-
Hintergrund der Erfindung
-
Diese Erfindung bezieht sich auf
neue 9a, 11b-Dehydro-Derivative von 9-Oxim-3-keto-6-O-methylerythromycin
A, 11,12-Carbazat. Die Verbindungen dieser Erfindung sind als Antibiotika
bei Säugetieren,
einschließlich
dem Menschen, sowie bei Fischen und Vögeln von Nutzen. Die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung sind Breitspektrum-Makrolid-Antibiotika,
die gegen Infektionen, die durch bestimmte grampositive und gramnegative
Bakterien sowie Protozoen verursacht werden, wirkungsvoll sind.
-
Makrolid-Antibiotika sind dafür bekannt,
bei der Behandlung eines breiten Spektrums von bakteriellen Infektionen
und Protozoeninfektionen bei Säugetieren,
Fischen und Vögeln
von Nutzen zu sein. Derartige Antibiotika umfassen verschiedene
Derivative von Erythromycin A, wie Azithromycin, das kommerziell
erhältlich ist
und in den US-Patenten 4,474,768 und 4,517,359 besprochen wird.
Weitere Makrolide werden in dem US-Patent Nr. 6,159,945, eingereicht
am 29. Oktober 1997 (Yong-Jin Wu), dem US-Patent Nr. 6,291,656,
eingereicht am 29. Oktober 1997 (Yong-Jin Wu), dem US-Patent Nr.
6,025,350, eingereicht am 6. August 1997 (Hiroko Masamune, Yong-Jin
Wu, Takushi Kaneko und Paul R. McGuirk) besprochen. Wie Azithromycin
und andere Makolid-Antibiotika verfügen die neuen Makrolid-Verbindungen
der vorliegenden Erfindung über
wirksame Aktivität
gegen verschiedene bakterielle Infektionen und Protozoeninfektionen,
wie nachstehend beschrieben.
-
Zusammenfassung der Erfindung
-
Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf Verbindungen der Formel
und auf pharmazeutisch akzeptable
Salze derselben, wobei:
R
1 für H, -C(O)(CR
3R
4)
mR
2, -C(O)O(CR
3R
4)
mR
2,
-C(O)N(R
3)(CR
3R
4)
mR
2 oder
-(CR
3R
4)
mR
2 steht, wobei
m
eine ganze Zahl, die im Bereich von 0 bis 6 liegt, darstellt und
sowohl R
3 als auch R
4 für jede Iteration,
bei der m größer als
1 ist, verschieden sein kann;
jedes R
3 und
R
4 unabhängig
unter H, Halogen oder C
1-C
6-Alkyl
ausgewählt
ist oder R
3 und R
4 zusammen
mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine 3-10gliedrige
Cycloalkylgruppe bilden, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffe des Alkyls oder
Cycloalkyls wahlweise durch ein Heteroatom ersetzt ist bzw. sind,
das unter O, S und N ausgewählt
ist, und die Cycloalkylgruppe wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten
substituiert ist, der bzw. die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist
bzw. sind, die aus -C(O)O(C
1-C
10)-Alkyl,
-O(C
1-C
10)-Alkyl, C
1-C
10-Alkanoyl, Halo,
Nitro, Cyano, C
1-C
10-Alkyl,
-N(C
1-C
10)-Alkyl,
-S(C
1-C
10)-Alkyl,
-SO(C
1-C
10)-Alkyl, -SO
2(C
1-C
10)-Alkyl,
-SO
2N(C
1-C
10)-Alkyl, -NHC(O)C
1-C
10-Alkyl und -NHC(O)N(C
1-C
10)-Alkyl besteht;
R
2 ein
C
1-C
10-Alkyl, eine
4-10gliedrige heterocyclische Gruppe oder C
6-C
10-Ary1 darstellt, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffe
des Alkyls wahlweise durch ein Heteroatom ersetzt ist bzw. sind,
das unter 0, S und N ausgewählt
ist und die heterocyclischen und Arylgruppen wahlweise durch 1 bis
3 Substituenten substituiert ist, der bzw. die unabhängig aus
der Gruppe ausgewählt
ist bzw. sind, die aus -C(O)O(C
1-C
10)-Alkyl, -O-(C
1-C
10)-Alkcyl, C
1-C
10 Alkanoyl, Halo, Nitro, Cyano, C
1-C
10-Alkyl, -N(C
1-C
10)-Alkyl, -S(C
1-C
10)-Alkyl, -SO(C
1-C
10)-Alkyl, -SO
2(C
1-C
10)-Alkyl,
-SO
2N(C
1-C
10)-Alkyl, -NHC(O)C
1-C
10-Alkyl und -NHC(O)N(C
1-C
10)-Alkyl besteht; und
R
5 für H, -C(O)O(C
1-C
18)-Alkyl oder
C
1-C
18-Akanoyl steht,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffe des Alkyls wahlweise durch ein Heteroatom
ersetzt ist bzw. sind, das unter 0, S und N ausgewählt ist
und wobei im Alkylanteil des Alkanoyls ein oder zwei Kohlenstoffe
wahlweise durch ein Heteroatom ersetzt ist bzw. sind, das aus 0,
S und N ausgewählt
ist.
-
Weitere spezielle Ausführungsformen
dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel 1, wobei:
R5 für
H steht;
R1 für -(CH2)mR2 steht wobei m
die vorhergehende Definition aufweist;
R1 für -(CH2)mR2 steht,
wobei m die vorhergehende Definition aufweist und R2 für eine 4–1Ogliedrige
heterocyclische Gruppe oder C6-C10-Aryl steht;
R1 für -(CH2)mR2 steht,
wobei m die vorhergehende Definition aufweist und R2 für ein Chinolin-4-yl,
4-Phenylimidazol-l-yl, Imidazo(4,5-b)-pyridin-3-yl oder 4-Pyridin-3-yl-imidazol-1-yl
steht;
R1 für -(CH2)mR2 steht, wobei
m für 3
steht; und
R1 für -(CH2)mR2 steht, wobei
m für 3
steht, wobei R2 für Chinolin-4-yl, 4-Phenylimidazol-l-yl,
Imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl oder 4-Pyridin-3-yl-imidazol-1-yl steht.
-
Weitere speziellere Ausführungsformen
dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel 1, wobei
R1 für
-(CH2)mR2 steht, wobei m für 3 und R2 für eine 4-10gliedrige
heterocyclische Gruppe steht.
