CN112979605A - 一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮及其合成方法 - Google Patents

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曲栗
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郭会
李仁军
朱倩
徐敏
胡旭平
陈武炼
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Abstract

本发明公开了一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮及其合成方法，以稳定同位素13C标记的苯‑13C6为起始原料，经过硝化反应、硝基还原反应、苯环溴代反应、胺基消去反应、甲氧基化反应、醛基氧化反应和去甲基化反应得到稳定同位素13C标记的2，4，6‑三羟基苯甲酸‑苯环‑13C6，然后经过羟基羧基的内酯化反应、光延反应上甲基、施蒂勒反应、羟基氧化成醛基反应、羧酸和醇的酯化反应、羟基氧化成酮羰基反应、烯烃复分解反应、烯烃选择性还原反应等得到。本发明首次通过全合成法得到稳定同位素13C标记的玉米赤霉烯酮‑苯环‑13C6，原料价廉易得，各步反应产物容易分离提纯，产率高，化学纯度与稳定同位素丰度均达到98％以上。

Description

一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮及其合成方法
技术领域
本发明属于精细化工合成技术领域，特别是涉及一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮及其合成方法。
背景技术
玉米赤霉烯酮(Zearalenone)又称F-2毒素，它首先从有赤霉病的玉米中分离得到。其主要污染玉米、小麦、大米、大麦、小米和燕麦等谷物，但随着研究发现，植物体内也存在玉米赤霉烯酮。玉米赤霉烯酮具有雌激素作用，主要作用于生殖系统，可使家畜，家禽和实验小鼠产生雌性激素亢进症，妊娠期的动物(包括人)食用含玉米赤霉烯酮的食物可引起流产、死胎和畸胎，食用含赤霉病麦面粉制作的各种面食也可引起中枢神经系统的中毒症状，如恶心、发冷、头痛、神智抑郁和共济失调等。
稳定同位素稀释质谱法(Isotope Dilution Mass Spectrometry，IDMS)利用同位素内标能准确定量分析玉米赤霉烯酮。但是，目前市场上的稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮主要是18个碳全部被13C标记的产品，其制备方法未见报道。另外，18个碳全部被13C标记的玉米赤霉烯酮，和未标记的玉米赤霉烯酮相比，质量数多18，在质谱测试中，可能会出现质量歧视效应。因此，设计合成稳定同位素标记个数适中的玉米赤霉烯酮产品，具有重要价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮及其合成方法，首次通过全合成法得到稳定同位素13C标记的玉米赤霉烯酮-苯环-13C6，产率高，化学纯度与稳定同位素丰度均达到98％以上。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮，该稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮结构式为：
Figure BDA0002960265700000021
本发明为还提供一种上述稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其中，以稳定同位素13C标记的苯-13C6作为起始原料和稳定同位素的来源，经过硝化反应、硝基还原反应、苯环溴代反应、胺基消去反应、甲氧基化反应、维尔斯迈尔-哈克反应、醛基氧化反应和去甲基化反应得到稳定同位素13C标记的2，4，6-三羟基苯甲酸-苯环-13C6，然后经过羟基羧基的内酯化反应、光延反应上甲基、羟基和三氟甲磺酸酐的酯化反应、施蒂勒反应、羟基氧化成醛基反应、格式反应上乙烯基、羟基TBS保护反应、羧酸和醇的酯化反应、羟基脱TBS保护反应、羟基氧化成酮羰基反应、烯烃复分解反应、烯烃选择性还原反应以及脱甲基反应得到稳定同位素13C标记的玉米赤霉烯酮-苯环-13C6。
进一步地，具体合成步骤为：S1：将含有硝酸和硫酸的混合溶液以1～2滴/秒的速度滴加到苯-13C6中，滴加过程中，控制溶液温度在40～50℃范围内，滴加完成后，升温至60～70℃保持30～50分钟，柱层析分离提纯，得到化合物1；S2：将还原剂分散在甲醇中，以1～2滴/秒的速度滴加到化合物1和催化剂的甲醇溶液中，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，保持0～5℃反应10～30分钟，柱层析分离提纯，得到化合物2；S3：将金属溴化物溶解在过氧化氢中，以1～2滴/秒的速度滴加到化合物2和盐酸的混合溶液中，滴加过程中，控制溶液温度在10～20℃范围内，滴加完成后，保持10～20℃反应10～20小时，得到化合物3；S4：将亚硝酸钠分成3～5等份，分批加入含有化合物3和硫酸的乙醇溶液中，加入过程中，控制溶液温度在20～30℃范围内，加入完成后，保持20～30℃反应1～3小时，然后将温度升高到80～100℃，保持10～20小时，柱层析分离提纯，得到化合物4；S5：将化合物4、甲醇钠、甲酸甲酯和铜盐的甲醇溶液置于密封管内，通氮气鼓泡除氧20～40分钟，密封后，加热至110～140℃，保持10～20小时，柱层析分离提纯，得到化合物5；S6：将N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的混合溶液以1～2滴/秒的速度滴加到化合物5中，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，保持0～5℃反应1～5小时，柱层析分离提纯，得到化合物6；S7：将化合物6溶解在甲醇中，加入碱溶液，升高温度至60～70℃，保持10～30分钟，然后以1～2滴/秒的速度滴加过氧化氢溶液，滴加过程中，控制溶液温度在60～70℃范围内，滴加完成后，保持60～70℃反应3～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物7；S8：将化合物7溶解在干燥无水的二氯甲烷中，将无水氯化铝分成3～5等份，分批加入，加入完成后，升高温度至40～50℃，保持10～20小时，柱层析分离提纯，得到化合物8；S9：将化合物8溶解在乙二醇二甲醚中，依次加入4-二甲胺吡啶和丙酮，将温度降至0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加氯化亚砜，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，保持0～5℃反应2～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物9；S10：将化合物9、甲醇和膦试剂溶解在无水溶剂中，以1～2滴/秒的速度滴加偶氮试剂溶液，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，温度升高至20～30℃，保持3～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物10；S11：将化合物10溶解在吡啶中，以1～2滴/秒的速度滴加三氟甲磺酸酐，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，保持0～5℃反应3～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