DE69920362T2 - Neue Makrolidderivate - Google Patents

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Brian Scott Groton Bronk
Hengmiao Groton Cheng
Jason Kenneth Groton Dutra
Michael Anthony Groton Letavic
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4''- und 11-modifizierte Makrolide, die als antibakterielle Mittel und Antiprotozoenmittel und für andere Anwendungen (beispielsweise als Antikrebsmittel, gegen Arteriosklerose, zur Verringerung der Magenmotilität und dergleichen) bei Säugern einschließlich Menschen sowie Fischen und Vögeln verwendbar sind. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Behandlung von Bakterieninfektionen und Protozoeninfektionen bei Säugern, Fischen und Vögeln durch Verabreichung der neuen Verbindungen an Säuger, Fische und Vögel, die eine derartige Behandlung benötigen.
  • Es ist bekannt, dass Makrolidantibiotika bei der Behandlung eines breiten Spektrums von Bakterieninfektionen und Protozoeninfektionen bei Säugern, Fischen und Vögeln verwendbar sind. Derartige Antibiotika umfassen verschiedene Derivate von Erythromycin A, wie Azithromycin, das im Handel erhältlich ist und in den US-Patenten 4 474 768 und 4 517 359 behandelt wird. Weitere Makrolide sind im US-Patent 6 159 945, eingereicht am 29. Oktober 1997, erteilt am 12. Dezember 2000 (Yong-Jin Wu), US-Patent 6 291 656, eingereicht am 29. Oktober 1997, erteilt am 18. September 2001 (Yong-Jin Wu), US-Patent 6 025 350, eingereicht am 6. August 1997, erteilt am 15. Februar 2000 (Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko und Paul R. McGuirk), US-Patent 6 407 074, eingereicht am 11. Juni 1997, erteilt am 18. Juni 2002 (Brian S. Bronk, Henry Cheng, E. A. Glaser, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko und Bingwei V. Yang), US-Patent 6 420 536, eingereicht am 11. Juni 1997, erteilt am 16. Juli 2002 (Brian S. Bronk, Henry Cheng, E. A. Glaser, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko und Bingwei V. Yang), der internationalen Anmeldung Nr. PCT/GB97/01810, eingereicht am 4. Juli 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes und Michael Stephen Pacey), der internationalen Anmeldung Nr. PCT/GB97/01819, eingereicht am 4. Juli 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton und Jesus Cortes), US-Patent 6 472 371, eingereicht am 2. Januar 1998, erteilt am 29. Oktober 2002 (Dirlam), der US-Anmeldung des Aktenzeichens 60/070358, eingereicht am 2. Januar 1998, dessen Gegenstand am 15. Juli 1999 in der entsprechenden internationalen Anmeldung Nr. PCT/IB98/02100 (Yong-Jin Wu) veröffentlicht wurde, und US-Patent 6 043 227, eingereicht am 19. August 1998, erteilt am 28. März 2000 (Hengmiao Cheng, Michael A. Letavic, Carl B. Ziegler, Jason K. Dutra, Peter Bertinato, Brian S. Bronk) angegeben.
  • Das US-Patent 5 441 939 betrifft mit Erythromycin verwandte Antibiotika mit einer Aminogruppe an Position 4''. Die neuen Makrolidverbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen stattdessen beispielsweise eine substituierte Methylamino- oder Oxazolidineinheit an Position 4''.
  • Wie Azithromycin und andere Makrolidantibiotika besitzen die neuen Makrolidverbindungen der vorliegenden Erfindung eine starke Aktivität gegenüber verschiedenen Bakterieninfektionen und Protozoeninfektionen, wie im Folgenden beschrieben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin:
    X -CH2NR4- oder -NR4CH2- bedeutet, wobei der erste Strich von jeder der im Vorhergehenden genannten X-Gruppen an den C-10-Kohlenstoff der Verbindung der Formel I gebunden ist und der letzte Strich von jeder Gruppe an den C-8-Kohlenstoff der Verbindung der Formel I gebunden ist;
    Q H oder eine Verbindung der Formel
    Figure 00030002
    bedeutet;
    Y H bedeutet;
    Z -C(=O)R7, -S(=O)nR10 oder -C(=O)OR10, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet;
    R1 H oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet;
    R2 Ethyl oder eine α-verzweigte C2-C8-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, eine C5-C8-Cycloalkylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe eine α-verzweigte C2-C5-Alkylgruppe ist, eine C3-C8-Cycloalkyl- oder eine C5-C8-Cycloalkenylgruppe, wobei jede der beiden optional mit Methyl oder einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen 3-6-gliedrigen sauerstoff- oder schwefelhaltigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder partiell ungesättigt sein kann und der optional mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, bedeutet;
    oder R2 Phenyl bedeutet, das optional mit mindestens einem Substituenten, der aus C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- und C1-C4-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert sein kann;
    R3 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R3-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    R4 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    jeder Rest von R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R5- und R6-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    oder R5 und R6 zusammengenommen einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring oder 5-10-gliedrigen Heteroarylring bilden können, wobei die gesättigten und Heteroarylringe optional 1 oder 2 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R5 und R6 gebunden sind, umfassen, wobei der gesättigte Ring optional 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen umfasst und die gesättigten und Heteroarylringe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkenyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    jeder Rest von R8 und R9 unabhängig voneinander H, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, (CH2)m(C6-C10-Aryl), (CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl), wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist, oder C2-C10-Alkylyl bedeutet;
    R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; oder
    R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00060001
    bilden, worin W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist,
    bedeutet; und
    R11 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind.
  • Spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I, worin X -NR4CH2- bedeutet und spezieller R4 H oder C1-C10-Alkyl bedeutet. Speziellere Ausführungsformen umfassen diejenigen, worin R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet.
  • Andere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindung der Formel I, worin X -CH2NR4- bedeutet. Speziellere Ausführungsformen umfassen diejenigen, worin R4 H oder C1-C10-Alkyl bedeutet. Speziellere Ausführungsformen umfassen diejenigen, worin R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet.
  • Noch weitere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I, worin R3 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkenyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedrigen Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R3-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind. Speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen, worin R3 H oder C1-C10-Alkyl bedeutet.
  • Andere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I, worin R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00080001
    bilden, worin W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet. Speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen, worin W H bedeutet.
  • Andere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I, worin Z -C(=O)R7 bedeutet.
  • Speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen, worin R7 C1-C10-Alkyl bedeutet.
  • Andere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I, worin Z -S(=O)nR10 bedeutet oder Z -C(=O)OR10 bedeutet.
  • Speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen, worin R10 C1-C10-Alkyl bedeutet.
  • Noch weitere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I, worin Q H bedeutet.
  • Noch weitere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I, worin Q eine Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    ist.
  • Speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen, worin jeder Rest von R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R5- und R6-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind. Andere speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen, worin R5 und R6 zusammengenommen einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring oder 5-10-gliedrigen Heteroarylring bilden können, wobei besagte gesättigte und Heteroaryl-Ringe optional 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und, zusätzlich zu dem Stickstoff an den R5 und R6 gebunden sind, beinhalten, wobei der gesättigte Ring optional 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen umfasst und die gesättigten und Heteroarylringe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind.
  • Andere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I, worin R2 Ethyl oder eine α-verzweigte C2-C8-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, eine C5-C8-Cycloalkylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe eine α-verzweigte C2-C5-Alkylgruppe ist, eine C3-C8-Cycloalkyl- oder eine C5-C8-Cycloalkenylgruppe, wobei jede der beiden optional mit Methyl oder einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen 3-6-gliedrigen sauerstoff- oder schwefelhaltigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder partiell ungesättigt sein kann und der optional mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, bedeutet. Speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen, worin R2 ein α-verzweigtes C2-C8-Alkyl bedeutet. Noch speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen, worin R2 Ethyl bedeutet.
  • Andere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I, worin R2 Phenyl bedeutet, das optional mit mindestens einem Substituenten, der aus C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- und C1-C4-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert sein kann.
  • Andere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I, worin R1 H bedeutet.
  • Spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I, worin:
    Q H bedeutet;
    R1 H bedeutet;
    R2 Ethyl bedeutet;
    R3 H oder C1-C10-Alkyl bedeutet;
    R4 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet;
    Y H bedeutet;
    R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Hete roaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Andere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin:
    Q H bedeutet;
    R1 H bedeutet;
    R2 Ethyl bedeutet;
    R4 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet; und
    R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00110001
    bilden, worin R11 H bedeutet und W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10 -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet;
    R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Weitere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin:
    Q eine Verbindung der Formel
    Figure 00120001
    ist;
    R1 H bedeutet;
    R2 Ethyl bedeutet;
    R3 H oder C1-C10-Alkyl bedeutet;
    R4 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet;
    Y H bedeutet;
    R5 H bedeutet;
    R6 C1-C10-Alkyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R6-Gruppe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Noch weitere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin:
    Q eine Verbindung der Formel
    Figure 00140001
    ist;
    R1 H bedeutet;
    R2 Ethyl bedeutet;
    R4 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet;
    R5 H bedeutet;
    R6 C1-C10-Alkyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R6-Gruppe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00140002
    bilden, worin R11 H bedeutet und W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet;
    R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9-, (CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin:
    Q H bedeutet;
    R1 H bedeutet;
    R2 Et bedeutet;
    R3 H bedeutet;
    X -NR4CH2- bedeutet;
    R4 CH3 bedeutet;
    Y H bedeutet;
    Z -C(=O)R7 bedeutet; und
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Chinolinyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 4-Acet amidophenyl, 2-Pyrrol, 2-Thiophen, 4-Cinnolon und 7,8-Difluor-3-chinolinyl;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin:
    Q R6NHC(=O)- bedeutet;
    R6 3-Pyridylmethyl bedeutet;
    R1 H bedeutet;
    R2 Et bedeutet;
    R3 H bedeutet;
    X -NR4CH2- bedeutet;
    R4 CH3 bedeutet;
    Y H bedeutet;
    Z -C(=O)R7 bedeutet; und
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Chinolinyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Pyrrol, 2-Thiophen, 4-Cinnolon und 7,8-Difluor-3-chinolinyl;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Noch weitere Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin:
    R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00160001
    bilden;
    Q H bedeutet;
    R1 H bedeutet;
    R2 Et bedeutet;
    X -NR4CH2- bedeutet;
    R4 CH3 bedeutet;
    R11 H bedeutet;
    W -C(=O)R7 bedeutet;
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Chinolinyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Pyrrol, 2-Thiophen, 4-Cinnolon und 7,8-Difluor-3-chinolinyl;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Noch weitere Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin:
    R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00170001
    bilden;
    Q H bedeutet;
    R1 H bedeutet;
    R2 Et bedeutet;
    X -NR4CH2- bedeutet;
    R4 CH3 bedeutet;
    R11 H oder Me bedeutet;
    W Ethyl, Propyl oder Butyl bedeutet;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Noch weitere Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin:
    R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00180001
    bilden;
    Q R6NHC(=O)- bedeutet;
    R6 3-Pyridylmethyl bedeutet;
    R1 H bedeutet;
    R2 Et bedeutet;
    X -NR4CH2- bedeutet;
    R4 CH3 bedeutet;
    R11 H bedeutet;
    W -C(=O)R7 bedeutet;
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Chinolinyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Pyrrol, 2-Thiophen, 4-Cinnolon und 7,8-Difluor-3-chinolinyl;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Infektion bei einem Säugetier, Fisch oder Vogel, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  • Ferner bezieht sich die Erfindung auch auf ein Verfahren zur Behandlung einer Infektion bei einem Säugetier, Fisch oder Vogel, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I bei besagten Säugetier, Fisch oder Vogel umfaßt.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel II
    Figure 00190001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin:
    X -CH2NR4- oder -NR4CH2- bedeutet, wobei der erste Strich von jeder der im Vorhergehenden genannten X-Gruppen an den C-10-Kohlenstoff der Verbindung der Formel II gebunden ist und der letzte Strich von jeder Gruppe an den C-8-Kohlenstoff der Verbindung der Formel II gebunden ist;
    Q H oder eine Verbindung der Formel
    Figure 00190002
    bedeutet;
    W -H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet;
    R1 H oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet;
    R2 Ethyl oder eine α-verzweigte C2-C8-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, eine C5-C8-Cycloalkylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe eine α-verzweigte C2-C5-Alkylgruppe ist, eine C3-C8-Cycloalkyl- oder eine C5-C8-Cycloalkenylgruppe, wobei jede der beiden optional mit Methyl oder einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen 3-6-gliedrigen sauerstoff- oder schwefelhaltigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder partiell ungesättigt sein kann und der optional mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, bedeutet;
    oder R2 Phenyl bedeutet, das optional mit mindestens einem Substituenten, der aus C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- und C1-C4-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert sein kann;
    R4 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl), -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    jeder Rest von R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R5- und R6-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    oder R5 und R6 zusammengenommen einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring oder 5-10-gliedrigen Heteroarylring bilden können, wobei die gesättigten und Heteroarylringe optional 1 oder 2 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R5 und R6 gebunden sind, umfassen, wobei der gesättigte Ring optional 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen umfasst und die gesättigten und Heteroarylringe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkenyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkenyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9,
    -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    jeder Rest von R8 und R9 unabhängig voneinander H, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, (CH2)m(C6-C10-Aryl) oder (CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl), wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist, oder C2-C10-Alkylyl bedeutet;
    R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    und
    R11 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Verbindung gemäß Formel II, worin:
    Q H bedeutet;
    R1 H bedeutet;
    R2 Et bedeutet;
    X -NR4CH2- bedeutet;
    R4 CH3 bedeutet;
    R11 H bedeutet;
    W -C(=O)R7 bedeutet; und
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Chinolinyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Pyrrol, 2-Thiophen, 4-Cinnolon und 7,8-Difluor-3-chinolinyl;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Infektion bei einem Säugetier, Fisch oder Vogel, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel II und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  • Ferner bezieht sich die Erfindung auch auf ein Verfahren zur Behandlung einer Infektion bei einem Säugetier, Fisch oder Vogel, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II bei besagten Säugetier, Fisch oder Vogel umfaßt.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00230001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin:
    X -CH2NR4- oder -NR4CH2- bedeutet, wobei der erste Strich von jeder der im Vorhergehenden genannten X-Gruppen an den C-10- Kohlenstoff der Verbindung der Formel I gebunden ist und der letzte Strich von jeder Gruppe an den C-8-Kohlenstoff der Verbindung der Formel I gebunden ist;
    Q H oder eine Verbindung der Formel
    Figure 00240001
    bedeutet;
    Y H bedeutet;
    Z -C(=O)R7, -S(=O)nR10 oder -C(=O)OR10, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet;
    R1 H oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet;
    R2 Ethyl oder eine α-verzweigte C2-C8-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, eine C5-C8-Cycloalkylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe eine α-verzweigte C2-C5-Alkylgruppe ist, eine C3-C8-Cycloalkyl- oder eine C3-C8-Cycloalkenylgruppe, wobei jede von beiden optional mit Methyl oder einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen 3-6-gliedrigen sauerstoff- oder schwefelhaltigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder partiell ungesättigt sein kann und der optional mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, bedeutet;
    oder R2 Phenyl bedeutet, das optional mit mindestens einem Substituenten, der aus C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- und C1-C4- Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert sein kann;
    R3 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R3-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    R4 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    jeder Rest von R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R5- und R6-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    oder R5 und R6 zusammengenommen einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring oder 5-10-gliedrigen Heteroarylring bilden können, wobei die gesättigten und Heteroarylringe optional 1 oder 2 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R5 und R6 gebunden sind, umfassen, wobei der gesättigte Ring optional 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen umfasst und die gesättigten und Heteroarylringe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    jeder Rest von R8 und R9 unabhängig voneinander H, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, (CH2)m(C6-C10-Aryl), (CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl), wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist, oder C2-C10-Alkylyl bedeutet;
    R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; oder
    R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00270001
    bilden, worin W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet; und
    R11 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkenyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind, wobei das Verfahren das Behandeln einer Verbindung der Formel III
    Figure 00280001
    worin Q, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 und R9 wie für die Verbindung der Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R7C(=O)OH oder R10S(=O)nOH in Gegenwart eines Kopplungsreagens oder R10OC(=O)Cl, worin n, R7, R10 wie für die Verbindung der Formel I definiert sind, umfasst.
  • Beispiele geeigneter Kopplungsreagenzien umfassen EDC (1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid) und HOBt (1-Hydroxybenzotriazol).
  • Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00290001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, worin:
    X -CH2NR4- oder -NR4CH2- bedeutet, wobei der erste Strich von jeder der im Vorhergehenden genannten X-Gruppen an den C-10-Kohlenstoff der Verbindung der Formel II gebunden ist und der letzte Strich von jeder Gruppe an den C-8-Kohlenstoff der Verbindung der Formel II gebunden ist;
    Q H oder eine Verbindung der Formel
    Figure 00290002
    bedeutet;
    W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet;
    R1 H oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet;
    R2 Ethyl oder eine α-verzweigte C2-C8-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, eine C5-C8-Cycloalkylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe eine α-verzweigte C2-C5-Alkylgruppe ist, eine C3-C8-Cycloalkyl- oder eine C5-C8-Cycloalkenylgruppe, wobei jede von beiden optional mit Methyl oder einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen 3-6-gliedrigen sauerstoff- oder schwefelhaltigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder partiell ungesättigt sein kann und der optional mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, bedeutet;
    oder R2 Phenyl bedeutet, das optional mit mindestens einem Substituenten, der aus C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- und C1-C4-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert sein kann;
    R4 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    jeder Rest von R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R5- und R6-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    oder R5 und R6 zusammengenommen einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring oder 5-10-gliedrigen Heteroarylring bilden können, wobei die gesättigten und Heteroarylringe optional 1 oder 2 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R5 und R6 gebunden sind, umfassen, wobei der gesättigte Ring optional 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen umfasst und die gesättigten und Heteroarylringe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedrigen Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind;
    jeder Rest von R8 und R9 unabhängig voneinander H, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, (CH2)m(C6-C10-Aryl), oder (CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl), wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist, oder C2-C10-Alkylyl bedeutet;
    R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und
    R11 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind, wobei das Verfahren das Behandeln einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00320001
    worin Q, X, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R11 wie für die Verbindung der Formel II definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R7C(=O)OH oder R10S(=O)nOH in Gegenwart eines Kopplungsreagens oder R10OC(=O)Cl, R7CHO in Gegenwart von AcOH oder NaB(OAc)3H, worin n, R7, R10 wie in der Verbindung von Formel II definiert sind, umfasst. Beispiele für geeignete Kopplungsreagenzien umfassen EDC und HOBt.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I oder Formel II, worin Q -C(=O)NR5R6 bedeutet, kann ausgehend von Verbindungen der Formel I oder Formel II, worin Q H bedeutet, nach dem Verfahren gemäß der Offenbarung in der US-Patentanmeldung des Aktenzeichens 60/097075, eingereicht am 19. August 1998, die hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen ist, erfolgen.
  • Die Verbindung der Formel I, worin Q H bedeutet, wird ausgehend von Verbindung 7 hergestellt. Das 4''-Epoxid der Verbindung 7 wird zunächst durch Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid in Methanol/Wasser geöffnet, wobei das Azidderivat 8 gebildet wird. Die funktionelle Azidgruppe in der Verbindung 8 wird dann in das entsprechende Aminderivat 9 durch Hydrieren umgewandelt, und das gebildete Amin in Verbindung 9 wird mit einer Verbindung der Formel RC(=O)OH, RS(=O)2OH in Gegenwart von Kopplungsreagenzien, wie EDC und HOBt, oder ROC(=O)Cl gekoppelt, wobei die Verbindung der Formel I, worin Q H bedeutet, erhalten wird. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen 7 ist in der US-Patentanmeldung des Aktenzeichens 60/049348, eingereicht am 11. Juni 1997, PCT/IB98/00839 (Veröffentlichung Nr. WO 98/56802), die hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen ist, beschrieben.
