CN116333016A - 一种泰拉霉素杂质m及其盐和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种泰拉霉素杂质M及其盐和制备方法，属于药物化学技术领域，该方法以泰拉霉素为原料，合成一种在泰拉霉素生产过程中易产生的杂质M，以便于对该杂质的结构和性质进行研究,满足杂质质量控制需求；通过对该杂质进行结构确证后，判断其产生的机理过程，有利于在生产工艺过程中精准化的有效控制，进一步提高产品的收率及质量水平；在泰拉霉素的生产工艺过程中使用二氯甲烷作为溶剂，作为常规的溶剂，却与泰拉霉素发生反应产生杂质M，很多步骤过程中使用了二氯甲烷，以至于将产生杂质M的风险；采用二氯甲烷既作为溶剂，又作为反应试剂，在一定温度和催化剂的条件下，经后处理和结晶可以得到纯度高的泰拉霉素杂质M或盐的形式。

Description

一种泰拉霉素杂质M及其盐和制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种泰拉霉素杂质M及其盐和制备方法。
背景技术
泰拉霉素(Tulathromycin)是一种动物专用的大环内酯类半合成抗生素,泰拉霉素主要用于放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病，具有用量少、一次给药、低残留和动物专用等众多优点。
目前，国内外泰拉霉素的合成方法主要如下：
（1）辉瑞公司报道了以氯甲酸苄酯保护去甲基阿奇霉素2,-羟基，再对4”-羟基进行氧化，环氧化，用钯炭氢化脱除苯甲基酰基，最后用正丙胺进行4”-环氧进行亲核加成，制备泰拉霉素。（US6420536，US6472371，CN1793155，CN1259136，EP1253153）
该合成路线中采用了氯甲酸苄酯保护羟基，钯炭加氢脱除该保护基的方法，此方法中钯炭成本高，而且钯炭加氢危险系数高，不利于工业化生产。
（2）山东鲁抗舍里乐药业发明了以乙酰基保护去甲基阿奇霉素2,-羟基和6-位氨基，再对4”-羟基进行氧化，环氧化，最后用无机碱醇溶液，高温下脱除乙酰基并用正丙胺进行4”-环氧进行亲核加成，制备泰拉霉素。（CN102260306）
该合成路线中采用了乙酰基保护羟基和氨基，无机碱醇溶液条件下脱除保护基的方法，由于泰拉霉素本身含有一个酯基，在碱性条件下容易开环，副产物较多，收率低，产品不易纯化。
（3）安徽中升药业选择使用碳酸二叔丁酯保护去甲基阿奇霉素2,-羟基和6-位氨基，对4”-羟基进行氧化，再用三氟乙酸脱保护，同时生成三氟乙酸盐，对4”-碳基环氧化，最后用正丙胺进行4”-环氧进行亲核加成，制备泰拉霉素。（CN102786569）
该合成路线中采用了叔丁氧碳基保护羟基和氨基的方法。双保护中间体收率低，而且在环氧化之前就进行脱保护，导致环氧化杂质多，不易纯化。
虽然采用的起始物料不同，保护基试剂不同，脱保护条件不同，但在所有生产工艺过程中，很多的步骤使用到有机溶剂二氯甲烷，作为相对惰性的有机溶剂，却与产品发生副反应产生一定量的杂质，现有技术中对于泰拉霉素相关物质的分离不彻底，杂质纯度较低不足以进行结构确认，无法满足国内外注册的技术要求。为不断提升泰拉霉素产品质量，对该杂质进行了深入的研究，对其合成方法、纯化方法、结构的确认进行了系统的分析，不仅满足了产品的质量研究，还能够为优化工艺条件降低该杂质的含量提供有力的基础。
发明内容
为解决现有技术生产泰拉霉素过程中杂质M的含量低，富集或分离困难，无法满足对其结构和性质研究条件的问题，本发明提供了一种泰拉霉素杂质M及其盐和制备方法。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种泰拉霉素杂质M及其盐，结构式分别为：
泰拉霉素杂质M的结构式为：
Figure SMS_1
；
泰拉霉素杂质M的盐的结构式为：
Figure SMS_2
;
其中X为磷酸、三氟乙酸、草酸或柠檬酸。
制备所述的泰拉霉素杂质M及其盐的方法，包括以下步骤:
①以重量份计，向反应器中加入5~10份有机溶剂和1份泰拉霉素，搅拌溶解后再加入0.01~0.05份催化剂，在30～40℃下搅拌反应12～48小时，反应完毕后，向反应液中加入2~3份饱和氯化钠水溶液，淬灭反应，静置分层，分出有机相，所得有机相减压蒸馏，得到泰拉霉素杂质M粗品；
所述有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷与醇类溶剂的混合液；
所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；