物11；S12：氮气保护下，将化合物11溶解在干燥无水的N-甲基吡咯烷酮中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿络合物、三(2-呋喃)磷化氢和无水氯化锂，在20～30℃温度下保持10～30分钟，然后以1～2滴/秒的速度滴加含有(E)-6-三正丁基锡基-5-己烯-1-醇的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴加过程中，控制溶液温度在20～30℃范围内，滴加完成后，升高温度至50～80℃，保持2～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物12；S13：氮气保护下，将化合物12溶解在干燥无水的二氯甲烷中，依次加入碘苯二乙酸和2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物，加入过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，加入完成后，升高温度至20～30℃，保持2～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物13，立即进行下一步反应；S14：氮气保护下，将化合物13溶解在干燥无水的四氢呋喃中，温度降至-80～-75℃，然后以1～2滴/秒的速度滴加乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液，滴加过程中，控制溶液温度在-80～-75℃范围内，滴加完成后，在-80～-75℃温度下保持2～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物14；S15：氮气保护下，将化合物14溶解在干燥无水的二氯甲烷中，温度降至0～5℃，加入碱，在0～5℃温度下保持10～30分钟，然后以1～2滴/秒的速度滴加羟基保护试剂，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，升高温度至20～30℃，保持30～60分钟，柱层析分离提纯，得到化合物15；S16：氮气保护下，将(S)-(+)-4-戊烯-2-醇溶解在干燥无水的四氢呋喃中，温度降至0～5℃，将氢化钠分成3～5等份，分批加入，加入完成后，升高温度至20～30℃，保持1～3小时，再将温度降至0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加化合物15的四氢呋喃溶液，滴加完成后，升高温度至20～30℃，保持4～8小时，柱层析分离提纯，得到化合物16；S17：氮气保护下，将化合物16溶解在干燥无水的四氢呋喃中，温度降至0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加氟化氢吡啶络合物的四氢呋喃溶液，滴加完成后，升高温度至20～30℃，保持10～20小时，柱层析分离提纯，得到化合物17；S18：氮气保护下，将化合物17溶解在干燥无水的二氯甲烷中，温度降至0～5℃，加入戴斯-马丁氧化剂，加入完成后，升高温度至20～30℃，保持2～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物18；S19：氮气保护下，将化合物18溶解在干燥无水的二氯甲烷中，加入Grubbs II代催化剂，加入完成后，升高温度至40～50℃，保持2～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物19；S20：氮气保护下，将溴化亚铜溶解在干燥无水的四氢呋喃中，温度降至-5～0℃，加入红铝的甲苯溶液，加入完成后，在-5～0℃温度下保持30～60分钟，然后将温度降至-80～-75℃，以1～2滴/秒的速度滴加化合物19的四氢呋喃溶液，在-80～-75℃温度下保持10～30分钟，然后升高温度至-30～-10℃，保持1～3小时，柱层析分离提纯，得到化合物20；S21：氮气保护下，将化合物20溶解在干燥无水的苯中，温度控制在5～15℃，加入碘化铝的苯溶液，在5～15℃温度下保持30～60分钟，柱层析分离提纯，得到玉米赤霉烯酮-苯环-13C6。
进一步地，所述步骤S1中，硝酸浓度为65～68wt％，硫酸浓度为95～98wt％，苯-13C6、硝酸和硫酸的摩尔比为1：(1～1.1)：(2～3)。
进一步地，所述步骤S2中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和氰基硼氢化钠中的任一种，催化剂为含10％钯的钯碳或含5％铂的铂碳，化合物1、还原剂和催化剂的摩尔比为1：(2～3)：(0.01～0.03)。
进一步地，所述步骤S3中，金属溴化物为溴化钠、溴化钾和溴化亚铜中的任一种，过氧化氢溶液浓度为20～30wt％，盐酸溶液浓度为5～10wt％，化合物2、金属溴化物、过氧化氢和盐酸的摩尔比为1：(3～3.5)：(3～3.5)：(4～5)。
进一步地，所述步骤S4中，硫酸浓度为95～98wt％，化合物3、亚硝酸钠和硫酸的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
进一步地，所述步骤S5中，铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种，化合物4、甲醇钠、甲酸甲酯和铜盐的摩尔比为1：(3～5)：(0.4～0.6)：(0.2～0.5)。
进一步地，所述步骤S6中，化合物5、N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.1)。
进一步地，所述步骤S7中，碱溶液为40～60wt％的氢氧化钠溶液或40～60wt％的氢氧化钾溶液，过氧化氢溶液浓度为27～30wt％，化合物6、碱溶液和过氧化氢溶液的摩尔体积比为1：(1～1.5)：(1.5～2.0)。
进一步地，所述步骤S8中，化合物7和无水氯化铝的摩尔比为1：(10～15)。
进一步地，所述步骤S9中，化合物8、丙酮、4-二甲氨基吡啶和氯化亚砜的摩尔比为1：(1～1.5)：(0.05～1)：(1～1.5)。
进一步地，所述步骤S10中，膦试剂为三苯基膦或三叔丁基膦，偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，无水溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷和甲苯中的任一种，化合物9、甲醇、膦试剂和偶氮试剂的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.1)：(1～1.1)。
进一步地，所述步骤S11中，化合物10和三氟甲磺酸酐的摩尔比为1：(1～1.2)。
进一步地，所述步骤S12中，化合物11、(E)-6-三正丁基锡基-5-己烯-1-醇、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿络合物、三(2-呋喃)磷化氢和无水氯化锂的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.01～0.02)：(0.06～0.1)：(2.5～3.5)。
进一步地，所述步骤S13中，化合物12、碘苯二乙酸和2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物的摩尔比为1：(1～1.5)：(0.1～0.3)。
进一步地，所述步骤S14中，乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液浓度为1.0mol/L，化合物13和乙烯基溴化镁的摩尔比为1：(1.5～2.5)。