-
Spezielle Ausführungsformen von R2 umfassen
Chinolin-4-yl, 4-Phenylimidazol-l-yl, Imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl
und 4-Pyridin-3-yl-imidazol-1-yl.
-
Beispiele von bevorzugten Verbindungen
dieser Erfindung umfassen:
die Verbindung von Formel 1, wobei
R5 = H, R1 = 3-Chinolin-4-yl-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 7-Methoxy-hinolin-4-yl-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-Benzoimidazol-1-yl-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-Indol-1-yl-propyl;
die Verbindung
von Formel 1, wobei R5 = H, R1 =
3-Indazol-1-yl-propyl;
die Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-Carbazol-1-yl-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-(5-Phenyl-1H-pynol-2-yl)-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-(4-Phenyl-imidazol-1-yl)-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-(4-Pyridin-3-yl-imidazol-1-yl)-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-(4-Pyrtdin-4-yl-imidazol-1-yl)-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-(4-Pyridin-2-yl-imidazol-1-yl)-propyl
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = N, R1 = 3-(Irnidazo(4,5-b)pyridin-3-yl)-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-(3-(4-Chlorphenyl)-(1,2,4)oxadizol-5-yl)-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-(3-(4-Methoxyphenyl)-(1,2,4)oxadizol-5-yl)-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-(3-(4-Pyridin-4-yl)-(1,2,4)oxadizol-5-yl)-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-Benzotrizol-1-yl-propyl;
die Verbindung
von Formel 1, wobei R5 = N, R1 =
3-Benzotrizol-2-yl-propyl;
die Verbindung von Formel 1, wobei
R5 = H, R1 = 3-(1H-Indol-3-yl)-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-Pyridin-4-yl-propyl;
die Verbindung
von Formel 1, wobei R5 = H, R1 =
3-Pyridin-3-yl-propyl;
die Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-Pyridin-2-yl-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-Phenylpropyl;
die Verbindung von
Formel 1, wobei R5 = H, R1 =
3-(2-Methoxyphenyl)-propyl;
die Verbindung von Formel 1, wobei
R5 = H, R1 = 3-Furan-2-yl-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = N, R1 = 3-Thiophen-2-yl-propyl;
die Verbindung
von Formel 1, wobei R5 = H, R1 =
3-Pyrrol-1-yl-propyl;
die Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = -(3-(2-Pyridin-3-yl-thiazol-4-yl)propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = N, R1 = 3-(2-Phenyl-thiazol-5-yl)-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = -(3-(2-Phenyl-thiazol-5-yl)-propyl;
die
Verbindung von Formel 1, wobei R5 = H, R1 = 3-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-propyl;
und
die
pharmazeutisch akzeptablen Salze der obigen Verbindungen.
-
Die Erfindung bezieht sich ebenfalls
auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer bakterellen
Infektion oder einer Protozoeninfektion bei einem Säugetier,
Fisch oder Vogel, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung der Formel 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
-
Die vorliegende Erfindung bezieht
sich ebenfalls auf die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge
einer Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels
für die
Behandlung einer bakteriellen Infektion oder einer Protozoeninfektion
bei einem Säugetier,
Fisch oder Vogel.
-
Der hierin verwendete Ausdruck „Behandlung" umfaßt, wenn
nicht anders angegeben, die Behandlung oder Verhinderung einer bakteriellen
Infektion oder Protozoeninfektion, wie sie in dem erfindungsgemäßen Verfahren
bereitgestellt wird.
-
Wie hierin verwendet, umfaßt, wenn
nicht anders angegeben, der Ausdruck „bakterielle Infektion(en)" oder „Protozoeninfektion" bakterielle Infektionen
und Protozoeninfektionen, die bei Säugetieren, Fischen und Vögeln auftreten,
sowie Erkrankungen, die mit bakteriellen Infektionen und Protozoeninfektionen
verbunden sind, die durch Verabreichen von Antibiotika, wie die
erfindungsgemäßen Verbindungen,
behandelt oder verhindert werden können. Derartige bakterielle
Infektionen und Protozoeninfektionen und Erkrankungen, die mit derartigen
Infektionen verbunden sind, umfassen die folgenden: Pneumonie, Otitis
media, Sinusitus, Bronchitis, Tonsillitis und Mastoiditis, die mit
Infektion durch Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, oder Peptostreptococcus
spp. verbunden sind; Pharyngitis, rheumatisches Fieber und Glomerulonephritis,
die mit Infektion durch Streptococcus pyogenes, Gruppe C und G Streptokokken,
Clostridium diptheriae oder Actinobacillus haemolyticum verbunden
sind;
Atemwegsinfektionen, die mit Infektion durch Mycoplasma
pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae oder Chlamydia pneumoniae verbunden sind;
unkomplizierte
Haut- und Weichteilinfektionen, Abszesse und Osteomyelitis und Puerperalfieber,
die mit Infektion durch Staphylococcus aureus, koagulasepositive
Staphylokokken (d. h., S. epidermidis, S. hemolyticus usw.), Streptococcus
pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptokokkengruppen C-F (Kleinkoloniestreptokokken),
Viridans-Streptokokken, Corynebacterium minutissimum, Clostridium
spp. oder Bartonella henselae verbunden sind; unkomplizierte akute
Harntraktinfektionen, die mit Infektion durch Staphylococcus saprophyticus
oder Enterococcus spp. verbunden sind; Urethritis und Zervizitis;
und sexuell übertragene
Krankheiten, die mit Infektion durch Chlamydia trachomatis, Haemophilus
ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum oder Neiserria
gonorrheae verbunden sind; Toxinkrankheiten, die mit Infektion durch
S. aureus (Lebensmittelvergiftung und toxisches Schocksyndrom) oder
Gruppe A, B und C Streptokokken verbunden sind; Geschwüre, die
mit Infektion durch Helicobacter pylori verbunden sind; systemische
Fiebersyndrome, die mit Infektion durch Borrelia recurrentis verbunden
sind; Lyme-Krankheit, die mit Infektion durch Borrelia burgdorferi
verbunden ist; Konjunktivitis, Keratitis und Dacrocystitis, die
mit Infektion durch Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae,
S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae oder Listeria
spp. verbunden sind; verbreitete Mycobacterium avium-Komplex- (MAC-)
-Krankheit, die mir Infektion durch Mycobacterium avium oder Mycobactenium
intracellulare verbunden ist; Gastroenteritis, die mit Infektion
durch Campylobacter jejuni verbunden ist; Darmprotozoen, die mit
Infektion durch Cryptosporidium spp. verbunden sind; odontogene
Infektion, die mit Infektion durch Viridans-Streptokokken verbunden
ist; andauernder Husten, der mit Infektion durch Bordetella pertussis
verbunden ist; Gasödem,
das mit Infektion durch Clostridium perfringens oder Bacteroides
spp. verbunden ist; und Atherosklerose, die mit Infektion durch
Helicobacter pylori oder Chlamydia pneumoniae verbunden ist. Bakterielle
Infektionen und Protozoeninfektionen und Erkrankungen, die mit derartigen
Infektionen verbunden sind, welche bei Tieren behandelt oder verhindert
werden können,
umfassen die folgenden:
Rinderatemwegserkrankung, die mit Infektion
durch P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis oder Bordetella spp.
