CN116514668A - 稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定同位素标记的2,4,5‑三氯苯胺的制备方法，该方法包括：使稳定同位素标记的1,2,4‑三氯苯与硝化剂在四氯乙烷中进行硝化反应，形成稳定同位素标记的2,4,5‑三氯硝基苯；及在催化剂存在的条件下，使稳定同位素标记的2,4,5‑三氯硝基苯的溶液与稳定同位素标记的还原剂进行硝基还原反应，形成稳定同位素标记的2,4,5‑三氯苯胺。
Description
技术领域
本发明属于精细化工合成技术领域，特别是涉及一种稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺的制备方法。
背景技术
卤代苯胺是一类重要的有机中间体，广泛应用于医药、燃料、颜料等精细化工产品的合成，需求量较大，因此高效合成卤代苯胺具有重要的社会经济效益。其中，2,4,5-三氯苯胺便是一种极具代表性的卤代苯胺。2,4,5-三氯苯胺经重氮化后，与色酚AS-D在弱酸性介质中偶合，可以制得颜料永固红FGR，FGR可用于油墨、乳化漆、水浆涂料等，也可用于纸、漆布和皮等的着色及涂料印花。但是它对水体存在危害，少量产品渗入地下水会对饮用水造成危险，对水中的鱼类和浮游生物也有毒害，对水中有机物产生剧毒。
目前，针对2,4,5-三氯苯胺的检测方法有很多，包括：气相色谱法、液相色谱法以及液质联用法、气质联用法等。在气质联用测定方法中，使用稳定同位素标记的氘代卤代苯胺作为内标，该检测方法灵敏度较高、抗干扰能力较强、检测速度快捷，是一种极具潜力的检测方法。同位素稀释质谱法需要稳定同位素内标试剂配合使用，所以开发一种稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺制备方法极具意义。考虑到化学反应需尽量对环境友好，而传统的硝化反应、还原反应需要使用具有腐蚀性的浓酸、反应时间较长且副产品较多不易分离。因此，需要开发出一种绿色安全、操作简易的稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺的制备方法，以作为定量检测2,4,5-三氯苯胺的同位素内标试剂。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺的制备方法，所述方法包括：
(1)使稳定同位素标记的1,2,4-三氯苯与硝化剂在四氯乙烷中进行硝化反应，形成稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯；
(2)在催化剂存在的条件下，使稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯的溶液与稳定同位素标记的还原剂进行硝基还原反应，形成稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺。
在本发明一些实施方式中，所述其特征在于，所述硝化反应的硝化剂为五氧化二氮；
所述硝化反应在0.4-0.6MPa的压力、20-30℃温度下进行0.5-1.0小时；或者
步骤(1)还包括通过柱层析分离得到稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯。
在本发明一些实施方式中，在0-5℃温度下，向反应容器中依次加入稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯、催化剂、溶剂以及稳定同位素标记的还原剂；之后在20-30℃温度下进行硝基还原反应5-15分钟；
或者
步骤(2)还包括通过柱层析分离得到稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺。
在本发明一些实施方式中，所述稳定同位素标记的还原剂包括用稳定同位素氘标记的硼氘化钠、氘化铝锂或氰基硼氘化钠。
在本发明一些实施方式中，所述还原反应的催化剂为钯碳(Pd/C)、雷尼镍或镍/三氧化二铝(Ni/Al2O3)。
在本发明一些实施方式中，所述稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯的溶液用稳定同位素氘标记的氘代甲醇或氘代乙醇配制。
在本发明一些实施方式中，所述稳定同位素标记的1,2,4-三氯苯、与四氯乙烷的摩尔比为1:(1.1-1.5):(0.7-0.9)。
在本发明一些实施方式中，所述稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯、稳定同位素标记的还原剂、催化剂的摩尔比为1:(1.8-2.5):(0.08-0.12)。