进一步地，所述步骤S15中，碱为三乙胺、二异丙胺和N，N-二异丙基乙基胺中的任一种，羟基保护试剂为叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯和三甲基硅基三氟甲磺酸酯中的任一种，化合物14、碱和羟基保护试剂的摩尔比为1：(3～4)：(1～1.2)。
进一步地，所述步骤S16中，氢化钠分散在矿物油中且浓度为57～63wt％，化合物15、(S)-(+)-4-戊烯-2-醇和氢化钠的摩尔比为1：(4～6)：(7～10)。
进一步地，所述步骤S17中，化合物16和氟化氢吡啶络合物的摩尔比为1：(3～5)。
进一步地，所述步骤S18中，化合物17和戴斯-马丁氧化剂的摩尔比为1：(1.5～2)。
进一步地，所述步骤S19中，化合物18和Grubbs II代催化剂的摩尔比为1：(0.05～0.1)。
进一步地，所述步骤S20中，红铝的甲苯溶液浓度为70wt％，化合物19、溴化亚铜和红铝的摩尔比为1：(3～5)：(3～5)。
进一步地，所述步骤S21中，化合物20和碘化铝的摩尔比为1：(60～80)。
本发明对比现有技术有如下的有益效果：
(1)本发明首次通过全合成法合成得到稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮-苯环-13C6。
(2)本发明合成得到的稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮-苯环-13C6是一种全新的结构，多数中间体都没有CAS编号。
(3)本发明合成方法所用的稳定同位素原料价廉易得，各步反应产品容易分离提纯，产率高。
(4)本发明得到的稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮-苯环-13C6产品化学纯度与稳定同位素丰度均达到98％以上，可充分满足定量检测玉米赤霉烯酮的标准试剂的要求，使用价值高、经济效益好。
附图说明
图1为稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮-苯环-13C6的合成步骤总路线图。
图2为稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮-苯环-13C6的核磁共振氢谱图。
图3为稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮-苯环-13C6的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但不应理解为是对本发明的限制。
实施例
1：化合物1的合成
将含有65～68wt％硝酸(0.12mol，7.6g)和95～98wt％硫酸(0.24mol，23.6g)的混合溶液以1～2滴/秒的速度滴加到苯-13C6(0.12mol，10g)中，滴加过程中，控制溶液温度在40～50℃范围内，滴加完成后，升温至60～70℃保持50分钟，恢复至室温，静置分层，分出下层酸相，上层有机相用0～5℃水洗涤，再用0～5℃饱和碳酸钠溶液洗涤，直至洗涤液不显酸性，有机相干燥、浓缩后柱层析分离提纯，以90％的产率得到化合物1，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 7.39(m,1H),7.54(m,0.5H),7.72(m,1H),7.87(m,0.5H),8.06(m,1H),8.42(m,1H)。
2：化合物2的合成
将硼氢化钠(100mmol，3.8g)分散在甲醇(10mL)中，以1～2滴/秒的速度滴加到化合物1(52mmol，6.7g)和含10％钯的钯碳(5.2mmol，550mg)的甲醇溶液(30mL)中，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，保持0～5℃反应15分钟，恢复至室温，过滤除去钯碳，滤液浓缩后柱层析分离提纯，以88％的产率得到化合物2，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 3.50(brs,2H),6.44～6.60(m,1.5H),6.83～7.01(m,2.5H),7.35(m,1H)。
3：化合物3的合成
将溴化钾(230mmol，27g)溶解在20wt％过氧化氢溶液(208mmol，35.35g)中，以1～2滴/秒的速度滴加到化合物2(65mmol，6.5g)和6wt％盐酸(290mmol，178g)的混合溶液中，滴加过程中，控制溶液温度在10～20℃范围内，滴加完成后，保持10～20℃反应12小时，加水(50mL)继续搅拌1小时，析出固体，过滤，滤渣烘干，以90％的产率得到化合物3，1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 5.53(s,2H),7.64(s,2H)。
4：化合物4的合成
将亚硝酸钠(58mmol，4g)分成3～5等份，分批加入含有化合物3(58mmol，19.5g)和95～98wt％硫酸(58mmol，5.7g)的乙醇(100mL)溶液中，加入过程中，控制溶液温度在20～30℃范围内，加入完成后，保持20～30℃反应1小时，然后将温度升高到80～100℃，保持16小时，恢复至室温，浓缩后柱层析分离提纯，以92％的产率得到化合物4，1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 7.61(s,3H)。
5：化合物5的合成
将化合物4(53mmol，17g)、甲醇钠(210mmol，11.5g)、甲酸甲酯(27mmol，1.6g)和碘化亚铜(11mmol，2.02g)的甲醇溶液(50mL)置于密封管内，通氮气鼓泡除氧30分钟，密封后，加热至120℃，保持16小时，恢复至室温，柱层析分离提纯，以90％的产率得到化合物5，1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 3.77(s,9H),6.09(s,3H)。
6：化合物6的合成
将N，N-二甲基甲酰胺(48mmol，3.51g)和三氯氧磷(48mmol，7.4g)的混合溶液以1～2滴/秒的速度滴加到化合物5(48mmol，8.3g)中，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，保持0～5℃反应3小时，将反应液缓慢加入到0～5℃水中，滴加30ml30wt％NaOH水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以90％的产率得到化合物6，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 3.88(s,3H),3.89(s,6H),6.08(s,2H),10.4(s,1H)。
7：化合物7的合成
将化合物6(42mmol，8.5g)溶解在甲醇(50mL)中，加入50wt％氢氧化钾溶液(50mL)，升高温度至60～70℃，保持15分钟，然后以1～2滴/秒的速度滴加30wt％过氧化氢溶液(80mL)，滴加过程中，控制溶液温度在60～70℃范围内，滴加完成后，保持60～70℃反应4小时，恢复至室温，以1～2滴/秒的速度滴加30wt％盐酸中和至中性，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以85％的产率得到化合物7，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 3.77(s,3H),3.96(s,6H),7.23(s,2H),12.1～12.7(br,1H)。
8：化合物8的合成
