CN101693712A - 合成伐伦克林中间体2,3,4,5-四氢-1,5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，包括下述步骤：在催化剂作用下，将亚硝酸异戊酯与邻氨基苯甲酸溶液混合生成重氮盐，然后将重氮盐与环戊二烯混合，加热反应，合成化合物1；将臭氧通入化合物1的溶液中，转化完全后加入还原剂生成化合物2，再将化合物2滴加到三乙酰氧基硼氢化钠和苄胺的混合溶液中，合环生成化合物3；将化合物3在钯碳作用下加氢脱苄基还原，制得M中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓。优点是：极大简化了制备伐伦克林中间体的方法，生产工艺简单、操作安全，对环境以及生产成本控制都能得到良好的保证，收率提高，可以成为大工业化生产的工艺。
Description
技术领域
本发明涉及有机中间体的合成，尤其涉及一种合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法。
背景技术
伐仑克林酒石酸盐(varenicline t～trate)是由美国辉瑞公司研制开发的用于治疗尼古丁成瘾的药物。其商品名为Chantix，先后于2006年5月和8月由美国FDA和欧洲EMEA批准上市。
伐伦克林是一种新化学实体化合物，化学名称：7，8，9，10-四氢-6H-6，10-亚甲基吡嗪基[2，3-h][3]苯氮杂卓-L-酒石酸盐；
英文名称：
7，8，9，10-tetrahydro-6H-6，10-methanopyrazino[2，3-h][3]benzazepine L-tartrate；
分子式为：C17H19N306；
相对分子质量为361.3；
CAS登记号为375815-87-5。
伐伦克林能够与神经元烟碱样乙酰胆碱受体α4β2亚型高度选择性结合。其戒烟作用认为是与烟碱受体亚型结合，激动N受体，产生中轻度尼古丁样作用，刺激少量多巴胺释放，减轻戒烟者对尼古丁的成瘾性；同时它还能阻断尼古丁与α4β2受体的结合，消除尼古丁对中脑边缘系统多巴胺能神经元的刺激效应，阻断吸烟产生的愉悦感，从而消除吸烟者习惯性和依赖性的物质基础，降低吸烟欲望。伐伦克林主要用于戒烟的辅助治疗，临床试验结果表明伐伦克林的治疗效果明显优于其他戒烟药物。在临床应用中伐伦克林最常见的不良反应有消化系统反应(如口干、恶心、呕吐、胃肠胀气、消化不良、腹痛、便秘、味觉障碍)、神经系统反应(如食管反流和头痛、多梦、失眠、睡眠紊乱等)、呼吸系统症状(如鼻液溢、呼吸困难)，以及变态反应(如皮肤瘙痒、药疹等)。伐伦克林作为一种新化学实体化合物，很多专利对其合成路线和化合物进行了保护，如：欧洲专利(EP1259489)、日本专利(JP 2003/524002)、世界专利(WO 2001/062736)、美国专利(US6605610)、欧洲专利(EP 1383733)等。伐伦克林是第一个通过影响尼古丁依赖性神经机制产生戒烟效果的药物，也是美国FDA近十年来批准的第一个戒烟处方药，其戒烟疗效优于现有的戒烟药物，使戒烟者戒烟的成功率大大提高，拥有广阔的市场前景。
纵观所查阅到的文献和专利，伐伦克林的合成路线主要有如下几条：
原有合成路线一：
原有合成路线二：
原有合成路线三：
对比三条路线，可以发现最关键的部分在于如何有效的得到中间体M(下称M中间体)。其中路线一要用到又昂贵又剧毒的OsO4；路线二用到危险易燃的丁基锂，还要用到重铬酸钾，产生大量的铬泥，不仅分离困难还有可能造成严重的环境污染；路线三在路线较长的同时还要用到较大量的贵金属催化剂，而且对反应条件的控制十分严格。从工业化生产的角度，有必要对其合成路线进行适当的调整，并改进工艺，提高收率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对已有技术存在的不足，提供一种合成M中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种合成伐伦克林M中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，包括下述步骤：
第一步：将亚硝酸异戊酯与邻氨基苯甲酸在溶剂中混合，经催化剂催化生成重氮盐，然后将重氮盐与环戊二烯混合，加热35～70℃反应，合成化合物1，其中，所述的邻氨基苯甲酸、亚硝酸异戊酯、催化剂的投料量按摩尔比计为1∶1.5～1.7∶0.007～1.5，所述的环戊二烯的投料量为1.2～1.5摩尔，反应收率可达75％；