verbunden ist; Kuhdamerkrankung, die mit Infektion durch E. coli
oder Protozoen (d. h. Coccidia cryptosporidia usw.) verbunden ist;
Milchkuh-Mastitis, die mit Infektion durch Staph. aureus, Strep.
uberis, Strep agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp.,
Corynebacterium oder Enterococcus spp. verbunden ist; Schweinatemwegserkrankung,
die mit Infektion durch A. pleuro, P multocida oder Mycoplasma spp.
verbunden ist; Schweindarmerkrankung, die mit Infektion durch E
coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella oder Serpolina hyodyisinteriae
verbunden ist: Kuhfußfäulnis, die
mit Infektion durch Fusobacterium spp. verbunden ist; Kuhmetritis,
die mit Infektion durch E. coli verbunden ist; Kuhhaarwarzen, die
mit Infektion durch Fusobacterium necrophorum oder Bacteroides nodosus
verbunden sind; Kuh-Konjunktivitis catarrhalis, die mit Infektion
durch Moraxella bovis verbunden ist; vorzeitige Kuhfehlgeburt, die
mit Infektion durch Protozoen (d. h. Neosporium) verbunden ist;
Harntraktinfektion bei Hunden und Katzen, die mit Infektion durch
E. coli verbunden ist; Haut- und Weichteilinfektionen bei Hunden
und Katzen, die mit Infektion durch Staph. epidermidis, Staph. intermedius,
koagulase reg. Staph. oder P. multocida verbunden sind; und Zahn-
oder Mundinfektionen bei Hunden und Katzen, die mit Infektion durch
Alcaligenes spp. Bacteroides spp., Clostridium spp. Enterobacter
spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyramonas oder Prevotella
verbunden sind. Von anderen bakteriellen Infektionen und Protozoeninfektionen
und Erkrankungen, die mit derartigen Infektionen verbunden sind,
welche gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren
behandelt oder verhindert werden können, wird in J. P. Sanford
et al., „The
Sanford Guide To Antimicrobial Therapy" 26. Auflage, (Antimicrobial Therapy,
Inc. 1996) gesprochen.
-
Die Erfindung bezieht sich ebenfalls
auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
und pharmazeutisch akzeptabler
Salze derselben, wobei:
R
1 für H, -C(O)(CR
3R
4)
mR
2, -C(O)O(CR
3R
4)
mR
2,
-C(O)N(R
3)(CR
3R
4)
mR
2 oder
-(CR
3R
4)
mR
2 Steht, wobei
m
eine ganze Zahl, die im Bereich von 0 bis 6 liegt, darstellt und
sowohl R
3 als auch R
4 für jede Iteration,
bei der m größer als
1 ist, verschieden sein kann;
jedes R
3 und
R
4 unabhängig
unter H, Halogen oder C
1-C
6-Alkyl
ausgewählt
ist oder R
3 und R
4 zusammen
mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine 3-10gliedrige
Cycloalkylgruppe bilden, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffe des Alkyls oder
Cycloalkyls wahlweise durch ein Heteroatom ersetzt ist bzw. sind,
das unter O, S, und N ausgewählt
ist und die Cycloalkylgruppe wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten
substituiert ist, der bzw. die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist
bzw. sind, die aus -C(O)O(C
1-C
10)-Alkyl,
-O(C
1-C
10)-Alkyl, C
1-C
10-Alkanoyl, Halo,
Nitro, Cyano, C
1-C
10-Alkyl,
-N(C
1-C
10)-Alkyl,
-S(C
1-C
10)-Alkyl,
-SO(C
1-C
10)-Alkyl, SO
2(C
1-C
10)-Alkyl,
-SO
2N(C
1-C
10)-Alkyl, -NHC(O)C
1-C
10-Alkyl und -NHC(O)N(C
1-C
10)-Akyl besteht;
R
2 ein
C
1-C
18-Alkyl, eine
4-10gliedrige heterocyclische Gruppe oder C
6-C
10-Aryl darstellt, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffe
des Alkyls wahlweise durch ein Heteroatom ersetzt ist bzw. sind,
das unter O, S und N ausgewählt
ist und die heterocyclischen und Arylgruppen wahlweise durch 1 bis
3 Substituenten substituiert sind, der bzw. die unabhängig aus
der Gruppe ausgewählt
ist bzw. sind, die aus -C(O)O(C
1-C
10)-Alkyl, -O-(C
1-C
10)-Alkyl, C
1-C
10-Alkanoyl, Halo, Nitro, Cyano, C
1-C
10-Alkyl, -N(C
1-C
10)-Alkyl, -S(C
1-C
10)-Alkyl, -SO(C
1-C
10)-Alkyl, -SO
2(C
1-C
10)-Alkyl,
-SO
2N(C
1-C
10)-Alkyl, -NHC(O)C
1-C
10-Alkyl und -NHC(O)N(C
1-C
10)-Alkyl besteht; und
R
5 für H, -C(O)O(C
1-C
10)-Alkyl oder
C
1-C
18-Alkanoyl
steht, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffe des Alkyls wahlweise durch ein
Heteroatom ersetzt ist bzw. sind, das unter 0, S und N ausgewählt ist
und wobei im Alkylanteil des Alkanoyls ein oder zwei Kohlenstoffe
wahlweise durch ein Heteroatom ersetzt ist bzw. sind, das aus O,
S und N ausgewählt
ist, welches das Behandeln einer Verbindung der Formel
umfaßt,
wobei R
1 und
R
5 die für
die Verbindung der Formel 1 angegebene Definition besitzen, mit
einer Verbindung der Formel R
6SO
2Cl
2, wobei R
6 für
Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oderpara-Methylphenyl steht, i
n Gegenwart einer Base, um die Verbindung
der Formel 1 zu bilden.
