CN105968154A - 乙酰氨基阿维菌素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法；本发明包括5位羟基保护、4"羟基氧化、胺化还原、脱保护、乙酰化、提取精制等六个步骤，其中步骤一和步骤二、步骤三和步骤四采取连续操作，步骤二、步骤四采取简单旋除溶剂操作，简化试验操作的同时，也大大缩短了整体反应时间，再者，本发明对乙酰氨基阿维菌素的提取精制工艺进行优化，大大降低了产品中溶剂残留量和杂质含量，提高产品纯度。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法。
背景技术
乙酰氨基阿维菌素是高效、光谱、低残留的最新一代兽用祛虫药物，主要用于防治畜类（特别是产乳期）的寄生虫、虱、螨、蝇等各种内外寄生虫，应用于奶牛和肉牛时无需休药期，是美国FDA批准的唯一一种可以用于奶牛泌乳期的内外寄生虫药物。由于其对家畜体内外各种寄生虫具有级高活性，而且在乳品中极低的分配系数，使其成为第一个可用于各种家畜任何生长期的杀虫剂，是一种防治家畜体内外各种寄生虫的首选药物。
乙酰氨基阿维菌素：
化学名称：4“-表-乙酰氨基-4”-脱氧阿维菌素
B1b：C49H73NO14 相对分子质量：899
性状：白色或浅黄色结晶粉末，熔点161-166℃，溶于甲醇、乙酸乙酯等溶剂，几乎不溶于水；
目前国内乙酰氨基阿维菌素的合成方法主要采用三步合成工艺，具体步骤为：
（1）以阿维菌素Bl 为起始原料，经氯甲酸烯丙酯保护5位羟基，然后将4" 位羟基氧化为羰基，得到中间体5- O- 甲酸烯丙酯基- 4"- 羰基- 阿维菌素B1；（2）以5- O- 甲酸烯丙酯基- 4"- 羰基- 阿维菌素B1为初始原料，醋酸异丙酯为溶剂，六甲基氯硅氮烷为氨化剂，在催化剂A 的作用下，将4" 位羰基氨化成亚甲氨基，然后用硼氢化钠还原成5- O- 甲酸烯丙酯基- 4"- 甲氨基- 阿维菌素B1，然后在催化剂B 的作用下用硼氢化钠脱除5- 位保护基团，生成；（3）4"- 甲氨基- 阿维菌素B1和醋酸酐进行酰化反应，制的乙酰氨基阿维菌素。
该生产工艺的明显缺点是在乙酰氨基阿维菌素的合成过程中，各分步反应的反应时间各不同，在实际生产中，出现了反应釜等料或已处理好的中间体不能及时投入下一步反应的现象；另外，产品中出现杂质不好控制，残留溶剂也不好控制。因此，如何加快合成进度，提高反应釜的利用率，改变提取精制工艺成了生产实际中亟待解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是,提供一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法,其后处理只需要旋除溶剂,即可投入下步反应,大大简化了合成操作,再者反应时间短、收率稳定、提取精制溶剂残留少，更适合工业化大规模的生产。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是:
一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其合成步骤为：
5位羟基保护→4"羟基氧化→胺化还原→脱保护→乙酰化→提取精制；
具体操作如下：
步骤一 5位羟基保护
a1 将阿维菌素B1溶于二氯甲烷中，得到料液，将料液降温至-20℃，保持料液温度-20～-15℃条件下，滴加保护剂氯甲酸烯丙酯以及脱酸剂四甲基乙二胺进行反应；
步骤二 4"位羟基氧化
a2 当步骤一反应达到终点后，向反应液中加入二甲基亚砜、四甲基乙二胺，降温至-20℃后，滴加二氯化磷酸苯酯，保持-15℃下继续反应，生成氧化产物4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1；
b2 终止反应，用二氯甲烷萃取，用弱碱性物质调节二氯甲烷萃取相pH值到7-8，真空脱溶，得到4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1；
步骤三 胺化还原
a3 将步骤二中所得4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1溶于乙酸异丙酯中，加入三氟乙酸锌催化剂、胺化剂，升温至50～105℃，反应3-5.5小时；
b3 反应毕，将步骤a3中物料降温至-10～-15℃，加入甲醇和还原剂NaBH4进行反应；
步骤四 脱保护
步骤三胺化还原达到反应终点后，向步骤三所得反应液中加入无水甲醇，降温到-5℃，加入催化剂四（三苯基磷）钯和还原剂NaBH4进行反应，至5,7-0-二甲酸烯丙酯基-4"-氨基-阿维菌素B1≤2wt%；
a4 当5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-氨基-阿维菌素B1的5位保护基脱除完成后，在0～-5℃用弱酸调节反应液pH值到5～6，然后用10wt%氢氧化钠溶液调节反应液pH为7.5，陈化5小时；