所述催化剂为叔丁醇钾、六甲基二硅氨基钾或氢化钠；
②将步骤①所得泰拉霉素杂质M粗品溶解于5~10份有机溶剂C中，向其中滴加去离子水，滴加完毕后养晶0.5~1.0小时，降温至0～5℃继续养晶0.5～1.0小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用水洗涤2~3次，在 40～45℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M；其中去离子水与有机溶剂C的质量比为1~2：1；
或者，将步骤①制得的泰拉霉素杂质M粗品溶解于5~10份有机溶剂D中，向其中滴加酸性溶液调节体系的pH值至2.5~3.0，滴加完毕后养晶0.5~1.0小时，降温至0～5℃继续养晶0.5～1.0小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用有机溶剂D洗涤2~3次，在40～45℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M的盐；
所述酸性溶液由酸和有机溶剂D按照质量比1：8~9混合得到；
所述有机溶剂C为甲醇、乙醇或丙酮；
所述有机溶剂D为乙醇或异丙醇；
所述酸为磷酸、三氟乙酸、草酸或柠檬酸。
优选的，步骤①中所述醇类溶剂为甲醇。
优选的，步骤①中所述催化剂为叔丁醇钾。
优选的，步骤②中所述有机溶剂C为丙酮。
优选的，步骤②所述有机溶剂D为异丙醇。
优选的，步骤②所述酸为三氟乙酸。
本发明相比现有技术具有以下优点：
（1）本发明的一种泰拉霉素杂质M及其盐和制备方法，提供了一种新的物质以及新物质的合成纯化方式，本发明的制备方法具有操作简便,合成易于控制的特点，单次制备产量达到克级，满足杂质质量控制需求。
（2）本发明的泰拉霉素杂质M是对泰拉霉素进行质量研究控制的必需品；通过核磁共振及高分辨质谱鉴定方法确认其结构，对杂质产生的机理过程，理解更透彻，更加有利于在生产工艺过程中精准化的有效控制，从而控制泰拉霉素的药品质量，为泰拉霉素未知杂质的研究奠定了良好的基础，还有利于提高产品的收率，降低生产成本，提高市场竞争力。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的泰拉霉素杂质M的1H-NMR谱图;
图2为本发明实施例1制备的泰拉霉素杂质M的13C-NMR谱图;
图3为本发明实施例1制备的泰拉霉素杂质M的ESI-HR-MS谱图;
图4为本发明实施例1制备的泰拉霉素杂质M的HMQC谱图;
图5为本发明实施例1制备的泰拉霉素杂质M的HMBC谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
一种泰拉霉素杂质M的制备方法，包括以下步骤：
向反应瓶中加入50g二氯甲烷和10g泰拉霉素，控制温度在30℃，加入0.1g氢化钠,搅拌反应24小时，反应完毕后，向反应液中加入20g饱和氯化钠水溶液，淬灭反应，静置分层，分出有机相，所得有机相通过减压蒸馏后得到泰拉霉素杂质M粗品；
将泰拉霉素杂质M粗品溶解于50g甲醇中，向其中滴加50g去离子水，滴加完毕后养晶0.5小时，降温至0℃继续养晶0.5小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼使用20g水洗涤2次，在40℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M（3.5g，重量收率35%）。
实施例2
一种泰拉霉素杂质M的盐的制备方法，包括以下步骤：
泰拉霉素杂质M粗品的制备方法与实施例1中相同。
将泰拉霉素杂质M粗品，溶解于50g乙醇中，向其中滴加质量浓度为10%的磷酸-乙醇溶液调节体系pH至2.5，滴加完毕后养晶0.5小时，然后降温至0℃继续养晶0.5小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用10g乙醇洗涤2次，在40℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M的磷酸盐（4.1g，重量收率41%）。
实施例3
一种泰拉霉素杂质M的制备方法，包括以下步骤：
向反应瓶中加入100g二氯甲烷和10g泰拉霉素，控制温度在40℃，加入0.5g六甲基二硅氨基钾, 搅拌反应48小时，反应完毕后，向反应液中加入30g饱和氯化钠水溶液，淬灭反应，静置分层，分出有机相，所得有机相通过减压蒸馏后得到泰拉霉素杂质M粗品；