-
Spezielle Ausführungsformen der Verbindung
der Formel R6SO2Cl
umfassen beispielsweise jene, bei denen R6 für para-Tolyl
steht und die Verbindung der Formel R6SO2Cl p-Toluensulfonylchlorid ist oder R6 für para-Methylphenyl
steht und die Verbindung der Formel R6SO2Cl Methansulfonylchlorid ist. Es kann jede
geeignete Base, wie Pyridin, Natriumbicarbonat, Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en
(DBU) oder Düsopropylethylamin,
in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Aceton, CH2Cl2 oder
Benzen, verwendet werden. Die Verbindung der Formel 2 kann, wie
in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/IB 98/00741 beschrieben,
hergestellt werden.
-
Patienten, die mit den Verbindungen
der Formel 1 und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben
behandelt werden können,
umfassen Säugetiere
(insbesondere Menschen}, Fische und Vögel, die unter Infektionen
leiden, welche durch verschiedene Mikroorganismen, die gramnegative
und grampositive Bakterien sowie Protozoen umfassen, verursacht
werden.
-
Bei den hierin dargestellten chemischen
Strukturen zeigt eine Schlangenlinie, daß die Stereochemie bei dem
chiralen Zentrum, mit dem die Schlangenlinie verbunden ist, entweder
eine R- oder S-Konfiguration ist, wo die Schlangenlinie mit einem
Kohlenstoffatom verbunden ist. Bei der Verbindung der Formel 2 zeigt
die Schlangenlinie, die mit dem Oximstickstoff in 9-Stellung des
Makrolid-Rings verbunden ist, daß die -OH Komponente in einer
E- oder Z-Konfiguration ist.
-
Der hierin verwendete Ausdruck „Halo" bedeutet, wenn nicht
anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogruppen
sind Fluor, Chlor und Brom.
-
Der hierin verwendete Ausdruck „Alkyl" umfaßt, wenn
nicht anders angegeben, gesättigte
einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, cyclischen oder verzweigten
Komponenten oder Gemische davon. Die Alkylgruppe kann eine oder
zwei Doppel- oder Dreifachbindungen umfassen. Es ist selbstverständlich,
daß für cyclische
Komponenten mindestens drei Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe
benötigt
werden.
-
Der hierin verwendete Ausdruck „Alkanoyl" umfaßt, wenn
nicht anders angegeben,-C(O)-Alkylgruppen, wobei „Alkyl" wie oben definiert
ist.
-
Der hierin verwendete Ausdruck „Aryl" umfaßt, wenn
nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einem aromatischen
Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines Wasserstoffes, wie Phenyl
oder Naphthyl, abgeleitet ist.
-
Der hierin verwendete Ausdruck „4–10gliedrige
heterocylische" umfaßt, wenn
nicht anders angegeben, aromatische und nicht-aromatische heterocyclische
Gruppen, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, wobei jedes unter
O, S und N ausgewählt
ist, wobei jede heterocyclische Gruppe 4 bis 10 Atome in ihrem Ringsystem
aufweist. Nicht-aromatische heterocyclische Gruppen umfassen Gruppen
mit nur 4 Atomen in ihrem Ringsystem, aber aromatische heterocyclische
Gruppen müssen
mindestens 5 Atome in ihrem Ringsystem aufweisen. Die heterocyclischen
Gruppen umfassen Benzo-kondensierte Ringsysteme und Ringsysteme,
die mit ein oder mehreren Oxokomponenten substituiert sind. Ein
Beispiel einer gliedrigen heterocyclischen Gruppe ist Thiazolyl,
und ein Beispiel einer 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe ist
Chinolinyl. Beispiele von nichtaromatischen heterocyclischen Gruppen
sind Pynolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino und Piperazinyl.
Beispiele von aromatischen heterocyclischen Gruppen sind Pyridinyl,
Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl,
Furyl, Thienyl, Isoxazolyl und Thiazolyl. Im allgemeinen umfassen
die akzeptablen 4-10gliedrigen heterocyclische Gruppen diese, die
von einer der folgenden abgeleitet werden:
Furan, Thiophen,
2H-Pynol, Pyrrol, 2-Pynolin, 3-Pynolin, Pynolidin, 1,3-Dioxolan,
Oxazol, Thiazol, Imidazol, 2-Imidazol, Imidazolidin, Pyrazol, 2-Pyrazolin,
Pyrazolidin, Isoxazol, Isothiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,3,4-Thiadiazol,
2H-Pyran, 4H-Pyran, Pyridin, Piperidin, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan,
Morpholin, 1,4-Dithian, Thiomorpholin, Pyridazin, Pyrimdin, Pyrazin,
Piperazin, 1,3,5-Tnazin, 1,3,5-Trithian, Indolizin, Indol, Isoindol, 3H-Indol,
Indolin, Benzofuran, Benzothiophen, 1H-Indazol, Benzimdazol, Benzthiazol,
Purin, 4H-Chinolizin, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phthalazin,
Chinazolin, Chinoxalin, 1,8-Naphthyridin, Pteridin, Chinuclidin,
Carbazol, Acridin, Phenazin, Phenothiazin, Phenoxazin, Tetrazol,
Thietan und Azetidin.
-
Die hierin verwendete Formulierung „pharmazeutisch
akzeptables) Salz(e)" umfassen,
wenn nicht anders angegeben, Salze von sauren oder basischen Gruppen,
die in den Verbindungen von Formel 1 vorliegen können. Die Verbindungen der
Formel 1, die in der Beschaffenheit basisch sind, sind zur Bildung
einer breiten Vielzahl an Salzen mit verschiedenen anorganischen
und organischen Säuren
fähig.
Die Säuren,
die verwendet werden können,
um pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze
von derartigen basischen Verbindungen der Formel 1 herzustellen,
sind die, die nicht-toxische Säureadditionssalze
bilden, d. h., Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten,
wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-,
Bisulfat-, Phosphat-, Säwephosphat-,
Isonicotinat-, Acetat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, Säurecitrat-,
Tartrat-, Pantothenat-, Bitartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-,
Gentisinat-, Fumarat-, Gluconat-, Glucaronat-, Saccharat-, Format-,
Benzoat-, Glutamat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzensulfonat-,
p-Toluensulfonat- und Pamoat- [d. h., 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]
-Salze.
-
Diese Verbindungen der Formel 1,
die in der Beschaffenheit sauer sind, sind zur Bildung von basischen
Salzen mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen fähig. Beispiele
derartiger Salze umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze
und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze.