b4 过滤a4所得反应液，用乙酸异丙酯萃取中所得滤液两次，合并乙酸异丙酯萃取相，脱溶，回收乙酸异丙酯，得到固体氨基阿维菌素B1；
步骤五 乙酰化
将步骤四所得氨基阿维菌素B1溶解于乙酸异丙酯，冷却至0～-2℃后，滴加20wt%醋酸酐乙酸异丙酯溶液，保持低温0～5℃反应，反应得到乙酰氨基阿维菌素B1；
步骤六 提取精制
a6 碱化提取
将步骤五中所得反应液冷却至-5℃，保持液温0～-5℃，徐徐加入预配制的饱和碳酸氢钠水溶液，加至水相pH=8；
b6 脱溶干燥
-0.075-0.08MPa，蒸发温度50℃条件下，异丙酯与水共沸脱除大部分溶剂，至固体产品全部析出，加入乙腈将所得固体热溶解，得到产品的乙腈溶液；
c6 重结晶
向b6所得产品的乙腈溶液中加入2%活性炭，搅拌、过滤，将滤液加入结晶容器，结晶条件：结晶转速30rpm，逐渐降温至35℃,6-8小时后，35℃下陈华约2-3小时；用冷盐水冷却液温至2℃，真空抽滤得到产品滤饼，分别用预冷的乙腈（0～-5℃）、正己烷、石油醚等洗涤滤饼，抽干、30℃真空烘干，得到产品。
作为本技术方案的进一步改进,
所述a1中，阿维菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1:1～3:1～2.5，所述阿维菌素B1：二氯甲烷的重量比1:10～15。
作为本技术方案的进一步改进,
所述a2中，5位保护的阿维菌素B1：二甲基亚砜：四甲基乙二胺：二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1：1～3：2～3：0.5～1；
所述b2中，所述弱碱性物质为饱和碳酸钠溶液。
作为本技术方案的进一步改进,
所述步骤三中，所述4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：三氟乙酸锌催化剂：胺化剂：硼氢化钠的摩尔比为1：1.5～2：2～3：1～2；
所述a3中，4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：乙酸异丙酯的重量比为1:2～3；
所述b3中，4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：甲醇的重量比为1:1～3；所述胺化剂为六甲基氯硅氮烷；
所述三氟乙酸锌催化剂的含水量≤0.6wt%。
作为本技术方案的进一步改进,
所述步骤三中，所述4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：三氟乙酸锌催化剂：胺化剂：硼氢化钠的摩尔比为1：1.8：2：1.4；
所述b4中，4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：甲醇的重量比为1:1.8。
作为本技术方案的进一步改进,
所述a3中，升温至60～105℃，反应3.5～5.5小时；最佳升温至85℃，反应5.5小时。
作为本技术方案的进一步改进,
所述步骤四中，5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：四（三苯基膦）钯：硼氢化钠的摩尔比为1:0.0002～0.0008:0.5～0.8；
5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：无水甲醇的重量比为1:（0.5～1）；
所述a4中，所述弱酸为质量分数为10wt%的醋酸水溶液；
所述b4中，所述碱溶液为质量分数10wt%的氢氧化钠水溶液。
作为本技术方案的进一步改进,
所述步骤四中，5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：四（三苯基膦）钯：硼氢化钠的摩尔比为1:0.0005:0.7；
5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：无水甲醇的重量比为1:0.8。
作为本技术方案的进一步改进,
所述步骤六，所述活性炭的加入量为乙酰氨基阿维菌素的2%；
乙酰氨基阿维菌素：重结晶用乙腈的重量比为1:10；
乙酰氨基阿维菌素：洗涤用乙腈：石油醚的重量比为1:1。
本发明采用上述技术方案，带来的有益效果是：
步骤一和步骤二、步骤三和步骤四采取连续操作，步骤二、步骤四采用简单旋除溶剂的后处理方式，简化试验操作的同时，也大大缩短了反应时间；本发明采用本发明的合成方法，整体反应时间可控制在8-12小时以内，比现有技术的方法缩短了6-10小时以上，且收率高，收率达到了60.4%以上，并且含量波动很小；本发明提取精制工艺更加合理简便，更适合工业化大规模的生产。
具体实施方式
实施例一
所述乙酰氨基阿维菌素的合成方法,其合成步骤为:
步骤一 5位羟基保护