第二步：将臭氧通入化合物1的溶液中，转化完全后加入还原剂生成化合物2；然后，三乙酰氧基硼氢化钠和苄胺加到溶剂中获得混合溶液，再将化合物2滴加到混合溶液中，合环生成化合物3，其中，化合物1、还原剂、苄胺、三乙酰氧基硼氢化钠的投料量按摩尔比计为1∶1.5～2.0∶1～1.1∶2.5～3.5，臭氧化和合环步骤的总收率可以达到58％；
第三步：将化合物3在钯碳作用下加氢脱苄基还原，制得M中间体：2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓，该步收率可以达到94％，反应式为：
本发明结合已有的合成路线并进行适当的调整。首先，在合成中间体化合物1时，采用邻氨基苯甲酸和亚硝酸异戊酯代替邻二溴苯和丁基锂作为反应原料，原料成本得以降低，反应体积减小，反应更加可控，收率可以得到保障，生产安全可以得到更为有效的保障；其次，回避了将双键直接氧化成二酸的路线，选择将双键氧化成二醛，这样可以不至于用到对环境污染严重的重铬酸钾，而且采用环境友好的臭氧来代替剧毒的四氧化锇，使生产工艺简单、操作安全以及环境保护上以及生产成本上都能得到良好的保证。
在上述方案的基础上，第一步中，所述的催化剂为三氯乙酸、三氟乙酸中的一种，其中，邻氨基苯甲酸、亚硝酸异戊酯、催化剂的投料摩尔比可以为：1∶1.5，1.52，1.55，1.58，1.6，1.62，1.65，1.68或1.7∶0.007，0.01，0.02，0.05，0.08，0.1，0.15，0.2，0.3，0.5，0.6，0.8，1.0，1.2，1.3或1.5；环戊二烯的投料量可以为1.2，1.25，1.3，1.35，1.4，1.45或1.5摩尔。
在上述方案的基础上，为混合均匀，邻氨基苯甲酸和催化剂加入在溶剂中，在冰浴-10～0℃条件下搅拌并滴加亚硝酸异戊酯，滴加完毕撤除冰浴，常温下搅拌1.5～3小时，反应液再冷却，减压过滤，获得重氮盐，滤渣用溶剂冲洗至无色，在洗涤后的重氮盐浆状物中加入溶剂，再加入环戊二烯，35～70℃反应1～2小时，浓缩去除溶剂，减压蒸馏，制得化合物1。
在第一步中，所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基四氢呋喃中的一种。
在上述方案的基础上，第二步中，所述的还原剂为二甲硫醚，化合物1、二甲硫醚、苄胺、三乙酰氧基硼氢化钠的投料摩尔比具体可以为1∶1.5，1.55，1.6，1.65，1.7，1.75，1.8，1.85，1.9或2.0∶1，1.02，1.05，1.06，1.08或1.1∶2.5，2.6，2.8，3，3.2，3.3或3.5。
在上述方案的基础上，在溶剂中加入化合物1，在-35～-25℃条件下快速搅拌并缓慢通入臭氧至反应完全，加入还原剂二甲硫醚，室温下继续搅拌2小时以上，制得化合物2；在溶剂中加入三乙酰氧基硼氢化钠和苄胺，冰浴冷却，缓慢滴加化合物2，室温下继续搅拌1～3小时，滴加饱和碳酸钠溶液，体系pH值在8.5～9.5搅拌0.5～2小时，静置分液，对无机层萃取，合并有机相、干燥、抽滤，制得化合物3。
第二步中，所述的溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
在上述方案的基础上，第三步中，钯碳的有效成分含量为5～15％，钯碳的投料量为化合物3的0.05～0.20摩尔，具体可以为化合物3的0.05，0.08，0.10，0.12，0.15，0.18或0.20摩尔。
在上述方案的基础上，在溶剂中加入化合物3和钯碳，在55～65℃条件下搅拌并通氢气至反应完全，抽滤、浓缩，制得M中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓。
第三步中，所述的溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液中的一种。
本发明的有益效果是：
极大简化了制备伐伦克林中间体的方法，生产工艺简单、操作安全，对环境以及生产成本控制都能得到良好的保证，收率得到提高，可以作为大工业化生产的工艺。
具体实施方法
下面结合具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
一种合成伐伦克林M中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，包括下述步骤：
