CN103833807A - 一种加米霉素中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明关于一种加米霉素中间体的制备方法，该方法以9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A为原料，在有机溶剂中溶解，用酸调pH至3~6，用硼氢化钾或硼氢化钠作为还原剂进行还原反应；然后加入有机糖酸，进行水解反应，得到9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，由于有机糖酸含有羟基有利于加米霉素硼酸酯中间体水解，酸降解产物减少，并且能有效降低9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A水解，提高目标产物收率，显著降低了加米霉素中间体9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的制备成本，便于工业化生产。

Description

一种加米霉素中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种加米霉素中间体9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

加米霉素是一种新型的第二代大环内酯类兽用抗生素药。和阿奇霉素一样，加米霉素也是一种红霉素A肟扩环后制得的扩环衍生物，两者的合成中间体(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A和(9E)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A是同分异构体。目前法国梅里亚公司(MERIAL.CO)生产的以加米霉素为主要有效成分的注射剂ZACTRAN，经欧盟药品监督管理局兽药署的审核，已经实现市场化生产和销售。加米霉素结构和功效已经得到了欧盟药监局兽药署的认证，可以用于食用动物的使用，具有吸收快、体内分布广泛、体内残留低、安全性高等优点，暂无不良反应报道。加米霉素主要用于治疗溶血性巴斯德菌、出血败血性巴斯德菌、嗜组织菌等细菌病原体导致的牛感染性疾病。是一种明确可以使用的兽用抗生素，在兽医临床具有广阔的应用前景。但是由于均为进口产品，价格昂贵，使应用范围受到一定限制。该药的制备方法主要来自欧洲，加米霉素的合成以红霉素硫氰酸盐为原料，经过肟化反应，构型转化，贝克曼重排，还原反应，还原胺化反应得到目标产物加米霉素。

目前中间体9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的还原反应主要有两种方法。

第一种是化学还原法，使用的氢化剂，包括氢化铿铝、硼氢化钠、硼化钠、和一异丁基氢化铝。氢化铿铝和一异丁基氢化铝需要在无水的条件下进行反应，一般选用苯、甲苯、两乙醚、四氢呋喃和两甲氧基乙烷。硼氢化钠和硼化钠在有水的条件下进行反应，可以在醇的溶液中反应，例如甲醇、乙醇、异丙醇。

第二种还原反应是在高压的条件下催化氢化。原料和催化剂的混合物，以甲醇、乙醇、水相的二氧六环、酸性的乙酸，在室温条件下，在1000-3000psi条件下，反应2-20小时。使用的金属催化剂，贵金属的氧化形式，例如铂/碳，铂的氧化物，钯/碳和锗/碳。

美国专利US005985844A公开了一种制备加米霉素的方法，该方法的不足在于：中间体9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A氢气还原所用压力太大，需要50个大气压的氢气压力，对反应釜和操作都有极高的要求。

闫晗等(闫晗等，2010)使用将红霉素肟贝克曼重排的醚化物直接分散于水中，后处理后，直接加入2wt%的Pd/C做为催化剂，反应温度为35-40℃，压力为4-5Mpa，经过氢化还原反应后，得产物9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，收率为91.2%，纯度为92.5%。

王建华等(王建华等，2010)采用一锅法合成9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，以9（Z）-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A为原料，以甲醇/水为反应体系，以对甲基苯磺酰氯为贝克曼重排的催化剂，硼氢化钠为还原剂，在-3℃，pH值为8-9，反应9h，收率为94.1%，纯度为93%。

葛兰素史克制药公司(Huntinec,et a1,2009)，以6-O-甲基-红霉素A9,12-亚胺醚，使用硼氢化钠为还原剂，以乙二醇为还原剂，在氮气的保护的条件下，冰浴反应一小时，在冰浴条件再搅拌1.5小时，然后室温条件下搅拌过夜，反应物用二氯甲烷和水萃取，收集有机层，减压旋干，然后用2-丙醇和环己烷重结晶，收率为82%。

9-去氧-8a-氮杂-8a-红霉素A9,12-亚胺醚(Mendes,et a1,2010)溶解在DMA中以5wt%的Pt/C为催化剂，温度为5-15℃，氢化压力为50bar，加入一定量的乙酸，促进反应完成，反应完毕后加入水搅拌，过滤，加入二氯甲烷，用氢氧化钠搅拌反应pH值为9-11，收集有机层，无水硫酸钠干燥，在稳定低于50℃的温度下，得到油状产物9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A。