按阿维菌素B1:二氯甲烷的重量比1:10,将阿维菌素溶解于二氯甲烷中，得到料液；将料液降温至-20℃，按阿维菌素B1：氯甲酸异丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1:1:1的比例，分别滴加氯甲酸异丙酯和四甲基乙二胺，滴加过程中保持反应温度-20～-15℃，波层色谱监测反应终点。
步骤二 4"位羟基氧化
向步骤一所得反应液中加入二甲基亚砜、四甲基乙二胺，将反应液降温至-20℃，滴加二氯化磷酸苯酯，保温-15℃下继续反应，反应结束，用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸钠溶液调节二氯甲烷萃取相PH值为7-8，干燥二氯甲烷相并进行真空脱溶，得到4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1；
按步骤一中5位保护的阿维菌素B1的理论值，依据5位保护的阿维菌素B1：二甲基亚砜：四甲基乙二胺：二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1：1：2：0.5进行上述投料操作；
步骤三 胺化还原
按4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：乙酸异丙酯的重量比为1:2，将步骤二中所得4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1溶于乙酸异丙酯中，向溶液中加入三氟乙酸锌、六甲基氯硅氮烷，升温至105℃，反应3小时；
反应结束后，将上述反应液降温至-10～-15℃，加入无水甲醇和硼氢化钠进行还原反应，得到5,7-0-二烯丙氧甲酰基-4"-氨基-阿维菌素B1；
按4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：无水甲醇的重量比为1:1、4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：三氟乙酸锌催化剂：六甲基氯硅氮烷：硼氢化钠的摩尔比为1：1.5：2：1，进行上述投料操作；
所述三氟乙酸锌含水量≤0.6wt%；
步骤四 脱保护
步骤三达到反应终点后，向反应液中加入无水甲醇，降温到-5℃，加入催化剂四（三苯基膦）钯和硼氢化钠进行反应，当5,7-0-二烯丙氧甲酰基-4"-氨基-阿维菌素B1的5位保护基脱除完成后，在0-5℃下，用10wt%的醋酸水溶液调节反应液PH值到5～6，然后用10wt%的氢氧化钠溶液调节反应液PH值到7.5，陈化5小时，至5,7-0-二烯丙氧甲酰基-4"-氨基-阿维菌素B1≤2wt%；
过滤上述反应液，用乙酸异丙酯萃取两次，合并乙酸异丙酯萃取相，干燥并脱溶，得到固体氨基阿维菌素B1并同时回收乙酸异丙酯；
按步骤三5,7-0-二烯丙氧甲酰基-4"-氨基-阿维菌素B1理论量，依据5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：无水甲醇的重量比为1:0.5、5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：四（三苯基膦）钯：硼氢化钠的摩尔比为1:0.0005:0.7进行上述投料操作；
步骤五 乙酰化
将步骤四所得氨基阿维菌素B1溶解于乙酸异丙酯，冷却至0～-2℃后，滴加20wt%醋酸酐乙酸异丙酯溶液，保持低温0～5℃反应，反应得到乙酰氨基阿维菌素B1；
步骤六 提取精制
将步骤五中所得反应液冷却至-5℃，保持液温0～-5℃，徐徐加入预配制的饱和碳酸氢钠水溶液，加至水相pH=8；分液，干燥有机相，-0.075-0.08MPa，蒸发温度50℃，异丙酯与水共沸脱出大部分溶剂，至固体产品全部析出，加入乙腈将所得固体升温到80℃热溶解，得到产品的乙腈溶液；
向上述乙腈溶液中加入2%的活性炭，搅拌、过滤，将滤液加入结晶容器；
结晶条件：结晶转速30rpm，逐渐降温至35℃,6-8小时后，35℃下陈华约2-3小时；用冷盐水冷却液温至2℃，真空抽滤得到产品滤饼；
用预冷的乙腈（0～-5℃）、正己烷、石油醚等溶剂洗涤滤饼，30℃真空烘干，得到最终产品。
活性炭：乙酰氨基阿维菌素的重量比为1：0.02；
乙酰氨基阿维菌素：重结晶用乙腈的重量比为1:10；
乙酰氨基阿维菌素：洗涤用乙腈：石油醚的重量比为1:1。
实施例一最终产品收率62%，产品纯度98%。
实施例二
与实施例一的不同点在于：
步骤一
阿维菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1: 3: 2.5，所述阿维菌素B1：二氯甲烷的重量比1:15；
步骤二
5位保护的阿维菌素B1：二甲基亚砜：四甲基乙二胺：二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1：3：3：1；
步骤三
4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：甲醇的重量比为1:3；