将泰拉霉素杂质M粗品溶解于50g丙酮中，向其中滴加100g去离子水，滴加完毕后养晶0.6小时，降温至5℃继续养晶1小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼使用20g水洗涤3次，在45℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M（3.6g，重量收率36%）。
实施例4
一种泰拉霉素杂质M的盐的制备方法，包括以下步骤：
泰拉霉素杂质M粗品的制备方法与实施例3中相同。
将泰拉霉素杂质M粗品，溶解于100g乙醇中，向其中滴加质量浓度为11%的磷酸-乙醇溶液调节体系pH至3.0，滴加完毕后养晶0.75小时，然后降温至5℃继续养晶1.0小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用10g乙醇洗涤3次，在45℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M的磷酸盐（4.0g，重量收率40%）。
实施例5
一种泰拉霉素杂质M的制备方法，包括以下步骤：
向反应瓶中加入60g二氯甲烷和10g泰拉霉素，控制温度在35℃，加入0.3g叔丁醇钾, 搅拌反应24小时，反应完毕后，向反应液中加入20g饱和氯化钠水溶液，淬灭反应，静置分层，分出有机相，所得有机相通过减压蒸馏后得到泰拉霉素杂质M粗品；
将泰拉霉素杂质M粗品溶解于70g甲醇中，向其中滴加80g去离子水，滴加完毕后养晶0.6小时，降温至2℃继续养晶0.6小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼使用20g水洗涤2次，在41℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M（3.9g，重量收率39%）。
实施例6
一种泰拉霉素杂质M的盐的制备方法，包括以下步骤：
泰拉霉素杂质M粗品的制备方法与实施例5中相同。
将泰拉霉素杂质M粗品，溶解于50g异丙醇中，向其中滴加质量浓度为10%的三氟乙酸-异丙醇溶液调节体系pH至2.8，滴加完毕后养晶0.8小时，然后降温至3℃继续养晶0.8小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用10g异丙醇洗涤2次，在43℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M的三氟乙酸盐（4.5g，重量收率45%）。
实施例7
一种泰拉霉素杂质M的制备方法，包括以下步骤：
向反应瓶中加入60g二氯甲烷和10g泰拉霉素，控制温度在37℃，加入0.1g氢化钠,搅拌反应20小时，反应完毕后，向反应液中加入20g饱和氯化钠水溶液，淬灭反应，静置分层，分出有机相，所得有机相通过减压蒸馏后得到泰拉霉素杂质M粗品；
将泰拉霉素杂质M粗品溶解于60g甲醇中，向其中滴加90g去离子水，滴加完毕后养晶0.75小时，降温至4℃继续养晶0.75小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼使用20g水洗涤3次，在44℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M（3.5g，重量收率35%）。
实施例8
一种泰拉霉素杂质M的盐的制备方法，包括以下步骤：
泰拉霉素杂质M粗品的制备方法与实施例7中相同。
将泰拉霉素杂质M粗品，溶解于60g乙醇中，向其中滴加质量浓度为10%的磷酸-乙醇溶液调节体系pH至2.6，滴加完毕后养晶0.75小时，然后降温至3℃继续养晶0.75小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用10g乙醇洗涤3次，在40℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M的磷酸盐（4.2g，重量收率42%）。
实施例9
一种泰拉霉素杂质M的制备方法，包括以下步骤：
向反应瓶中加入80g二氯甲烷和10g泰拉霉素，控制温度在37℃，加入0.2g叔丁醇钾, 搅拌反应28小时，反应完毕后，向反应液中加入20g饱和氯化钠水溶液，淬灭反应，静置分层，分出有机相，所得有机相通过减压蒸馏后得到泰拉霉素杂质M粗品；
将泰拉霉素杂质M粗品溶解于80g乙醇中，向其中滴加120g去离子水，滴加完毕后养晶0.65小时，降温至0℃继续养晶0.85小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼使用20g水洗涤3次，在44℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M（3.7g，重量收率37%）。