淡保松等(淡保松等，2009)用硼氢化钾还原红霉素6,9-亚胺醚，通过加入催化剂来使得反应进行，加入Pt[w(Pt)=1%]，以未经过处理的活性碳(C)做为载体，Pt/C用水合肼还原反应，常压条件下，得到阿奇霉素的前体-氮红霉素，9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素，原料转化率为93%，收率为70%。

淡保松等(淡保松等，1999)在其文中提到硼烷(BH₃溶解于四氢呋喃中，可以形成具有还原性的BH₃-THF络合物，再将原料的四氢呋喃溶液慢慢滴入BH₃-THF络合物中，可以提高收率，收率为91.6%。加米霉素制备的关键在于亚胺醚的还原，但是上述方法或存在收率不高，或需用贵重金属作为催化剂，或需用硼氢化钠或者硼氢化钾为还原剂。用贵重金属作为催化剂，催化剂的回收利用要求高，生产设备要求高，生产成本高。使用硼氢化钠或者硼氢化钾作为还原剂，生成硼酸酯中间体，酸性条件下，水解硼酸酯导致3位糖苷键断裂，影响产品的收率和质量。

发明内容

本发明人意外发现通过如下方法制备加米霉素中间体9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，不需要使用贵金属作为催化剂，对操作温度、压力等参数无特殊要求，在常规设备上即可完成9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的合成。本发明所揭示的方法为：以9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A为原料，在有机溶剂中溶解，用酸调pH至3~6，用硼氢化钾或硼氢化钠作为还原剂进行还原反应；然后加入有机糖酸，进行水解反应，得到9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，反应式为：

9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚           9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A

-（8a-杂-8a）-红霉素A

所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。

所述酸为磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸或其任意组合，优选为磷酸。

所述硼氢化钾或硼氢化钠的用量为9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A的10%~40%（w/w）。

所述有机溶剂用量为9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A的4~10倍（w/w），优选为5~8倍（w/w）。

所述还原反应的温度为-15℃-25℃，优选为-5℃-5℃。

所述有机糖酸为葡萄糖酸、葡庚糖酸或果糖酸。

所述有机糖酸的用量为9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A的5%~15%（w/w）。

所述水解反应的pH值为2.0~4.0，优选为2.5~3.0，调节使用的酸为本领域常规使用的无机酸，优选磷酸。

所述水解反应的温度为-5℃-25℃，优选为5℃~10℃。

本发明的9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A经还原反应、水解反应制得加米霉素中间体，收率为90%左右。

本发明中，所述的9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A可由下列方法制得:首先在异丙醇溶剂中，以(9E)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A为原料，加入氢氧化锂，反应生成(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A；然后在丙酮溶剂中，催化剂以及碱剂作用下，将(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A进行贝克曼重排反应，即得9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A。反应式如下：

(9E)-9-去氧-9-羟基-                (9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A

-亚胺基红霉素A

(9Z)-9-去氧-9-羟基-                    9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚

-亚胺基红霉素A                    -（8a-杂氮-8a）-红霉素A

其中所述的贝克曼重排反应的溶剂为丙酮溶剂；所述的催化剂为本领域常规使用的催化剂，较佳的为酰氯，更佳的对甲基苯磺酰氯;所述的催化剂的用量优选为(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A摩尔数的0.1-0.5倍；所述的碱剂优选碳酸氢钠，其用量优选主反应物摩尔数的2-4倍，所述的贝克曼重排反应的溶剂的用量优选主反应物摩尔数的2-5倍；所述的贝克曼重排反应的温度优选0℃-5℃。所述的贝克曼重排反应最终采用在丙酮溶剂中，通过与催化剂配合作用，使得本步骤合成的9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A是单一的异构体，该异构体可以通过硼氢化钾还原而制得加米霉素，避免了现有技术合成的9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A和9-脱氧-6-脱氧-9,11-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A两个异构体，同时本步骤制得产品的收率也得到较大提高。

其中，所述的贝克曼重排反应结束后，一般可通过本领域常规后处理方式处理，较佳的处理方式为调节体系的pH至9.0-11.0，保温搅拌1h-2h，抽滤。

其中，本发明的(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A经贝克曼重排反应制得9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A的收率为90%-95%。

本发明的优点在于：本发明提供了一种加米霉素中间体的制备方法，该方法由9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A经还原反应进而在有机糖酸等添加剂的作用下水解，由于有机糖酸含有羟基有利于加米霉素硼酸酯中间体水解，酸降解产物减少，并且能有效降低9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A，9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的水解，提高了加米霉素收率，收率达90%,显著降低了加米霉素的制备成本，便于工业化生产。