-
Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls
alle radioaktiv markierten Formen der Verbindungen der Formel 1
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei die Radiomarkierung
aus 3H, 11C und 14C ausgewählt ist. Derartige radioaktiv
markierte Verbindungen sind als Untersuchungs- und Diagnosehilfsmittel
von Nutzen.
-
Bestimmte Verbindungen der Formel
1 können
asymmetrische Zentren aufweisen und existieren daher in verschiedenen
enantiomeren Formen. Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung
aller optischen Isomere und Stereoisomere der Verbindungen der Formel
1 und Gemischen davon. Die Verbindungen der Formel 1 existieren
ebenso als Tautomere. Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung
all dieser Tautomere und Gemischen davon.
-
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
-
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird in dem folgenden Schema dargestellt.
-
-
Das Schema stellt die allgemeine
Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
dar. In dem Schema kann die Verbindung der Formel 2, wie in der
US-Patentanmeldung Nr. 60/049349, eingereicht am 11. Juni 1997 (Yong-Jin
Wu) beschrieben, hergestellt werden, die durch Bezugnahme hierin
vollständig
aufgenommen ist. Die Dehydratisierung der Verbindung der Formel
l kann durch Behandeln der Verbindung der Formel 2 mit einem Reagens,
wie p-Toluensulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid, und einer
Base, wie Pyridin, Natriumbicarbonat, Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)unec-7-en
(DBU) oder Düsopropylethylamin,
in einem Lösungsmittel,
wie Aceton, CHzCl2 oder Benzen, bei einer
Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 25 bis etwa 70°C für eine Zeit
von etwa 0,5 bis 12 Stunden durchgeführt werden.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können asymmetrische
Kohlenstoffatome aufweisen. Derartige diastereomere Gemische können in
ihre einzelnen Diastereomere auf Basis ihrer physikalischen, chemischen
Unterschiede durch dem Fachmann bekannte Verfahren, wie beispielsweise
Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden.
Enantiomere können
durch Umwandeln der enantiomeren Gemische in ein diastereomeres
Gemisch durch Umsetzen mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung
(beispielsweise Alkohol), Trennen der Diastereomere und Umwandeln
(beispielsweise Hydrolysieren) der einzelnen Diastereomere zu den
entsprechenden reinen Enantiomeren getrennt werden. All diese Isomere,
die Diastereomergemische und reine Enantiomere umfassen, werden
als Teil der Erfindung betrachtet.
-
Die Verbindungen der Formel 1, die
in der Beschaffenheit basisch sind, sind zur Bildung einer breiten Vielzahl
an verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen
Säuren
fähig.
Obwohl derartige Salze für
die Verabreichung bei Tieren pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist
es in der Praxis oftmals wünschenswert,
die Verbindung der Formel 1 anfangs aus dem Reaktionsgemisch als
pharmazeutisch unakzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere
einfach zu der freien basischen Verbindung durch Behandlung mit
einem alkalischen Reagens zurück
umzuwandeln und anschließend
die letztere freie Base zu einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz
umzuwandeln. Die Säweadditionssalze
der erfindungsgemäßen basischen
Verbindungen werden ohne weiteres durch Behandeln der basischen
Verbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral-
oder organischen Säure
in einem wässerigen
Lösungsmittelmedium
oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol,
hergestellt. Durch das sorgfältige
Verdampfen des Lösungsmittels
wird das gewünschte
Feststoffsalz ohne weiteres erhalten. Das gewünschte Säuresalz kann aus einer Lösung der
freien Base in einem organischen Lösungsmittel durch Zugabe einer
geeigneten Mineral- oder organischen Säure zu der Lösung ausgefällt werden.
-
Diese Verbindungen der Formel 1,
die in der Beschaffenheit sauer sind, sind zur Bildung von basischen
Salzen mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen fähig. Beispiele
derartiger Salze umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze
und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze können durch
konventionelle Techniken hergestellt werden. Die chemischen Basen,
die als Reagenzien verwendet werden, um die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch
akzeptablen, basischen Salze herzustellen, sind diese, die nicht-toxische
basische Salze mit den sauren Verbindungen der Formel 1 bilden.
Derartige nicht-toxische basische Salze umfassen die, die von pharmakologisch
akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium
usw., abgeleitet sind. Diese Salze können durch Behandeln der entsprechenden
sauren Verbindungen mit einer wässerigen
Lösung,
die die gewünschten
pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und dann Eindampfen der
resultierenden Lösung
zur Trockne, vorzugsweise unter reduziertem Druck, hergestellt werden.
Alternativ können
sie ebenfalls durch Vermischen niederer alkanolischer Lösungen der saueren
Verbindungen und des gewünschten
Alkalimetallalkoxids miteinander und dann Eindampfen der resultierenden
Lösung
zur Trockne in derselben Weise wie zuvor hergestellt werden. In
jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen an Reagenzien
eingesetzt, um die Vollständigkeit
der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endproduktes zu gewährleisten.
-
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegen bakterielle und Protozoenkrankheitserreger wird durch die
Fähigkeit
der Verbindungen, das Wachstum von definierten Stämmen von
menschlichen (Assay I) oder tierischen (Assays II und III) Krankheitsenegern
zu inhibieren, dargestellt.