实施例10
一种泰拉霉素杂质M的盐的制备方法，包括以下步骤：
泰拉霉素杂质M粗品的制备方法与实施例9中相同。
将泰拉霉素杂质M粗品，溶解于50g乙醇中，向其中滴加质量浓度为11%的三氟乙酸-乙醇溶液调节体系pH至2.9，滴加完毕后养晶0.9小时，然后降温至5℃继续养晶0.9小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用10g乙醇洗涤3次，在43℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M的三氟乙酸盐（4.3g，重量收率43%）。
实施例11
一种泰拉霉素杂质M的制备方法，包括以下步骤：
向反应瓶中加入20g二氯甲烷、30g乙醇和10g泰拉霉素，控制温度在30℃，加入0.1g六甲基二硅氨基钾, 搅拌反应14小时，反应完毕后，像反应液中加入20g饱和氯化钠水溶液，淬灭反应，静置分层，分出有机相，所得有机相通过减压蒸馏后得到泰拉霉素杂质M粗品；
将泰拉霉素杂质M粗品溶解于50g甲醇中，向其中滴加50g去离子水，滴加完毕后养晶1小时，降温至0℃继续养晶1小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼使用20g水洗涤3次，在40℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M（3.5g，重量收率35%）。
实施例12
一种泰拉霉素杂质M的盐的制备方法，包括以下步骤：
泰拉霉素杂质M粗品的制备方法与实施例11中相同。
将泰拉霉素杂质M粗品，溶解于100g异丙醇中，向其中滴加质量浓度为11%的三氟乙酸-异丙醇溶液调节体系pH至2.6，滴加完毕后养晶1小时，然后降温至0℃继续养晶1小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用10g异丙醇洗涤2次，在40℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M的三氟乙酸盐（3.8g，重量收率38%）。
实施例13
一种泰拉霉素杂质M的制备方法，包括以下步骤：
向反应瓶中加入70g二氯甲烷、30g甲醇和10g泰拉霉素，控制温度在33℃，加入0.35g叔丁醇钾, 搅拌反应35小时，反应完毕后，像反应液中加入20g饱和氯化钠水溶液，淬灭反应，静置分层，分出有机相，所得有机相通过减压蒸馏后得到泰拉霉素杂质M粗品；
将泰拉霉素杂质M粗品溶解于90g丙酮中，向其中滴加180g水，滴加完毕后养晶0.5小时，降温至5℃继续养晶0.5小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼使用20g水洗涤3次，在45℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M（3.4g，重量收率34%）。
实施例14
一种泰拉霉素杂质M的盐的制备方法，包括以下步骤：
泰拉霉素杂质M粗品的制备方法与实施例13中相同。
将泰拉霉素杂质M粗品，溶解于100g异丙醇中，向其中滴加质量浓度为10%的草酸-异丙醇溶液调节体系pH至2.8，滴加完毕后养晶0.5小时，然后降温至3℃继续养晶0.85小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用10g异丙醇洗涤2次，在40℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M的草酸盐（4.0g，重量收率40%）。
实施例15
一种泰拉霉素杂质M的制备方法，包括以下步骤：
向反应瓶中加入70g二氯甲烷、10g乙醇和10g泰拉霉素，控制温度在30℃，加入0.2g氢化钠, 搅拌反应24小时，反应完毕后，像反应液中加入20g饱和氯化钠水溶液，淬灭反应，静置分层，分出有机相，所得有机相通过减压蒸馏后得到泰拉霉素杂质M粗品；
将泰拉霉素杂质M粗品溶解于50g乙醇中，向其中滴加60g去离子水，滴加完毕后养晶0.5小时，降温至2℃继续养晶0.5小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼使用20g水洗涤3次，在45℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M（3.5g，重量收率35%）。
