CN109535211B - 一种合成纯化泰拉霉素杂质c的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成纯化泰拉霉素杂质C的方法，该方法以泰拉霉素为原料，合成一种在泰拉霉素生产过程中易产生的泰拉霉素杂质C，以便于对该杂质的结构和性质进行研究，合成出来的泰拉霉素杂质C性质稳定、纯度较高，能够满足行业内对于泰拉霉素杂质的结构和性质方面的研究要求，操作简便，合成易于控制，满足杂质质量控制需求，采用了二氯甲烷作为溶剂，使用多聚甲醛或甲醛，使得反应更加彻底，在微量四丁基溴化铵的催化下，提高了泰拉霉素的转化效率；重结晶时，采用适合的比例，使得泰拉霉素杂质C粗品的提纯更加完全，提高了泰拉霉素杂质C粗品的纯度。

Description

一种合成纯化泰拉霉素杂质C的方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种合成纯化泰拉霉素杂质C的方法。

背景技术

泰拉霉素（Tulathromye）是一种动物专用的大环内酯类半合成抗生素，泰拉霉素主要用于放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病，具有用量少、一次给药、低残留和动物专用等众多优点。

目前，国内外泰拉霉素A的方法主要如下：以阿奇霉素A为原料，经Cbz-Cl得到保护的阿奇霉素A，然后经改进的Pfitznor-Moffat 方法氧化，得到 Cbz保护的酮，酮通过Wittig-Horner 反应，酮基转化为烯基得到保护的烯，保护的烯经氧化得到Cbz保护的环氧化合物，Cbz 保护的环氧化合物在 Pd/C 催化下脱保护得到脱保护的环氧化合物，脱保护的环氧化合物与正丙胺反应开环得到泰拉菌素粗品，粗品泰拉菌素与酸成盐纯化，然后解析得到泰拉菌素。

在车间生产泰拉霉素过程中，会出现多种杂质，其中泰拉霉素杂质C的形成则是由于在泰拉霉素精制过程中，所用溶剂为无水乙醇，其中含微量甲醛或乙醛，在甲醛或乙醛的作用下，形成了泰拉霉素杂质C。杂质的出现对于研究泰拉霉素、泰拉霉素杂质的结构和性质方面起到了重要作用，但是通常出现的杂质纯度较低，无法满足对其结构和性质的研究条件，操作复杂，合成过程不易控制，单次制备产量较低，不能满足杂质质量控制需求，阻碍了对杂质的研究技术。

发明内容

本发明提供一种合成纯化泰拉霉素杂质C的方法，解决现有技术生产泰拉霉素过程中，泰拉霉素杂质C的纯度低、操作复杂、合成过程不易控制、单次制备产量低、无法满足对其结构和性质的研究条件的问题。

具体技术方案如下：

一种合成纯化泰拉霉素杂质C的方法，包括以下步骤：

将泰拉霉素干粉加入容器，加入有机溶剂A溶解，控制温度30-40℃，加入聚合物，加入反应催化剂，搅拌反应24-36小时；将搅拌反应后得到的反应液经过结晶、重结晶处理，再经抽滤、烘干后，得到式Ⅱ高纯度泰拉霉素杂质C。

优选的，包括以下步骤：

A、将泰拉霉素干粉加入容器，加入有机溶剂A溶解，控制温度30-40℃，加入聚合物，加入反应催化剂，搅拌反应24-36小时；

B、取样检测，当检测泰拉霉素残留量为10%-15%时，继续反应12-14小时；再次取样检测，泰拉霉素残留量＜10%时，进一步对反应液进行结晶处理；

C、结晶处理时，向反应液加水，搅拌30分钟，分层；有机溶剂A层浓干，加入有机溶剂B溶解，加入纯化水，在0-5℃结晶2小时，将白色结晶抽滤，烘干，得泰拉霉素杂质C粗品；