  • Die Verbindung der Formel II, worin Q H bedeutet, wird auch ausgehend von Verbindung 9 hergestellt. Bei Behandlung mit einem Aldehyd in Chloroform bei erhöhter Temperatur wird die Verbindung 9 in das 4''-Oxazolidinderivat 13 umgewandelt. Die Aminogruppe in Oxazolidin wird dann mit einer Verbindung der Formel RC(=O)OH, RS(=O)2OH in Gegenwart von Kopplungsreagenzien, wie EDC und HOBt, oder ROC(=O)Cl oder RCHO in Gegenwart von AcOH und NaB(OAc)3H gekoppelt, wobei die Verbindung der Formel II, worin Q H bedeutet, erhalten wird.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" umfasst, falls nicht anders angegeben, die Behandlung oder Prävention einer Bakterieninfektion oder Protozoeninfektion, wie sie bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird.
  • Patienten, die mit den Verbindungen der Formel I und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben behandelt werden können, umfassen Säuger (insbesondere Menschen), Fische und Vögel, die an durch verschiedene Mikroorganismen, die grampositive und gramnegative Bakterien umfassen, verursachten Infektionen leiden.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Bakterieninfektion(en)" oder "Protozoeninfektionen" umfasst, falls nicht anders angegeben, Bakterieninfektionen und Protozoeninfektionen, die bei Säugern, Fischen und Vögeln auftreten, sowie mit Bakterieninfektionen und Protozoeninfektionen in Verbindung stehende Erkrankungen, die durch verabreichen von Antibiotika, wie den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, behandelt oder verhindert werden können. Derartige Bakterieninfektionen und Protozoeninfektionen und mit derartigen Infektionen in Verbindung stehende Erkrankungen umfassen die folgenden: Pneumonie, Otitis media, Sinusitis, Bronchitis, Tonsillitis und Mastoiditis, die mit einer Infektion durch Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus oder Peptostreptococcus spe. in Verbindung stehen; Pharyngitis, rheumatisches Fieber und Glomerulonephritis, die mit einer Infektion durch Streptococcus pyogenes, Streptokokken der Gruppen C und G, Clostridium diphtheriae oder Actinobacillus haemolyticum in Verbindung stehen; Infektionen des Atmungstrakts, die mit einer Infek tion durch Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae oder Chlamydia pneumoniae in Verbindung stehen; unkomplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen, Abszesse und Osteomyelitis und Kindbettfieber, die mit einer Infektion durch Staphylococcus aureus, koagulase-positive Staphylokokken (d. h. S. epidermidis, S. hemolyticus und dergleichen), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, die Streptokokkengruppen C-F (Streptokokken mit kleinen Kolonien), Streptococci viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. oder Bartonella henselae in Verbindung stehen; unkomplizierte akute Harntraktinfektionen, die mit einer Infektion durch Staphylococcus saprophyticus oder Enterococcus spp. in Verbindung stehen; Urethritis und Cervicitis; und sexuell übertragene Erkrankungen, die mit einer Infektion durch Chlamydia trachomatis, Haeomphilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum oder Neiserria gonorrhoeae in Verbindung stehen; Toxinerkrankungen, die mit einer Infektion durch S. aureus (Nahrungsmittelvergiftung und toxisches Schocksyndrom) oder Streptokokken der Gruppen A, B und C in Verbindung stehen, Ulzera, die mit einer Infektion durch Helicobacter pylori in Verbindung stehen; systemische Fiebersyndrome, die mit einer Infektion durch Borrelia recurrentis in Verbindung stehen; Lyme-Krankheit, die mit einer Infektion durch Borrelia burgdorferi in Verbindung steht; Konjunktivitis, Keratitis und Dacrocystitis, die mit einer Infektion durch Chlamydia trachomatis, Neiserria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae oder Listeria spp. in Verbindung stehen; disseminiertes Mycobacteriumavium-Komplex(MAC)-Syndrom, das mit einer Infektion durch Mycobacterium avium oder Mycobacterium intracellulare in Verbindung steht; Gastroenteritis, die mit einer Infektion durch Campylobacter jejuni in Verbindung steht; Darmprotozoen, die mit einer Infektion durch Cryptosporidium spp. in Verbindung stehen; eine odontogene Infektion, die mit einer Infektion durch Streptococci viridans in Verbindung steht; Keuchhusten, der mit einer Infektion durch Bordetella pertussis in Ver bindung steht; Gasgangrän, das mit einer Infektion durch Clostridium perfringens oder Bacteroides spp. in Verbindung steht; und Arteriosklerose, die mit einer Infektion durch Helicobacter pylori oder Chlamydia pneumoniae in Verbindung steht. Bakterieninfektionen und Protozoeninfektionen und Erkrankungen, die mit derartigen Infektionen in Verbindung stehen, die bei Tieren behandelt oder verhindert werden können, umfassen die folgenden: eine Rinderatemwegserkrankung, die mit einer Infektion durch P, haem., P. multocida, H. Somnus, Mycoplasma bovis oder Bordetella spp. in Verbindung steht; eine Rinderdarmerkrankung, die mit einer Infektion durch E. coli oder Protozoen (d. h. Coccidia, Cryptosporidia und dergleichen) in Verbindung steht; Milchkuhmastitis, die mit einer Infektion durch Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium oder Enterococcus spp. in Verbindung steht; eine Schweineatemwegserkrankung, die mit einer Infektion durch A, pleuro., P. multocida oder Mycoplasma spp. in Verbindung steht; eine Schweinedarmerkrankung, die mit einer Infektion durch E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella oder Serpulina hyodysinteriae in Verbindung steht; Rinderklauenfäule, die mit einer Infektion durch Fusobacterium spp. in Verbindung steht; Rindermetritis, die mit einer Infektion durch E. coli in Verbindung steht; cow hairy warts, die mit einer Infektion durch Fusobacterium necrophorum oder Bacteroides nodosus in Verbindung stehen; Pink-Eye der Rinder, das mit einer Infektion durch Moraxella bovis in Verbindung steht; vorzeitiger Rinderabort, der mit einer Infektion durch Protozoen (d. h. Neosporium) in Verbindung steht; eine Harntraktinfektion bei Hunden und Katzen, die mit einer Infektion durch E. coli in Verbindung steht; Haut- und Weichgewebeinfektionen bei Hunden und Katzen, die mit einer Infektion durch Staph. epidermidis, Staph. intermedius, koagulasenegative Staph. oder P. multocida in Verbindung stehen; und Zahn- oder Maulinfektionen bei Hunden und Katzen, die mit einer Infektion durch Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostrepto coccus, Porphyromonas oder Prevotella in Verbindung stehen. Weitere Bakterieninfektionen und Protozoeninfektionen und mit derartigen Infektionen in Verbindung stehende Erkrankungen, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt oder verhindert werden können, sind in J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26. Auflage (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996) angegeben.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet, falls nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, cyclischen oder verzweigten Einheiten. Die Alkylgruppe kann eine oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen umfassen. Es ist klar, dass für cyclische Einheiten in der Alkylgruppe mindestens drei Kohlenstoffatome erforderlich sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkanoyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, -C(O)-Alkylgruppen, wobei "Alkyl" wie im Vorhergehenden definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "4-10-gliedriger Heterocyclusrest" umfasst, falls nicht anders angegeben, aromatische und nicht-aromatische heterocyclische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome, die jeweils aus O, S und N ausgewählt sind, enthalten, wobei jede heterocyclische Gruppe 4-10 Atome im Ringsystem besitzt. Nicht-aromatische heterocyclische Gruppen umfassen Gruppen mit nur vier Atomen in deren Ringsystem, doch müssen aromatische heterocyclische Gruppen mindestens fünf Atome in deren Ringsystem aufweisen. Die heterocyclischen Gruppen umfassen benzo-kondensierte Ringsysteme und Ringsysteme, die mit einer oder mehreren Oxoeinheiten substituiert sind. Ein Beispiel für eine 4-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Azetidinyl (das von Azetidin abgeleitet ist). Ein Beispiel für eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Thiazolyl und ein Beispiel für eine 10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Chinolinyl. Beispiele für nichtaromatische heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Homopiperidinyl, Oxepanyl, Thiepanyl, Oxazepinyl, Diazepinyl, Thiazepinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dithianyl, Dithiolanyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl und Chinolizinyl. Beispiele für aromatische heterocyclische Gruppen sind Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Pteridinyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Furopyridinyl. Die im Vorhergehenden genannten Gruppen, die von den oben aufgelisteten Verbindungen abgeleitet sind, können C-gebunden oder N-gebunden sein, wenn dies möglich ist. Beispielsweise kann eine von Pyrrol abgeleitete Gruppe Pyrrol-1-yl (N-gebunden) oder Pyrrol-3-yl (C-gebunden) sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Ac" bezeichnet, falls nicht anders angegeben, eine Acetylgruppe.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Me" bezeichnet, falls nicht anders angegeben, eine Methylgruppe.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Et" bezeichnet, falls nicht anders angegeben, eine Ethylgruppe.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Pr" bezeichnet, falls nicht anders angegeben, eine Propylgruppe.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Bt" bezeichnet, falls nicht anders angegeben, eine Butylgruppe.
  • Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" bzw. "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfasst, falls nicht anders angegeben, Salze saurer oder basischer Gruppen, die in den Verbindungen der Formel I vorhanden sein können. Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Die Säuren, die zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze derartiger basischer Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Kationen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Isonicotinat-, Acetat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Pantothenat-, Bitartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Gentisinat-, Fumarat-, Gluconat-, Glucuronat-, Saccharat-, Formiat-, Benzoat-, Glutamat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat [d. h., 1,1'-Methylen-bis(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Hydroxyschutzgruppen können unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Hydroxygruppe durch Bilden von deren Silylethern, Estern, Carbonaten, Carbamaten, Boraten, Nitraten und Sulfenaten und dergleichen geschützt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle radioaktiv markierten Formen der Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, wobei die radioaktive Markierung aus 3H, 11C und 14C ausgewählt ist. Derartige radioaktiv markierte Verbindungen sind als Forschungs- oder Diagnosewerkzeuge verwendbar.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I können asymmetrische Zentren aufweisen und daher in unterschiedlichen Enantiomerenformen existieren. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung aller optischen Isomere und Stereoisomere der Verbindungen der Formel I und von Gemischen derselben. Insbesondere umfasst die Erfindung alle Stereoisomere an der 4''-Position der Cladinose. Die Verbindungen der Formel I können auch als Tautomere existieren. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung aller derartigen Tautomere und von Gemischen derselben.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird in den folgenden Reaktionsschemata 1 bis 6 erläutert.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00420001
  • Reaktionsschema 1 (Fortsetzung)
    Figure 00430001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00440001
  • Reaktionsschema 2 (Fortsetzung)
    Figure 00450001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00460001
  • Reaktionsschema 3 (Fortsetzung)
    Figure 00470001
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00480001
  • Reaktionsschema 4 (Fortsetzung)
    Figure 00490001
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00500001
  • Reaktionsschema 5 (Fortsetzung)
    Figure 00510001
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00520001
  • Das Reaktionsschema 1 erläutert die allgemeine Synthese der Verbindungen der Formel 1 der vorliegenden Erfindung. In Reaktionsschema 1 wird die Ausgangsverbindung 7 im Wesentlichen gemäß der Beschreibung in der US-Patentanmeldung des Aktenzeichens 60/049348, eingereicht am 11. Juni 1997, PCT/IB98/00839 (Veröffentlichung Nr. WO 98/56802), die in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen ist, hergestellt. In Stufe 1 von Reaktionsschema 1 wurde das 4''-Epoxid der Verbindung 7 durch Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid in Methanol/Wasser geöffnet, wobei das Azidderivat der Formel 8 gebildet wurde. In Stufe 2 von Reaktionsschema 1 wurde die funktionelle Azidgruppe der Formel 8 in das entsprechende Amin der Formel 9 durch Hydrieren in Ethylacetat in Gegenwart von 70 % Pd-auf-Aktivkohle umgewandelt. In Stufe 3 von Reaktionsschema 1 wurde das gebildete Amin der Formel 9 mit einer Säure unter Verwendung von EDC, HOBt und Et3N in Methylenchlorid gekoppelt, wobei die Verbindung der Formel 1 erhalten wurde.
  • Das Reaktionsschema 2 erläutert die allgemeine Synthese der Verbindungen der Formel 12 der vorliegenden Erfindung. In Stufe 1 von Reaktionsschema 2 wurde die Verbindung der Formel 9 mit Formaldehyd in Chloroform bei 60 °C behandelt, wobei die Verbindung der Formel 10 gebildet wurde. In Stufe 2 von Reaktionsschema 2 wurde die Verbindung der Formel 11 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 10 mit einem Aldehyd, Essigsäure und Natriumtriacetoxyborhydrid in Methylenchlorid hergestellt. In Stufe 2a von Reaktionsschema 2 wurde die Verbindung der Formel 12 durch Kopplung der Verbindung der Formel 10 mit einer Säure unter Verwendung von EDC, HOBt und Et3N in Methylenchlorid erhalten.
  • Das Reaktionsschema 3 erläutert die allgemeine Synthese der Verbindungen der Formel 13, 14 und 15 gemäß der vorliegenden Erfindung. In Stufe 1 von Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel 13 durch Behandeln der Verbindung der Formel 9 mit einem Aldehyd in Chloroform bei erhöhter Temperatur synthetisiert. In Stufe 2 von Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel 13 mit einem Aldehyd in Gegenwart von Essigsäure und Natriumtriacetoxyborhydrid umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel 14 erhalten wird. In Stufe 2a von Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel 13 mit einer Säure unter Verwendung von EDC, HOBt und Et3N in Methylenchlorid gekoppelt, wobei die Verbindung der Formel 15 gebildet wird.
  • Das Reaktionsschema 4 erläutert die allgemeine Synthese der Verbindungen der Formel 17 der vorliegenden Erfindung. In Stufe 1 von Reaktionsschema 4 wird die Verbindung der Formel 16 durch Behandeln der Verbindung der Formel 1 mit Ethylencarbonat, Kaliumcarbonat in Ethylacetat bei 75 °C hergestellt. In Stufe 2 von Reaktionsschema 4 wird die Verbindung der Formel 17 durch Behandeln der Verbindung der Formel 16 mit einem Amin hergestellt.
  • Das Reaktionsschema 5 erläutert die allgemeine Synthese der Verbindungen der Formel 4 der vorliegenden Erfindung. In Stufe 1 von Reaktionsschema 5 wird die Verbindung der Formel 18 durch Behandeln der Verbindung der Formel 2 mit Ethylencarbonat, Kaliumcarbonat in Ethylacetat bei 75 °C hergestellt. In Stufe 2 von Reaktionsschema 5 wird die Verbindung der Formel 4 durch Umsetzen der Verbindung der Formel 18 mit einem Amin synthetisiert.
  • Das Reaktionsschema 6 erläutert die allgemeine Synthese der Verbindungen der Formel 20 der vorliegenden Erfindung. In Stufe 1 von Reaktionsschema 6 wird die Verbindung der Formel 20 aus der Verbindung der Formel 19 durch Umsetzen der Verbindung der Formel 19 mit einem Aldehyd in Chloroform bei erhöhter Temperatur hergestellt.
  • Falls nicht anders angegeben, wurden alle obigen Stufen in den Reaktionsschemata 1 bis 6 bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen. Derartige Diastereomerengemische können in deren individuelle Diastereomere auf der Basis ihrer physiko-chemischen Unterschiede durch einem Fachmann bekannte Verfahren, beispielsweise Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Enantiomere können durch Umwandeln der Enantiomerengemische in ein Diastereomerengemisch durch Umsetzen mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (beispielsweise einem Alkohol), Trennen der Diastereomere und Umwandeln (beispielsweise Hydrolysieren) der individuellen Diastereomere zu den entsprechenden reinen Enantiomeren aufgetrennt werden. Alle derartigen Isomere, die Diastereomerengemische und reine Enantiomere umfassen, werden als Teil der Erfindung betrachtet.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an tierische Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig günstig, zunächst die Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nichtakzeptables Salz zu isolieren und dann das Letztere einfach in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung werden durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten mineralischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, ohne weiteres hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz ohne weiteres erhalten. Das gewünschte Säuresalz kann auch aus einer Lösung der freien Base in ei nem organischen Lösemittel durch Zugabe einer geeigneten mineralischen oder organischen Säure zu der Lösung ausgefällt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die mit den sauren Verbindungen der Formel I nicht-toxische Basesalze bilden. Derartige nicht-toxische Basesalze umfassen diejenigen, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dergleichen, abgeleitet sind. Diese Salze können durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und dann Abdampfen der gebildeten Lösung zur Trockene, vorzugsweise unter vermindertem Druck hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Zusammenmischen von Niederalkanollösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und anschließendes Abdampfen der gebildeten Lösung zur Trockene in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt werden. In jedem der beiden Fälle werden stöchiometrische Mengen der Reagenzien vorzugsweise verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen.
  • Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber Bakterien- und Protozoenpathogenen wird durch die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung des Wachstums von definierten Stämmen von humanen (Testansatz I) oder Tier(Testansätze II bis VII)pathogenen belegt.
  • Testansatz I
  • Der im Folgenden beschriebe Testansatz I verwendet herkömmliche Verfahren und Interpretationskriterien, und er ist so gestaltet, dass er eine Richtung für chemische Modifizierungen, die zu Verbindungen führen können, die definierte Mechanismen einer Makrolidresistenz umgehen, ergibt. In Ansatz I wird ein Panel von Bakterienstämmen angeordnet, das eine Vielzahl von Ziel-Pathogenarten umfasst, die Vertreter von Makrolidresistenzmechanismen, die charakterisiert wurden, umfassen. Die Verwendung dieses Panels ermöglicht eine Bestimmung der Beziehung chemische Struktur/Aktivität im Hinblick auf Wirksamkeit, Aktivitätsspektrum und Strukturelemente oder Modifikationen, die zur Umgehung von Resistenzmechanismen notwendig sein können. Bakterienpathogene, die das Screening-Panel umfasst, sind in der folgenden Tabelle angegeben. In vielen Fällen sind sowohl der makrolidempfindliche Mutterstamm als auch der davon abgeleitete makrolidresistente Stamm verfügbar, wobei eine genauere Feststellung der Fähigkeit einer Verbindung zum Umgehen des Resistenzmechanismus erhalten wird. Stämme, die das Gen mit der Bezeichnung ermA/ermB/ermC enthalten, sind gegenüber Makroliden, Lincosamiden und Streptogramin-B-Antibiotika aufgrund von Modifikationen (Methylierung) von 23S-rRNA-Molekülen durch eine Erm-Methylase resistent, wodurch allgemein die Bindung von allen drei Strukturklassen verhindert wird. Zwei Arten von Makrolidabfluss wurden beschrieben; msrA codiert für eine Komponente eines Abflusssystems in Staphylokokken, die den Eintritt von Makroliden und Streptograminen verhindert, während mefA/E für ein Transmembranprotein codiert, das scheinbar nur den Abfluss von Makroliden bewirkt. Eine Inaktivierung von Makrolidantibiotika kann erfolgen und kann durch entweder eine Phosphorylierung des 2'-Hydroxyl(mph) oder durch Spaltung des makrocyclischen Lactons (Esterase) vermittelt werden. Die Stämme können unter Verwendung von herkömmlicher Polymerasekettenreaktion(PCR)-Technologie und/oder durch Sequenzieren der Resi stenzdeterminante charakterisiert werden. Die Verwendung von PCR-Technologie bei dieser Anwendung ist in J. Sutcliffe et al., "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996) beschrieben. Der antibakterielle Testansatz wird in Mikrotiterschalen durchgeführt und gemäß den Richtlinien von Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Sixth Edition; Approved Standard, veröffentlicht vom The National Committee for Clincial Laboratory Standards (NCCLS) durchgeführt; die minimale Hemmkonzentration (MIC) wird zum Vergleichen von Stämmen verwendet. acr AB oder acr AB-ähnlich gibt an, dass in dem Stamm eine intrinsische Mehrfacharzneimittelabflusspumpe existiert. Die Verbindungen werden zunächst in Dimethylsulfoxid (DMSO) als Stammlösungen von 40 mg/ml gelöst.