本发明所述稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺的制备方法无需传统的使用硝酸进行硝化的工艺，而且，本发明的硝化反应可以在20-30℃的温度范围内进行，不需加热，能耗低，对操作人员和环境友好。再者，本发明的硝基还原反应采用钯碳作为催化剂，操作简便，用时短，成本大大降低。另一方面，本发明制得2,4,5-三氯苯胺产品容易分离提纯，产率高，且能得到特定位置稳定同位素标记的产品。最后，2,4,5-三氯苯胺产品的化学纯度与稳定同位素的丰度均能达到98％以上，可以作为定量检测2,4,5-三氯苯胺的同位素内标试剂。
通过阅读下面的详细描述并参考相关联的附图，这些及其他特点和优点将变得显而易见。应该理解，前面的概括说明和下面的详细描述只是说明性的，不会对所要求保护的各方面形成限制。
附图说明
图1显示了本发明具体实施方式中制备2,4,5-三氯苯胺的工艺路线图。
图2显示了本发明实施例5得到的稳定同位素标记物的2,4,5-三氯硝基苯-D2的气相色谱-质谱联用(GC-MS)谱图。
图3显示了本发明实施例6得到的稳定同位素标记物的2,4,5-三氯苯胺-D4的液相色谱-质谱联用(LC-MS)谱图。
图4显示了本发明实施例6得到的稳定同位素标记物的2,4,5-三氯苯胺-D4的液相色谱纯度谱图。
具体实施方式
下面结合附图详细描述本申请，本申请的特点将在以下的具体描述中得到进一步的显现。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式来限定，给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的，选定的下限和上限限定了特别范围的边界。这种方式进行限定的范围可以是包括端值或不包括端值的，并且可以进行任意地组合，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，如果针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4和2-5。在本申请中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
在本申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。在本申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的“包括”和“包含”表示开放式，也可以是封闭式。例如，所述“包括”和“包含”可以表示还可以包括或包含没有列出的其他组分，也可以仅包括或包含列出的组分。
在本文的描述中，除非另有说明，术语“或”是包括性的。举例来说，短语“A或B”表示“A，B，或A和B两者”。更具体地，以下任一条件均满足条件“A或B”：A为真(或存在)并且B为假(或不存在)；A为假(或不存在)而B为真(或存在)；或A和B都为真(或存在)。
在本发明中，所述稳定同位素标记的1,2,4-三氯苯的结构式为：
在本发明中，所述稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯的结构式为：
在本发明中，所述稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺的结构式为：
在本发明中，在具体的实施方式中，所述硝化反应的硝化剂为五氧化二氮。
所述硝化反应在0.4-0.6MPa、0.4-0.5MPa或0.5-0.6MPa的压力、20-30℃、20-25℃、25-30℃的温度或室温(rt)下进行0.5-2.0小时、0.5-1.0小时或1-2.0小时。
在一些实施方式中，硝化反应可以通过加水来淬灭。所形成的稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯经萃取(例如，用二氯甲烷)、减压旋蒸、以及柱层析分离(例如，V正己烷:V乙酸乙酯＝20:1)进行提纯，得到纯度大于90％、大于95％或大于98％的稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯。
在一些实施方式中，所述稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯、催化剂、溶剂以及稳定同位素标记的还原剂可以在0-5℃、0-3℃或3-5℃的温度下依次加入反应容器中。之后，在20-30℃、20-25℃、25-30℃的温度或室温下进行硝基还原反应5-15分钟、5-10分钟或10-15分钟(min)。