将化合物7(35.7mmol，7.79g)溶解在干燥无水的二氯甲烷(50mL)中，将无水氯化铝(357mmol，47.6g)分成3～5等份，分批加入，加入完成后，升高温度至40～50℃，保持16小时，恢复至室温，以1～2滴/秒的速度滴加10ml 30wt％盐酸，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以50％的产率得到化合物8，1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 6.88(s,2H),13.0(brs,1H)。
9：化合物9的合成
将化合物8(18mmol，3.17g)溶解在乙二醇二甲醚(30mL)中，加入丙酮(23.4mmol，1.4g)和4-二甲氨基吡啶(18mmol，132mg)，温度降至0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加氯化亚砜(25mmol，3g)，滴加完成后，在0～5℃温度下搅拌3小时，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以55％的产率得到化合物9，1H-NMR(acetone-d6,400MHz)δppm 1.72(s,6H),3.02(brs,1H),6.01(d,J＝2.2Hz,1H),6.08(d,J＝2.2Hz,1H),10.46(s,1H)。
10：化合物10的合成
将化合物9(10mmol，2.1g)、甲醇(11mmol，352mg)和三苯基膦(10mmol，2.63g)溶解在无水四氢呋喃(30mL)中，以1～2滴/秒的速度滴加偶氮二甲酸二异丙酯(10mmol，2.1g)的四氢呋喃溶液(10mL)，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，温度升高至20～30℃，保持3小时，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以89％的产率得到化合物10，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.73(s,6H),3.82(s,3H),6.00(d,J＝2.3Hz,1H),6.15(d,J＝2.3Hz,1H),10.45(s,1H)。
11：化合物11的合成
将化合物10(8.8mmol，1.98g)溶解在吡啶(20mL)中，以1～2滴/秒的速度滴加三氟甲磺酸酐(9.7mmol，2.73g)，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，保持0～5℃反应5小时，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，得到化合物11，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.74(s,6H),3.89(s,3H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),6.53(d,J＝2.3Hz,1H)。
12：化合物12的合成
氮气保护下，将化合物11(7mmol，2.5g)溶解在干燥无水的N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿络合物(0.07mmol，73mg)、三(2-呋喃)磷化氢(0.56mmol，130mg)和无水氯化锂(21mmol，840mg)，在20～30℃温度下保持20分钟，然后以1～2滴/秒的速度滴加含有(E)-6-三正丁基锡基-5-己烯-1-醇(7.7mmol，3g)的N-甲基吡咯烷酮溶液(20mL)，滴加过程中，控制溶液温度在20～30℃范围内，滴加完成后，升高温度至60℃，保持4小时，恢复至室温，加入饱和氟化钾溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以88％的产率得到化合物12，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.56～1.72(m,4H),1.70(s,6H),2.29～2.34(m,2H),3.68(t,J＝6.2Hz,2H),3.85(s,3H),6.18(dt,J＝6.8,15.7Hz,1H),6.33(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(d,J＝15.7Hz,1H)。
13：化合物13的合成
氮气保护下，将化合物12(5.8mmol，1.8g)溶解在干燥无水的二氯甲烷(20mL)中，依次加入碘苯二乙酸(7mmol，2.3g)和2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(1.2mmol，188mg)，加入过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，加入完成后，升高温度至20～30℃，保持3小时，加入20mL饱和硫代硫酸钠溶液，乙醚萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以90％的产率得到化合物13，立即进行下一步反应。
14：化合物14的合成
氮气保护下，将化合物13(5.2mmol，1.6g)溶解在干燥无水的四氢呋喃(20mL)中，温度降至-80～-75℃，然后以1～2滴/秒的速度滴加乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0mol/L，10.4mmol，10.4mL)，滴加过程中，控制溶液温度在-80～-75℃范围内，滴加完成后，在-80～-75℃温度下保持3小时，恢复至室温，加入20mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以90％的产率得到化合物14，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.59～1.69(m,4H),1.70(s,6H),2.27～2.35(m,2H),3.85(s,3H),4.12～4.18(m,1H),5.11(dt,J＝1.5,10.3Hz,1H),5.24(dt,J＝1.5,17.2Hz,1H),5.85～5.93(m,1H),6.18(dt,J＝6.8,15.7Hz,1H),6.33(d,J＝2.7Hz,1H),6.73(d,J＝2.7Hz,1H),7.42(d,J＝15.7Hz,1H)。
15：化合物15的合成
氮气保护下，将化合物14(4.6mmol，1.55g)溶解在干燥无水的二氯甲烷(20mL)中，温度降至0～5℃，加入N，N-二异丙基乙胺(14mmol，1.8g)，在0～5℃温度下保持20分钟，然后以1～2滴/秒的速度滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(5.52mmol，1.46g)，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，升高温度至20～30℃，保持40分钟，加入20mL水，二氯甲烷萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以90％的产率得到化合物15，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 0.03(s,3H),0.06(s,3H),0.89(s,9H),1.49～1.57(m,4H),1.69(s,6H),2.25～2.30(m,2H),3.84(s,3H),4.10～4.14(m,1H),5.02(ddd,J＝1.2,1.6,10.3Hz,1H),5.14(dt,J＝3.0,17.1Hz,1H),5.80(ddd,J＝6.1,10.3,17.1Hz,1H),6.32(d,J＝2.6Hz,1H),6.74(d,J＝2.6Hz,1H),7.43(d,J＝15.7Hz,1H)。