第一步：取2L四口瓶(机械搅拌，温度计，恒压滴液漏斗)，加入137g(1摩尔)邻氨基苯甲酸，2.4g(0.015摩尔)三氯乙酸，1L四氢呋喃(THF)溶剂，置于冰盐浴中，搅拌条件下滴加192g(1.64摩尔)亚硝酸异戊酯，约10min滴完。滴完后，撤除冰水浴，反应瓶置于室温下，继续搅拌2h。将反应液用冰水浴冷却到0℃左右，减压过滤，获得重氮盐滤渣，用冷的THF冲洗直至洗液变为无色后，再用1L冷的CH2Cl2冲洗。将湿润的重氮盐浆状物小心转移到1L四口瓶(带机械搅拌，回流冷凝管，温度计)中，加入2.5L CH2Cl2，99g(1.5摩尔)新制的环戊二烯，39.5℃恒温搅拌约1.5h，停止反应，浓缩去除溶剂后改减压蒸馏，得到107.2g(99.3％)化合物1，收率：75％；
第二步：取500mL四口瓶(带机械搅拌，温度计，通气接口)，加入30.0g(0.21摩尔)化合物1(99.2％)，250mL二氯甲烷，置于-31℃冷井中，快速搅拌条件下，将臭氧缓慢通入反应体系中，跟踪到原料基本转化完全，反应约2h，停止通臭氧，换通氮气15min，加入26.2g(0.42摩尔)二甲基硫醚，自然回复到室温下再搅拌2h以上；
另取2L四口瓶(带机械搅拌，温度计，恒压滴液漏斗，通气装置)，加入134.3g(0.63摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)，24.8g(0.23摩尔)苄胺和700mL二氯甲烷，冰盐浴冷却。氮气保护条件下将之前得到的约250mL二醛溶液缓慢滴入其中，约1.5h滴完；自然恢复到室温继续搅拌2h，缓慢滴加饱和碳酸钠溶液，直到体系pH值约为9后继续搅拌1h；静置分液，无机层用2×100mL二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗(2×150mL)，无机层用2×100mL二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩所得红色较粘稠液体用硅胶板淋洗，淋洗剂为石油醚，得到30.9g(98.1％，GC)化合物3，收率：58％；
第三步：取1L四口瓶(带机械搅拌，温度计，通气装置)，加入49.8g(0.2摩尔)化合物3、15g Pd/C(10％，含水量65％)和400mL乙醇，60℃恒温搅拌，通入氢气直到原料基本转化完全，约3h，停止反应，抽滤，浓缩得30.2g(95.4％，GC)淡黄色液体，即中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓，收率94％。
反应式为：
实施例2
第一步：取2L四口瓶(机械搅拌，温度计，恒压滴液漏斗)，加入137g邻氨基苯甲酸，2.4g三氯乙酸，1L Me-THF溶剂，置于冰盐浴中，搅拌条件下滴加192g亚硝酸异戊酯，约10min滴完。滴完后，撤除冰水浴，反应瓶置于室温下，温度18～20℃继续搅拌2h。将反应液用冰水浴冷却到0℃左右。减压过滤，滤渣用冷的Me-THF冲洗直至洗液变为无色后，再用1L冷的CH2Cl2冲洗。将湿润的浆状物小心转移到1L四口瓶(带机械搅拌，回流冷凝管，温度计)中，加入2.5L CH2Cl2，99g新制的环戊二烯，39.5℃恒温搅拌约1.5h，停止反应，浓缩去除溶剂后改减压蒸馏，得到105.5g(99.1％)化合物1，收率：73.7％；
第二步：取500mL四口瓶(带机械搅拌，温度计，通气接口)，加入30.0g化合物1(99.2％)，250mL二氯甲烷，置于-31℃冷井中，快速搅拌条件下，将臭氧缓慢通入反应体系中，跟踪到原料基本转化完全，反应约2h，停止通臭氧，换通氮气15min，加入26.2g二甲基硫醚，自然回复到室温下再搅拌2h以上；
另取2L四口瓶(带机械搅拌，温度计，恒压滴液漏斗，通气装置)，加入134.3g三乙酰氧基硼氢化钠，24.8g苄胺和700mL二氯甲烷，冰盐浴冷却。氮气保护条件下将之前得到的约250mL二醛溶液缓慢滴入其中，约1.5h滴完；自然恢复到室温继续搅拌2h，缓慢滴加饱和碳酸钠溶液，直到体系pH值约为9后继续搅拌1h；静置分液，无机层用2×100mL二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗(2×150mL)，无机层用2×100mL二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩所得红色较粘稠液体用硅胶板淋洗，淋洗剂为石油醚，得到30.4g(98.0％，GC)化合物3，收率：57％；
