JP5266051B2

JP5266051B2 - 大きい置換基を有する非フェノール性オピオイド

Info

Publication number: JP5266051B2
Application number: JP2008523037A
Authority: JP
Inventors: マークヴェントランド
Original assignee: レンセラールポリテクニックインスティチュート
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-21
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2026-07-21
Also published as: CA2615774C; US20130345251A1; US8026252B2; US8541586B2; ES2480390T3; US20160257677A1; JP2009502808A; US20090247562A1; ES2422579T3; US20110306603A1; US20150051194A1; US20070021457A1; EP2266959B1; US7557119B2; CA2615774A1; EP1924559B1; EP2266959A1; EP1924559A2; US9156821B2; WO2007014137A3

Description

関連出願に対する相互参照

本出願は、米国仮出願第６０／７０１，４０７号（２００５年７月２１日出願）の優先権を主張する。前記仮出願の全開示が参照することにより本明細書に組み込まれる。

発明の分野

本発明は、カルボキサミド基の窒素原子上に大きい置換基を有するカルボキサミド基を含有するオピオイド受容体結合性化合物に関する。前記化合物は、鎮痛薬、下痢止め薬、抗痙攣薬、抗肥満剤、鎮咳薬、抗コカイン薬、及び抗嗜癖薬として有用である。

本発明の背景

１８０５年のモルヒネの単離以来、オピエートは熱心な研究の対象であり、オピエート又はオピエート様活性を有する何千もの化合物が同定されてきた。ヒトの痛覚脱失を引き起こすために使用される化合物（例えばモルヒネ）及び薬物嗜癖を治療するために使用される化合物（例えば、ナルトレキソン及びシクラゾシン）を含むオピオイド受容体相互作用性化合物の多くは、経口生体利用率が乏しく、及び体内からの消失速度が非常に迅速であるため、有用性には限界があった。これが、ベンゾモルファン類［（例えば、シクラゾシン及びＥＫＣ（エチルケトシクラゾシン）］としても知られている、２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン類の８位のヒドロキシル基（ＯＨ）及びモルフィナン類（例えば、モルヒネ）の対応する３位のＯＨ基の存在によるものであることは多くの実例中で示されてきた。

これらのヒドロキシル基の高い極性により、親分子の経口吸収が遅延する。更に、８位（又は３位）のＯＨ基は、スルホン化及びグルクロン酸抱合（第ＩＩ相代謝）を受けやすく、両方とも活性化合物の迅速な排泄を促進し、活性化合物に対して不都合なほど短い半減期をもたらす。２００１年のＷｅｎｔｌａｎｄの刊行物に至るまでずっと、過去７０年の当技術分野における一貫した経験は、８位（又は３位）のＯＨ基の除去又は置換により、結果として薬理学的に不活性な化合物に導かれたということであった。

米国特許第６，７８４，１８７号明細書（Ｗｅｎｔｌａｎｄに属する）は、オピオイドのフェノール性ＯＨをＣＯＮＨ_２により置き換えることができることを開示した。オピオイドのシクラゾシンシリーズにおいては、８−カルボキサミドシクラゾシン（８−ＣＡＣ）が、μ及びκオピオイド受容体に対して高い親和性を有することが示された。インビボでの研究においては、８−ＣＡＣは高い痛覚抑制活性を示し、８−ＣＡＣとシクラゾシンの両方をマウスに１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与したときに、シクラゾシンよりもかなり長い活性持続時間を示した（１５時間対２時間）。８−ＣＡＣに対する予備的な構造活性相関研究では、カルボキサミド基窒素原子のメチル基又はフェニル基での一置換がモルモットのμ受容体に対する結合親和性を、それぞれ７５倍及び２３１３倍減少させ、一方カルボキサミド基のジメチル化が結合親和性を９３７５倍減少させたことが明らかになった。カルボキサミド基窒素原子の置換がかかる有害効果を有するという発見は、アミド基のＮＨ_２がオピオイド結合に対して極めて重要であることを示唆した。

発明の要約

本発明者らは今、カルボキサミド基の窒素原子をかなり大きい比較的非極性の基で置換することができること、及びそのような化合物が優れたオピオイド結合性と、恐らくは、良好な代謝的安定性を示すことを見出した。従って、本発明の化合物は、鎮痛薬、かゆみ止め薬、下痢止め薬、抗痙攣薬、鎮咳薬、食欲抑制薬として有用であり、並びに痛覚過敏、薬物嗜癖、呼吸抑制（respiratory depression）、運動障害、痛み（神経障害性の痛みを含む）、過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome）及び胃腸運動障害（gastrointestinal motility disorder）のための治療として有用である。本明細書で用いる薬物嗜癖には、アルコール及びニコチン嗜癖が含まれる。本化合物は免疫抑制剤及び抗炎症剤としても有用であり、並びに虚血性障害減少（及び心臓保護）のためにも、学習及び記憶の改善のためにも、並びに尿失禁の治療のためにも有用であり得るという証拠が文献に存在する。

或る観点において、本発明は、式:

（式中、

は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ａは、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、１以上のＣＨ_２を−Ｏ−、シクロアルキル基又は−ＣＲ^１ａＲ^１ｂにより置き換えることができる）であり；
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基から選択され；
Ｒ^２及びＲ^２ａは、両方共に水素原子であるか、又はＲ^２及びＲ^２ａが一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_８炭化水素基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル基、及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されるＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基から選択され；
Ｒ^５は、低級アルキル基であり；
Ｒ^６は、低級アルキル基であり；
Ｒ^７は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；又は
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７が一緒になって１〜３個の環を形成することができ、前記環が場合により、付加的置換基を有し；
Ｒ^１０は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基及びハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基並びに（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
Ｒ^１１は、Ｈ又は

であり；

は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ａ’は、（ＣＨ_２）_ｍ（式中、１以上のＣＨ_２を−Ｏ−、シクロアルキル基、−ＣＲ^１ａＲ^１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨ−により置き換えることができる）であり；
Ｒ^１２は、水素原子及び低級アルキル基から選択され；
Ｒ^１５は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基及びハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基並びに（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
ｍは、０又は１〜６の整数であり；並びに
ｎは、１〜６の整数である）
で表される化合物に関する。

前述の構造の下位分類には下記のものが含まれる：
ＩＩ．Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７が付加的な環を形成しない、上に示す構造で表される２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン類：

