CN107892674A - 一种四氢‑1,4‑亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法 - Google Patents

一种四氢‑1,4‑亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种四氢‑1,4‑亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法，属于有机合成技术领域。利用硝酮2与亚甲基环丙烷3，在铑催化剂和氧化剂存在下，进行加成反应生成桥环结构恶唑烷4，接着催化氢化得到2‑叔丁基‑5‑(4‑叔丁苄基)‑1,2,4,5‑四氢‑1,4‑亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓1。本发明方法原料廉价易得、反应条件温和、原子经济性好、选择性高、后处理简单、收率高，为桥环结构氧氮杂卓化合物提供了一种快速合成途径。

Description

一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体地涉及一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法。
背景技术
桥环苯并[d][1,2]氧氮杂卓，尤其是一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法作为非常有用的合成中间体，广泛存在于医药、农药以及天然产物中间体中。另外桥环化合物的制备是合成中的一大难点，虽然人们发展了一些含桥环结构化合物的方法，但这些方法往往步骤较多，效率不高，生产成本较大，而且灵活性不高。现有技术中含桥环结构的恶唑烷类化合物，普遍存在合成难度大、反应危险性高、反应步骤长、反应收率低、原子经济性低等缺陷。
因此，开发一种更为简便的合成方法制备一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法在工业中的应用具有重要的意义。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供了一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓，利用比较常用的铑催化剂，通过硝酮2的C-H键活化，然后对亚甲基环丙烷3进行加成直接构建碳-氧键和碳-碳键，一步反应高效、高选择性的合成桥环结构恶唑烷，随后还原反应得到四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓。
一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：硝酮2与亚甲基环丙烷3，在铑催化剂和氧化剂存在下，加成反应生成桥环结构恶唑烷4，接着催化氢化得到四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓1；反应方程式如下：
进一步地，在上述技术方案中，所述铑催化剂选自三价铑盐或含铑络合物。三价铑盐选自五甲基环戊二烯基二氯化铑、五甲基环戊二烯基二乙酸铑一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，所述氧化剂包括醋酸银、硝酸银、特戊酸银、碳酸银、苯乙酸银的一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂为醇类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。优选三氟乙醇溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，所述铑催化剂与硝酮的摩尔比为0.02-1：1；亚甲基环丙烷3与硝酮2摩尔比值为0.5-4：1，优选摩尔比为2.5:1；氧化剂与硝酮摩尔比为1.0～6.0。
进一步地，在上述技术方案中，所述加成反应的温度为0-100℃，优选反应温度是30-50℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述加成反应在惰性气体保护下或者空气中进行，惰性气体为氮气、氩气或氦气。
进一步地，在上述技术方案中，当添加0.1-2.0当量无机碱时，例如碳酸钾、醋酸钠、碳酸锂等，以及醋酸锌、醋酸镁、甲醇镁等对反应均无影响。
进一步地，在上述技术方案中，催化氢化为：将桥环结构恶唑烷4溶解于醇类溶剂中，加入催化量钯碳，通入氢气后，将双键还原后得到1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓1。
发明有益效果：
1)硝酮与亚甲基环丙烷加成，随后还原反应，两步即可高效、高选择性合成1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓1。
2)反应原料来源方便、底物合成容易，催化剂也为常见催化剂，为克级以上规模合成该类化合物提供了新途径；
具体实施例
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
将Cp*Rh(OAc)2(7.0mg,0.010mmol,0.050equiv),AgOAc(80mg,0.500mmol,2.50equiv)加入到25mL的封管中，在氮气保护下加入磁子和1mL溶剂CF3CH2OH，搅拌10分钟后，再将硝酮2(0.200mmol,1.00equiv)和亚甲基环丙烷3(0.500mmol,2.50equiv)加入到封管中，反应在40℃搅拌24h后，硅藻土过滤，用15mL乙酸乙酯洗。将有机层旋干直接进行柱层析得到产物4，总收率84％，1H NMR、13C NMR的纯度均大于95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(s,4H),7.29(s,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.3Hz,1H),5.46(d,J＝5.5Hz,1H),4.31(d,J＝4.9Hz,1H),2.33(s,1H),2.02(t,J＝10.2Hz,1H),1.35(s,9H),1.18(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.1,142.4,136.9,134.0,132.8,129.4,127.6,127.5,125.9,125.3,124.7,123.7,73.3,59.7,58.8,37.9,34.6,31.4,26.8.HRMS(ESI,m/z):理论值C25H32NO[M+H]+:362.2478,测试值:362.2480.
将化合物4(40mg)溶解于2mL甲醇溶液中，搅拌下完全溶解后，再将5mg 5％Pd/C加入到反应瓶内，接着常压通入氢气，室温反应至原料消失后(TLC检测)，硅藻土过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化(PE:EA＝10:1)得到产物1，收率52％。其余为过度还原产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,5H),7.23(dt,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),4.39(dd,J＝5.9,2.9Hz,1H),4.22(d,J＝5.0Hz,1H),3.24–2.97(m,3H),2.39–2.28(m,1H),1.85(d,J＝11.0Hz,1H),1.34(s,9H),1.18(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.7,142.6,138.2,137.5,129.4,129.0,127.6,126.0,125.3,125.2,73.4,58.9,58.8,48.7,38.0,37.2,34.4,31.5,26.8.HRMS(ESI,m/z):calcd forC25H34NO[M+H]+:364.2635,found 364.2628.
实施例2：