具体实施方式

下列提供的实施例说明了本发明的具体实施方案，但本发明不限于下述实施例的范围。衍生物核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用LCQ Series LC/MS测定；高效液相用Waters超高效液相色谱（UPLC）ACQUITY检测，本发明实施例中所述收率均用百分数表示，是产物与原料的质量百分比，例如(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A的制备工艺中，收率是用产物(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A与原料(9E)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A的质量百分比。在一个具体实施例中，本发明所用的磷酸为85wt%的液体磷酸（购自于河南省鲁山县永兴磷化有限公司）。本发明中所用原辅料、部分试剂已标出厂家，未标出厂家的试剂均为市售分析纯或化学纯。

实施例

实施例1.(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A的制备

在2L三口反应瓶中加1600mL异丙醇，控温至20℃，搅拌，加入200g（0.267mol）(9E)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A（新宇化工），搅拌至溶解。取氢氧化锂（成都科龙化工试剂厂）25g（1.086moL）于400mL纯化水中溶解后导入上述三口瓶中，控制温度在20℃，此温度下搅拌24h，经TLC检测反应完毕，50℃减压旋蒸浓缩至400ml，0℃下用20wt%盐酸调节pH至8后，倒入1000ml纯化水，析出白色固体，抽滤后干燥，再用300ml二氯甲烷洗涤，滤饼溶于500ml异丙醇，抽滤得滤液，加入500ml二氯甲烷于0℃下重结晶得到浅白色固体140g(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A，收率：70%；HPLC测定纯度：94.4%。(应用WATERS ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1×50mm,1.7μm)；流动相为乙腈-0.01moL/L乙酸铵（55:45）；流速0.20mL/min，保留时间2.77min；检测波长210nm；柱温40℃，进样量2.5μl。)

TLC Rf=0.45(二氯甲烷：甲醇=7:1)

熔点156.5-158.5℃(文献报道为156-159℃)

1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：0.85(t,J=7.2Hz,3H),1.08(m,9H),1.17(m,16H),1.32(s,3H),1.38(s,1H1.49(m,3H),1.77(m,1H),2.32(d,J=15.2Hz,6H),2.41(d,J=2.4Hz,1H),2.44(m,1H),2.50(s,3H)2.71(m,1H),2.76(m,3H),2.90(t,J=8.0Hz,1H),3.06(d,J=7.6Hz,1H),3.27(s,3H),3.42(s,1H)3.46-3.65(m,3H),4.01(m,3H),4.12(s,1H),4.31(m,1H),4.38(d,J=7.2Hz,1H),4.72(d,J=4.8Hz,1H)5.14(t,J=13.2Hz,1H);13C-NMR(CDCl3,400MHz):176.2,168.2,102.5,96.0,79.0,78.6,78.076.5,76.1,74.8,74.5,73.1,71.2,70.8,67.6,67.5,65.3,65.1,64.7,49.3,45.0,40.9,40.8,35.4,35.331.0,30.4，27.0,25.6,23.0,22.0,21.9,21.4,21.3,19.1,19刀，17.8,17.5,16.4，15.0,13.0,11.3,11.1,9.6.

ESI/MS：m/z749[M+H]⁺。

实施例2.9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A的制备

在2L三口反应瓶中加1000mL丙酮，控温至-4℃，搅拌，加入100g（0.267mol）(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A，搅拌至溶解。取对甲基苯磺酰氯（天津大茂化学试剂厂）50g（1.086moL）溶到600mL丙酮恒压滴加，20分钟内滴完。称取45g碳酸氢钠溶在300mL纯化水中，恒压滴加。控制温度在-4℃，反应1.5小时，经TLC检测反应完毕。抽滤，滤液再用800ml二氯甲烷和800ml萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥蒸干得淡黄色粘稠状液体，用乙酸乙酯重结晶得75g9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A，收率：75%。HPLC测定纯度：96.4%。(应用WATERS ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1×50mm,1.7μm)；流动相为乙腈-0.01moL/L乙酸铵（55:45）；流速0.20mL/min，保留时间4.66min；检测波长210nm；柱温40℃，进样量2.5μl。)

TLC Rf=0.45(二氯甲烷：甲醇=7:1)