（式中、
Ｒ^３ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_７炭化水素基、ヘテロシクリル基、及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル基、及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されるＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基から選択され；
Ｒ^５は、低級アルキル基であり；
Ｒ^６は、低級アルキル基であり；並びに
Ｒ^７は、水素原子又はヒドロキシ基である）
ＩＩＩ．Ｒ^５及びＲ^６が１つの環を形成するモルフィナン類：

（式中、
Ｒ^３ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_７炭化水素基、ヘテロシクリル基、及びヒドロキシアルキル基から選択され；並びにＲ^７は、Ｈ又はＯＨである）
ＩＶ．Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７が２つの環を形成するモルフィナン類：

（式中、
Ｒ^１９は、水素原子又は低級アルキル基であり；
Ｒ^２０は、水素原子、低級アルキル基及びヒドロキシ（低級アルキル）基から選択され；又はＲ^１９及びＲ^２０が一緒になって炭素原子５〜１０個のスピロ縮合炭素環を形成し；
Ｒ^２１は、水素原子であり；
Ｒ^２２は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及び−ＮＲ^１３Ｒ^１４から選択され；又は
Ｒ^２１及びＲ^２２が一緒になってカルボニル基又はビニル置換基を形成する）
並びに
Ｖ．Ｒ^４及びＲ^１１が飽和又は不飽和であることができる第６の環を更に形成するモルフィナン類：

その他の観点において、本発明は、オピオイド受容体と相互に作用する第１の化合物が知られているときに、オピオイド受容体と相互に作用する第２の化合物を製造する方法に関する。第１の化合物がフェノール性ヒドロキシル基を含有するとき、本方法は、そのフェノール性ヒドロキシル基を構造：

で表される残基（以下、Ｑと称することがある）に変換することを含む。

その他の観点において、本発明は、オピオイド受容体を介した応答を阻害する、引き出す又は高める方法であって、
（ａ）オピオイド受容体応答を阻害する、引き出す又は高める第１の化合物を準備すること；
（ｂ）第１の化合物上のフェノール性ヒドロキシル基を上のＱとして記載される残基に変換することにより、オピオイド受容体と相互に作用する第２の化合物を製造すること；及び
（ｃ）第２の化合物をオピオイド受容体と接触させることを含む方法に関する。

その他の観点において、本発明は、オピオイド受容体を介した応答を変えることにより疾患を治療する方法に関する。本方法は、式：

（式中、Ｂは、式：

で表される周知の化合物の適当な残基を表し、そしてその式で表される周知の化合物はオピオイド受容体を介した応答を変えるものである）を有する化合物を前記オピオイド受容体と接触させることを含む。

発明の詳細な説明

長年のＳＡＲ研究から、モルフィナン類及びベンゾモルファン類のヒドロキシル基はオピエート受容体の特定の部位と相互に作用することが知られている。本発明者らは今、驚くべきことに、ヒドロキシル基を非常に大きいカルボキサミド残基で置き換えることができることを見出した。かなり広範囲の第二級カルボキサミド類が２５ナノモル未満の望ましい範囲で結合性を示す。

ベンゾモルファン類及びモルフィナン類のフェノール性ヒドロキシル基は、米国特許第６，７８４，１８７号及び第７，０５７，０３５号明細書に記載されている単純で柔軟性に富む便利な経路により化学的にカルボキサミド基に変換することができるため、新規な治療剤のファミリー全体に扉が開かれている。前記新規な治療剤の多くは、それらの活性がオピオイド結合性に基づく既知の治療剤に対して本明細書に示す原理を応用することから直接に得られるものである。更に、この受容体は、Ｑのいくつかの変形形態を許容するように見えるので、アリール置換基の特性を変えることにより、受容体特異性、親和性及び組織分布を調節することを更に予期することができる。

或る観点において、本発明は、式：

で表される化合物に関する。一つの主要な下位分類において、Ｒ^１１は、

であり、及びその化合物は、式：

で表されるビフェニル類、及びジアリールエーテル類などである。

Ｑ：

の好ましい値（複数）は、式中、以下のものである。
（ａ）

がフェニル基であり、Ｒ^１０が水素原子であり、及びＲ^１１が

であり、その結果Ｒ^１１がピリジニル基、フェニル基、ハロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基（前記すべてにおいて、Ａ’は直接結合である）及びフェノキシ基（そこで、Ａ’は−Ｏ−である）を表す。
（ｂ）

がフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、カルバゾール基、ジベンゾフラン基及びジベンゾチオフェン基から選択され、Ｒ^１０が水素原子、メトキシ基、ハロゲン原子又はメチル基であり；並びにＲ^１１が水素原子である。
（ｃ）

がピリジニル基であり、Ｒ^１０が水素原子であり、並びにＲ^１１がフェニル基、ハロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基及びフェノキシ基から選択される。

μ、δ及びκアゴニストである化合物は鎮痛活性を示し；選択的μアゴニストである化合物は下痢止め活性を示し運動障害の治療に有用であり；μアンタゴニスト及びκアゴニストはヘロイン、コカイン、アルコール及びニコチン嗜癖の治療に有用であり；κアゴニストはかゆみ止め薬でもあり痛覚過敏の治療に有用であることが当技術分野で知られている。最近、κアゴニストがレトロウイルス感染症の治療にも有用であることが見出されている［Ｐｅｔｅｒｓｏｎｅｔａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１，１１４１−１１５１（２００１）］。一般に、前記タイプＩＩＩのモルフィナン類の右旋性異性体は、鎮咳薬及び抗痙攣薬として有用である。

周知の高い親和性を有するオピオイド受容体リガンドを、次の諸チャートに示す。これらの化合物においてＯＨをＱで置き換えることにより、同様の活性及びよりよい生体利用率を示す化合物が得られる。

他のオピオイド受容体リガンドは、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆｅｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ１９９６，ｐａｇｅｓ３２１−４４のＡｌｄｒｉｃｈ，Ｊ．Ｖ．“Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”に記載されている。この開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。前述の化合物のうちの２つ以外のすべてにおいて、本発明によるＱによって置き換えられるための単一のフェノール性ＯＨが存在する。ノルビナルトルフィミン及び３６１４４４−６６−８において、２つのフェノール性ＯＨが存在し、そのいずれか又は両方ともＱによって置き換えられる。