D、对得到的泰拉霉素杂质C粗品进行重结晶，直至泰拉霉素杂质C粗品纯度不再改变，即可。

优选的，所述步骤D中对泰拉霉素杂质C粗品进行重结晶的方法为：加有机溶剂B溶解，再滴加溶剂C，滴加完毕有白色结晶物析出，0-5℃结晶2小时，抽滤，烘干，得到高纯度的泰拉霉素杂质C。

优选的，所述溶剂C为正庚烷或水中的一种。

优选的，所述用于溶解的有机溶剂A为二氯甲烷，加入量为泰拉霉素重量的10倍。

优选的，所述聚合物为多聚甲醛或甲醛中的一种，所述聚合物与泰拉霉素的摩尔比3：1。

优选的，所用催化剂为四丁基溴化氨，加入量为泰拉霉素重量的0.5%-1%。

优选的，所述有机溶剂B为甲醇、丙酮、二氯甲烷。

优选的，重结晶时，泰拉霉素杂质C粗品：有机溶剂B：溶剂C的重量比为1：2：4。

有益效果：

1. 本发明提供了一种合成纯化泰拉霉素杂质C的方法，提供了一种新的物质以及新物质的合成纯化方式，合成出来的泰拉霉素杂质C性质稳定、纯度较高，能够满足行业内对于泰拉霉素、泰拉霉素杂质的结构和性质方面的研究要求。

2. 本发明提供的合成纯化泰拉霉素杂质C的方法，具有操作简便，合成易于控制等特点，单次制备产量达到克级，满足杂质质量控制需求。

3. 在合成制备的过程中，采用了二氯甲烷作为溶剂，使用多聚甲醛或甲醛，使得反应更加彻底，在微量四丁基溴化铵的催化下，提高了泰拉霉素的转化效率；重结晶时，泰拉霉素杂质C粗品：有机溶剂B：溶剂C的重量比为1：2：4，在此配比下，使得泰拉霉素杂质C粗品的提纯更加完全，提高了泰拉霉素杂质C粗品的纯度。

附图说明：

图1为本发明反应式；

图2为泰拉霉素杂质C的核心官能团示意图；

Ⅰ为泰拉霉素，Ⅱ为泰拉霉素杂质C。

具体实施方式

泰拉霉素C的形成是由于在泰拉霉素精制过程中，所用溶剂为无水乙醇，其中含微量甲醛或乙醛，在甲醛或乙醛的作用下，会形成泰拉霉素C，而生成的泰拉霉素C对于进行新物质的研究具有重要意义，其核心官能团如图2所示。

实施例：下面结合实施例及附图对本发明的方案进行详细清楚的叙述。

实施例1：

A、将泰拉霉素干粉20g加入容器，加入二氯甲烷200g溶解，控制温度30℃，加入多聚甲醛2.0g，四丁基溴化铵0.1g，500ml四口烧瓶中，搅拌反应36小时；

B、取样检测，泰拉霉素残留量为15%，继续反应14小时；再次取样检测，泰拉霉素残留量为6.5%，进一步对反应液进行结晶处理；

C、结晶处理时，向反应液加200ml水，搅拌30分钟，分层；二氯甲烷层浓干，加入加50g甲醇溶解，滴加100g纯化水，在0℃结晶2小时，将白色结晶抽滤，烘干，得泰拉霉素杂质C粗品；

D、对得到的泰拉霉素杂质C粗品进行重结晶，泰拉霉素C粗品15g加30g丙酮溶解，滴加60g纯化水，滴加完毕有白色结晶物析出，1℃结晶2小时，抽滤，烘干，得到高纯度的泰拉美素杂质C。

实施例2：

A、将泰拉霉素干粉20g加入容器，加入二氯甲烷200g溶解，控制温度30℃，加入甲醛5.0ml，四丁基溴化铵1.5g，500ml四口烧瓶中，搅拌反应24小时；

B、取样检测，泰拉霉素残留量为14.5%，继续反应13小时；再次取样检测，泰拉霉素残留量为7%，进一步对反应液进行结晶处理；

C、结晶处理时，向反应液加200ml水，搅拌30分钟，分层；二氯甲烷层浓干，加50g丙酮溶解，滴加100g纯化水，在4℃结晶2小时，将白色结晶抽滤，烘干，得泰拉霉素杂质C粗品；