16：化合物16的合成
氮气保护下，将(S)-(+)-4-戊烯-2-醇(11.2mmol，965mg)溶解在干燥无水的四氢呋喃(10mL)中，温度降至0～5℃，将60wt％氢化钠(18mmol，720mg)分成3～5等份，分批加入，加入完成后，升高温度至20～30℃，保持1小时，再将温度降至0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加化合物15(2.24mmol，1g)的四氢呋喃溶液，滴加完成后，升高温度至20～30℃，保持5小时，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以74％的产率得到化合物16，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 0.03(s,3H),0.05(s,3H),0.90(s,9H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H),1.51～1.58(m,4H),2.15～2.23(m,2H),2.37～2.52(m,2H),3.81(s,3H),4.01～4.14(m,1H),5.03(dt,J＝1.3,10.4Hz,1H),5.09～5.14(m,2H),5.25(dd,J＝6.2,12.3Hz,1H),5.74～5.91(m,3H),6.37(d,J＝2.7Hz,1H),6.4(d,J＝2.7Hz,1H),6.95(d,J＝15.5Hz,1H),11.76(d,J＝0.8Hz,1H)。
17：化合物17的合成
氮气保护下，将化合物16(0.632mmol，300mg)溶解在干燥无水的四氢呋喃(10mL)中，温度降至0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加氟化氢吡啶络合物(2.22mmol，0.2mL)的四氢呋喃(5mL)溶液，滴加完成后，升高温度至20～30℃，保持16小时，温度降至0～5℃，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相加入10mL饱和硫酸铜溶液洗涤，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以95％的产率得到化合物17，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.36(d,J＝6.2Hz,3H),1.51～1.64(m,4H),2.20～2.26(m,2H),2.39～2.52(m,2H),3.81(s,3H),4.12～4.16(m,1H),4.38(dd,J＝7.1,14.3Hz,1H),5.1～5.14(m,2H),5.15～5.17(m,1H),5.21～5.28(m,2H),5.78～5.93(m,3H),6.37(d,J＝2.7Hz,1H),6.4(d,J＝2.7Hz,1H),6.97(d,J＝15.4Hz,1H),11.74(br.s,1H)。
18：化合物18的合成
氮气保护下，将化合物17(0.28mmol，100mg)溶解在干燥无水的二氯甲烷(10mL)中，温度降至0～5℃，加入戴斯-马丁氧化剂(0.42mmol，176mg)，加入完成后，升高温度至20～30℃，保持3小时，过滤，滤饼二氯甲烷洗涤，浓缩后柱层析分离提纯，以90％的产率得到化合物18，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.37(d,J＝6.3Hz,3H),1.79～1.87(m,2H),2.24(ddd,J＝1.3,7.9,14.6Hz,2H),2.39～2.53(m,2H),2.66(t,J＝7.3Hz,2H),3.82(s,3H),5.09～5.13(m,1H),5.16(dd,J＝1.4,3.1Hz,1H),5.26(dd,J＝6.2,12.3Hz,1H),5.76～5.90(m,3H),6.23(dd,J＝1.2,17.6Hz,1H),6.37(dd,J＝10.5,17.6Hz,1H),6.38(d,J＝2.5Hz,1H),6.43(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(d,J＝15.5Hz,1H),11.71(s,1H)。
19：化合物19的合成
氮气保护下，将化合物18(0.25mmol，88mg)溶解在干燥无水的二氯甲烷(10mL)中，加入Grubbs II代催化剂(0.025mmol，22mg)，加入完成后，升高温度至40～50℃，保持5小时，恢复至室温，加入10mL水，二氯甲烷萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以75％的产率得到化合物19，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.41(d,J＝6.5Hz,3H),1.78～1.89(m,1H),2.01～2.15(m,2H),2.28(ddd,J＝3.5,6.9,13.2Hz,1H),2.31～2.42(m,2H),2.81～2.93(m,2H),3.83(s,3H),5.55～5.63(m,1H),5.83(ddd,J＝4.6,9.1,15.4Hz,1H),6.17(d,J＝16.1Hz,1H),6.41(d,J＝2.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(d,J＝15.4Hz,1H),7.02(ddd,J＝6.2,8.5,16.2Hz,1H),11.51(s,1H)。
20：化合物20的合成
氮气保护下，将溴化亚铜(0.54mmol，76mg)溶解在干燥无水的四氢呋喃(10mL)中，温度降至-5～0℃，加入70wt％红铝的甲苯溶液(0.72mmol，0.22mL)，加入完成后，在-5～0℃温度下保持30分钟，然后将温度降至-80～-75℃，以1～2滴/秒的速度滴加化合物19(0.18mmol，60mg)的四氢呋喃溶液(10mL)，在-80～-75℃温度下保持15分钟，然后升高温度至-30～-10℃，保持2小时，恢复至室温，加入10mL水，10mL饱和氯化铵溶液，乙醚萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以70％的产率得到化合物20，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.39(d,J＝6.1Hz,3H),1.45～1.82(m,6H),2.10～2.24(m,3H),2.32～2.42(m,1H),2.60(ddd,J＝3.2,5.8,12.3Hz,1H),2.85(ddd,J＝1.9,12.0,18.6Hz,1H),3.82(s,3H),4,97～5.04(m,1H),5.68(ddd,J＝3.5,10.5,15.1Hz,1H),6.40(d,J＝2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.02(dd,J＝1.8,15.2Hz,1H)。
21：玉米赤霉烯酮-苯环-13C6的合成