本発明者らは、オピオイド受容体と相互に作用する周知化合物の一連の類似体についてオピオイド受容体結合性を検討してきた。これらの化合物のＯＨは表１〜３に示すＱ基によって置き換えられているものである。化合物をスクリーニングするために用いる結合アッセイは、以前にＮｅｕｍｅｙｅｒｅｔａｌ．，ＤｅｓｉｇｎａｎｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＮｏｖｅｌＤｉｍｅｒｉｃＭｏｒｐｈｉｎａｎＬｉｇａｎｄｓｆｏｒ κ ａｎｄ μ ＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５１６２により報告されているアッセイと同様である。ヒトのオピオイド受容体の一つの型を安定して発現するＣＨＯ細胞からの膜タンパク質を、１ｎＭ［^３Ｈ］Ｕ６９，５９３^１０（κ）、０．２５ｎＭ［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯ^１１（μ）又は０．２ｎＭ［^３Ｈ］ナルトリンドール^１２（δ）のいずれかの存在下に、最終容積１ｍＬの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中で、２５℃で、異なる１２濃度の化合物とともにインキュベートした。［^３Ｈ］Ｕ６９，５９３及び［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯについては、インキュベーション時間６０分を用いた。［^３Ｈ］ナルトリンドールの受容体との会合がより遅いため、この放射性リガンドについては、３時間のインキュベーションを用いた。［^３Ｈ］ナルトリンドールとともにインキュベートされる試料は更に、１０ｍＭＭｇＣｌ_２及び０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリドを含有した。非特異的結合は、１０μＭナロキソンを含めることにより測定した。Ｂｒａｎｄｅｌの４８ウェルセルハーベスターを用いて、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆ＳｃｈｕｅｌｌのＮｏ．３２ガラス繊維フィルターを通して試料を濾過することにより、結合を停止させた。その後、フィルターを、冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）３ｍＬで３回洗浄して、２ｍＬのエコシンチＡ（Ecoscint A）シンチレーション液中でカウントした。［^３Ｈ］ナルトリンドール及び［^３Ｈ］Ｕ６９，５９３の結合については、フィルターを、使用前少なくとも６０分間、０．１％ポリエチレンイミン中に浸漬した。ＩＣ_５０値は、対数プロビット解析への最小二乗適合により計算した。非放射性化合物のＫ_ｉ値は、方程式Ｋ_ｉ＝（ＩＣ_５０）／１＋Ｓから計算した。この式中Ｓ＝（放射性リガンド濃度）／（放射性リガンドのＫ_ｄ）である^１３。データは、３回ずつ行なう少なくとも３実験からの平均値±ＳＥＭである。

［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ。最終容積０．５ｍＬ中で、異なる１２濃度の各試験化合物を、ヒトのκ、δ又はμオピオイド受容体のいずれかを安定して発現するＣＨＯ細胞膜１５μｇ（κ）、１０μｇ（δ）又は７．５μｇ（μ）とともにインキュベートした。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、３ｍＭＭｇＣｌ_２、０．２ｍＭＥＧＴＡ、３μＭＧＤＰ、及び１００ｍＭＮａＣｌからなっていた。［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳの最終濃度は０．０８０ｎＭであった。非特異的結合は、１０μＭＧＴＰγＳを含めることにより測定した。結合は、膜の添加により開始した。３０℃で６０分のインキュベーション後、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆ＳｃｈｕｅｌｌのＮｏ．３２ガラス繊維フィルターを通して、試料を濾過した。フィルターを冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で３回洗浄して、２ｍＬのエコシンチ（Ecoscint）シンチレーション液中でカウントした。データは、３回ずつ行なう少なくとも３つの別個の実験からの平均Ｅ_ｍａｘ及びＥＣ_５０値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Ｅ_ｍａｘ値の計算については、基礎の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を０％に設定した。μオピオイド受容体における化合物のアンタゴニスト活性を定量するために、μオピオイド受容体を発現するＣＨＯ膜を、２００ｎＭのμアゴニストＤＡＭＧＯ存在下に、異なる１２濃度の化合物とともにインキュベートした。κオピオイド受容体における化合物のアンタゴニスト活性を定量するために、κオピオイド受容体を発現するＣＨＯ膜を、１００ｎＭのκアゴニストＵ５０，４８８存在下に、化合物とともにインキュベートした。化合物がδ受容体におけるアンタゴニストであるかどうかを決定するために、δ受容体を発現するＣＨＯ膜を、１０ｎＭのδ選択的アゴニストＳＮＣ８０存在下に、異なる１２濃度の試験化合物とともにインキュベートした。

抗侵害受容活性は、Ｊｉａｎｇｅｔａｌ．［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６４，１０２１−１０２７（１９９３），ｐａｇｅ１０２２］に記載されている方法により評価した。本発明の化合物のＥＤ_５０値は、マウスの酢酸ライジング試験で、脳室内投与したとき、１００ｎｍｏｌ未満であることが期待される。腹腔内投与したとき、本発明の化合物について、その「親」化合物に比べて作用持続時間の増加が期待される。

《定義》
本明細書の全体にわたり、用語及び置換基はその定義を保持する。

アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基、及びシクロブチル基などが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ_２０又はそれ未満のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基としては炭素原子３〜８個の環状炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などが挙げられる。

アルコキシ基又はアルコキシル基は、酸素原子を介して親構造に結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。

アリール基及びヘテロアリール基は、５若しくは６員の芳香環基、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する５若しくは６員の複素芳香環基；二環式９若しくは１０員の芳香環系基、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する二環式９若しくは１０員の複素芳香環系基；又は三環式１３若しくは１４員の芳香環系基、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する三環式１３若しくは１４員の複素芳香環系基を意味する。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラソールが挙げられる。

アリールアルキル基は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル基、及びフェネチル基などが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を意味する。例としては、例えばピリジニルメチル基、及びピリミジニルエチル基などが挙げられる。

複素環基は、１〜２個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子）により置き換えられているシクロアルキル残基又はアリール残基を意味する。ヘテロアリール基は、複素環基の下位集合を形成する。本発明の範囲内に入る複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するときは、一般にメチレンジオキシフェニル基という）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、及びテトラヒドロフランなどが挙げられる。