在一些实施方式中，所形成的稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺过滤(去除催化剂)、洗涤(例如，甲醇-D4)、减压旋蒸(例如，去除甲醇-D4)、萃取(例如，二氯甲烷)、减压旋蒸(例如，二氯甲烷)以及柱层析分离(例如，V正己烷:V乙酸乙酯＝10:1)进行提纯，得到纯度大于90％、大于95％或大于98％的稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺。
在本发明具体实施方式中，所述稳定同位素标记的还原剂包括用稳定同位素氘标记的硼氘化钠、氘化铝锂或氰基硼氘化钠。在本发明具体实施方式中，所述还原反应的催化剂为钯碳、雷尼镍或镍/三氧化二铝(Ni/Al2O3)。在本发明具体实施方式中，所述稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯的溶液用稳定同位素氘标记的氘代甲醇或氘代乙醇配制。
在本发明具体实施方式中，所述稳定同位素标记的1,2,4-三氯苯、硝化剂与四氯乙烷的摩尔比为1:(1.1-1.5):(0.7-0.9)、1:(1.1-1.3):(0.7-0.8)或1:(1.3-1.5):(0.8-0.9)。
在本发明具体实施方式中，所述稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯、稳定同位素标记的还原剂、催化剂的摩尔比为1:(1.8-2.5):(0.08-0.12)、1:(1.8-2.2):(0.08-0.10)或1:(2.2-2.5):(0.10-0.12)。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但不应理解为是对本发明的限制。
本发明实施例所用各原料均为市售的，其纯度均为工业级。
1,2,4-三氯苯-D3(同位素丰度＞98.0％，购自Cambridge IsotopeLaboratories,Inc.)；五氧化二氮、四氯乙烷、浓硝酸、浓硫酸、硝酸钠；钯碳(10％Pd，上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；甲醇-D4(南京昊绿生物科技有限公司)；雷尼镍、硼氢化钠、氘化铝锂、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷(分析纯，上海安谱实验科技股份有限公司)；层析硅胶填料(60-200μm，500m2/g，上海安谱实验科技股份有限公司)；硅胶板(烟台维启化工产品有限公司)。除特别说明外，所有试剂均直接使用。
实施例1：2,4,5-三氯硝基苯-D2的合成
在反应装置中依次加入1,2,4-三氯苯-D3(1.84mmol，2.0g)和五氧化二氮(12.74mmol，1.38g)，再加入四氯乙烷(10.16mmol，1.72g)，之后在0.5MPa、20-30℃温度下搅拌反应30分钟。加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，减压旋蒸去除二氯甲烷后，通过柱层析分离提纯(V正己烷:V乙酸乙酯＝20:1)，以92％的产率得到淡黄色固体2,4,5-三氯硝基苯-D2。
实施例2：2,4,5-三氯苯胺-D4的合成
在反应装置中依次加入实施例1制得的2,4,5-三氯硝基苯-D2(10.98mmol，2.42g)、钯碳催化剂(1.06mmol，0.11g)、甲醇-D4(25mL)，置于0-5℃温度下。另称取氘化铝锂(21.40mmol，0.89g)分散在甲醇-D4(5mL)中，以1-2滴/秒的速度滴加，滴加完成后，搅拌反应5分钟。过滤除去钯碳催化剂，并用甲醇-D4洗涤，减压旋蒸去除溶剂，用二氯甲烷将产品从水中萃取出来，减压旋蒸去除二氯甲烷后，通过柱层析分离提纯(V正己烷:V乙酸乙酯＝10:1)，以82％的产率得到白色固体2,4,5-三氯苯胺-D4。
实施例3：2,4,5-三氯硝基苯-D2的合成
在反应装置中依次加入1,2,4-三氯苯-D3(1.84mmol，2.0g)和五氧化二氮(12.46mmol，1.35g)，再加入四氯乙烷(10.12mmol，1.70g)，之后在0.4MPa、20-30℃温度下搅拌反应30分钟。加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，减压旋蒸去除二氯甲烷后，通过柱层析分离提纯(V正己烷:V乙酸乙酯＝20:1)，以90％的产率得到淡黄色固体2,4,5-三氯硝基苯-D2。
实施例4：2,4,5-三氯苯胺-D4的合成