-
Assay I
-
Der nachstehend beschriebene Assay
I setzt konventionelle Methodik und Interpretationskriterien ein und
ist dazu vorgesehen, eine Anleitung für chemische Modifikationen
bereitzustellen, die zu Verbindungen führen können, die die definierten Mechanismen
der Makrolid-Beständigkeit
umgehen. In dem Assay I wird ein Panel an Bakterienstämmen zusammengestellt,
um eine Vielzahl an pathogenen Zielarten bereitzustellen, umfassend
Vertreter von Makrolidresistenzmechanismen, die charakterisiert
worden sind. Die Verwendung dieses Panels ermöglicht es, die Beziehung zwischen
der chemischen Struktur und der Aktivität in bezug auf die Wirksamkeit,
das Aktivitätsspektrum
und die Struktwelemente oder Modifikationen, die notwendig sein
können, um
die Beständigkeitsmechanismen
zu vermeiden, zu bestimmen. Bakterielle Pathogene, die das Screeningpanel
umfassen, werden in der nachstehenden Tabelle gezeigt. In vielen
Fällen
sind sowohl der Makrolid-empfindliche Elternstamm als auch der davon
abgeleitete Makrolid-beständige
Stamm verfügbar,
um eine genauere Beurteilung der Fähigkeit der Verbindung, den
Resistenzmechanismus zu umgehen, bereitzustellen. Stämme, die
das Gen mit der Bezeichnung ermA/ermB/ermC enthalten, sind gegen
Makrolide, Lincosamide und Streptogramin B-Antibiotika aufgrund
der Modifikationen (Methylierung) von 23S rRNA-Molekülen durch
eine Erm-Methylase resistent, wodurch im allgemeinen die Bindung
aller drei Strukturklassen verhindert wird. Es sind zwei Arten des
Makrolid-Efflux beschrieben worden: msrA codiert eine Komponente
eines Effluxsystems bei Staphylokokken, das den Eintritt von Makroliden
und Streptograminen verhindert, während mefA/E ein Transmembranprotein
codiert, das auftritt, um nur Makrolide ausströmen zu lassen. Eine Inaktivierung
von Makrolid-Antibiotika kann stattfinden und entweder durch eine
Phosphorylierung von 2'-Hydroxyl
(mph) oder durch Spaltung des makrocyclischen Lactons (Esterase)
vermittelt werden. Die Stämme
können
unter Verwendung der konventionellen Polymerase-Kettenreaktions-Technik
(PCR) und/oder durch Sequenzierung der Resistenzdeterminante charakterisiert
werden. Die Verwendung der PCR-Technik in dieser Anmeldung wird
in J. Sutcliffe et al., „Detection
Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
40(11), 2562–2566
(1996) beschrieben. Der antibakterielle Assay wird in Mikrotiterschalen
durchgeführt
und gemäß der Richtlinien
der Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility
Tests - Sechste Ausgabe; Approved Standard veröffentlicht durch The National
Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), interpretiert;
die mnimale Inhibitorkonzentration (MIC) wird verwendet, um Stämme zu vergleichen. acr
AB oder acr AB-ähnlich
zeigen, daß eine
intrinsische Multidrug-Efflux-Pumpe in dem Stamm existiert. Die Verbindungen
werden anfangs in Dimethylsulfoxid (DMSO) als 40 mg/ml Stammlösungen aufgelöst.
-
-
Assay II wird verwendet, um die Aktivität gegen
Pasteurella multocida zu testen, und Assay III wird verwendet, um
die Aktivität
gegen Pasteurella haemolytica zu testen.
-
Assay II
-
Dieser Assay basiert auf dem Flüssigkeits-Verdünnungsverfahren
im Mikroliterformat. Eine Einzelkolonie von P. multocida (Stamm
59A067) wird in 5 ml Gehirn-Herz-Infusions-Nährlösung (BHI) inokuliert. Die Testverbindungen
werden durch Solubilisierung von 1 mg der Verbindung in 125 μl Dimethylsulfoxid
(DMSO) hergestellt. Verdünnungen
der Testverbindung werden unter Verwendung nicht inokulierter BHI-Nährlösung hergestellt.
Die Konzentrationen der verwendeten Testverbindung liegen zwischen
200 μg/ml
und 0,098 μg/ml durch
zweifache Verdünnungsreihen.
Die P. multocida-inokulierte BHI wird mit nicht inokulierter BHI-Nährlösung verdünnt, um
eine 104-Zellsuspension pro 200 ml herzustellen.
Die BHI-Zellsuspensionen
werden mit den jeweiligen Verdünnungsreihen
der Testverbindung gemischt und bei 37°C 18 Stunden inkubiert. Die
minimale Hemmkonzentration (MIC) ist gleich der Konzentration der
Verbindung, die eine 100%ige Inhibierung des Wachstums von P. multocida
aufweist, wie es durch den Vergleich mit einer nicht inokulierten
Kontrolle bestimmt wurde.
-
Assay III
-
Dieser Assay basiert auf dem Agarverdünnungsverfahren
unter Verwendung eines Steers-Replikators. Zwei bis fünf Kolonien,
die von einer Agar-Platte isoliert wurden, werden in BHI-Nährlösung inokuliert
und über
Nacht bei 37°C
unter Schütteln
(200 U/min) inkubiert. Am nächsten
Morgen werden 300 ml der ausgewachsenen P. haemolytica-Vorkultur
in 3 ml frischer BHI-Nährlösung inokuliert
und bei 37°C
unter Schütteln (200
U/min) inkubiert. Die entsprechenden Mengen der Testverbindungen
werden in Ethanol gelöst
und eine Reihe von zweifachen Verdünnungsreihen wird hergestellt.
Zwei ml der jeweiligen Verdünnungsreihe
werden mit 18 ml geschmolzenem BHI-Agar gemischt und verfestigt.
Wenn die inokulierte P. haemolytica-Kultur eine McFarland-Standarddichte
von 0,5 erreicht, werden etwa 5 μl
der P. haemolytica-Kultur auf den BHI-Agarplatten, welche die verschiedenen
Konzentrationen der Testverbindung enthalten, unter Verwendung eines Steers-Replikators
inokuliert und 18 Stunden bei 37°C
inkubiert. Anfängliche
Konzentrationen der Testverbindung liegen zwischen 100 und 200 μg/ml. Die
MIC ist gleich der Konzentration der Testverbindung, die eine 100%ige
Inhibierung des Wachstums von P. haemolytica aufweist, wie durch
Vergleich mit einer nicht inokulierten Kontrolle bestimmt wurde.
-
Die in vivo-Aktivität der Verbindungen
der Formel (I) kann durch dem Fachmann bekannte konventionelle Tierschutzstudien
bestimmt werden, die normalerweise an Mäusen dwchgeführt werden.
-
Die Mäuse werden nach ihrer Ankunft
Käfigen
zugeteilt (10 pro Käfig),
und es wird ihnen ermöglicht, sich
für ein
Minimum von 48 Stunden einzugewöhnen,
bevor sie verwendet werden. Die Tiere werden mit 0,5 ml einer 3 × 103 CFU/ml Bakteriensuspension (P. multocida-Stamm
59A006) intraperitoneal geimpft. Jedes Experiment weist mindestens
3 nicht-medikamentierte Kontrollgruppen auf, umfassend eine, die
mit einer 0,1X Konfrontationsdosis infiziert wurde, und zwei, die
mit einer 1X Konfontationsdosis infiziert wurden; eine 10X-Konfrontations-Datengruppe
kann ebenfalls verwendet werden. Im allgemeinen können alle
Mäuse in
einer gegebenen Studie innerhalb 30 bis 90 Minuten konfrontiert
werden, insbesondere wenn eine Wiederholungsspritze (wie eine Cornwall®-Spritze)
verwendet wird, um die Konfrontation zu verabreichen. Dreißig Minuten
nachdem das Konfrontation begonnen hat, wird die erste Verbindungsbehandlung
gegeben. Es kann notwendig sein, daß eine zweite Person beginnt,
die Verbindung zu dosieren, wenn nicht alle Tiere am Ende der 30
Minuten konfrontiert worden sind. Die Verabreichungswege sind subkutane
oder oral Dosierungen. Subkutane Dosierungen werden in die Schlaflhaut
im Nacken verabreicht, während
orale Dosierungen mittels einer Zuführnadel verabreicht werden.