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Der Testansatz II wird zum Testen der Aktivität gegenüber Pasteurella multocida verwendet, und der Testansatz III wird zum Testen der Aktivität gegenüber Pasteurella haemolytica verwendet.
  • Testansatz II
  • Dieser Testansatz beruht auf dem Flüssigkeitsverdünnungsverfahren im Mikroliterformat. Eine einzige Kolonie von P, multocida (Stamm 59A067) wird in 5 ml Hirn-Herz-Infusion(BHI)-Lösung überimpft. Die Testverbindungen werden durch Solubilisieren von 1 mg der Verbindung in 125 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) vorbereitet. Verdünnungen der Testverbindung werden unter Verwendung von nicht-beimpfter BHI-Lösung hergestellt. Die verwendeten Konzentrationen der Testverbindung liegen durch Zweifachreihenverdünnungen im Bereich von 200 μg/ml bis 0,098 μg/ml. Die mit P. multocida beimpfte BHI wird mit nicht-beimpfter BHI-Lösung verdünnt, wobei eine Suspension mit 104-Zellen pro 200 μl hergestellt wird. Die BHI-Zellsuspensionen werden mit jeweiligen Reihenverdünnungen der Testverbindung gemischt und 18 h bei 37 °C inkubiert. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) ist gleich der Konzentration der Verbindung, die 100 % Hemmung des Wachstums von P. multocida, die durch Vergleich mit einer nicht-beimpften Kontrolle bestimmt wurde, zeigt.
  • Testansatz III
  • Dieser Testansatz beruht auf dem Agarverdünnungsverfahren unter Verwendung eines Steers Replikator. Zwei bis fünf von einer Agarplatte isolierte Kolonien werden in BHI-Lösung überimpft und unter Schütteln (200 rpm) bei 37 °C über Nacht inkubiert. Am nächsten Morgen werden 300 μl der ausgewachsenen Vorkultur von P. haemolytica in 3 ml frische BHI-Lösung überimpft und es wird unter Schütteln (200 rpm) bei 37 °C inkubiert. Die entsprechenden Mengen der Testverbindungen werden in Ethanol gelöst und eine Reihe von Zweifachreihenverdünnungen wird hergestellt. Zwei ml der jeweiligen Reihenverdünnung werden mit 18 ml geschmolzenem BHI-Agar gemischt und festwerden gelassen. Wenn die überimpfte P. haemolytica-Kultur eine MCFarland-Standarddichte von 0,5 erreicht, werden etwa 5 μl der P. haemolytica-Kultur auf BHI-Agarplatten, die die verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung enthalten, unter Verwendung eines Steers Replikator überimpft und es wird 18 h bei 37 °C inkubiert. Die Anfangskonzentrationen dieser Testverbindung liegen im Bereich von 100–200 μg/ml. Die MIC ist gleich der Konzentration der Testverbindung, die 100 % Hemmung des Wachstums von P. haemolytica, die durch Vergleich mit einer nicht-beimpften Kontrolle bestimmt wurde, zeigt.
  • Die in-vivo-Aktivität der Verbindungen der Formel (I) kann durch herkömmliche Tierschutzuntersuchungen, die einem Fachmann bekannt sind, die üblicherweise bei Mäusen durchgeführt werden, bestimmt werden.
  • Mäuse werden bei ihrer Ankunft in Käfigen (10 pro Käfig) gehalten und sich vor der Verwendung mindestens 48 h akklimatisieren gelassen. Die Tiere werden intraperitoneal mit 0,5 ml einer 3 × 103 CFU/ml Bakteriensuspension (P. multocida-Stamm 59A006) beimpft. Jedes Experiment besitzt mindestens 3 Kontrollgruppen ohne Medikation, die eine mit 0,1X-Infektionsdosis infizierte und 2 mit 1X-Infektionsdosis infizier te umfassen; wobei eine 10X-Infektionsdatengruppe ebenfalls verwendet werden kann. Allgemein können alle Mäuse in einer gegebenen Untersuchung innerhalb von 30–90 min infiziert werden, insbesondere wenn eine Wiederholungsspritze (beispielsweise eine Cornwall-Spritze) zur Verabreichung der Infektion verwendet wird. 30 min nach dem Beginn der Infektion wird die erste Verbindungsbehandlung gegeben. Es kann notwendig sein, dass eine zweite Person mit der Dosierung der Verbindung beginnt, wenn nicht alle Tiere am Ende von 30 min infiziert wurden. Die Verabreichungswege sind subkutane oder orale Dosisgaben. Subkutane Dosisgaben werden in die lose Haut am hinteren Nacken verabreicht, während orale Dosen mittels einer Fütterungsnadel gegeben werden. In beiden Fällen wird ein Volumen von 0,2 ml pro Maus verwendet. Die Verbindungen werden 30 min, 4 h und 24 h nach der Infektion verabreicht. Eine Kontrollverbindung bekannter Wirksamkeit, die auf dem gleichen Weg verabreicht wird, ist bei jedem Test enthalten. Die Tiere werden täglich beobachtet, und die Anzahl der überlebenden in jeder Gruppe wird aufgezeichnet. Die Überwachung des P. multocida-Modells wird 96 h (vier Tage) nach der Infektion fortgesetzt.
  • Der PD50-Wert ist die berechnete Dosis, bei der die getestete Verbindung 50 % einer Gruppe von Mäusen vor Mortalität aufgrund der Bakterieninfektion, die bei Fehlen einer Arzneimittelbehandlung tödlich wäre, schützt.
  • Testansatz IV
  • Die in-vivo-Aktivität der Verbindungen der Formel (I) kann durch herkömmliche Tierschutzuntersuchungen, die einem Fachmann bekannt sind, die üblicherweise bei Mäusen durchgeführt werden, bestimmt werden.
  • Mäuse werden bei ihrer Ankunft in Käfigen (10 pro Käfig) gehalten und sich vor der Verwendung mindestens 48 h akklimatisieren gelassen. Die Tiere werden intraperitoneal mit 0,5 ml einer 3 × 103 CFU/ml Bakteriensuspension (P. multocida-Stamm 59A006) beimpft. Jedes Experiment besitzt mindestens 3 Kontrollgruppen ohne Medikation, die eine mit 0,1X-Infektionsdosis infizierte und 2 mit 1X-Infektionsdosis infizierte umfassen; wobei eine 10X-Infektionsdatengruppe ebenfalls verwendet werden kann. Allgemein können alle Mäuse in einer gegebenen Untersuchung innerhalb von 30–90 min infiziert werden, insbesondere wenn eine Wiederholungsspritze (beispielsweise eine Cornwall-Spritze) zur Verabreichung der Infektion verwendet wird. 30 min nach dem Beginn der Infektion wird die erste Verbindungsbehandlung gegeben. Es kann notwendig sein, dass eine zweite Person mit der Dosierung der Verbindung beginnt, wenn nicht alle Tiere am Ende von 30 min infiziert wurden. Die Verabreichungswege sind subkutane oder orale Dosisgaben. Subkutane Dosisgaben werden in die lose Haut am hinteren Nacken verabreicht, während orale Dosen mittels einer Fütterungsnadel gegeben werden. In beiden Fällen wird ein Volumen von 0,2 ml pro Maus verwendet. Die Verbindungen werden 30 min, 4 h und 24 h nach der Infektion verabreicht. Eine Kontrollverbindung bekannter Wirksamkeit, die auf dem gleichen Weg verabreicht wird, ist bei jedem Test enthalten. Die Tiere werden täglich beobachtet, und die Anzahl der überlebenden in jeder Gruppe wird aufgezeichnet. Die Überwachung des P. multocida-Modells wird 96 h (vier Tage) nach der Infektion fortgesetzt.
  • Der PD50-Wert ist die berechnete Dosis, bei der die getestete Verbindung 50 % einer Gruppe von Mäusen vor Mortalität aufgrund der Bakterieninfektion, die bei Fehlen einer Arzneimittelbehandlung tödlich wäre, schützt.
  • Testansatz V
  • Modell mit intraperitonealer Infektion mit Staphylococcus aureus bei Mäusen
  • Mäuse (weiblich CF-1) werden bei ihrer Ankunft in Käfigen (10 pro Käfig) gehalten und sich vor der Verwendung mindestens 48 h akklimatisieren gelassen. Die Mäuse werden intraperitoneal mit 0,5 ml einer Kultur in der logarithmischen Phase mit 3 bis 5 × 105 koloniebildenden Einheiten (CFU)/ml von Staphylococcus aureus Stamm US 6097 in 5 % Schweinemagenmucin infiziert. Jedes Experiment weist eine infizierte Kontrollgruppe ohne Medikation auf. Allgemein können alle Mäuse in einer gegebenen Untersuchung innerhalb von 30–90 min infiziert werden, insbesondere wenn eine Wiederholungsspritze (beispielsweise eine Cornwall®-Spritze) zur Verabreichung der Infektionskultur verwendet wird. 30 min nach dem Beginn der Infektion wird eine Verbindungsbehandlung durchgeführt. Es kann notwendig sein, dass eine zweite Person mit der Dosierung der Verbindung beginnt, wenn nicht alle Tiere am Ende von 30 min infiziert wurden. Subkutane Dosisgaben werden in die lose Haut am hinteren Nacken verabreicht, während orale Dosen mittels einer Fütterungsnadel gegeben werden. In beiden Fällen wird ein Volumen von 0,2 ml pro Maus verwendet. Eine Kontrollverbindung bekannter Wirksamkeit, die auf dem gleichen Weg verabreicht wird, ist bei jedem Test enthalten. Die Tiere werden täglich beobachtet, und die Zahl der überlebenden in jeder Gruppe wird 72 h (3 Tage) nach der Infektion aufgezeichnet. Der PD50-Wert ist die berechnete Dosis, bei der die getestete Verbindung 50 einer Gruppe von Mäusen vor Mortalität aufgrund der Bakterieninfektion, die bei Fehlen einer Arzneimittelbehandlung tödlich wäre, schützt.