第三步：取1L四口瓶(带机械搅拌，温度计，通气装置)，加入30g化合物3、9g Pd/C(10％，含水量65％)和250mL乙醇，60℃恒温搅拌，通入氢气直到原料基本转化完全，约3h，停止反应，抽滤，浓缩得18.0g(95.4％，GC)淡黄色液体，即中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓，收率93％。
Claims (10)
1.一种合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，其特征在于包括下述步骤：
第一步：将亚硝酸异戊酯与邻氨基苯甲酸在溶剂中混合，经催化剂催化生成重氮盐，然后将重氮盐与环戊二烯混合，加热35～70℃反应，合成化合物1，其中，所述的邻氨基苯甲酸、亚硝酸异戊酯、催化剂的投料量按摩尔比计为1∶1.5～1.7∶0.007～1.5，所述的环戊二烯的投料量为1.2～1.5摩尔；
第二步：将臭氧通入化合物1的溶液中，转化完全后加入还原剂生成化合物2；然后，三乙酰氧基硼氢化钠和苄胺加到溶剂中获得混合溶液，再将化合物2滴加到混合溶液中，合环生成化合物3，其中，化合物1、还原剂、苄胺、三乙酰氧基硼氢化钠的投料量按摩尔比计为1∶1.5～2.0∶1～1.1∶2.5～3.5；
第三步：将化合物3在钯碳作用下加氢脱苄基还原，制得中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓，反应式为：
2.根据权利要求1所述的合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，其特征在于：第一步中，所述的催化剂为三氯乙酸、三氟乙酸中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，其特征在于：邻氨基苯甲酸和催化剂加入在溶剂中，在冰浴-10～0℃条件下搅拌并滴加亚硝酸异戊酯，滴加完毕撤除冰浴，常温下搅拌1.5～3小时，反应液再冷却，减压过滤，获得重氮盐，用溶剂冲洗至无色，在洗涤后的重氮盐浆状物中加入溶剂，再加入环戊二烯，35～70℃反应1～2小时，浓缩去除溶剂，减压蒸馏，制得化合物1。
4.根据权利要求3所述的合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，其特征在于：所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基四氢呋喃中的一种。
5.根据权利要求1所述的合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，其特征在于：第二步中，所述的还原剂为二甲硫醚。
6.根据权利要求1或5所述的合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，其特征在于：在溶剂中加入化合物1，在-35～-25℃条件下快速搅拌并缓慢通入臭氧至反应完全，加入还原剂，室温下继续搅拌2小时以上，制得化合物2；在溶剂中加入三乙酰氧基硼氢化钠和苄胺，冰浴冷却，缓慢滴加化合物2，室温下继续搅拌1～3小时，滴加饱和碳酸钠溶液，体系pH值在8.5～9.5搅拌0.5～2小时，静置分液，对无机层萃取，合并有机相，抽滤，制得化合物3。
7.根据权利要求6所述的合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，其特征在于：所述的溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，其特征在于：第三步中，钯碳的有效成分含量为5～15％，钯碳的投料量为化合物3的0.05～0.20摩尔。
9.根据权利要求8所述的合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，其特征在于：在溶剂中加入化合物3和钯碳，在55～65℃条件下搅拌并通氢气至反应完全，抽滤、浓缩，制得中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓。
10.根据权利要求9所述的合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，其特征在于：所述的溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液中的一种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100414 |