将Cp*Rh(OAc)2(7.0mg,0.010mmol,0.050equiv),AgNO2(85mg,0.500mmol,2.50equiv)加入到25mL的封管中，在氮气保护下加入磁子和1mL溶剂CF3CH2OH，搅拌10分钟后，再将硝酮2(0.200mmol,1.00equiv)和亚甲基环丙烷3(0.500mmol,2.50equiv)加入到封管中，反应在50℃搅拌24h后,硅藻土过滤，用15mL乙酸乙酯洗。将有机层旋干直接进行柱层析得到产物4，总收率85％，1H NMR、13C NMR的纯度均大于95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(s,4H),7.29(s,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.3Hz,1H),5.46(d,J＝5.5Hz,1H),4.31(d,J＝4.9Hz,1H),2.33(s,1H),2.02(t,J＝10.2Hz,1H),1.35(s,9H),1.18(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.1,142.4,136.9,134.0,132.8,129.4,127.6,127.5,125.9,125.3,124.7,123.7,73.3,59.7,58.8,37.9,34.6,31.4,26.8.HRMS(ESI,m/z):理论值C25H32NO[M+H]+:362.2478,测试值:362.2480.
将化合物4(40mg)溶解于2mL甲醇溶液中，搅拌下完全溶解后，再将4mg 10％Pd/C加入到反应瓶内，接着常压通入氢气，室温反应至原料消失后(TLC检测)，硅藻土过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化(PE:EA＝10:1)得到产物1，收率59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,5H),7.23(dt,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),4.39(dd,J＝5.9,2.9Hz,1H),4.22(d,J＝5.0Hz,1H),3.24–2.97(m,3H),2.39–2.28(m,1H),1.85(d,J＝11.0Hz,1H),1.34(s,9H),1.18(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.7,142.6,138.2,137.5,129.4,129.0,127.6,126.0,125.3,125.2,73.4,58.9,58.8,48.7,38.0,37.2,34.4,31.5,26.8.HRMS(ESI,m/z):calcd forC25H34NO[M+H]+:364.2635,found364.2628.
实施例3：
将Cp*Rh(OAc)2(7.0mg,0.010mmol,0.050equiv),Ag2CO3(55mg,0.200mmol,1.00equiv)加入到25mL的封管中，在氮气保护下加入磁子和1mL溶剂CF3CH2OH，搅拌10分钟后，再将硝酮2(0.200mmol,1.00equiv)和亚甲基环丙烷3(0.500mmol,2.50equiv)加入到封管中，反应在30℃搅拌24h后,硅藻土过滤，用15mL乙酸乙酯洗。将有机层旋干直接进行柱层析得到产物4，总收率81％，1H NMR、13C NMR的纯度均大于95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(s,4H),7.29(s,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.3Hz,1H),5.46(d,J＝5.5Hz,1H),4.31(d,J＝4.9Hz,1H),2.33(s,1H),2.02(t,J＝10.2Hz,1H),1.35(s,9H),1.18(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.1,142.4,136.9,134.0,132.8,129.4,127.6,127.5,125.9,125.3,124.7,123.7,73.3,59.7,58.8,37.9,34.6,31.4,26.8.HRMS(ESI,m/z):理论值C25H32NO[M+H]+:362.2478,测试值:362.2480.
将化合物4(40mg)溶解于2mL乙醇溶液中，搅拌下完全溶解后，再将5mg 5％Pd/C加入到反应瓶内，接着常压通入氢气，室温反应至原料消失后(TLC检测)，硅藻土过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化(PE:EA＝10:1)得到产物1，收率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,5H),7.23(dt,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),4.39(dd,J＝5.9,2.9Hz,1H),4.22(d,J＝5.0Hz,1H),3.24–2.97(m,3H),2.39–2.28(m,1H),1.85(d,J＝11.0Hz,1H),1.34(s,9H),1.18(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.7,142.6,138.2,137.5,129.4,129.0,127.6,126.0,125.3,125.2,73.4,58.9,58.8,48.7,38.0,37.2,34.4,31.5,26.8.HRMS(ESI,m/z):calcd forC25H34NO[M+H]+:364.2635,found 364.2628.

Claims (8)

1.一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：硝酮2与亚甲基环丙烷3，在铑催化剂和氧化剂存在下，加成反应生成桥环结构恶唑烷4，接着催化氢化得到四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓1；反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述铑催化剂选自三价铑盐或含铑络合物。
3.根据权利要求1所述一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述三价铑盐选自五甲基环戊二烯基五氯化铑二聚体、五甲基环戊二烯基二乙酸铑一种或多种。
4.根据权利要求1所述一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述氧化剂选自醋酸银、硝酸银、特戊酸银、碳酸银、苯乙酸银的一种或多种。
5.根据权利要求1所述一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自三氟乙醇。
6.根据权利要求1所述一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述铑催化剂、硝酮2与亚甲基环丙烷3摩尔比为0.02-1：1：2.5；所述加成反应温度为30～50℃。
7.根据权利要求1所述一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述加成反应在惰性气体保护下进行，惰性气体选自氮气、氩气或氦气。
8.根据权利要求1所述一种四氢-1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述还原反应为，将桥环结构恶唑烷4溶解于醇类溶剂中，加入催化量钯碳，通入氢气后，将双键还原后得到1,4-亚甲基苯并[d][1,2]氧氮杂卓1。
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Granted publication date: 20210309

Termination date: 20211205