  • Testansatz VI
  • Modell mit einer Intramammainfektion mit Staphylococcus aureus bei Mäusen
  • Milchgebende Mäuse (weibliche Mäuse CF-1, die 2 bis 5 Tage vor dem Tag der Infektion geworfen haben) (weibliche CF-1) werden bei ihrer Ankunft in Käfigen (1 pro Käfig) gehalten und sich vor der Verwendung 24–48 h akklimatisieren gelassen. Die Mäuse werden in der L4-Brustdrüse mit 0,1 ml einer Kultur in der logarithmischen Phase von 300 bis 450 koloniebildenden Einheiten (CFU)/ml von Staphylococcus aureus-Stamm UC 6097 infiziert. Jedes Experiment besitzt eine infizierte Kontrollgruppe ohne Medikation. 30 min nach Beginn der Infektion wird eine Verbindungsbehandlung durchgeführt. Subkutane Dosen werden in die lose Haut im hinteren Nacken verabreicht, während orale Dosen mittels einer Fütterungsnadel gegeben werden. In beiden Fällen wird ein Volumen von 0,2 ml pro Maus verwendet. Der Endpunkt ist das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von klinischen Mastitissymptomen und eine quantitative Bestimmung der Bakterienzahlen in den Brustdrüsen fünf Tage nach der Infektion. Die Bakterien werden durch Homogenisieren der infizierten Drüse mit 4 Volumina von phosphatgepufferter Kochsalzlösung während 30 s quantitativ bestimmt (Omni International, Modell TH). Das Homogenat und Verdünnungen des Homogenats werden auf Hirn-Herz-Infusions-Agar ausplattiert, über Nacht bei 37 °C inkubiert, und die Kolonien werden gezählt. Die untere Nachweisgrenze ist 50 CFU/Drüse. Infizierte Mäuse ohne Medikation besitzen zum Zeitpunkt der Nekropsie ~ 5 × 109 CFU/Drüse.
  • Testansatz VII
  • Bestimmung der MIC von Isolaten von Fusobacterium necrophorum unter Verwendung von anaeroben Plattenverdünnungstechniken
  • Daten der minimalen Hemmkonzentration (MIC) können von Isolaten von Fusobacterium necrophorum, die von Rindern und Schafen stammen, gewonnen werden. Die MIC-Werte für Fusobacterium necrophorum werden unter Verwendung von Plattenverdünnungstechniken und Impfen mit einem Steer Replikator bestimmt. Die Verfahren sind die in "Methods For Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria – Third Edition; Approved Standard" (Band 13, Nr. 26, 1993) vom the Na tional Committee on Clinical Laboratory Standards (NCCLS) angegebenen. Insgesamt 10 Verdünnungen der antimikrobiellen Mittel werden als Verdoppelungsverdünnungen des Arzneimittels (32 bis 0,063 mcg/ml) getestet. Kontrollstämme anaerober Bakterien (Clostridium perfringens ATCC 13124 und Bacteroides fragilis ATCC 25285) werden als Kontrollen auf jeder beimpften Platte verwendet.
  • Die in-vivo-Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann durch herkömmliche Tierschutzuntersuchungen, die einem Fachmann bekannt sind, die üblicherweise bei Nagetieren durchgeführt werden, bestimmt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben (im Folgenden "die aktiven Verbindungen") können durch orale, parenterale, topische oder rektale Wege bei der Behandlung oder Prävention von Bakterien- oder Protozoeninfektionen verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen äußerst günstig in Dosierungen im Bereich von etwa 0,2 mg/kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 200 mg/kg/Tag in Einzel- oder Teildosen (d. h. 1 bis 4 Dosen pro Tag) verabreicht, obwohl Variationen zwangsläufig in Abhängigkeit von der Art, dem Gewicht und dem Zustand des behandelten Subjekts und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg erfolgen. Jedoch wird eine Dosierungsmenge, die im Bereich von etwa 4 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag liegt, am günstigsten verwendet. Variationen können dennoch in Abhängigkeit von der Art des Säugers, Fischs oder Vogels, der behandelt wird, und dessen individuellem Ansprechen auf das Medikament sowie von der Art der gewählten pharmazeutischen Formulierung und der Zeitspanne und dem Zeitintervall, mit dem eine derartige Verabreichung durchgeführt wird, erfolgen. In einigen Fällen können Dosierungsmengen unter der Untergrenze des genannten Bereichs mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen ohne das Bewirken jeglicher schädlicher Nebenwirkungen verwendet werden können, vorausgesetzt derartige größere Dosen werden zunächst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt.
  • Die aktiven Verbindungen können allein oder in einer Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch die zuvor angegebenen Wege verabreicht werden, und eine derartige Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen durchgeführt werden. Insbesondere können die aktiven Verbindungen in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, d. h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösemittel und dergleichen. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im Allgemeinen sind die aktiven Verbindungen in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationsmengen im Bereich von etwa 5,0 % bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke häufig sehr günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; be vorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht sind, kann die aktive Verbindung mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgier- und/oder Suspendiermitteln sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer aktiven Verbindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert werden (vorzugsweise ein pH-Wert von größer als 8) und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst isotonisch gemacht werden. Die wässrigen Lösungen sind für Zwecke einer intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für Zwecke einer intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch einem Fachmann bekannte pharmazeutische Standardverfahren ohne weiteres erreicht.
  • Außerdem ist es auch möglich, die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen, und dies kann mittels Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Pflastern, Einreibemitteln und dergleichen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis durchgeführt werden.
  • Zur Verabreichung an von Menschen verschiedene Lebewesen, wie Rinder oder Haustiere, können die aktiven Verbindungen im Futter der Tiere oder oral als Trankzusammensetzung verabreicht werden.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in der Form von Liposomabgabesystemen, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
  • Die aktiven Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als auf ein Ziel ausrichtbare Arzneimittelträger gekoppelt werden. Derartige Polymere können Polyvinylpyrrolidon, ein Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenyl, Polyhydroxyethylaspartamid-phenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxid-polylysin umfassen. Ferner können die aktiven Verbindungen an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere, die zum Erreichen einer gesteuerten Freisetzung eines Arzneimittels verwendbar sind, beispielsweise Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymere von Polymilchsäure und Polyglykolsäure, Poly-epsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt werden.
  • Die im Folgenden angegebenen Beispiele erläutern spezielle Ausführungsformen der Erfindung, jedoch ist die Erfindung hinsichtlich des Umfangs nicht auf die speziell angegebenen Beispiele beschränkt.
  • Beispiel I
  • Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 in der folgenden Tabelle 1 besitzen die Formel 1 von Reaktionsschema 1
    Figure 00690001
    worin die R-Substituenten wie in der folgenden Tabelle 1 angegeben sind.
  • Tabelle 1 Beispiele der Formel 1
    Figure 00690002
  • Die Verbindungen der Formel 1, die in Tabelle 1 als Beispiele angegeben sind, entsprechen den folgenden Verbindungen der Formel I:
    R1 = H, R2 = C2H5, X = -NR4CH2-, R3 = H, R4 = CH3, Z = -C(=O)R7, wobei -C(=O)R7 durch die RCO-Gruppen in Tabelle 1 als Beispiele dargestellt wird, Q = H und Y = H.
  • Herstellung von 8
  • Das Azalidderivat 7 (20 g, 22,3 mmol), NaN3 (7,26 g, 112 mmol) und NH4Cl (4,78 g, 89,4 mmol) wurden in MeOH (40 ml) und Wasser (20 ml) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde bei 65 °C gerührt und das suspendierte Material war nach 1 h in Lösung gelöst. Das Rühren wurde über Nacht bei 65 °C fortgesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung (250 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 250 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei die Verbindung 8 in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
  • Herstellung von 9
  • Das Azalidderivat 8 (17 g, 21,1 mmol) wurde in EtOAc (250 ml) in einem Parr-Kolben gelöst und mit 10 % Pd/C (5,3 g) in EtOAc (250 ml) anschließend versetzt. Das Gemisch wurde 4 Tage mit 45 psi hydriert. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert, und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei die Verbindung 9 (10 g, 61 %) erhalten wurde.
  • Herstellung von 1
  • Das Azalidderivat 9 (250 mg, 0,321 mmol), EDC (77 mg, 0,402 mmol), HOBt (54 mg, 0,402 mmol) und Carbonsäure (0,643 mmol) wurden gemischt und unter Vakuum 20 min getrocknet. Danach wurden CH2Cl2 (2 ml) und anschließend Et3N (135 ml, 0,964 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2verdünnt und dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 60 ml) und Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Flashchromatographie unter Verwendung von 9:1:1 Hexan:EtOAc:Diethylamin gereinigt wurde.
  • Beispiel II
  • Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 in der folgenden Tabelle 2 besitzen die Formel 12 von Reaktionsschema 2:
    Figure 00710001
    worin die R-Substituenten wie in der folgenden Tabelle 2 angegeben sind.