氮气保护下，将化合物20(0.12mmol，40mg)溶解在干燥无水的苯(10mL)中，温度控制在5～15℃，加入碘化铝(7.5mmol，3g)的苯溶液(10mL)，在5～15℃温度下保持40分钟，加入5mL饱和氯化铵溶液，5mL饱和焦亚硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离提纯，以80％的产率得到玉米赤霉烯酮-苯环-13C6，1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.38(d,J＝6.1Hz,3H),1.45～1.81(m,6H),2.11～2.24(m,3H),2.33～2.440(m,1H),2.58～2.64(m,1H),2.85(ddd,J＝2.6,12.3,18.9Hz,1H),4.96～5.03(m,1H),5.68(ddd,J＝3.6,10.5,15.5Hz,1H),6.35(d,J＝2.6Hz,1H),6.41(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(dd,J＝1.8,15.5Hz,1H),12.04(s,1H)。
本发明的合成步骤总路线图如图1所示，图2为稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮-苯环-13C6的核磁共振氢谱图，图3为稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮-苯环-13C6的液相色谱图。经液相色谱仪测得纯度99.0％，液相色谱-质谱联用仪测得同位素丰度98.4％，化学纯度和同位素丰度均在98％以上，满足同位素内标试剂要求。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。

Claims (24)

1.一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮，其特征在于，该稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮结构式为：
Figure FDA0002960265690000011
2.一种如权利要求1所述的稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，以稳定同位素13C标记的苯-13C6作为起始原料和稳定同位素的来源，经过硝化反应、硝基还原反应、苯环溴代反应、胺基消去反应、甲氧基化反应、维尔斯迈尔-哈克反应、醛基氧化反应和去甲基化反应得到稳定同位素13C标记的2，4，6-三羟基苯甲酸-苯环-13C6，然后经过羟基羧基的内酯化反应、光延反应上甲基、羟基和三氟甲磺酸酐的酯化反应、施蒂勒反应、羟基氧化成醛基反应、格式反应上乙烯基、羟基TBS保护反应、羧酸和醇的酯化反应、羟基脱TBS保护反应、羟基氧化成酮羰基反应、烯烃复分解反应、烯烃选择性还原反应以及脱甲基反应得到稳定同位素13C标记的玉米赤霉烯酮-苯环-13C6。
3.根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，具体合成步骤为：
S1：将含有硝酸和硫酸的混合溶液以1～2滴/秒的速度滴加到苯-13C6中，滴加过程中，控制溶液温度在40～50℃范围内，滴加完成后，升温至60～70℃保持30～50分钟，柱层析分离提纯，得到化合物1；
S2：将还原剂分散在甲醇中，以1～2滴/秒的速度滴加到化合物1和催化剂的甲醇溶液中，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，保持0～5℃反应10～30分钟，柱层析分离提纯，得到化合物2；
S3：将金属溴化物溶解在过氧化氢中，以1～2滴/秒的速度滴加到化合物2和盐酸的混合溶液中，滴加过程中，控制溶液温度在10～20℃范围内，滴加完成后，保持10～20℃反应10～20小时，得到化合物3；
S4：将亚硝酸钠分成3～5等份，分批加入含有化合物3和硫酸的乙醇溶液中，加入过程中，控制溶液温度在20～30℃范围内，加入完成后，保持20～30℃反应1～3小时，然后将温度升高到80～100℃，保持10～20小时，柱层析分离提纯，得到化合物4；
S5：将化合物4、甲醇钠、甲酸甲酯和铜盐的甲醇溶液置于密封管内，通氮气鼓泡除氧20～40分钟，密封后，加热至110～140℃，保持10～20小时，柱层析分离提纯，得到化合物5；
S6：将N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的混合溶液以1～2滴/秒的速度滴加到化合物5中，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，保持0～5℃反应1～5小时，柱层析分离提纯，得到化合物6；
S7：将化合物6溶解在甲醇中，加入碱溶液，升高温度至60～70℃，保持10～30分钟，然后以1～2滴/秒的速度滴加过氧化氢溶液，滴加过程中，控制溶液温度在60～70℃范围内，滴加完成后，保持60～70℃反应3～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物7；
S8：将化合物7溶解在干燥无水的二氯甲烷中，将无水氯化铝分成3～5等份，分批加入，加入完成后，升高温度至40～50℃，保持10～20小时，柱层析分离提纯，得到化合物8；
S9：将化合物8溶解在乙二醇二甲醚中，依次加入4-二甲胺吡啶和丙酮，将温度降至0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加氯化亚砜，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，保持0～5℃反应2～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物9；
S10：将化合物9、甲醇和膦试剂溶解在无水溶剂中，以1～2滴/秒的速度滴加偶氮试剂溶液，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，温度升高至20～30℃，保持3～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物10；
S11：将化合物10溶解在吡啶中，以1～2滴/秒的速度滴加三氟甲磺酸酐，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，保持0～5℃反应3～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物11；
S12：氮气保护下，将化合物11溶解在干燥无水的N-甲基吡咯烷酮中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿络合物、三(2-呋喃)磷化氢和无水氯化锂，在20～30℃温度下保持10～30分钟，然后以1～2滴/秒的速度滴加含有(E)-6-三正丁基锡基-5-己烯-1-醇的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴加过程中，控制溶液温度在20～30℃范围内，滴加完成后，升高温度至50～80℃，保持2～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物12；
S13：氮气保护下，将化合物12溶解在干燥无水的二氯甲烷中，依次加入碘苯二乙酸和2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物，加入过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，加入完成后，升高温度至20～30℃，保持2～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物13，立即进行下一步反应；
S14：氮气保护下，将化合物13溶解在干燥无水的四氢呋喃中，温度降至-80～-75℃，然后以1～2滴/秒的速度滴加乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液，滴加过程中，控制溶液温度在-80～-75℃范围内，滴加完成后，在-80～-75℃温度下保持2～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物14；