置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基は、各残基中の３個までのＨ原子を、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、シアノ基、カルボニル基、−ＮＯ_２、−ＮＲ^１Ｒ^２；アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、若しくは置換されたフェニル基、置換されたベンジル基、置換されたヘテロアリール基、置換されたフェノキシ基、置換されたベンジルオキシ基、若しくは置換されたヘテロアリールオキシ基で置き換えられているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。

本明細書に記載する事実上すべての化合物は、１以上の不斉中心を含有し、それにより、鏡像体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義し得るその他の立体異性体を生じ得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。モルフィナン類及びベンゾモルファン類の左旋性異性体はより強力な抗侵害受容剤であり、一方右旋性異性体は鎮咳薬又は鎮痙薬として有用であり得ることが一般に見出されている。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができるし、又は従来技術を用いて光学分割することができる。本明細書に記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含むときで他に特に指定されない場合は、化合物はＥ及びＺ幾何異性体を両方とも含むことを意味する。同じように、すべての互変異性型も含まれることを意味する。

《略語》
次の略語及び用語は、全体にわたり指示された意味を有する。
Ａｃ＝アセチル
ＢＮＢ＝４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ＝ブチル
ｃ− ＝シクロ
ＤＡＭＧＯ＝Ｔｙｒ−ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＰｈｅ−ＮＨＣＨ_２ＯＨ
ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ_２Ｃｌ_２
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＶＢ＝１，４−ジビニルベンゼン
ＥＥＤＱ＝２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ＝メチル
ｍｅｓｙｌ＝メタンスルホニル
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンオキシド
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール
Ｐｈ＝フェニル
ＰｈＯＨ＝フェノール
ＰｆＰ＝ペンタフルオロフェノール
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰｙＢｒｏＰ＝ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ｒｔ＝室温
ｓａｔ’ｄ＝飽和
ｓ− ＝第二級
ｔ− ＝第三級
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ＝ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｒｔ＝トリフェニルメチル
Ｕ６９，５９３＝

問題の基質中の残基は、フェノールを所望のＱに変換する間、保護及び脱保護を必要とすることが起こり得る。「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関する用語は、本出願中至る所に出てくる。そのような用語は当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含むプロセスの文脈において使用される。その文脈において、保護基は、保護しなければ官能基が反応するであろうがその反応が望ましくないようなプロセスの工程の間中、官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、その工程での反応を妨害するが、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去、即ち「脱保護」は、官能基が妨害する反応（単数）又は反応（複数）の完結後に行なわれる。従って、一連の試薬が下記のように指定されるとき、当業者は、「保護基」として適しているような基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓｂｙＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ［ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１］において論じられている。前記教科書は参照することにより本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物は、下に記載する経路のうちの１つにより合成される。

一般に、反応工程式１に示す中間体であるＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル中間体（３）は、米国特許第７，０５７，０３５７号明細書の方法により製造される。前記明細書の内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。次いで、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを、下に記載するように、適当なアリールアルキルアミン（４）と反応させる。直接カルボニル化／アミド化を用いる別の方法を反応工程式２に示す。ジアリール化合物の多くは、反応工程式３に示す鈴木カップリング反応により製造することができる。

プロトンＮＭＲスペクトル及びある場合において^１３ＣＮＭＲは、ＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙ−３００又は５００ＮＭＲスペクトロメーター上で、ＣＤＣｌ_３に溶解した試料について内部標準物質としてテトラメチルシランを用いて得た。ＣＤ_３ＯＤ及びＤＭＳＯ−ｄ_６に溶けた試料を、溶媒に対して、レファレンスとした。プロトンＮＭＲ多重度データを、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、及びｂｒ（ブロード）により示す。結合定数はヘルツ単位である。直接挿入プローブ化学イオン化質量スペクトルデータは、島津ＧＣ−１７ＡＧＣ−ＭＳ質量分析計上で得た。直接注入エレクトロスプレーイオン化（正電荷イオンモードにおける）質量スペクトルデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム（ドイツ）上で得た。融点は、Ｍｅｌｔｅｍｐキャピラリー融点測定装置上で測定し、補正しなかった。赤外スペクトルデータは、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＰａｒａｇｏｎ１０００ＦＴ−ＩＲ分光光度計上で得た。旋光度データは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１偏光計から得た。すべての試験化合物及び中間体にアサインした構造は、データと一致した。すべての新規な目的物に対する炭素、水素、及び窒素の元素分析は、ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＩｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪが実施し、注意した場合以外は、理論値の±０．４％以内にあった；水又はその他の溶媒の存在は、プロトンＮＭＲにより確認した。反応は、一般にアルゴン又は窒素雰囲気中で行なった。市販品として購入した試薬は、別に注意しない限り、精製しないで使用した。次の試薬、即ちＮ−ヒドロキシスクシンイミド、フェネチルアミン、３−フェニル−１−プロピルアミン、４−アミノビフェニル、酢酸パラジウム、４−フェニルベンジルアミン及びベンジルアミンは、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから購入した。次の試薬、即ち２−（４−ビフェニルエチルアミン）は、ＴｒａｎｓＷｏｒｌｄＣｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。次の試薬、即ち１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）］は、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから購入した。ピリジンは、ＫＯＨから蒸留した。ＤＭＦ及びＤＭＳＯは、減圧下にＣａＨ_２上で蒸留した。すべてのフラッシュクロマトグラフィーについて、シリカゲル（ＢｏｄｍａｎＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＩＣＮＳｉｌｉＴｅｃｈ２−６３Ｄ６０Ａ，２３０〜４００メッシュ）を使用した。アミン類は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから購入して、別に断らない限り、受け入れた状態で使用した。トルエン及びＥｔ_２Ｏは、ナトリウム金属から蒸留した。ＴＨＦは、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留した。ピリジンは、ＫＯＨから蒸留した。塩化メチレンは、ＣａＨ_２から蒸留した。ＤＭＦ及びＤＭＳＯは、減圧下にＣａＨ_２から蒸留した。メタノールは、使用する前に、３±モレキュラーシーブス上で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーに対しては、シリカゲル（ＢｏｄｍａｎＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＩＣＮＳｉｌｉＴｅｃｈ２−６３Ｄ６０Ａ，２３０〜４００メッシュ）を使用した。