  • Tabelle 2 Beispiele der Formel 12
    Figure 00720001
  • Die Verbindungen der Formel 12, die Tabelle 2 als Beispiele angegeben sind, entsprechen den folgenden Verbindungen der Formel II:
    R1 = H, R2 = C2H5, X = -NR4CH2-, R4 =CH3, R11 = H, Q = H, W = -C(=O)R7, wobei Beispiele für -C(=O)R7 durch die RCO-Gruppen von Tabelle 2 angegeben sind.
  • Herstellung von 10
  • Das Azalidderivat 9 (1 g, 1,29 mmol) wurde in CHCl3 gelöst und anschließend wurde HCHO (107 ml, 3,856 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 60 °C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Nach dem Verdünnen mit CH2Cl2 (75 ml) wurde die organische Schicht mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 50 ml), Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei die Verbindung 10 (642 mg, 63 %) erhalten wurde.
  • Herstellung von 12
  • Das Azalidderivat 10 (100 mg, 0,127 mmol) EDC (30 mg, 0,158 mmol), HOBt (21 mg, 0,158 mmol) und Carbonsäure (0,253 mmol) wurden gemischt und unter Vakuum 20 min getrocknet.
  • Dann wurden CH2Cl2 (1 ml) und anschließend Et3N (38 ml, 0,38 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 60 ml) und Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Flashchromatographie unter Verwendung von 5 MeOH/0,3 % Ammoniak/CH2Cl2 gereinigt wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.

Claims (68)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00740001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: X -CH2NR4- oder -NR4CH2- bedeutet, wobei der erste Strich von jeder der im Vorhergehenden genannten X-Gruppen an den C-10-Kohlenstoff der Verbindung der Formel I gebunden ist und der letzte Strich von jeder Gruppe an den C-8-Kohlenstoff der Verbindung der Formel I gebunden ist; Q H oder eine Verbindung der Formel
    Figure 00740002
    bedeutet; Y H bedeutet; Z -C(=O)R7, -S(=O)nR10 oder -C(=O)OR10, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet; R1 H oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet; R2 Ethyl oder eine α-verzweigte C2-C8-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe; von denen jede optional mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, eine C5-C8-Cycloalkylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe eine α-verzweigte C2-C5-Alkylgruppe ist, eine C3-C8-Cycloalkyl- oder eine C5-C8-Cycloalkenylgruppe, wobei jede der beiden optional mit Methyl oder einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen 3-6-gliedrigen sauerstoff- oder schwefelhaltigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder partiell ungesättigt sein kann und der optional mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, bedeutet; oder R2 Phenyl bedeutet, das optional mit mindestens einem Substituenten, der aus C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- und C1-C4-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert sein kann; R3 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, (CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R3-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R4 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -(CO)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; jeder Rest von R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R5- und R6-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; oder R5 und R6 zusammengenommen einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring oder 5-10-gliedrigen Heteroarylring bilden können, wobei die gesättigten und Heteroarylringe optional 1 oder 2 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R5 und R6 gebunden sind, umfassen, wobei der gesättigte Ring optional 1 oder 2 Kohlenstoff-Kahlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen umfasst und die gesättigten und Heteroarylringe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; jeder Rest von R8 und R9 unabhängig voneinander H, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, (CH2)m(C6-C10-Aryl) (CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl), wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist, oder C2-C10-Alkylyl bedeutet; R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; oder R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00780001
    bilden, worin W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet; und R11 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -NR4CH2- bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 H oder C1-C10-Alkyl bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -CH2NR4- bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R4 H oder C1-C10-Alkyl bedeutet.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R3-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R3 H, C1-C10-Alkyl bedeutet.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R3 H bedeutet.
  11. Verbindung nach Anspruch 9, worin R3 CH3 bedeutet.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00790001
    bilden, worin W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin W H bedeutet.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z -C(=O)R7 bedeutet.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R7 C1-C10-Alkyl bedeutet.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z -S(=O)nR10 bedeutet.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R10 C1-C10-Alkyl bedeutet.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z -C(=O)OR10 bedeutet.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R10 C1-C10-Alkyl bedeutet.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q H bedeutet.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q eine Verbindung der Formel
    Figure 00800001
    ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, worin jeder Rest von R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R5- und R6-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind.
  23. Verbindung nach Anspruch 21, worin R5 und R6 zusammengenommen einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring oder 5-10-gliedrigen Heteroarylring bilden können, wobei die gesättigten und Heteroarylringe optional 1 oder 2 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R5 und R6 gebunden sind, umfassen, wobei der gesättigte Ring optional 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen umfasst und die gesättigten und Heteroarylringe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Ethyl oder eine α-verzweigte C2-C8-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, eine C5-C8-Cycloalkylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe eine α-verzweigte C2-C5-Alkylgruppe ist, eine C3-C8-Cycloalkyl- oder eine C5-C8-Cycloalkenylgruppe, wobei jede der beiden optional mit Methyl oder einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen 3-6-gliedrigen sauerstoff- oder schwefelhaltigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder partiell ungesättigt sein kann und der optional mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, bedeutet.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, worin R2 ein α-verzweigtes C2-C8-Alkyl bedeutet.
  26. Verbindung nach Anspruch 29, worin R2 Ethyl bedeutet.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Phenyl bedeutet, das optional mit mindestens einem Substituenten, der aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert sein kann.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 H bedeutet.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, worin: Q H bedeutet; R1 H bedeutet; R2 Ethyl bedeutet; R3 H oder C1-C10-Alkyl bedeutet; R4 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet; Y H bedeutet; R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  30. Verbindung nach Anspruch 1, worin: Q H bedeutet; R1 H bedeutet; R2 Ethyl bedeutet; R4 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet; und R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00830001
    bilden, worin R11 H bedeutet und W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet; R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkenyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  31. Verbindung nach Anspruch 1, worin: Q eine Verbindung der Formel
    Figure 00840001
    ist; R1 H bedeutet; R2 Ethyl bedeutet; R3 H oder C1-C10-Alkyl bedeutet; R4 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet; Y H bedeutet; R5 H bedeutet; R6 C1-C10-Alkyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeuten, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannte R6-Gruppe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  32. Verbindung nach Anspruch 1, worin: Q eine Verbindung der Formel
    Figure 00850001
    ist; R1 H bedeutet; R2 Ethyl bedeutet; R4 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet; R5 H bedeutet; R6 C1-C10-Alkyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannte R6-Gruppe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00860001
    bilden, worin R11 H bedeutet und W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet; R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halo gen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  33. Verbindung nach Anspruch 1, worin: Q H bedeutet; R1 H bedeutet; R2 Et bedeutet; R3 H bedeutet; X -NR4CH2- bedeutet; R4 CH3 bedeutet; Y H bedeutet; Z -C(=O)R7 bedeutet; und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Chinolinyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Pyrrol, 2-Thiophen, 4-Cinnolon und 7,8-Difluor-3-Chinolinyl; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  34. Verbindung nach Anspruch 1, worin: Q R6NHC(=O)- bedeutet; R6 3-Pyridylmethyl bedeutet; R1 H bedeutet; R2 Et bedeutet; R3 H bedeutet; X -NR4CH2- bedeutet; R4 CH3 bedeutet; Y H bedeutet; Z -C(=O)R7 bedeutet; und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Chinolinyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Pyrrol, 2-Thiophen, 4-Cinnolon und 7,8-Difluor-3-chinolinyl; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  35. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00880001
    bilden; Q H bedeutet; R1 H bedeutet; R2 Et bedeutet; X -NR4CH2- bedeutet; R4 CH3 bedeutet; R11 H bedeutet; W -C(=O)R7 bedeutet; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Chinolinyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Pyrrol, 2-Thiophen, 4-Cinnolon und 7,8-Difluor-3-chinolinyl; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  36. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00890001
    bilden; Q H bedeutet; R1 H bedeutet; R2 Et bedeutet; X -NR4CH2- bedeutet; R4 CH3 bedeutet; R11 H oder Me bedeutet; W Ethyl, Propyl oder Butyl bedeutet; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  37. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00890002
    bilden; Q R6NHC(=O)- bedeutet; R6 3-Pyridylmethyl bedeutet; R1 H bedeutet R2 Et bedeutet; X -NR4CH2- bedeutet; R4 CH3 bedeutet; R11 H bedeutet; W -C(=O)R7 bedeutet; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Chinolinyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Pyrrol, 2-Thiophen, 4-Cinnolon und 7,8-Difluor-3-chinolinyl; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  38. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Infektion bei einem Säuger, Fisch oder Vogel, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  39. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Infektion bei einem Säuger, Fisch oder Vogel.
  40. Verbindung der Formel II
    Figure 00900001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: X -CH2NR4- oder -NR4CH2- bedeutet, wobei der erste Strich von jeder der im Vorhergehenden genannten X-Gruppen an den C-10-Kohlenstoff der Verbindung der Formel II gebunden ist und der letzte Strich von jeder Gruppe an den C-8-Kohlenstoff der Verbindung der Formel II gebunden ist; Q H oder eine Verbindung der Formel
    Figure 00910001
    bedeutet; W -H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet; R1 H oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet; R2 Ethyl oder eine α-verzweigte C2-C6-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, eine C5-C8-Cycloalkylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe eine α-verzweigte C2-C5-Alkylgruppe ist, eine C3-C8-Cycloalkyl- oder eine C5-C8-Cycloalkenylgruppe, wobei jede der beiden optional mit Methyl oder einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen 3-6-gliedrigen sauerstoff- oder schwefelhaltigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder partiell ungesättigt sein kann und der optional mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, bedeutet; oder R2 Phenyl bedeutet, das optional mit mindestens einem Substituenten, der aus C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- und C1-C4-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert sein kann. R4 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl), -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; jeder Rest von R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeuten, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R5- und R6-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; oder R5 und R6 zusammengenommen einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring oder 5-10-gliedrigen Heteroarylring bilden können, wobei die gesättigten und Heteroarylringe optional 1 oder 2 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R5 und R6 gebunden sind, umfassen, wobei der gesättigte Ring optional 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen umfasst und die gesättigten und Heteroarylringe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhän gig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; jeder Rest von R8 und R9 unabhängig voneinander H, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, (CH2)m(C6-C10-Aryl) oder (CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl), wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist, oder C2-C10-Alkylyl bedeutet; R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und R11 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind.
