、析出し
た不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を
減圧蒸留してＮ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−ビニル
カルバミン酸クロリド（１３．４０ｇ、収率７７．５
％）を淡黄色油状物として得た。 bp 122-124℃/4mmHg IR(CHCl3): 1730,1630,1385,1255,855,695cm-1.
【００２６】
【化１１】
【００２７】参考例３ 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、３ｇ、７５
mmol）をヘキサン（５ml）で３回洗浄した後、減圧乾燥
した。これを、アルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン
（５０ml）に懸濁し、ベンジルアルコール（５．６１
ｇ、５２mmol）のテトラヒドロフラン溶液（１５ml）を
０℃にて加えた。同条件で３０分攪拌した後、Ｎ−（１
−フェニルエチル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド
（１０．４７ｇ、５０mmol）のテトラヒドロフラン（１
０ml）溶液を加えた。混合物を同条件で２時間攪拌した
後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで抽
出し、有機層を水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マ
グネシウムとフロリジルを加え１５分間攪拌した後不溶
物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、ベンジル Ｎ−（１−
フェニルエチル）−Ｎ−ビニルカルバメート（１４．０
５ｇ、定量的収率）を淡黄色油状物として得た。本品は
これ以上精製せず次の工程に用いた。 IR(CHCl3): 1705,1635,1395,700cm -1.
mmol）をヘキサン（５ml）で３回洗浄した後、減圧乾燥
した。これを、アルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン
（５０ml）に懸濁し、ベンジルアルコール（５．６１
ｇ、５２mmol）のテトラヒドロフラン溶液（１５ml）を
０℃にて加えた。同条件で３０分攪拌した後、Ｎ−（１
−フェニルエチル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド
（１０．４７ｇ、５０mmol）のテトラヒドロフラン（１
０ml）溶液を加えた。混合物を同条件で２時間攪拌した
後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで抽
出し、有機層を水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マ
グネシウムとフロリジルを加え１５分間攪拌した後不溶
物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、ベンジル Ｎ−（１−
フェニルエチル）−Ｎ−ビニルカルバメート（１４．０
５ｇ、定量的収率）を淡黄色油状物として得た。本品は
これ以上精製せず次の工程に用いた。 IR(CHCl3): 1705,1635,1395,700cm -1.
【００２８】
【化１２】
【００２９】参考例４ アルゴン雰囲気下ベンジル Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−Ｎ−ビニルカルバメート（５．１３ｇ、１８．２
mmol）のジクロロメタン溶液（１５０ml）にジエチル亜
鉛（１Ｍ ヘキサン溶液 ２７．３ml、２７．３mmol）
を−４０℃で加えた。次にこの混合物にフルオロジヨー
ドメタン（７．８ｇ、２７．３ml）を同条件で加えた。
混合物を４０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、室温まで昇温した後、ジクロロメタンで抽
出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去後、濾液を減圧
下濃縮して粗製のベンジル Ｎ−（２−フルオロシクロ
プロピル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメート
（６．０９ｇ）を得た。これをシリカゲル（６ｇ）に吸
着し、シリカゲル（２０ｇ）のカラムにのせ、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：１で溶出し、原点物質を除きシス
体であるベンジル Ｎ−〔（１Ｒ* ，２Ｓ* ）−２−フ
ルオロシクロプロピル〕−Ｎ−（１−フェニルエチル）
カルバメートとトランス体であるベンジル Ｎ−〔（１
Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオロシクロプロピル〕−Ｎ−
（１−フェニルエチル）カルバメートの９．７：１の混
合物（５．１１ｇ、収率８９．５％）を得た。また、上
記の混合物の一部をとり、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で
精製し、高極性成分としてシス体であるベンジル Ｎ−
〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル〕Ｎ
−（１−フェニルエチル）カルバメートと低極性成分と
して、ベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオ
ロシクロプロピル〕Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバ
メートをそれぞれ得た。これらの機器データを次に示
す。ベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロ
シクロプロピル〕−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバ
メート IR(CHCl3): 1695,1410,1305,700cm -1.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.75-1.05(m,2H×1/2＋1/2H,CH2 -CHF＋CH-CHF) 1.1-1.3(m,1/2H,CH-CHF) 1.695(d,3H×1/2,J=7.1Hz,CH3 -CH) 1.70(d,3H×1/2,J=7.2Hz,CH3 -CH) 2.35-2.50(m,1H,N-CH-CHF) 4.45(dm,1/2H,J=64Hz,CHF) 4.52(dm,1/2H,J=63.7Hz,CHF) 5.0-5.15(br,1/2H,CH3-CH) 5.12(s,2H×1/2,CH2 Ph) 5.17(s,2H×1/2,CH2 Ph) 5.35-5.45(br,1/2H,CH3CH) 7.1-7.5(m,10H,Ph×2) MS m/z：313(M+), 222(M+-CH2Ph), 178(M+-CO2CH2Ph) 105(PhCHMe+),91(base peak). ベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメー
ト IR(CHCl3): 1695,1410,1300,700cm -1.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.65-0.75(m,1H×3/5,CH-CHF) 0.93-1.40(m,2H×2/5＋1H×3/5,CH2 -CHF＋CH-CHF) 1.67 (d,3H,J=7.2Hz,CH3 -CH) 2.7-2.85(m,1H,N-CH-CH2F) 4.22(dddd,1H×2/5,J=62.1,6.8,3.4,1.2Hz,CH-F) 4.54(dddd,1H×3/5,J=62.3,6.9,3.5,0.9Hz,CH-F) 5.17(s,2H×2/5,CH2 Ph) 5.18(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCHPh) 5.22(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCHPh) 5.3-5.41(m,1H,PhCHMe) 7.2-7.5(m,10H,Ph×2) MS m/z：313(M+),222(M+-CH2Ph),178(M+-CO2CH2Ph)，10
5(PhCHMe+), 91(base peak).
ル）−Ｎ−ビニルカルバメート（５．１３ｇ、１８．２
mmol）のジクロロメタン溶液（１５０ml）にジエチル亜
鉛（１Ｍ ヘキサン溶液 ２７．３ml、２７．３mmol）
を−４０℃で加えた。次にこの混合物にフルオロジヨー
ドメタン（７．８ｇ、２７．３ml）を同条件で加えた。
混合物を４０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、室温まで昇温した後、ジクロロメタンで抽
出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去後、濾液を減圧
下濃縮して粗製のベンジル Ｎ−（２−フルオロシクロ
プロピル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメート
（６．０９ｇ）を得た。これをシリカゲル（６ｇ）に吸
着し、シリカゲル（２０ｇ）のカラムにのせ、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：１で溶出し、原点物質を除きシス
体であるベンジル Ｎ−〔（１Ｒ* ，２Ｓ* ）−２−フ
ルオロシクロプロピル〕−Ｎ−（１−フェニルエチル）
カルバメートとトランス体であるベンジル Ｎ−〔（１
Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオロシクロプロピル〕−Ｎ−
（１−フェニルエチル）カルバメートの９．７：１の混
合物（５．１１ｇ、収率８９．５％）を得た。また、上
記の混合物の一部をとり、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で
精製し、高極性成分としてシス体であるベンジル Ｎ−
〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル〕Ｎ
−（１−フェニルエチル）カルバメートと低極性成分と
して、ベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオ
ロシクロプロピル〕Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバ
メートをそれぞれ得た。これらの機器データを次に示
す。ベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロ
シクロプロピル〕−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバ
メート IR(CHCl3): 1695,1410,1305,700cm -1.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.75-1.05(m,2H×1/2＋1/2H,CH2 -CHF＋CH-CHF) 1.1-1.3(m,1/2H,CH-CHF) 1.695(d,3H×1/2,J=7.1Hz,CH3 -CH) 1.70(d,3H×1/2,J=7.2Hz,CH3 -CH) 2.35-2.50(m,1H,N-CH-CHF) 4.45(dm,1/2H,J=64Hz,CHF) 4.52(dm,1/2H,J=63.7Hz,CHF) 5.0-5.15(br,1/2H,CH3-CH) 5.12(s,2H×1/2,CH2 Ph) 5.17(s,2H×1/2,CH2 Ph) 5.35-5.45(br,1/2H,CH3CH) 7.1-7.5(m,10H,Ph×2) MS m/z：313(M+), 222(M+-CH2Ph), 178(M+-CO2CH2Ph) 105(PhCHMe+),91(base peak). ベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメー
ト IR(CHCl3): 1695,1410,1300,700cm -1.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.65-0.75(m,1H×3/5,CH-CHF) 0.93-1.40(m,2H×2/5＋1H×3/5,CH2 -CHF＋CH-CHF) 1.67 (d,3H,J=7.2Hz,CH3 -CH) 2.7-2.85(m,1H,N-CH-CH2F) 4.22(dddd,1H×2/5,J=62.1,6.8,3.4,1.2Hz,CH-F) 4.54(dddd,1H×3/5,J=62.3,6.9,3.5,0.9Hz,CH-F) 5.17(s,2H×2/5,CH2 Ph) 5.18(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCHPh) 5.22(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCHPh) 5.3-5.41(m,1H,PhCHMe) 7.2-7.5(m,10H,Ph×2) MS m/z：313(M+),222(M+-CH2Ph),178(M+-CO2CH2Ph)，10
5(PhCHMe+), 91(base peak).