D、对得到的泰拉霉素杂质C粗品进行重结晶，泰拉霉素C粗品15g加30g丙酮溶解，滴加60g纯化水，滴加完毕有白色结晶物析出，2℃结晶2小时，抽滤，烘干，得到高纯度的泰拉美素杂质C。

实施例3：

A、将泰拉霉素干粉20g加入容器，加入二氯甲烷200g溶解，控制温度40℃，多聚甲醛2.0g，四丁基溴化铵2.0g，500ml四口烧瓶中，搅拌反应28小时；

B、取样检测，泰拉霉素残留量为12.7%，继续反应12小时；再次取样检测，泰拉霉素残留量为7.2%，进一步对反应液进行结晶处理；

C、结晶处理时，向反应液加200ml水，搅拌30分钟，分层；二氯甲烷层浓干，加50g二氯甲烷溶解，滴加100g正庚烷，在3℃结晶2小时，将白色结晶抽滤，烘干，得泰拉霉素杂质C粗品；

D、对得到的泰拉霉素杂质C粗品进行重结晶，泰拉霉素C粗品15g加30g二氯甲烷溶解，滴加60g正庚烷，滴加完毕有白色结晶物析出，0℃结晶2小时，抽滤，烘干，得到高纯度的泰拉美素杂质C。

实施例4：

A、将泰拉霉素干粉20g加入容器，加入二氯甲烷200g溶解，控制温度32℃，加入甲醛5.0ml，四丁基溴化铵0.7g，500ml四口烧瓶中，搅拌反应30小时；

B、取样检测，泰拉霉素残留量为13.1%，继续反应12.5小时；再次取样检测，泰拉霉素残留量为4.7%，进一步对反应液进行结晶处理；

C、结晶处理时，向反应液加200ml水，搅拌30分钟，分层；二氯甲烷层浓干，加50g二氯甲烷溶解，滴加100g正庚烷，在5℃结晶2小时，将白色结晶抽滤，烘干，得泰拉霉素杂质C粗品；

D、对得到的泰拉霉素杂质C粗品进行重结晶，泰拉霉素C粗品15g加30g二氯甲烷溶解，滴加60g正庚烷，滴加完毕有白色结晶物析出，5℃结晶2小时，抽滤，烘干，得到高纯度的泰拉美素杂质C。

纯度及保留时间检测：

保留时间所采用的检测方法为液相色谱检测，检测波长210nm，色谱柱型号：X-brindge Shield RP18，150*4.6mm，3 .5um；流动相为乙腈：水=80：20。在此检测条件下，测定泰拉霉素C的相对保留时间。色谱纯度的检测方法为面积归一法；对比例的方法步骤同实施例1，不同之处在于，在进行重结晶时，其方法为：取泰拉霉素杂质C粗品15g加40g丙酮溶解，滴加50g纯化水，滴加完毕有白色结晶物析出，1℃结晶2小时，抽滤，烘干，检测泰拉霉素杂质C粗品的纯度。

检测结果如下表所示。

项目	相对保留时间	泰拉霉素杂质C粗品的纯度/%	重结晶后的泰拉霉素杂质C的纯度/%
				实施例1	0.95	94.3	97.9
实施例2	0.94	95.1	97.5
				实施例3	0.94	94.2	97.2
实施例4	0.95	95.4	97.0
				对比例1	0.94	94.3	95.1