（±）−１−［［［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−イル］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン［（３）Ｒ^３＝ＣＨ_２ｃ−Ｃ_３Ｈ_５；Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^４及びＲ^７＝Ｈ；Ｒ^５及びＲ^６＝ＣＨ_３］：トリフレート［（２）Ｒ^３＝ＣＨ_２ｃ−Ｃ_３Ｈ_５；Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^４及びＲ^７＝Ｈ；Ｒ^５及びＲ^６＝ＣＨ_３］（４０３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２３０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）酢酸パラジウム（２２．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（５５．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器は冷却器を備え、セプタム及び風船で封をした。システム全体を真空にし、窒素で再充填することを３回繰り返した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を注射器により添加した。次いで再び真空にして、一酸化炭素混合物で再充填した。得られた混合物を７０℃で８．５時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、水、及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトン：ヘキサン：Ｅｔ_３Ｎ２：１：０．４：０．０３）により精製して、３を白色泡状物（２１７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，５５％）として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝１．５Ｈｚ，Ｊ_２＝８．１Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．７Ｈｚ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．４Ｈｚ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．４８（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４・０．５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ６８．２０，Ｈ７．２０，Ｎ６．９０．実測値：Ｃ６８．０４，Ｈ６．９２，Ｎ７．１２．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（２−［１，１’−ビフェニル］−４−イルエチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（１５）：
方法Ａ。Ｗｅｎｔｌａｎｄｅｔａｌ．［Ｂｉｏｏｒｇａｎ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，６２３−６２６］により以前に報告された条件と同様の条件を用いた。乾燥ピリジン２．５ｍＬ中の（±）−３（１４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び２−（４−ビフェニルエチルアミン）（８４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を塩化メチレン（４０ｍＬ）中に溶解して、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、及びブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ１５：１：０．１）により精製して、１５を灰色がかった白色泡状物（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，６６％）として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ_１＝１．３Ｈｚ，Ｊ_２＝７．５Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝１．８Ｈｚ，Ｊ_２＝７．７５Ｈｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３２（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ），３．７２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．３Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．７５Ｈｚ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．７５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．７５Ｈｚ），１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ_１＝１．５Ｈｚ，Ｊ_２＝８．０Ｈｚ），０．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ・１．０Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７９．８０，Ｈ８．１２，Ｎ５．６４．実測値：Ｃ７９．７２，Ｈ８．０７，Ｎ５．９６．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（１１）：この化合物を、方法Ａ及びフェネチルアミンを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（９３ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，８３％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．０７（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ・０．５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７８．７９，Ｈ８．５７，Ｎ６．８１．実測値：Ｃ７８．９０，Ｈ８．５５，Ｎ６．８６．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（１２）：この化合物を、方法Ａ及び３−フェニル−１−プロピルアミンを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（７２ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，６８％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．０２（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），２．７１（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７５），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ・０．３３Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７９．５８，Ｈ８．７５，Ｎ６．６３．実測値：Ｃ７９．７１，Ｈ８．７５，Ｎ６．６６．

（−）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（２−［１，１’−ビフェニル］−４−イルエチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド［（−）−１６］：
方法Ｂ。以前に報告された条件と同様の条件を用いた。２−（４−ビフェニルエチルアミン）（８５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、（−）−シクラゾシン^５のトリフレートエステル（１５８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）が入った二口フラスコに添加した。反応容器は冷却器を備え、セプタム及び風船で封をした。システム全体を真空にし、窒素で再充填することを３回繰り返した。ＤＭＦ（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を、注射器により添加した。次いで、再び真空にして、一酸化炭素混合物で再充填した。得られた混合物を７０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、飽和重炭酸塩溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黒色油状物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ２５：１：０．１）により精製して、（−）−１６を灰色がかった白色泡状物（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，５３％）として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３４（ｂｔ，１Ｈ），３．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．１１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ・１．２５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７９．０８，Ｈ８．１４，Ｎ５．５９．実測値：Ｃ７９．２３，Ｈ７．８４，Ｎ５．５７．（−）−１６について：［α］^２５ _Ｄ＝−６９．１^ｏ（ｃ＝．７５，アセトン）．

（＋）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（２−［１，１’−ビフェニル］−４−イルエチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド［（＋）−１７］：この化合物を方法Ｂ及び（＋）−シクラゾシン．５のトリフレートエステルを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，４９％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４０（ｂｔ，１Ｈ），３．７２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．５Ｈｚ，Ｊ_２＝１３．０Ｈｚ），２．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．５Ｈｚ），１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．１１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ・０．６７Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ８０．７８，Ｈ８．０７，Ｎ５．７１．実測値：Ｃ８０．９６，Ｈ８．１３，Ｎ５．４５．（＋）−１７について：［α］^２５ _Ｄ＝＋８１．３^ｏ（ｃ＝１．０２，アセトン）．