In beiden Fällen
wird ein Volumen von 0,2 ml pro Maus verwendet. Verbindungen werden
30 Minuten, 4 Stunden und 24 Stunden nach der Konfrontation verabreicht.
Eine Kontrollverbindung mit bekannter Wirksamkeit, die auf demselben
Weg verabreicht wurde, wird in jedem Test einbezogen. Die Tiere
werden täglich
beobachtet, und die Anzahl an Überlebenden
in jeder Gruppe wird aufgezeichnet. Die P. multocida-Modellbeobachtung
dauert nach der Konfrontation 96 Stunden (vier Tage).
-
Der PD50 ist
eine berechnete Dosis, bei der die getestete Verbindung verhindert,
daß 50%
einer Gruppe an Mäusen
aufgrund der bakteriellen Infektion, die in Abwesenheit von Arzneimittelbehandlung
tödlich
sein würde,
sterben.
-
Die Verbindungen der Formel 1 und
ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze (nachstehend gemeinsam als „erfindungsgemäße aktive
Verbindungen" bezeichnet)
können
allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, entweder
in Einzel- oder Mehrfachdosierungen, verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische
Träger
umfassen inerte Feststoffverdünnungsmittel
oder Füllstoffe,
sterile wässerige
Lösungen
und verschiedene organische Lösungsmittel.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die durch Kombinieren der
erfindungsgemäßen wirksamen
Verbindungen gebildet wurden, können
dann ohne weiteres in einer Vielzahl an Dosierungsfonnen, wie Tabletten,
Pulver, Pastillen, Sirup, injizierbare Lösungen und dergleichen, verabreicht
werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, wenn
erwünscht,
zusätzliche
Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Bindemittel, Trägerstoffe
und dergleichen enthalten. Zum Zweck der oralen Verabreichung können Tabletten,
die verschiedene Trägerstoffe
wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat enthalten,
daher zusammen mit verschiedenen Zerfallsmittel, wie Stärke, Methylcellulose,
Alginsäwe
und bestimmten Komplexsilikaten zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon,
Saccharose, Gelatine und Akazie, eingesetzt werden. Außerdem sind
Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk
oftmals für
Tablettierzwecke von Nutzen. Feststoffzusammensetzungen einer ähnlichen
Art können
ebenso als Füllstoffe
in weichen oder harten gefüllten
Gelatinekapseln eingesetzt werden. Bevorzugte Materialien dafür umfassen
Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht.
Wenn wässerige
Suspensionen oder Heilmittel zur oralen Verabreichung gewünscht sind,
kann der wesentlich aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder
Geschmacksstoffen, Färbemitteln oder
Farbstoffen, und wenn erwünscht,
Emulgier- oder Suspensionsmitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen
davon, kombiniert werden.
-
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen,
die eine erfindungsgemäße aktive
Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in Sesam-
oder Erdnußöl, wässerigem
Propylenglycol oder in steriler wässeriger Lösung enthalten, eingesetzt
werden. Derartige wässerige
Lösungen
sollten entsprechend, wenn notwendig, gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel
erst mit ausreichend Salzlösung
oder Glukose isotonisch gemacht werden. Diese besonderen wässerigen
Lösungen
sind insbesondere zur intravenösen,
intramuskulären,
subkutanen und intraperitonealen Verabreichung geeignet. Die eingesetzten
sterilen wässerigen
Medien sind alle ohne weiteres durch dem Fachmann bekannte Standardtechniken
erhältlich.
-
Um die erfindungsgemäßen Verfahren
durchzuführen,
wird eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen aktiven Verbindung einem
anfälligen
oder infizierten Tier (umfassend Säugetiere, Fische und Vögel) durch
parenterale (intravenös,
intramuskulär
oder subkutan), orale oder rektale Weise oder lokal als örtliche Anwendung
zur Haut und/oder Schleimhäuten
verabreicht. Der Verabreichungsweg hängt von dem Säugetier, dem
Fisch oder dem Vogel ab, der zu behandeln ist. Die wirksame Dosis
variiert mit der Stärke
der Krankheit und dem Alter, dem Gewicht und der Kondition des Tieres.
Jedoch liegt die tägliche
Dosis normalerweise zwischen etwa 0,25 und etwa 150 mg/kg Körpergewicht
des zu behandelnden Patienten, vorzugsweise zwischen etwa 0,25 und
etwa 25 mg/kg.
-
Die nachstehend dargestellten Beispiele
veranschaulichen spezielle Ausführungsformen
der Erfindung, aber die Erfindung wird im Umfang nicht auf die speziell
veranschaulichten Beispiele begrenzt.
-
Beispiel 1
-
Verbindung der Formel
1: R5 = H, R1 =
3-Chinolin-4-yl-propyl
-
Zu einer Lösung aus 9-Deoxo-9-hydroxyimino-11-deoxy-5-O-desosaminyl-11-(3-chinolin-4-yl-propyl)hydrazo-6-0-methyl-3-oxoerythronolid
A, 11,12-Carbamat (die Verbindung der Formel 2, wobei R5 =
H, R1 = 3-Chinolin-4-yl-propyl) (160 mg,
0,20 mmol) und NaHCO3 (66 mg, 0,79 mmol)
in Aceton-H2O (1 : 1, 10 mL) wurde bei 0°C eine Lösung aus
p-Toluensulfonylchlorid (75 mg, 0,39 mmol) in Aceton (2,5 mL) mittels
einer Spritzenpumpe über
40 Minuten zugegeben. Die Lösung
wurde auf Raumtemperatur gebracht und bei Raumtemperatur 1,25 Stunden
gerührt.
Die Reaktion wurde mit gesättigtem
NaHCO3 verdünnt, Aceton wurde im Vakuum
entfernt, und CH2Cl2 wurde
zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht
mit CH2Cl2 extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rest wurde durch präparative
TLC (89 CH2Cl2-9% McOH-1%
NH3·H2O) gereinigt, um die Titelverbindung als
weißen
Feststoff (87 mg) bereitzustellen.