从上表可以看出，经过本发明的方法得到的泰拉霉素杂质C，其稳定性较高，在经过重结晶后，泰拉霉素杂质C的纯度均在97%以上，满足杂质质量控制需求；从实施例1与对比例1的结果来看，对比例1在重结晶时，采用的是15g粗品、40g丙酮、50g纯化水，泰拉霉素杂质C粗品：有机溶剂B：溶剂C的重量比不是为1：2：4，泰拉霉素杂质C的纯度与实施例1相比，明显下降，这表明了当泰拉霉素杂质C粗品：有机溶剂B：溶剂C的重量比为1：2：4时，使得泰拉霉素杂质C粗品的提纯更加完全，提高了泰拉霉素杂质C粗品的纯度。

转化率检测：

转化率的测试方法为原料泰拉霉素用量记作A，反应液的色谱纯度记作B%，反应完毕得到产物记作C，则转化率为（C*B/A）%；对比例1-4的合成方法分别与实施例1-4对应相同，不同之处在于，对比例1-4均不加入四丁基溴化铵，实验结果如下表所示。

项目	第一次转化率/%	第二次转化率/%
			实施例1	85	93.5
实施例2	84.5	93
			实施例3	87.3	92.8
实施例4	86.9	95.3
			对比例1	78.6	89.4
对比例2	79.8	88.7
			对比例3	80.3	85.5
对比例4	80.1	89.3

从上表对比例与实施例的结果中可以看出，在没有加入四丁基溴化铵的条件下，泰拉霉素的转化效率均有所下降，这表明经过本发明的方法制备泰拉霉素杂质C，在四丁基溴化铵的催化下，提高了泰拉霉素的转化效率。

显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性的改进，或未经改进将本发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明保护范围之内。

Claims (4)

1.一种合成纯化泰拉霉素杂质C的方法，其特征在于，包括以下步骤：

将泰拉霉素干粉加入容器，加入有机溶剂A溶解，控制温度30-40℃，加入多聚甲醛或甲醛，加入反应催化剂，搅拌反应24-36小时；将搅拌反应后得到的反应液经过结晶、重结晶处理，再经抽滤、烘干后，得到式Ⅱ的高纯度泰拉霉素杂质C；泰拉霉素杂质C具有下列结构：

所述有机溶剂A为二氯甲烷，加入量为泰拉霉素重量的10倍;

所述多聚甲醛或甲醛与泰拉霉素的摩尔比3：1;

所用催化剂为四丁基溴化铵，加入量为泰拉霉素重量的0.5%-1%。

2.如权利要求1所述的合成纯化泰拉霉素杂质C的方法，其特征在于，包括以下步骤：

A、将泰拉霉素干粉加入容器，加入有机溶剂A溶解，控制温度30-40℃，加入多聚甲醛或甲醛，加入反应催化剂，搅拌反应24-36小时；

B、取样检测，当检测泰拉霉素残留量为10%-15%时，继续反应12-14小时；再次取样检测，泰拉霉素残留量＜10%时，进一步对反应液进行结晶处理；

C、结晶处理时，向反应液加水，搅拌30分钟，分层；有机溶剂A层浓干，加入有机溶剂B溶解，加入纯化水，在0-5℃结晶2小时，将白色结晶抽滤，烘干，得泰拉霉素杂质C粗品；

D、对得到的泰拉霉素杂质C粗品进行重结晶，直至泰拉霉素杂质C粗品纯度不再改变，即可;

所述有机溶剂B为甲醇、丙酮、二氯甲烷。

3.如权利要求2所述的合成纯化泰拉霉素杂质C的方法，其特征在于，所述步骤D中对泰拉霉素杂质C粗品进行重结晶的方法为：加有机溶剂B溶解，再滴加溶剂C，滴加完毕有白色结晶物析出，0-5℃结晶2小时，抽滤，烘干，得到高纯度的泰拉美素杂质C;

所述溶剂C为正庚烷或水中的一种。

4.如权利要求3所述的合成纯化泰拉霉素杂质C的方法，其特征在于，重结晶时，泰拉霉素杂质C粗品：有机溶剂B：溶剂C的重量比为1：2：4。

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