【００３０】参考例５ 参考例４で得られたベンジル Ｎ−（２−フルオロシク
ロプロピル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメー
ト（シス体：トランス体＝９．７：１、２０５mg、０．
６５４mmol）の酢酸溶液（２ml）に１０％パラジウム炭
素（４０mg）及びｐ−トルエンスルホン酸（１１０mg、
０．６４０mmol）を加え、水素圧（４．２kg／cm2）下
で１５時間攪拌した。反応後触媒を濾別し、濾液を減圧
下留去した。さらにトルエンと共沸し得られた残渣にク
ロロホルム（４ml）を加え懸濁液とした。この懸濁液を
５分間攪拌した後折出した結晶を濾取し、（１Ｒ*，２
Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルアミン ｐ−トル
エンスルホン酸塩（８４．８mg、収率５２．４％）を得
た。なお、分析用サンプルはトルエン−エタノールより
再結晶して得た。 mp 177-182℃(decomp.) IR(KBr): 3200-2900,1605,1520,1450,1330,1200,1170,1
125,1070,1035,1010cm-1 .1 H-NMR(CD3OD,CD2HOD=3.35ppmを内部標準とした) δ：1.16-1.30(m,2H,NCHCH2 CHF) 2.37(s,3H,CH3 C6H4SO3) 2.64-2.71(m,1H,N-CHCH2CHF) 4.85(dtd,1H,J=63.6,5.3,4.0Hz,CHF) 7.23(brd,2H,J=8.2Hz,ArH) 7.71(brd,2H,J=8.2Hz,ArH) 元素分析：C10H14NSO3Fとして 計算値 C；48.57 H；5.71 N；5.66 分析値 C；48.55 H；5.65 N；5.87
ロプロピル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメー
ト（シス体：トランス体＝９．７：１、２０５mg、０．
６５４mmol）の酢酸溶液（２ml）に１０％パラジウム炭
素（４０mg）及びｐ−トルエンスルホン酸（１１０mg、
０．６４０mmol）を加え、水素圧（４．２kg／cm2）下
で１５時間攪拌した。反応後触媒を濾別し、濾液を減圧
下留去した。さらにトルエンと共沸し得られた残渣にク
ロロホルム（４ml）を加え懸濁液とした。この懸濁液を
５分間攪拌した後折出した結晶を濾取し、（１Ｒ*，２
Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルアミン ｐ−トル
エンスルホン酸塩（８４．８mg、収率５２．４％）を得
た。なお、分析用サンプルはトルエン−エタノールより
再結晶して得た。 mp 177-182℃(decomp.) IR(KBr): 3200-2900,1605,1520,1450,1330,1200,1170,1
125,1070,1035,1010cm-1 .1 H-NMR(CD3OD,CD2HOD=3.35ppmを内部標準とした) δ：1.16-1.30(m,2H,NCHCH2 CHF) 2.37(s,3H,CH3 C6H4SO3) 2.64-2.71(m,1H,N-CHCH2CHF) 4.85(dtd,1H,J=63.6,5.3,4.0Hz,CHF) 7.23(brd,2H,J=8.2Hz,ArH) 7.71(brd,2H,J=8.2Hz,ArH) 元素分析：C10H14NSO3Fとして 計算値 C；48.57 H；5.71 N；5.66 分析値 C；48.55 H；5.65 N；5.87
【００３１】実施例１ 〔第１工程〕 〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチ
ルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ＋，２Ｓ＋）
−２−フルオロシクロプロピルカルバメート（１） （１Ｒ＋，２Ｓ＋）−２−フルオロシクロプロピルアミ
ン ｐ−トルエンスルホン酸塩（２）（１．６４ｇ、
６．６３×１０−３ｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍ
ｌ）に懸濁し、室温にて（−）−メンチルクロロホルメ
ート（２．１３ｍｌ）を加えた後、炭酸水素ナトリウム
（１．１ｇ）を溶解した水（４０ｍｌ）を一度に加え、
同温で一夜攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、
有機層を集め、飽和食塩水で洗浄した。次に無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗晶を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：エーテル＝１：１）で精製することにより白
色結晶（（１）、１．６２ｇ、９４．７％、融点７８．
５〜８０．５℃）を得た。
ルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ＋，２Ｓ＋）
−２−フルオロシクロプロピルカルバメート（１） （１Ｒ＋，２Ｓ＋）−２−フルオロシクロプロピルアミ
ン ｐ−トルエンスルホン酸塩（２）（１．６４ｇ、
６．６３×１０−３ｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍ
ｌ）に懸濁し、室温にて（−）−メンチルクロロホルメ
ート（２．１３ｍｌ）を加えた後、炭酸水素ナトリウム
（１．１ｇ）を溶解した水（４０ｍｌ）を一度に加え、
同温で一夜攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、
有機層を集め、飽和食塩水で洗浄した。次に無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗晶を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：エーテル＝１：１）で精製することにより白
色結晶（（１）、１．６２ｇ、９４．７％、融点７８．
５〜８０．５℃）を得た。
【００３２】実施例２ 〔第２工程〕 〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチ
ルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ, ２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピルカルバメート（１ａ） 〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチ
ルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ*, ２Ｓ*）−
２−フルオロシクロプロピルカルバメート（（１）、７
９０mg）をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１の混合
溶媒から２回、さらに得られた結晶をｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝２０：１の混合溶媒から２回再結晶を行い、
白色結晶（１ａ、２０６．６mg、２６．２％）を得た。
化合物（１）の19Ｆ−ＮＭＲ（アセトン−Ｄ6）は２種
（δ；−２２７．９ppm及び−２２８．２ppm）観測さ
れ、前者は、〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２
−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１
Ｒ, ２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルカルバメート
（１ａ）、後者が〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル
−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−
（１Ｓ, ２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピルカルバメ
ート（１ｂ）と確認され、これらシグナルより得られた
白色結晶は（１ａ：１ｂ＝３４．１：１）であると確認
された。 （１ａ） mp 119.5-120.5 ℃ IR(KBr)ν: 3380,2870,1690,1580,1270cm-1 .1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ：0.80(d,3H,J=7.0Hz,CH3 -CH-) 0.80-1.14(m,4H,Menthyl又はシクロプロピル-CH2 -) 0.89(d,3H,J=4.3Hz,CH3 -CH-) 1.31(bs,1H,Menthyl又はシクロプロピル-CH2 ) 1.43-1.54(bm,1H,Menthyl) 1.63-1.71(bm,2H,Menthyl又はシクロプロピル-CH2 -) 1.92(bs,1H,Menthyl) 2.07(bd,1H,J=12.1Hz,Menthyl) 2.69(bs,1H,NH-CH) 4.58(dt,1H,J=4.2,11.1Hz,NHCOO-CH) 4.60(bd,1H,J=63.2Hz,-CHF-) 4.85(bs,1H,NH-) MS(m/z): 257(M+),139.83(base peak),55. 〔α〕D 20 −45.90°(c=1.05,MeOH) 元素分析：C14H24NO2F として 計算値：C;65.34 H;9.40 N;5.44 実測値：C;65.45 H;9.42 N;5.42
ルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ, ２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピルカルバメート（１ａ） 〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチ
ルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ*, ２Ｓ*）−
２−フルオロシクロプロピルカルバメート（（１）、７
９０mg）をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１の混合
溶媒から２回、さらに得られた結晶をｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝２０：１の混合溶媒から２回再結晶を行い、
白色結晶（１ａ、２０６．６mg、２６．２％）を得た。
化合物（１）の19Ｆ−ＮＭＲ（アセトン−Ｄ6）は２種
（δ；−２２７．９ppm及び−２２８．２ppm）観測さ
れ、前者は、〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２
−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１
Ｒ, ２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルカルバメート
（１ａ）、後者が〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル
−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−
（１Ｓ, ２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピルカルバメ
ート（１ｂ）と確認され、これらシグナルより得られた
白色結晶は（１ａ：１ｂ＝３４．１：１）であると確認
された。 （１ａ） mp 119.5-120.5 ℃ IR(KBr)ν: 3380,2870,1690,1580,1270cm-1 .1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ：0.80(d,3H,J=7.0Hz,CH3 -CH-) 0.80-1.14(m,4H,Menthyl又はシクロプロピル-CH2 -) 0.89(d,3H,J=4.3Hz,CH3 -CH-) 1.31(bs,1H,Menthyl又はシクロプロピル-CH2 ) 1.43-1.54(bm,1H,Menthyl) 1.63-1.71(bm,2H,Menthyl又はシクロプロピル-CH2 -) 1.92(bs,1H,Menthyl) 2.07(bd,1H,J=12.1Hz,Menthyl) 2.69(bs,1H,NH-CH) 4.58(dt,1H,J=4.2,11.1Hz,NHCOO-CH) 4.60(bd,1H,J=63.2Hz,-CHF-) 4.85(bs,1H,NH-) MS(m/z): 257(M+),139.83(base peak),55. 〔α〕D 20 −45.90°(c=1.05,MeOH) 元素分析：C14H24NO2F として 計算値：C;65.34 H;9.40 N;5.44 実測値：C;65.45 H;9.42 N;5.42
【００３３】実施例３ 〔第３工程〕 （１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩
酸塩（２ａ） 〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチ
ルエチル）シクロヘキシル］ Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピルカルバメート（１ａ、５０ｍ
ｇ、１．９４×１０−４ｍｏｌ）をエタノール（１．０
ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１．０ｍｌ）を加えて外温８
０℃の油浴上で２日間加熱攪拌した。反応後、溶液を綿
栓濾過し、濾液を乾固して白色結晶を得、さらにこれを
少量のエタノールとエーテルから再沈澱し、白色結晶
（２ａ、１９．１ｍｇ、８８．１％）を得た。 ｍｐ １５３−１５７℃（ｄｅｃｏｍｐ．） 〔α〕Ｄ ２０−１９．０°（ｃ＝０．７３８，ＥｔＯ
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００−２５００，１６１０，１５
２０，１４４０，１３４０，１２２０，１０７０ｃｍ
−１．１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤ３ＯＤ，ＣＨ２ＨＯ
Ｄ＝３．３５ｐｐｍを内部標準とした） δ：１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ２ ） ２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ） ４．８７（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，５．３，６３．
６Ｈｚ，−ＣＨＦ）
酸塩（２ａ） 〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチ
ルエチル）シクロヘキシル］ Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピルカルバメート（１ａ、５０ｍ
ｇ、１．９４×１０−４ｍｏｌ）をエタノール（１．０
ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１．０ｍｌ）を加えて外温８
０℃の油浴上で２日間加熱攪拌した。反応後、溶液を綿
栓濾過し、濾液を乾固して白色結晶を得、さらにこれを
少量のエタノールとエーテルから再沈澱し、白色結晶
（２ａ、１９．１ｍｇ、８８．１％）を得た。 ｍｐ １５３−１５７℃（ｄｅｃｏｍｐ．） 〔α〕Ｄ ２０−１９．０°（ｃ＝０．７３８，ＥｔＯ
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００−２５００，１６１０，１５
２０，１４４０，１３４０，１２２０，１０７０ｃｍ
−１．１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤ３ＯＤ，ＣＨ２ＨＯ
Ｄ＝３．３５ｐｐｍを内部標準とした） δ：１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ２ ） ２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ） ４．８７（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，５．３，６３．
６Ｈｚ，−ＣＨＦ）
【００３４】参考例６ 実施例３で得られた（１Ｒ, ２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピルアミン塩酸塩（２ａ）の光学純度を決定する
ために３，５−ジニトロベンゾイル化し、Ｎ−〔（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル〕−３，５−
ジニトロベンズアミドとしてＨＰＬＣ分析を行った。実
施例３で得られた（１Ｒ, ２Ｓ）−２−フルオロシクロ
プロピルアミン塩酸塩（１mg）、３，５−ジニトロベン
ゾイルクロリド（６mg）のテトラヒドロフラン（０．５
ml）懸濁液にトリエチルアミン（６ml）を加え、室温で
１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．
３ml）を加え１５分間攪拌した後、ジクロロメタン（３
ml）で希釈し、少量の無水硫酸マジネシウムを加え乾燥
した。この混合物をシリカゲルカラムで濾過し、不溶物
と原点を除いてＨＰＬＣの検体とした。 ＨＰＬＣ分析条件 カラム： Sumipax OA-4600 移動層：n-ヘキサン：1,2-ジクロロエタン：エタノール
＝60：40：5 流速度：1.0 ml/min 検出：UV 254nm 保持時間：Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕−３，５−ジニトロベンズアミド（ラセミ
体）； 10.9min[50％, (1R, 2S)−体] 14.9min[50％, (1S, 2R)−体] 検体；10.7min(98％), 15.0min(2％) 以上の結果より、実施例３で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピルアミン塩酸塩は９６％ｅｅ
である。
ロプロピルアミン塩酸塩（２ａ）の光学純度を決定する
ために３，５−ジニトロベンゾイル化し、Ｎ−〔（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル〕−３，５−
ジニトロベンズアミドとしてＨＰＬＣ分析を行った。実
施例３で得られた（１Ｒ, ２Ｓ）−２−フルオロシクロ
プロピルアミン塩酸塩（１mg）、３，５−ジニトロベン
ゾイルクロリド（６mg）のテトラヒドロフラン（０．５
ml）懸濁液にトリエチルアミン（６ml）を加え、室温で
１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．
３ml）を加え１５分間攪拌した後、ジクロロメタン（３
ml）で希釈し、少量の無水硫酸マジネシウムを加え乾燥
した。この混合物をシリカゲルカラムで濾過し、不溶物
と原点を除いてＨＰＬＣの検体とした。 ＨＰＬＣ分析条件 カラム： Sumipax OA-4600 移動層：n-ヘキサン：1,2-ジクロロエタン：エタノール
＝60：40：5 流速度：1.0 ml/min 検出：UV 254nm 保持時間：Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕−３，５−ジニトロベンズアミド（ラセミ