1H-NMR(CDCl3,400MHz)：0.96(t,5H),1.02(d,3H),1.07-1.27(18H),1.29(s,3H),1.32(m,1H),1.36(m,1H),1.38(m,1H),1.42(d,1H),1.72(m,1H),1.76(m,1H),1.92(m,2H),1.98(m,1H),2.31(s,6H),2.46(d,2H),2.78(dd,1H),3.13(t,1H),3.22(t,1H),3.38(s,3H),3.58(m,1H),3.82(d,1H),4.15(m,1H),4.63(d,1H),4.92(d,1H),1H),5.05(d,1H)13C-NMR(CDCl3,400MHz):177.8,160.8,102.4,94.6,80.0,78.9,77.9,77.4,76.4,75.8,73,7,68.8,65.9,49.5,44.9,44.0,42.2,42.2,40.3,34.4,32.0,28.6,23.9,22.3,21.5,21.3,21.0,18.0,16.9,16.5,12.39,8.4.

ESI/MS：m/z732[M+H]⁺。

实施例3.9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的制备

在1L三口反应瓶中加500mL丙酮，控温至0℃，搅拌，加入50g（0.267mol）9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A，搅拌至溶解。20g硼氢化钠分三批30分钟加完。0-5℃反应2.5h，升至室温(25℃)反应8h。经TLC检测反应完毕后，加入水300mL，20wt%的盐酸调pH至3，用二氯甲烷(120mL×3）萃取，取得水相，0-5℃缓慢滴入20wt%NaOH调节pH为10，用二氯甲烷(180mL×3)萃取，合并有机相，萃取液用饱和食盐水(120mL×3）洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干，得粗品31g，收率：62%。HPLC测定纯度：86.1%。(应用WATERSACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1×50mm,1.7μm)；流动相为乙腈-0.01moL/L乙酸铵（55:45）；流速0.20mL/min，保留时间3.75min；检测波长210nm；柱温40℃，进样量2.5μl。)

TLC Rf=0.35(二氯甲烷：甲醇=7:1)

实施例4.9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的制备

在1L三口反应瓶中加500mL乙醇，控温至0℃，搅拌，加入50g（0.267mol）9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A，搅拌至溶解。慢慢滴加5wt%的硫酸溶液至pH值到5，取硼氢化钠（天津大茂化学试剂厂）20g（1.086moL）分三批加完。控制温度在0℃，反应24小时，经TLC检测反应完毕。加入二氯甲烷300mL，用20wt%的NaOH调pH至10，在室温下搅拌30分钟，静置分层，分出有机层。水层用二氯甲烷(120mL×3）萃取，合并有机层，加200mL纯化水，降温至5℃，加入葡萄糖酸5克，用20wt%硫酸溶液调pH为3，搅拌30分钟。0-5℃缓慢滴入20wt%的NaOH调节pH为10，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层。用无水硫酸镁干燥，蒸干得粗品43g，收率：86.0%。HPLC测定纯度：88%。(应用WATERS ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1×50mm,1.7μm)；流动相为乙腈-0.01moL/L乙酸铵（55:45）；流速0.20mL/min，保留时间3.75min；检测波长210nm；柱温40℃，进样量2.5μl。)

TLC Rf=0.35(二氯甲烷：甲醇=7:1)

实施例5.9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的制备

在1L三口反应瓶中加500mL乙酸乙酯，控温至0℃，搅拌，加入50g（0.267mol）9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A，搅拌至溶解。慢慢滴加5wt%的磷酸溶液至pH值到5，取硼氢化钠（天津大茂化学试剂厂）20g（1.086moL）分三批加完。控制温度在0℃，反应24小时，经TLC检测反应完毕。加入二氯甲烷300mL，用20wt%的NaOH调pH至10，在室温下搅拌30分钟，静置分层，分出有机层。水层用二氯甲烷(120mL×3）萃取，合并有机层，加200mL水，降温至-5℃，加入葡萄糖酸5克，用20wt%磷酸溶液调pH为3，所述20wt%磷酸溶液是用85wt%液体磷酸（购自于河南省鲁山县永兴磷化有限公司）配制的。搅拌30分钟。0-5℃缓慢滴入20wt%NaOH调节pH为10，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层。水层用二氯甲烷(120mL×3）萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，蒸干得粗品46g，收率：92%。HPLC测定纯度：95.4%。(应用WATERS ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1×50mm,1.7μm)；流动相为乙腈-0.01moL/L乙酸铵（55:45）；流速0.20mL/min，保留时间3.75min；检测波长210nm；柱温40℃，进样量2.5μl。)

TLC Rf=0.35(二氯甲烷：甲醇=7:1)