３−［１，１’−ビフェニル］−４−プロピルアミン：激しく撹拌した４−ビフェニルアクリルアミド（４４０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ１０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下に、１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を２時間撹拌還流した。次いで反応を氷浴中で冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈して、濾過した。濾液を飽和重炭酸塩溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ１０：１：０．１）により精製して、３−［１，１’−ビフェニル］−４−プロピルアミンを透明油状物（１４７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，３４％）として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７７（ｂ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ），１．９９（ｂ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎに対する計算値．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（３−［１，１’−ビフェニル］−４−イルプロピル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（１８）：この化合物を方法Ｂ及び３−［１，１’−ビフェニル］−４−プロピルアミンを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（２５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，６３％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．０９（ｂｔ，１Ｈ），３．５２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．０Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．５Ｈｚ），２．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．７５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．２５Ｈｚ），１．９３（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ・０．７５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ８０．６７，Ｈ８．２６，Ｎ５．５３．実測値：Ｃ８０．７８，Ｈ８．１２，Ｎ５．５１．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（２−［１，１’−ビフェニル］−４−イルエチル）−Ｎ−メチル−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（１９）：この化合物を方法Ｂ及びＮ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−エタンアミンを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（１９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，６０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０（ｂ，１Ｈ），３．４８（ｂ，１Ｈ），３．１４（ｂ，３Ｈ），３．０４（ｂ，１Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５），０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ・０．１３Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ８２．５１，Ｈ８．２０，Ｎ５．６６．実測値：Ｃ８２．３３，Ｈ８．０７，Ｎ５．６９．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−６−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−１１−メチル−Ｎ−（２−［１，１’−ビフェニル］−４−イルエチル）−１−オキソ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（２１）：この化合物を、ＥＫＣトリフレートエステル及び２−（４−ビフェニルエチルアミン）と共に方法Ｂを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，６１％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３３（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｂｔ，１Ｈ），３．７７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ）２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝３．７５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．２５Ｈｚ），２．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ_１＝５．７５Ｈｚ，Ｊ_２＝８．２５Ｈｚ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝７．５Ｈｚ，Ｊ_２＝１３．０Ｈｚ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．４８（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｍ，１Ｈ），０．０１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析Ｃ_３４Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_２・１．３５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７６．９１，Ｈ７．７３，Ｎ５．２８．実測値：Ｃ７６．８９，Ｈ７．４８，Ｎ４．８９．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（２−（ビフェニル−３−イル）エチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（２５）：方法Ｂ。フェニルボロン酸（３８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１０（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、４Ｎ炭酸ナトリウム（０．５２ｍｍｏｌ）及びトルエンを、マイクロ波バイアルに入れ、密封して、１２０°Ｃで２０分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、飽和重炭酸塩溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黒色油状物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ２５：１：０．１）により精製して、５を白色泡状物（８０ｍｇ，８０％）として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．３Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．７５Ｈｚ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．７５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．７５Ｈｚ），１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ_１＝１．５Ｈｚ，Ｊ_２＝８．０Ｈｚ），０．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ・１．０Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７９．８０，Ｈ８．１２，Ｎ５．６４．実測値：Ｃ７９．６６，Ｈ７．８５，Ｎ５．６２．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（２−（ビフェニル−２−イル）エチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（２６）：方法Ｂを用いて製造した。白色泡状物（７０ｍｇ，７０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６Ｈｚ，Ｊ_２＝１３Ｈｚ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６Ｈｚ，Ｊ_２＝１３Ｈｚ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ・０．７５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ８０．５３，Ｈ８．０９，Ｎ５．６９．実測値：Ｃ８０．４３，Ｈ８．１０，Ｎ５．７９．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（４−ベンジルフェネチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（２７）：方法Ａ及び２−（４−ベンジルフェニル）エタンアミンを用いて製造した。白色泡状物（８３ｍｇ，４２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．５Ｈｚ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．９Ｈｚ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．０９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ・０．４Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ８１．６９，Ｈ８．２３，Ｎ５．６０．実測値：Ｃ８１．５９，Ｈ８．２６，Ｎ５．５７．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（４−ブロモフェネチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（２９）：方法Ａ及び２−（４−ブロモフェニル）エタンアミンを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（６０ｍｇ，５０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．７Ｈｚ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．８Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．４Ｈｚ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１，４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_２ＯＢｒ・０．１Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ６７．１０，Ｈ６．９２，Ｎ５．８０．実測値：Ｃ６７．０４，Ｈ６．８０，Ｎ５．７４．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（２０）：方法Ａ及び２−（３−ブロモフェニル）エタンアミンヲ用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（１５９ｍｇ，５３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．７Ｈｚ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．８Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．４Ｈｚ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１，４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_２ＯＢｒ・０．１Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ６７．１０，Ｈ６．９２，Ｎ５．８０．実測値：Ｃ６７．００，Ｈ６．９４，Ｎ５．７２．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（２−ブロモフェネチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（３１）：方法Ａ及び２−（２−ブロモフェニル）エタンアミンを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（１５０ｍｇ，５６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．７Ｈｚ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．８Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．４Ｈｚ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１，４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_２ＯＢｒに対する計算値：Ｃ６７．３５，Ｈ６．９１，Ｎ５．８２．実測値：Ｃ６７．２２，Ｈ６．９１，Ｎ５．７８．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（４−フェノキシフェネチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（３３）：方法Ａ及び２−（４−フェノキシフェニル）エタンアミンを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（１４５ｍｇ，６７％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．５Ｈｚ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．５Ｈｚ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_２・０．２５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７９．４０，Ｈ７．７７，Ｎ５．６１．実測値：Ｃ７９．３７，Ｈ７．８９，Ｎ５．７７．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（３−フェノキシフェネチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（３４）：方法Ａ及び２−（３−フェノキシフェニル）エタンアミンを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（１２４ｍｇ，６３％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．３Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．８Ｈｚ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．５Ｈｚ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_２・０．２Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７９．５５，Ｈ７．７７，Ｎ５．６２．実測値：Ｃ７９．６５，Ｈ７．８３，Ｎ５．５３．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（２−フェノキシフェネチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（３５）：方法Ａ及び２−（２−フェノキシフェニル）エタンアミンを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（１５２ｍｇ，６５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．２Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．８Ｈｚ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．９Ｈｚ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．１１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_２・０．２Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７９．５５，Ｈ７．７７，Ｎ５．６２．実測値：Ｃ７９．５４，Ｈ７．８６，Ｎ５．６９．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（３７）：方法Ａ及び２−（ナフタレン−２−イル）エタンアミンを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（９３ｍｇ，５５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１（ｍ，３Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．５Ｈｚ），２．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．９Ｈｚ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ・１．０Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７９．１１，Ｈ８．１４，Ｎ５．９５．実測値：Ｃ７９．３１，Ｈ７．８３，Ｎ５．９２．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イル）プロピル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（３８）：方法Ａ及び３−（ナフタレン−２−イル）プロパン−１−アミンを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（８５ｍｇ，５６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．５Ｈｚ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．９Ｈｚ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５２（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ・０．３Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ８１．４２，Ｈ８．２４，Ｎ５．９３．実測値：Ｃ８１．３３，Ｈ８．１９，Ｎ５．８９．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（４０）：方法Ａ及び２−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンを用いて製造した。灰色がかった白色泡状物（７７．５ｍｇ，２４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３−７．６（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．７Ｈｚ），２．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．８Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．４Ｈｚ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．５３（ｍ，２Ｈ），０．１３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ・０．４Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ８０．９７，Ｈ８．０７，Ｎ６．０９．実測値：Ｃ８１．００，Ｈ７．９８，Ｎ６．０３．

（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｃｉｓ−６，１１−ジメチル−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イル）プロピル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（４１）：方法Ａ及び３−（ナフタレン−２−イル）プロパン−１−アミンを用いて製造した。白色泡状物（６０ｍｇ，４１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），２．．６５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．６Ｈｚ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．４Ｈｚ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ・０．５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ８０．８０，Ｈ８．２６，Ｎ５．８９．実測値：Ｃ８０．９０，Ｈ８．０９，Ｎ５．８７．