S15：氮气保护下，将化合物14溶解在干燥无水的二氯甲烷中，温度降至0～5℃，加入碱，在0～5℃温度下保持10～30分钟，然后以1～2滴/秒的速度滴加羟基保护试剂，滴加过程中，控制溶液温度在0～5℃范围内，滴加完成后，升高温度至20～30℃，保持30～60分钟，柱层析分离提纯，得到化合物15；
S16：氮气保护下，将(S)-(+)-4-戊烯-2-醇溶解在干燥无水的四氢呋喃中，温度降至0～5℃，将氢化钠分成3～5等份，分批加入，加入完成后，升高温度至20～30℃，保持1～3小时，再将温度降至0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加化合物15的四氢呋喃溶液，滴加完成后，升高温度至20～30℃，保持4～8小时，柱层析分离提纯，得到化合物16；
S17：氮气保护下，将化合物16溶解在干燥无水的四氢呋喃中，温度降至0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加氟化氢吡啶络合物的四氢呋喃溶液，滴加完成后，升高温度至20～30℃，保持10～20小时，柱层析分离提纯，得到化合物17；
S18：氮气保护下，将化合物17溶解在干燥无水的二氯甲烷中，温度降至0～5℃，加入戴斯-马丁氧化剂，加入完成后，升高温度至20～30℃，保持2～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物18；
S19：氮气保护下，将化合物18溶解在干燥无水的二氯甲烷中，加入Grubbs II代催化剂，加入完成后，升高温度至40～50℃，保持2～6小时，柱层析分离提纯，得到化合物19；
S20：氮气保护下，将溴化亚铜溶解在干燥无水的四氢呋喃中，温度降至-5～0℃，加入红铝的甲苯溶液，加入完成后，在-5～0℃温度下保持30～60分钟，然后将温度降至-80～-75℃，以1～2滴/秒的速度滴加化合物19的四氢呋喃溶液，在-80～-75℃温度下保持10～30分钟，然后升高温度至-30～-10℃，保持1～3小时，柱层析分离提纯，得到化合物20；
S21：氮气保护下，将化合物20溶解在干燥无水的苯中，温度控制在5～15℃，加入碘化铝的苯溶液，在5～15℃温度下保持30～60分钟，柱层析分离提纯，得到玉米赤霉烯酮-苯环-13C6。
4.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，硝酸浓度为65～68wt％，硫酸浓度为95～98wt％，苯-13C6、硝酸和硫酸的摩尔比为1：(1～1.1)：(2～3)。
5.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和氰基硼氢化钠中的任一种，催化剂为含10％钯的钯碳或含5％铂的铂碳，化合物1、还原剂和催化剂的摩尔比为1：(2～3)：(0.01～0.03)。
6.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，金属溴化物为溴化钠、溴化钾和溴化亚铜中的任一种，过氧化氢溶液浓度为20～30wt％，盐酸溶液浓度为5～10wt％，化合物2、金属溴化物、过氧化氢和盐酸的摩尔比为1：(3～3.5)：(3～3.5)：(4～5)。
7.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S4中，硫酸浓度为95～98wt％，化合物3、亚硝酸钠和硫酸的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
8.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S5中，铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种，化合物4、甲醇钠、甲酸甲酯和铜盐的摩尔比为1：(3～5)：(0.4～0.6)：(0.2～0.5)。
9.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S6中，化合物5、N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.1)。
10.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S7中，碱溶液为40～60wt％的氢氧化钠溶液或40～60wt％的氢氧化钾溶液，过氧化氢溶液浓度为27～30wt％，化合物6、碱溶液和过氧化氢溶液的摩尔体积比为1：(1～1.5)：(1.5～2.0)。
11.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S8中，化合物7和无水氯化铝的摩尔比为1：(10～15)。
12.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S9中，化合物8、丙酮、4-二甲氨基吡啶和氯化亚砜的摩尔比为1：(1～1.5)：(0.05～1)：(1～1.5)。
13.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S10中，膦试剂为三苯基膦或三叔丁基膦，偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，无水溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷和甲苯中的任一种，化合物9、甲醇、膦试剂和偶氮试剂的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.1)：(1～1.1)。
14.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S11中，化合物10和三氟甲磺酸酐的摩尔比为1：(1～1.2)。
15.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S12中，化合物11、(E)-6-三正丁基锡基-5-己烯-1-醇、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿络合物、三(2-呋喃)磷化氢和无水氯化锂的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.01～0.02)：(0.06～0.1)：(2.5～3.5)。
16.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S13中，化合物12、碘苯二乙酸和2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物的摩尔比为1：(1～1.5)：(0.1～0.3)。
17.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S14中，乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液浓度为1.0mol/L，化合物13和乙烯基溴化镁的摩尔比为1：(1.5～2.5)。
18.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S15中，碱为三乙胺、二异丙胺和N，N-二异丙基乙基胺中的任一种，羟基保护试剂为叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯和三甲基硅基三氟甲磺酸酯中的任一种，化合物14、碱和羟基保护试剂的摩尔比为1：(3～4)：(1～1.2)。