  41. Verbindung nach Anspruch 40, worin X -NR4CH2- bedeutet.
  42. Verbindung nach Anspruch 41, worin R4 H oder C1-C10-Alkyl bedeutet.
  43. Verbindung nach Anspruch 42, worin R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet.
  44. Verbindung nach Anspruch 40, worin X -CH2NR4- bedeutet.
  45. Verbindung nach Anspruch 44, worin R4 H oder C1-C10-Alkyl bedeutet.
  46. Verbindung nach Anspruch 45, worin R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet
  47. Verbindung nach Anspruch 40, worin Q H bedeutet.
  48. Verbindung nach Anspruch 40, worin Q eine Verbindung der Formel
    Figure 00950001
    ist.
  49. Verbindung nach Anspruch 48, worin jeder Rest von R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R5- und R6-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind.
  50. Verbindung nach Anspruch 48, worin R5 und R6 zusammengenommen einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring oder 5-10-gliedrigen Heteroarylring bilden können, wobei die gesättigten und Heteroarylringe optional 1 oder 2 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R5 und R6 gebunden sind, umfassen, wobei der gesättigte Ring optional 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen umfasst und die gesättigten und Heteroarylringe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind.
  51. Verbindung nach Anspruch 40, worin R2 Ethyl oder eine α-verzweigte C2-C8-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, eine C5-C8-Cycloalkylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe eine α-verzweigte C2-C5-Alkylgruppe ist, eine C3-C8-Cycloalkyl- oder eine C5-C8-Cycloalkenylgruppe, wobei jede der beiden optional mit Methyl oder einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen 3-6-gliedrigen sauerstoff- oder schwefelhaltigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder partiell ungesättigt sein kann und der optional mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, bedeutet.
  52. Verbindung nach Anspruch 51, worin R2 ein α-verzweigtes C2-C8-Alkyl bedeutet.
  53. Verbindung nach Anspruch 51, worin R2 Ethyl bedeutet.
  54. Verbindung nach Anspruch 40, worin R2 Phenyl bedeutet, das optional mit mindestens einem Substituenten, der aus C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- und C1-C4-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert sein kann.
  55. Verbindung nach Anspruch 40, worin R1 H bedeutet.
  56. Verbindung nach Anspruch 40, worin W H bedeutet.
  57. Verbindung nach Anspruch 40, worin: Q H bedeutet; R1 H bedeutet; R2 Ethyl bedeutet; R4 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet; R11 H bedeutet; W -H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet; R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  58. Verbindung nach Anspruch 40, worin: Q eine Verbindung der Formel
    Figure 00970001
    ist; R1 H bedeutet; R2 Ethyl bedeutet; R4 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl bedeutet; R5 H bedeutet; R6 C1-C10-Alkyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannte R6-Gruppe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R11 H bedeutet; W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7 bedeutet, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist; R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedrigen Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryl einheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  59. Verbindung nach Anspruch 40, worin: Q H bedeutet; R1 H bedeutet; R2 Et bedeutet; X -NR4CH2- bedeutet; R4 CH3 bedeutet; R11 H bedeutet; W -C(=O)R7 bedeutet; und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Chinolinyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Pyrrol, 2-Thiophen, 4-Cinnolon und 7,8-Difluor-3-Chinolinyl; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  60. Verbindung nach Anspruch 40, worin: Q H bedeutet; R1 H bedeutet; R2 Et bedeutet; X -NR4CH2- bedeutet; R4 CH3 bedeutet; R11 H oder Me bedeutet; W Ethyl, Propyl oder Butyl bedeutet; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  61. Verbindung nach Anspruch 90, worin: Q R6NHC(=O)- bedeutet; R6 3-Pyridylmethyl bedeutet; R1 H bedeutet; R2 Et bedeutet; X -NR4CH2- bedeutet; R4 CH3 bedeutet; R11 H bedeutet; W -C(=O)R7 bedeutet; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Chinolinyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Pyrrol, 2-Thiophen, 4-Cinnolon und 7,8-Difluor-3-chinolinyl; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  62. Verbindung nach Anspruch 40, worin: Q H bedeutet; R1 H bedeutet; R2 Et bedeutet; X -NR4CH2- bedeutet; R4 CH3 bedeutet; R11 H bedeutet; W -C(=O)R7 bedeutet; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Chinolinyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Pyrrol, 2-Thiophen, 4-Cinnolon und 7,8-Difluor-3-chinolinyl; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der im Vorhergehenden genannten Verbindungen.
  63. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Infektion bei einem Säuger, Fisch oder Vogel, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 40 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  64. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 40 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Infektion bei einem Säuger, Fisch oder Vogel.
  65. Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 01010001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, worin: X -CH2NR4- oder -NR4CH2- bedeutet, wobei der erste Strich von jeder der im Vorhergehenden genannten X-Gruppen an den C-10-Kohlenstoff der Verbindung der Formel I gebunden ist und der letzte Strich von jeder Gruppe an den C-8-Kohlenstoff der Verbindung der Formel I gebunden ist; Q H oder eine Verbindung der Formel
    Figure 01010002
    bedeutet; Y H bedeutet; Z -C(=O)R7, -S(=O)nR10 oder -C(=O)OR10, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet; R1 H oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet; R2 Ethyl oder eine α-verzweigte C2-C8-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, eine C5-C8-Cycloalkylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe eine α-verzweigte C2-C5-Alkylgruppe ist, eine C3-C8-Cycloalkyl- oder eine C5-C8-Cycloalkenylgruppe, wobei jede von beiden optional mit Methyl oder einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen 3-6-gliedrigen sauerstoff- oder schwefelhaltigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder partiell ungesättigt sein kann und der optional mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, bedeutet; oder R2 Phenyl bedeutet, das optional mit mindestens einem Substituenten, der aus C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- und C1-C4-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert sein kann; R3 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R3-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R4 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; jeder Rest von R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R5- und R6-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; oder R5 und R6 zusammengenommen einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring oder 5-10-gliedrigen Heteroarylring bilden können, wobei die gesättigten und Heteroarylringe optional 1 oder 2 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R5 und R6 gebunden sind, umfassen, wobei der gesättigte Ring optional 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen umfasst und die gesättigten und Heteroarylringe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; jeder Rest von R8 und R9 unabhängig voneinander H, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, (CH2)m(C6-C10-Aryl) (CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl), wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist, oder C2-C10-Alkylyl bedeutet; R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; oder R3 nicht vorhanden ist und Y und Z zusammen einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 01050001
    bilden, worin W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet; und R11 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind, wobei das Verfahren das Behandeln einer Verbindung der Formel III
    Figure 01060001
    worin Q, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 und R9 wie für die Verbindung der Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R7C(=O)OH oder R10S(=O)nOH in Gegenwart eines Kopplungsreagens oder R10OC(=O)Cl, worin n, R7, R10 wie für die Verbindung der Formel I definiert sind, umfasst.
  66. Verfahren nach Anspruch 65, wobei das Kopplungsreagens EDC oder HOBt ist.
  67. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
    Figure 01070001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, worin: X -CH2NR4- oder -NR4CH2- bedeutet, wobei der erste Strich von jeder der im Vorhergehenden genannten X-Gruppen an den C-10-Kohlenstoff der Verbindung der Formel II gebunden ist und der letzte Strich von jeder Gruppe an den C-8-Kohlenstoff der Verbindung der Formel II gebunden ist; Q H oder eine Verbindung der Formel
    Figure 01070002
    bedeutet; W H, -C(=O)R7, -S(=O)nR10, -C(=O)OR10 oder -CH2R7, wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2 ist, bedeutet; R1 H oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet; R2 Ethyl oder eine α-verzweigte C2-C8-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, eine C5-C8-Cycloalkylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe eine α-verzweigte C2-C5-Alkylgruppe ist, eine C3-C8-Cycloalkyl- oder eine C5-C8-Cycloalkenylgruppe, wobei jede von beiden optional mit Methyl oder einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, oder einen 3-6-gliedrigen sauerstoff- oder schwefelhaltigen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder partiell ungesättigt sein kann und der optional mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann, bedeutet; oder R2 Phenyl bedeutet, das optional mit mindestens einem Substituenten, der aus C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- und C1-C4-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert sein kann; R4 H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; jeder Rest von R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R5- und R6-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; oder R5 und R6 zusammengenommen einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring oder 5-10-gliedrigen Heteroarylring bilden können, wobei die gesättigten und Heteroarylringe optional 1 oder 2 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R5 und R6 gebunden sind, umfassen, wobei der gesättigte Ring optional 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen umfasst und die gesättigten und Heteroarylringe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; R7 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl -, Alkenyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R7-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; jeder Rest von R8 und R9 unabhängig voneinander H, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C2C6-Alkenyl, (CH2)m(C6-C10-Aryl), (CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl), wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist, oder C2-C10-Alkylyl bedeutet; R10 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten der im Vorhergehenden genannten R10-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind; und R11 H, C2-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, -(CH2)m(C6-C10-Aryl) oder -(CH2)m(5-10-gliedriges Heteroaryl) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkinyleinheiten der im Vorhergehenden genannten R4-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl und einem 5-10-gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind, wobei das Verfahren das Behandeln einer Verbindung der Formel IV
    Figure 01110001
    worin Q, X, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R11 wie für die Verbindung der Formel II definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R7C(=O)OH oder R10S(=O)nOH in Gegenwart eines Kopplungsreagens oder R10OC(=O)Cl oder R7CHO in Gegenwart von AcOH oder NaB(OAc)3H, worin n, R7, R10 wie in der Verbindung von Formel II definiert sind, umfasst.
  68. Verfahren nach Anspruch 67, wobei das Kopplungsreagens EDC oder HOBt ist.
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