体）； 10.9min[50％, (1R, 2S)−体] 14.9min[50％, (1S, 2R)−体] 検体；10.7min(98％), 15.0min(2％) 以上の結果より、実施例３で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピルアミン塩酸塩は９６％ｅｅ
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 早川 勇夫 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社 東京研究開発センタ ー内 (72)発明者 秋葉 敏文 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社 東京研究開発センタ ー内 (72)発明者 寺島 孜郎 東京都世田谷区経堂２−27−４ (72)発明者 田村 修 神奈川県相模原市南台１−９−１ (72)発明者 小林 祐子 東京都荒川区東日暮里５−３−11 (72)発明者 橋本 勝 神奈川県相模原市西大沼４−４−１ (72)発明者 加藤 正 神奈川県相模原市西大沼４−４−１ (72)発明者 中谷 和彦 奈良県生駒郡安堵町東安堵55−１ (56)参考文献 特開 平２−231475（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 次の式（１） 【化１】 で表わされる〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２
−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ
*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルカルバメート
又はその対掌体。 - 【請求項２】 次の式（２） 【化２】 〔式中、ＸＨはスルホン酸、リン酸、カルボン酸又はハ
ロゲン化水素酸を示す〕で表わされる（１Ｒ*，２Ｓ*）
−２−フルオロシクロプロピルアミン塩にクロルギ酸
（−）−メンチル又はクロルギ酸（＋）−メンチルを反
応させることを特徴とする式（１） 【化３】 で表わされる〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２
−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ
*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルカルバメート
又はその対掌体の製造法。 - 【請求項３】 次の式（１） 【化４】 で表わされる〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２
−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ
*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルカルバメート
又はその対掌体を再結晶により分別することを特徴とす
る式（１ａ） 【化５】 で表わされる〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２
−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルカルバメート
又はその対掌体の製造法。 - 【請求項４】 次の式（１ａ） 【化６】 で表わされる〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２
−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルカルバメート
又はその対掌体を酸性条件下に加水分解することを特徴
とする式（２ａ） 【化７】 〔式中、ＸＨはスルホン酸、リン酸、カルボン酸又はハ
ロゲン化水素酸を示す〕で表わされる（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピルアミン塩又はその対掌体の
製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33487491A JP3008227B2 (ja) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | メンチル ｎ−（２−フルオロシクロプロピル）カルバメート誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33487491A JP3008227B2 (ja) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | メンチル ｎ−（２−フルオロシクロプロピル）カルバメート誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163233A JPH05163233A (ja) | 1993-06-29 |
| JP3008227B2 true JP3008227B2 (ja) | 2000-02-14 |
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ID=18282192
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP33487491A Expired - Fee Related JP3008227B2 (ja) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | メンチル ｎ−（２−フルオロシクロプロピル）カルバメート誘導体及びその製法 |
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| JP (1) | JP3008227B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7579464B2 (en) * | 2007-05-25 | 2009-08-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of enantiomerically pure compounds |
-
1991
- 1991-12-18 JP JP33487491A patent/JP3008227B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JPH05163233A (ja) | 1993-06-29 |
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