（−）−Ｑ−ナルトレキソン（７１）：反応工程式２及び２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミンを用いて製造した。白色泡状物（１６０ｍｇ，６１％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．２（ｂｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝１２．２Ｈｚ，Ｊ_２＝４．６Ｈｚ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝９．１Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ），２．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ_１＝５．２Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．５Ｈｚ），２．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝３．０Ｈｚ，Ｊ_２＝１４．４Ｈｚ），２．０８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ_１＝３．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．２Ｈｚ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ_１＝３．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１４．０Ｈｚ），１．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝２．５Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．９Ｈｚ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），０．１５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４・０．７５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７４．７８，Ｈ６．６７，Ｎ４．８９．実測値：Ｃ７４．７１，Ｈ６．６７，Ｎ４．９５．［α］^２５ _Ｄ＝−１０８．６^ｏ（ｃ＝．７５，アセトン）．

（−）−Ｑ−ブプレノルフィン（７５）：反応工程式２及び２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミンを用いて製造した。白色泡状物（１５０ｍｇ，７３％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．１（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝５．０Ｈｚ，Ｊ_２＝１１．９Ｈｚ），２．２−２．４（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１．９７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ_１＝５．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１３．０Ｈｚ），１．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_４４Ｈ_５４Ｎ_２Ｏ_４・０．２５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７７．７８，Ｈ８．０９，Ｎ４．１２．実測値：Ｃ７７．６４，Ｈ８．０３，Ｎ４．０５．［α］^２５ _Ｄ＝−６８．３^ｏ（ｃ＝．７５，アセトン）．

（−）−Ｑ−ナルブフィン（７７）：反応工程式２及び２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミンを用いて製造した。白色泡状物（１７０ｍｇ，５９％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７，２Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９（ｂｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝１９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．３Ｈｚ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３６Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_４・０．０Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７６．５７，Ｈ７．１４，Ｎ４．９６．実測値：Ｃ７６．５４，Ｈ７．２２，Ｎ４．９２．［α］^２５ _Ｄ＝−１０９．３^ｏ（ｃ＝．７５，アセトン）．

（−）−Ｑ−ブトルファノール（７９）：反応工程式２及び２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミンを用いて製造した。白色泡状物（７５ｍｇ，８１％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６９（Ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４（ｂｓ，１Ｈ），４．６（ｂｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝６．２Ｈｚ，Ｊ_２＝１９Ｈｚ），２．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７５−２．１０（ｍ，９Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２−１．４５（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３６Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_２・０．３３Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７９．９７，Ｈ７．９５，Ｎ５．１８．実測値：Ｃ７９．９２，Ｈ８．０３，Ｎ５．１９．［α］^２５ _Ｄ＝−５４．８^ｏ（ｃ＝．７５，アセトン）．

開環したＱ−ナルトレキソン（８１．）：Ｃｏｏｐｅｔａｌ．，“δ ＯｐｉｏｉｄＡｆｆｉｎｉｔｙａｎｄＳｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｏｆ４−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｉｎｄｏｌｏｍｏｒｐｈｉａｎａｎＡｎａｌｏｇｕｅｓＲｅｌａｔｅｄｔｏＮａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１６７３に由来する、米国出願公開第２００６／０１１１３８４号明細書に記載されている方法を用いて製造した。亜鉛末（６５ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（３７％，０．２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の（−）−７１Ｑ−ナルトレキソン（１０３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、還流下に２０分間にわたり少しずつ添加した。更に１０分間加熱還流後、氷／水（５０ｍＬ）の添加により反応物を冷却し、ＮＨ_４ＯＨで塩基性化して（ｐＨ９）、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ２５：１：０．１）により精製して、８１（７１．７ｍｇ，７０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．３３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ．Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３８（ｂｔ，１Ｈ），４．７０（ｂｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９−３．０（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５−２．２（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析Ｃ_３５Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４・０．３Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ７５．６０，Ｈ７．００，Ｎ５．０４．実測値：Ｃ７５．５６，Ｈ６．９０，Ｎ４．８７．

一般に、上記の化学は、周知のコア構造上に見出される様々な官能基の存在下に機能する。例外は、モルヒネ及び遊離型の６−ＯＨを有する同族体であり、この６−ＯＨはＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリル）基により保護することができる［Ｗｅｎｔｌａｎｄｅｔａｌ．，“ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＭｏｒｐｈｉｎｅ．．．”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，３５５８−３５６５（２０００）を参照のこと］。

Claims

式：

（式中、

は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ａは、（ＣＨ _２） _ｎ（式中、１以上のＣＨ _２を−Ｏ−、シクロアルキル基又は−ＣＲ ^１ａＲ ^１ｂにより置き換えることができる）であり；
Ｒ ^１ａ及びＲ ^１ｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基から選択され；
Ｒ ^２及びＲ ^２ａは、両方共に水素原子であるか、又はＲ ^２及びＲ ^２ａが一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ^３ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_７炭化水素基、ヘテロシクリル基、及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル基、及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されるＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基から選択され；
Ｒ^５は、低級アルキル基であり；
Ｒ^６は、低級アルキル基であり；
Ｒ ^７は、水素原子又はヒドロキシ基であり、
Ｒ ^１０は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基及びハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基並びに（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
Ｒ ^１１は、Ｈ又は

であり；

は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ａ’は、（ＣＨ _２） _ｍ（式中、１以上のＣＨ _２を−Ｏ−、シクロアルキル基、−ＣＲ ^１ａＲ ^１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨ−により置き換えることができる）であり；
Ｒ ^１２は、水素原子及び低級アルキル基から選択され；
Ｒ ^１５は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基及びハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基並びに（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
ｍは、０又は１〜６の整数であり；並びに
ｎは、１〜６の整数であるが；
但し、Ａは、ＣＨ _２ではないものとする）
で表される、２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン。
Ｒ^３ａが、水素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、フェニル基、ビニル基、ジメチルビニル基、ヒドロキシシクロプロピル基、フラニル基、及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
Ｒ^４が、水素原子及び３−オキソ−５−シクロペンチル−１−ペンタニル基から選択され；
Ｒ^５が、メチル基であり；並びに
Ｒ^６が、メチル基又はエチル基である、請求項１に記載の２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン。
式：