在反应装置中依次加入实施例1制得的2,4,5-三氯硝基苯-D2(10.98mmol，2.42g)、雷尼镍催化剂(1.06mmol，0.10g)、甲醇-D4(25mL)，置于0-5℃温度下。另称取硼氘化钠(23.12mol，1.09g)分散在甲醇-D4(5mL)中，以1-2滴/秒的速度滴加，滴加完成后，搅拌反应5分钟。过滤除去雷尼镍催化剂，并用甲醇-D4洗涤，减压旋蒸去除溶剂，用二氯甲烷将产品从水中萃取出来，减压旋蒸去除二氯甲烷后，通过柱层析分离提纯(V正己烷:V乙酸乙酯＝10:1)，以80％的产率得到白色固体2,4,5-三氯苯胺-D4。
实施例5：2,4,5-三氯硝基苯-D2的合成
在反应装置中依次加入1,2,4-三氯苯-D3(11.92mmol，2.2g)和五氧化二氮(13.11mmol，1.42g)，再加入四氯乙烷(10.48mmol，1.76g)，之后在0.6MPa、20-30℃温度下搅拌反应30分钟。加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，减压旋蒸去除二氯甲烷后，柱层析分离提纯(正己烷:乙酸乙酯＝20:1)，以97％的产率得到淡黄色固体2,4,5-三氯硝基苯-D2。产品的GC-MS谱图如图2所示。
实施例6：2,4,5-三氯苯胺-D4
在反应装置中依次加入2,4,5-三氯硝基苯-D2(11.56mmol，2.61g)、钯碳催化剂(1.15mmol，0.12g)、甲醇-D4(25mL)，置于0-5℃温度下。另称取硼氘化钠(23.12mol，1.09g)分散在甲醇-D4(5mL)中，以1-2滴/秒的速度滴加，滴加完成后，搅拌反应5分钟。过滤除去钯碳，并用甲醇-D4洗涤，减压旋蒸去除溶剂，用二氯甲烷将产品从水中萃取出来，减压旋蒸去除二氯甲烷后，通过柱层析分离提纯(V正己烷:V乙酸乙酯＝10:1)，以89％的产率得到白色固体2,4,5-三氯苯胺-D4。该产品的化学纯度与稳定同位素丰度均达到98％以上。该产品的LC-MS谱图如图3所示，液相色谱纯度谱图如图4所示。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (8)
1.一种稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺的制备方法，其中，所述方法包括：
(1)使稳定同位素标记的1,2,4-三氯苯与硝化剂在四氯乙烷中进行硝化反应，形成稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯；
(2)在催化剂存在的条件下，使稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯的溶液与稳定同位素标记的还原剂进行硝基还原反应，形成稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硝化反应的硝化剂为五氧化二氮；
所述硝化反应在0.4-0.6MPa的压力、20-30℃温度下进行0.5-1.0小时(h)；或者
步骤(1)还包括通过柱层析分离得到稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在0-5℃温度下，向反应容器中依次加入稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯、稳定同位素标记的还原剂、催化剂以及溶剂；之后在20-30℃温度下进行硝基还原反应5-15分钟；或者
步骤(2)还包括通过柱层析分离得到稳定同位素标记的2,4,5-三氯苯胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述稳定同位素标记的还原剂包括用稳定同位素氘标记的硼氘化钠、氘化铝锂或氰基硼氘化钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的催化剂为钯碳、雷尼镍或镍/三氧化二铝(Ni/Al2O3)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯的溶液用稳定同位素氘标记的氘代甲醇或氘代乙醇配制。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述稳定同位素标记的1,2,4-三氯苯、五氧化二氮与四氯乙烷的摩尔比为1:(1.1-1.5):(0.7-0.9)。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述稳定同位素标记的2,4,5-三氯硝基苯、稳定同位素标记的还原剂、催化剂的摩尔比为1:(1.8-2.5):(0.08-0.12)。
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