实施例16
一种泰拉霉素杂质M的盐的制备方法，包括以下步骤：
泰拉霉素杂质M粗品的制备方法与实施例15中相同。
将泰拉霉素杂质M粗品，溶解于70g异丙醇中，向其中滴加质量浓度为11%的草酸-异丙醇溶液调节体系pH至2.6，滴加完毕后养晶1小时，然后降温至3℃继续养晶1小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用10g异丙醇洗涤2次，在40℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M的草酸盐（4.5g，重量收率45%）。
实施例17
一种泰拉霉素杂质M的制备方法，包括以下步骤：
向反应瓶中加入95g二氯甲烷、5g甲醇和10g泰拉霉素，控制温度在38℃，加入0.4g叔丁醇钾, 搅拌反应40小时，反应完毕后，像反应液中加入20g饱和氯化钠水溶液，淬灭反应，静置分层，分出有机相，所得有机相通过减压蒸馏后得到泰拉霉素杂质M粗品；
将泰拉霉素杂质M粗品溶解于100g丙酮中，向其中滴加200g去离子水，滴加完毕后养晶0.9小时，降温至2℃继续养晶1小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼使用20g水洗涤3次，在43℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M（4.0g，重量收率40%）。
实施例18
一种泰拉霉素杂质M的盐的制备方法，包括以下步骤：
泰拉霉素杂质M粗品的制备方法与实施例17中相同。
将泰拉霉素杂质M粗品，溶解于100g异丙醇中，向其中滴加质量浓度为10%的柠檬酸-异丙醇溶液调节体系pH至2.8，滴加完毕后养晶1小时，然后降温至2℃继续养晶1小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用10g异丙醇洗涤2次，在40℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M的柠檬酸盐（4.6g，重量收率46%）。
实施例19
一种泰拉霉素杂质M的制备方法，包括以下步骤：
向反应瓶中加入90g二氯甲烷、10g异丙醇和10g泰拉霉素，控制温度在35℃，加入0.4g六甲基二硅氨基钾, 搅拌反应20小时，反应完毕后，像反应液中加入20g饱和氯化钠水溶液，淬灭反应，静置分层，分出有机相，所得有机相通过减压蒸馏后得到泰拉霉素杂质M粗品；
将泰拉霉素杂质M粗品溶解于80g乙醇中，向其中滴加150g去离子水，滴加完毕后养晶0.65小时，降温至0℃继续养晶0.65小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼使用20g水洗涤2次，在45℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M（3.7g，重量收率37%）。
实施例20
一种泰拉霉素杂质M的盐的制备方法，包括以下步骤：
泰拉霉素杂质M粗品的制备方法与实施例19中相同。
将泰拉霉素杂质M粗品，溶解于100g乙醇中，向其中滴加质量浓度为11%的柠檬酸-乙醇溶液调节体系pH至2.5，滴加完毕后养晶0.5小时，然后降温至0℃继续养晶0.95小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用10g乙醇洗涤2次，在40℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M的柠檬酸盐（4.1g，重量收率41%）。
上述实施例所得泰拉霉素杂质M的结构式为：
Figure SMS_3
将上述实施例所得的泰拉霉素杂质M分别进行核磁共振氢谱和碳谱、高分辨质谱、异核多量子相关谱和异核多键相关谱检测，结果如图1~5所示，检测数据如下：1H-NMR (500MHz,DMSO-d6) δ ( ppm): 5.676-5.311 (dd, 2H), 4.986 (s, 1H),4.951(d, 1H),4.620 (d, 1H), 4.476-4.463 (m, 1H), 4.184 (d, 1H), 3.993 (s,1H), 3.863(s,1H),3.811(s,1H), 3.629(s,1H), 3.506(s,1H), 3.437(s,1H), 3.384s,1H), 3.317(s,3H),3.287(s,2H), 3.256(s,1H), 3.229(s,3H), 