（式中、Ｒ^６は、メチル基又はエチル基である）
で表される、請求項１に記載の化合物。
構造：

（式中、

は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ａは、（ＣＨ _２） _ｎ（式中、１以上のＣＨ _２を−Ｏ−、シクロアルキル基又は−ＣＲ ^１ａＲ ^１ｂにより置き換えることができる）であり；
Ｒ ^１ａ及びＲ ^１ｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基から選択され；
Ｒ ^２及びＲ ^２ａは、両方共に水素原子であるか、又はＲ ^２及びＲ ^２ａが一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ^３ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_７炭化水素基、ヘテロシクリル基、及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ ^４は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、Ｃ _１〜Ｃ _２０アルキル基、及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されるＣ _１〜Ｃ _２０アルキル基から選択され；
Ｒ^７は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ ^１０は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基及びハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基並びに（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
Ｒ ^１１は、Ｈ又は

であり；

は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ａ’は、（ＣＨ _２） _ｍ（式中、１以上のＣＨ _２を−Ｏ−、シクロアルキル基、−ＣＲ ^１ａＲ ^１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨ−により置き換えることができる）であり；
Ｒ ^１２は、水素原子及び低級アルキル基から選択され；
Ｒ ^１５は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基及びハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基並びに（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
ｍは、０又は１〜６の整数であり；並びに
ｎは、１〜６の整数であるが；
但し、Ａは、ＣＨ _２ではないものとする）
を有する、モルフィナン。
Ｒ^２及びＲ^２ａが、水素原子であり；
Ｒ^３ａが、水素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；並びに
Ｒ^４が、水素原子、ヒドロキシ基又はアミノ基である、請求項４に記載のモルフィナン。
構造：

（式中、

は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ａは、（ＣＨ _２） _ｎ（式中、１以上のＣＨ _２を−Ｏ−、シクロアルキル基又は−ＣＲ ^１ａＲ ^１ｂにより置き換えることができる）であり；
Ｒ ^１ａ及びＲ ^１ｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基から選択され；
Ｒ ^２及びＲ ^２ａは、両方共に水素原子であるか、又はＲ ^２及びＲ ^２ａが一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ^３ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_７炭化水素基、ヘテロシクリル基、及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基又は低級アルコキシ基であり；
Ｒ ^１０は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基及びハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基並びに（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
Ｒ ^１１は、Ｈ又は

であり；

は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ａ’は、（ＣＨ _２） _ｍ（式中、１以上のＣＨ _２を−Ｏ−、シクロアルキル基、−ＣＲ ^１ａＲ ^１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨ−により置き換えることができる）であり；
Ｒ ^１２は、水素原子及び低級アルキル基から選択され；
Ｒ ^１５は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基及びハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基並びに（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
ｍは、０又は１〜６の整数であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ^１９は、水素原子又は低級アルキル基であり；
Ｒ^２０は、水素原子、低級アルキル基及びヒドロキシ（低級アルキル）基から選択され；又は
Ｒ^１９及びＲ^２０が一緒になって炭素原子５〜１０個のスピロ縮合炭素環を形成し；
Ｒ^２１は、水素原子であり；
Ｒ^２２は、ヒドロキシ基、及び低級アルコキシ基から選択され；又は
Ｒ^２１及びＲ^２２が一緒になってカルボニル基又はビニル置換基を形成し；又は
Ｒ^４及びＲ^２１が一緒になって第６の環を形成するが；
但し、Ａは、ＣＨ _２ではないものとする）
を有する、化合物。
Ｒ^４及びＲ^２１が一緒になって第６の環を形成する、式：

で表される、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^４及びＲ^２１が第６の環を形成する、式：

（式中、
Ｒ^１９は、水素原子であり；
Ｒ^２０は、ヒドロキシ（低級アルキル）基であり；及び
Ｒ^２２は、低級アルコキシ基である）
で表される、請求項６に記載のモルフィナン。
がフェニル基であり、Ｒ^１０が水素原子であり、並びにＲ^１１がピリジニル基、フェニル基、ハロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基及びフェノキシ基から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
がフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、カルバゾール基、ジベンゾフラン基及びジベンゾチオフェン基から選択され、並びにＲ^１０及びＲ^１１の一方が水素原子であり、他方が水素原子、メトキシ基、ハロゲン原子又はメチル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
がピリジニル基であり、Ｒ^１０が水素原子であり、並びにＲ^１１がフェニル基、ハロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基及びフェノキシ基から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
式：

（式中、

は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ａは、（ＣＨ _２） _ｎ（式中、１以上のＣＨ _２を−Ｏ−、シクロアルキル基又は−ＣＲ ^１ａＲ ^１ｂにより置き換えることができる）であり；
Ｒ ^１ａ及びＲ ^１ｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基から選択され；
Ｒ ^２及びＲ ^２ａは、両方共に水素原子であるか、又はＲ ^２及びＲ ^２ａが一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ ^３は、水素原子、Ｃ _１〜Ｃ _８炭化水素基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ ^４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ _１〜Ｃ _２０アルキル基、及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されるＣ _１〜Ｃ _２０アルキル基から選択され；
Ｒ ^７は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；
Ｒ ^１０は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基及びハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基並びに（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
Ｒ ^１１は、Ｈ又は

であり；

は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ａ’は、（ＣＨ _２） _ｍ（式中、１以上のＣＨ _２を−Ｏ−、シクロアルキル基、−ＣＲ ^１ａＲ ^１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨ−により置き換えることができる）であり；
Ｒ ^１２は、水素原子及び低級アルキル基から選択され；
Ｒ ^１５は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル基及びハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ基並びに（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
ｍは、０又は１〜６の整数であり；並びに
ｎは、１〜６の整数であるが；
但し、Ａは、ＣＨ _２ではないものとし；
Ｒ^５及びＲ^６が一緒になって１個の炭素環式環を形成し、前記環が場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、カルボニル基、ビニル基、−ＮＨ_２基、又は−ＯＣＨ_３基から選択される付加的置換基を有する）
で表される、化合物。
前記環が６員の炭素環式環である、請求項１３に記載の化合物。
痛み、かゆみ、下痢、過敏性腸症候群、胃腸運動障害、肥満症、呼吸抑制、痙攣、咳、痛覚過敏、運動障害及び薬物嗜癖からなる群から選択される疾患を治療するための組成物の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。