-
1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ: 8,77 (1 H, d, J = 4,4 Hz),
8,11 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H,
t, J = 6,8 Hz), 7,51 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 4,0 Hz),
5,00 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,24 (1H, d, J = 7,2 Hz), 4,20 (1H, d,
J = 8,0 Hz), 3,76 (1N, q, J = 6,8 Hz), 2,91 (1H, Quintett), 2,55
(3H, s), 2,29 (6H, s), 1,5 (3H, s), 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,27
(3H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,07
(3H, d, J = 6,8 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,88 (3H, t, J
= 7,6 Hz).
-
13C NMR (100
MHz, CDCl3) δ: 203,93; 169,26; 157,24; 156,61;
150,27; 148,55; 148,26; 130,07; 128,90; 127,67; 126,07; 123,91;
120,87; 103,87; 81,76; 79,84; 78,06; 77,10; 70,27; 69,42; 66,01;
60,18: 53,83; 50,69; 49,78; 48,39; 40,26 (2C); 37,70; 36,27; 29,47;
28,44; 27,43; 27,06; 21,81; 21,15; 20,06; 19,61; 16,21; 14,26; 13,62;
10,46 und 10,26.
-
Genaue Masse, berechnet für C43H64N5O9(M + H): 794,4704; festgestellt: 794,4688.
-
Beispiel 2
-
Verbindung der Formel
1 : R5 = H R1 =
Phenylmeth
-
Zu einer Lösung aus 9-Deoxo-9-hydroxyimino-11-deoxy-5-O-desosaminyl-11-(phenylmethyl)hydrazo-6-O-methyl-3-oxoerythronolid
A, 11,12-Carbamat (die Verbindung der Formel l, wobei R5 =
H, R1 = Phenylmethyl) (30 mg, 0,04 mmol)
und NaHCO3 (21 mg, 0,25 mmol) in Aceton-H2O (1 : 1, 1 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus
p-Toluensufonylchlorid (75 mg, 0,39 mmol) in Aceton (2,5 ml) mittels
Spritzenpumpe über
40 Minuten zugegeben. Die Lösung
wurde auf Raumtemperatur gebracht und bei Raumtemperatur 1,25 Stunden gerührt. Die
Reaktion wurde mit gesättigtem
NaHCO3 verdünnt, Aceton wurde im Vakuum
entfernt und CH2Cl2 zugegeben.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige
Schicht mit CH2Cl2 extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rest wurde durch präparative
TLC (89% CH2Cl2-9%
McOH-1% NH3H2O)
gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (15 mg) bereitzustellen.
-
1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ: 7,51 (2H), 7,30 (3H), 5,03
(1H, dd, J = 2,40, 10,4 Hz), 4,47 (1H), 4,21 (3H), 3,77 (1H, q,
J = 6,8 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 7,2, 10,4 Hz), 2,94 (Quintett, J
= 8,4 Hz), 2,64 (3H, s), 2,25 (6H, s), 1,56 (3H, s), 1,39 (3H, d,
I = 6,8 Hz), 1,33 (3H, s), 1,26 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,23 (3H, d,
J = 6,0 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz)
und 0,91 (3H, t, J = 7,6 Hz).
-
1 3C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 203,98;
169,16; 156,96: 156,85; 136,74; 130,41 (2C); 128,03 (2C); 127,40;
104,02; 81,75; 80,01; 78,06; 77,33; 70,33; 69,55; 65,90; 64,19;
54,10; 50,77; 49,80; 48,56; 40,24 (2C); 37,76; 35,95; 28,18; 27,53;
21,91; 21,18; 19,91; 19,70; 16,43; 14,23; 13,66; 10,39 und 10,32.
MS:
m/z 715 (M + H).
-
Beispiel 3
-
Verbindung der Formel
1: R5 = H, R1 =
3-(4-Pyridin-3 yl-imidazol-1-yl) -propyl
-
Zu einer Lösung aus 9-Deoxo-9-hydroxyimino-11-deoxy-5-O-desosaminyl-ll-(3-(4-pyndin-3-yl-imidazol-1-yl)-propyl)hydrazo-6-0-methyl-3-oxoerythronolid
A, 11,12-Carbamat (die Verbindung der Formel l, wobei R5 =
H, R1 = Phenylmethyl) (211 mg, 0,26 mmol)
und NaHCO3 (86 mg, 1,0 mmol) in Aceton-H2O (1 : 1, 4 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus
p-Toluensulfonylchlorid (97 mg, 0,51 mmol) in Aceton (1,0 ml) mittels
Spritzenpumpe über
40 Minuten zugegeben. Die Lösung
wurde auf Raumtemperatur gebracht und bei Raumtemperatur 1,25 Stunden
gerührt.
Die Reaktion wurde mit gesättigtem
NaHCO3 verdünnt, Aceton wurde im Vakuum entfernt
und CH2Cl2 wurde
zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige
Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO,
getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch präparative
TLC (89% CH2Cl2-9% McOH-1%
NH3H2O) gereinigt,
um die Titelverbindung als weißen
Feststoff (102 mg) bereitzustellen.
-
1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ: 8,96 (1H), 8,42 (1H), 8,08
(1H), 7,64 (1H), 7,50 (1H), 7,25 (IH), 4,98 (1H, dd, J = 2,00, 10,8
Hz), 3,76 (1H, q, J = 7,2 Hz), 2,59 (3H, s), 2,24 (6H, s), 1,55
(3H,s), 1,35 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,31 (3H, s) 1,25 (3H, d, J =
7,6 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,06 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,93
(3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz).
-
13C NMR (100
MHz, CDCl3) δ: 203,86; 169,29; 157,50; 157,36;
147,49; 146,41; 138,81; 138,19; 131,91; 130,43; 123,48; 116,12;
103,97; 81,92; 79,87; 78,09; 76,87; 70,30; 69,57; 65,85; 57,74;
53,59; 50,67; 49,84; 48,49; 44,85; 40,25; 37,73; 36,30; 28,88; 28,19;
27,33; 21,75; 21,18; 19,93; 19,68; 16,30; 14,22; 13,56; 10,53 und
10,24.
MS: m/z 810 (M + H).
umfasst, wobei R1 und R5 die für die Verbindung der Formel 1 angegebene Definition besitzen, mit einer Verbindung der Formel R6SO2Cl, wobei R6 für Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Paramethylphenyl steht, in Gegenwart einer Base unter Bildung der Verbindung der Formel 1.