所述4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：三氟乙酸锌催化剂：胺化剂：硼氢化钠的摩尔比为1：2：3：2；
将步骤二中所得4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1溶于乙酸异丙酯中，向溶液中加入三氟乙酸锌、六甲基氯硅氮烷，升温至60℃，反应5.5小时；
步骤四
5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：无水甲醇的重量比为1: 1；
5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：四（三苯基膦）钯：硼氢化钠的摩尔比为1:0.0008:0.8。
实施例二最终产品收率61.6%，产品纯度97.5%。
实施例三
与实施例一的不同点在于：
步骤一
阿维菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1: 1.5: 1.8，所述阿维菌素B1：二氯甲烷的重量比1:13；
步骤二
5位保护的阿维菌素B1：二甲基亚砜：四甲基乙二胺：二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1：2：2：0.7；
步骤三
4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：甲醇的重量比为1:2.5；
所述4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：三氟乙酸锌催化剂：胺化剂：硼氢化钠的摩尔比为1：1.7：2.5：0.7；
将步骤二中所得4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1溶于乙酸异丙酯中，向溶液中加入三氟乙酸锌、六甲基氯硅氮烷，升温至80℃，反应5.5小时；
步骤四
5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：无水甲醇的重量比为1: 0.8；
5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：四（三苯基膦）钯：硼氢化钠的摩尔比为1:0.0005:0.7。
实施例三最终产品收率60%，产品纯度96.8%。
Claims (9)
1.一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于，其合成步骤为：
5位羟基保护→4"羟基氧化→胺化还原→脱保护→乙酰化→提取精制；
具体操作如下：
步骤一 5位羟基保护
a1 将阿维菌素B1溶于二氯甲烷中，得到料液，将料液降温至-20℃，保持料液温度-20～-15℃条件下，滴加保护剂氯甲酸烯丙酯以及脱酸剂四甲基乙二胺进行反应；
步骤二 4"位羟基氧化
a2 当步骤一反应达到终点后，向反应液中加入二甲基亚砜、四甲基乙二胺，降温至-20℃后，滴加二氯化磷酸苯酯，保持-15℃下继续反应，生成氧化产物4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1；
b2 终止反应，用二氯甲烷萃取，用弱碱性物质调节二氯甲烷萃取相pH值到7-8，真空脱溶，得到4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1；
步骤三 胺化还原
a3 将步骤二中所得4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1溶于乙酸异丙酯中，加入三氟乙酸锌催化剂、胺化剂，升温至50～105℃，反应3-5.5小时；
b3 反应毕，将步骤a3中物料降温至-10～-15℃，加入甲醇和还原剂NaBH4进行反应；
步骤四 脱保护
步骤三胺化还原达到反应终点后，向步骤三所得反应液中加入无水甲醇，降温到-5℃，加入催化剂四（三苯基磷）钯和还原剂NaBH4进行反应，至5,7-0-二甲酸烯丙酯基-4"-氨基-阿维菌素B1≤2wt%；
a4 当5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-氨基-阿维菌素B1的5位保护基脱除完成后，在0～-5℃用弱酸调节反应液pH值到5～6，然后用10wt%氢氧化钠溶液调节反应液pH为7.5，陈化5小时；
b4 过滤a4所得反应液，用乙酸异丙酯萃取中所得滤液两次，合并乙酸异丙酯萃取相，脱溶，回收乙酸异丙酯，得到固体氨基阿维菌素B1；
步骤五 乙酰化
将步骤四所得氨基阿维菌素B1溶解于乙酸异丙酯，冷却至0～-2℃后，滴加20wt%醋酸酐乙酸异丙酯溶液，保持低温0～5℃反应，反应得到乙酰氨基阿维菌素B1；
步骤六 提取精制
a6 碱化提取