实施例6.9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的制备

在1L三口反应瓶中加500mL甲醇，控温至0℃，搅拌，加入50g（0.267mol）9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A，搅拌至溶解。慢慢滴加5wt%的磷酸溶液至pH值到3，取硼氢化钠（天津大茂化学试剂厂）5g分三批加完。控制温度在-5℃，反应24小时，经TLC检测反应完毕。加入二氯甲烷300mL，用20wt%的NaOH调pH至10，在室温下搅拌30分钟，静置分层，分出有机层。水层用二氯甲烷(120mL×3）萃取，合并有机层，加200mL水，降温至-5℃，加入葡庚糖酸2.5克，用20wt%磷酸溶液调pH为4，搅拌30分钟。0-5℃缓慢滴入20wt%NaOH调节pH为10，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层。水层用二氯甲烷(120mL×3）萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，蒸干得粗品45g，收率：90%。HPLC测定纯度：95.7%。(应用WATERSACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1×50mm,1.7μm)；流动相为乙腈-0.01moL/L乙酸铵（55:45）；流速0.20mL/min，保留时间3.75min；检测波长210nm；柱温40℃，进样量2.5μl。)

TLC Rf=0.35(二氯甲烷：甲醇=7:1)

实施例7.9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的制备

在1L三口反应瓶中加500mL丙酮，控温至0℃，搅拌，加入50g（0.267mol）9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A，搅拌至溶解。慢慢滴加5wt%的磷酸溶液至pH值到5，取硼氢化钾（天津大茂化学试剂厂）10g分三批加完。控制温度在0℃，反应24小时，经TLC检测反应完毕。加入二氯甲烷300mL，用20wt%的NaOH调pH至10，在室温下搅拌30分钟，静置分层，分出有机层。水层用二氯甲烷(120mL×3）萃取，合并有机层，加200mL水，降温至15℃，加入果糖酸7.5g，用20wt%磷酸溶液调pH为2，搅拌30分钟。0-5℃缓慢滴入20wt%NaOH调节pH为10，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层。水层用二氯甲烷(120mL×3）萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，蒸干得粗品47g，收率：94%。HPLC测定纯度：95.1%。(应用WATERS ACQUITY UPLCBEH C18色谱柱(2.1×50mm,1.7μm)；流动相为乙腈-0.01moL/L乙酸铵（55:45）；流速0.20mL/min，保留时间3.75min；检测波长210nm；柱温40℃，进样量2.5μl。)

TLC Rf=0.35(二氯甲烷：甲醇=7:1)

1H-NMR(CDCl3,400MHz):5.00(d,H-1″),4.78(dd,H-13),4.53(d,H-3),4.38(d,H-1),4.05(dq,H-5"),3.61(br,H-11),3.56(d,H-5),3.45(m,H-5),3.37(s,OCH3),3.21(dd,H-2″),3.01(brd,H-4"),2.78(m,H-8),2.65(dq,H-2),2.50(dd,H-9a),2.39(br,H-9b),2.30(s,N(CH3)2),1.56(dd,H-2"),1.48(m,H-14b),1.46(m,H-7),1,32(s,6-CH3),0.86(t,CH2CH3)13C-NMR(CDCl3,400MHz):178.9,103.4,94.4,83.6,78.2,77.6,76.6,75.2,74.9,72.9,70.7,69.0,65.8,65.3,49.6,49.4,45.7,43.6,40.3,35.5,34.6,28.7,27.6,21.6,21.3,20.8,18.2,16.4,14.9,12.0,11.4,9.5。

ESI/MS：m/z735[M+H]⁺。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种加米霉素中间体的制备方法，其特征在于，以9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A为原料，在有机溶剂中溶解，用酸调pH至3~6，用硼氢化钾或硼氢化钠作为还原剂进行还原反应；然后加入有机糖酸，进行水解反应，得到9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，反应式为： 

9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚             9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A 

-（8a-杂-8a）-红霉素A。 

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。 

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酸为磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸或其任意组合。 

4.根据权利要求1~3中任一项所述的方法，其特征在于，所述硼氢化钾或硼氢化钠的用量为9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A的10%~40%（w/w）。 

5.根据权利要求1~3中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂用量为9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A的4~10倍（w/w）。 

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述还原反应的温度为-5℃-5℃。 

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机糖酸为葡 萄糖酸、葡庚糖酸或果糖酸。 

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机糖酸的用量为9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A的5%~15%（w/w）。 

9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述水解反应的pH值为2.0~4.0。 

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述水解反应的温度为-5℃-25℃。