19.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S16中，氢化钠分散在矿物油中且浓度为57～63wt％，化合物15、(S)-(+)-4-戊烯-2-醇和氢化钠的摩尔比为1：(4～6)：(7～10)。
20.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S17中，化合物16和氟化氢吡啶络合物的摩尔比为1：(3～5)。
21.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S18中，化合物17和戴斯-马丁氧化剂的摩尔比为1：(1.5～2)。
22.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S19中，化合物18和Grubbs II代催化剂的摩尔比为1：(0.05～0.1)。
23.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S20中，红铝的甲苯溶液浓度为70wt％，化合物19、溴化亚铜和红铝的摩尔比为1：(3～5)：(3～5)。
24.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，所述步骤S21中，化合物20和碘化铝的摩尔比为1：(60～80)。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116514668A (zh) * 2022-12-09 2023-08-01 上海安谱实验科技股份有限公司 稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1491927A (zh) * 2002-10-23 2004-04-28 浙江新和成股份有限公司 间苯三酚的制备方法
CN101155924A (zh) * 2005-04-05 2008-04-02 爱尔伯股份公司 同位素高度标记的次级微生物代谢产物的制备和其相应的代谢产物
CN101575269A (zh) * 2008-05-05 2009-11-11 华东理工大学 一种芳香族甲醚化合物的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1491927A (zh) * 2002-10-23 2004-04-28 浙江新和成股份有限公司 间苯三酚的制备方法
CN101155924A (zh) * 2005-04-05 2008-04-02 爱尔伯股份公司 同位素高度标记的次级微生物代谢产物的制备和其相应的代谢产物
CN101575269A (zh) * 2008-05-05 2009-11-11 华东理工大学 一种芳香族甲醚化合物的制备方法

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALGIRDAS NENISKIS ET AL.: "Enantioselective Ring Opening of meso-Epoxides with Silicon Tetrachloride Catalyzed by Pyridine N-Oxides Fused with the Bicyclo[3.3.1]nonane Framework", 《EUR. J. ORG. CHEM.》, pages 6359 - 6369 *
ARUN K. SHIL ET AL.: "Solid supported Pd(0): an efficient recyclable heterogeneous catalyst for chemoselective reduction of nitroarenes", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 53, pages 4858 - 4861 *
AZIZ A. DURRANI ET AL.: "Long-chain Phenols. Part 16. A Novel Synthesis of Homologous Orsellinic Acids and their Methyl Ethers", 《J.C.S. PERKIN I》, pages 1658 - 1666 *
CHRISTOPHER WEIDNER ET AL.: "Amorfrutins are potent antidiabetic dietary natural products", 《PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA》, vol. 109, no. 19, pages 7257 - 7262, XP002728149, DOI: 10.1073/pnas.1116971109 *
M. S. SALAKHOV ET AL.: "Oxidative Bromination of Aniline and Its Derivatives", 《RUSSIAN JOURNAL OF APPLIED CHEMISTRY》, vol. 81, no. 8, pages 1479 *
NABA K. CHAUDHURI ET AL.: "SYNTHESIS OF TWO 14C-LABELED FORMS OF PRINOMIDE, A POTENTIAL ANTI-INFLAMMATORY COMPOUND AND ITS HYDROXY METABOLITE, LABELED WITH 14C", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RUDIOPHARMACEUTICALS》, vol. 3, pages 321 - 327 *
QIAN WANG ET AL.: ""An alternative synthesis of 2, 6-dimethoxyl-1, 4-benzoquinone", 《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH》, vol. 41, pages 193 - 194, XP055902435, DOI: 10.3184/174751917X14894997017379 *
SUJIT KUMAR DEY ET AL.: "A Short and Efficient Approach for the Total Synthesis of (S)-Zearalenone and (R)-De-O-methyllasiodiplodin by Using Stille and RCM Protocols", 《EUR. J. ORG. CHEM.》, pages 1684 - 1692 *
ZHI-QI CONG ET AL.: "Efficient and Rapid Method for the Oxidation of Electron-Rich Aromatic Aldehydes to Carboxylic Acids Using Improved Basic Hydrogen Peroxide", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》, vol. 36, pages 679 - 683 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116514668A (zh) * 2022-12-09 2023-08-01 上海安谱实验科技股份有限公司 稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺的制备方法

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