将步骤五中所得反应液冷却至-5℃，保持液温0～-5℃，徐徐加入预配制的饱和碳酸氢钠水溶液，加至水相pH=8；
b6 脱溶干燥
-0.075-0.08MPa，蒸发温度50℃条件下，异丙酯与水共沸脱除大部分溶剂，至固体产品全部析出，加入乙腈将所得固体热溶解，得到产品的乙腈溶液；
c6 重结晶
向b6所得产品的乙腈溶液中加入2%活性炭，搅拌、过滤，将滤液加入结晶容器，结晶条件：结晶转速30rpm，逐渐降温至35℃,6-8小时后，35℃下陈华约2-3小时；用冷盐水冷却液温至2℃，真空抽滤得到产品滤饼，分别用预冷的乙腈（0～-5℃）、正己烷、石油醚等洗涤滤饼，抽干、30℃真空烘干，得到产品。
2.根据权利要求1所述的乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于，
所述a1中，阿维菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1:1～3:1～2.5，所述阿维菌素B1：二氯甲烷的重量比1:10～15。
3.根据权利要求1所述的乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于，
所述a2中，5位保护的阿维菌素B1：二甲基亚砜：四甲基乙二胺：二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1：1～3：2～3：0.5～1；
所述b2中，所述弱碱性物质为饱和碳酸钠溶液。
4.根据权利要求1所述的乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于，
所述步骤三中，所述4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：三氟乙酸锌催化剂：胺化剂：硼氢化钠的摩尔比为1：1.5～2：2～3：1～2；
所述a3中，4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：乙酸异丙酯的重量比为1:2～3；
所述b3中，4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：甲醇的重量比为1:1～3；所述胺化剂为六甲基氯硅氮烷；
所述三氟乙酸锌催化剂的含水量≤0.6wt%。
5.根据权利要求4所述乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于，
所述步骤三中，所述4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：三氟乙酸锌催化剂：胺化剂：硼氢化钠的摩尔比为1：1.8：2：1.4；
所述b4中，4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1：甲醇的重量比为1:1.8。
6.根据权利要求1所述的乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于，
所述a3中，升温至60～105℃，反应3.5～5.5小时；最佳升温至85℃，反应5.5小时。
7.根据权利要求1所述的乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于，
所述步骤四中，5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：四（三苯基膦）钯：硼氢化钠的摩尔比为1:0.0002～0.0008:0.5～0.8；
5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：无水甲醇的重量比为1:（0.5～1）；
所述a4中，所述弱酸为质量分数为10wt%的醋酸水溶液；
所述b4中，所述碱溶液为质量分数10wt%的氢氧化钠水溶液。
8.根据权利要求1所述乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于，
所述步骤四中，5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：四（三苯基膦）钯：硼氢化钠的摩尔比为1:0.0005:0.7；
5,7-O-二甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1：无水甲醇的重量比为1:0.8。
9.根据权利要求1所述乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于，
所述步骤六，所述活性炭的加入量为乙酰氨基阿维菌素的2%；
乙酰氨基阿维菌素：重结晶用乙腈的重量比为1:10；
乙酰氨基阿维菌素：洗涤用乙腈：石油醚的重量比为1:1。
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