3.087(s,2H), 3.863(s,1H), 2.721-2.678(t,2H), 2.357-1.877(dd,2H), 2.245(d,2H), 2.118(s,1H), 1.797-1.763(m,2H),1.749-1.702(m,2H), 1.6368(s,2H), 1.792(d,2H), 1.407(s,3H), 1.348(s,3H), 1.310(s,6H), 1.278(d,3H), 1.185(s,3H), 1.061(d,3H), 1.030(d,3H), 0.991-0.966(t,3H), 0.901-0.878(t,3H), 13C-NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ (ppm): 179.71, 101.51,95.63, 84.30, 79.97, 77.40, 76.33, 74.89, 74.31, 72.53, 71.76, 71.29, 70.78,68.84, 68.70, 67.46, 58.20, 54.82, 50.71, 49.31,49.22, 47.38, 46.68, 44.98,40.83, 40.33, 33.28, 32.26, 30.34, 26.77, 25.39, 20.65, 20.26, 18.59, 16.88,16.32, 14.59, 14.20, 11.14, 10.28, 10.21, 8.83; HRMS (+ESI): 854.54980[M+H]+,427.77878 [M+2H]2+，285.52185 [M+3H]3+。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (7)

1.一种泰拉霉素杂质M及其盐，其特征在于：结构式分别为：泰拉霉素杂质M的结构式为：
Figure QLYQS_1
；
泰拉霉素杂质M的盐的结构式为：
Figure QLYQS_2
;
其中X为磷酸、三氟乙酸、草酸或柠檬酸。
2.制备如权利要求1所述的泰拉霉素杂质M及其盐的方法，其特征在于：包括以下步骤:
①以重量份计，向反应器中加入5~10份有机溶剂和1份泰拉霉素，搅拌溶解后再加入0.01~0.05份催化剂，在30～40℃下搅拌反应12～48小时，反应完毕后，向反应液中加入2~3份饱和氯化钠水溶液，淬灭反应，静置分层，分出有机相，所得有机相减压蒸馏，得到泰拉霉素杂质M粗品；
所述有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷与醇类溶剂的混合液；
所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；
所述催化剂为叔丁醇钾、六甲基二硅氨基钾或氢化钠；
②将步骤①所得泰拉霉素杂质M粗品溶解于5~10份有机溶剂C中，向其中滴加去离子水，滴加完毕后养晶0.5~1.0小时，降温至0～5℃继续养晶0.5～1.0小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用水洗涤2~3次，在 40～45℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M；其中去离子水与有机溶剂C的质量比为1~2：1；
或者，将步骤①制得的泰拉霉素杂质M粗品溶解于5~10份有机溶剂D中，向其中滴加酸性溶液调节体系的pH值至2.5~3.0，滴加完毕后养晶0.5~1.0小时，降温至0～5℃继续养晶0.5～1.0小时，养晶结束后抽滤，所得滤饼用有机溶剂D洗涤2~3次，在40～45℃下真空干燥得到泰拉霉素杂质M的盐；
所述酸性溶液由酸和有机溶剂D按照质量比1：8~9混合得到；
所述有机溶剂C为甲醇、乙醇或丙酮；
所述有机溶剂D为乙醇或异丙醇；
所述酸为磷酸、三氟乙酸、草酸或柠檬酸。
3.如权利要求2所述的泰拉霉素杂质M及其盐的制备方法，其特征在于：步骤①中所述醇类溶剂为甲醇。
4.如权利要求2所述的泰拉霉素杂质M及其盐的制备方法，其特征在于：步骤①中所述催化剂为叔丁醇钾。
5.如权利要求2所述的泰拉霉素杂质M及其盐的制备方法，其特征在于：步骤②中所述有机溶剂C为丙酮。
6.如权利要求2所述的泰拉霉素杂质M及其盐的制备方法，其特征在于：步骤②所述有机溶剂D为异丙醇。
7.如权利要求2所述的泰拉霉素杂质M及其盐的制备方法，其特征在于：步骤②所述酸为三氟乙酸。
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