JP2010527374A - 縮合環複素環オピオイド - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）で表される化合物が開示される。これらの化合物において、（１）又は（２）は、複素環式環である。前記化合物は、鎮痛薬、かゆみ止め薬、下痢止め薬、抗痙攣薬、鎮咳薬、食欲抑制薬／抗肥満剤として、並びに痛覚過敏、薬物嗜癖、呼吸抑制、ジスキネジア、痛み（神経障害性の痛みを含む）、過敏性腸症候群及び胃腸運動障害のための治療薬として有用である。

Description

発明の詳細な説明
《連邦政府による資金提供を受けた研究》
以下の発明は、米国保健社会福祉省によって授与された契約番号Ｒ０１ＤＡ１２１８０の下で、米国政府支援によりなされたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、複素環部分を含有するオピオイド受容体結合性化合物に関する。前記化合物は、鎮痛薬、下痢止め薬、抗痙攣薬、抗肥満剤、鎮咳薬、抗コカイン薬、及び抗嗜癖薬として有用である。
発明の背景
１８０５年のモルヒネの単離以来、オピエートは熱心な研究の対象であり、オピエート又はオピエート様活性を有する何千もの化合物が同定されてきた。ヒトの痛覚脱失を引き起こすために使用される化合物（例えば、モルヒネ）及びヒトの薬物嗜癖を治療するために使用される化合物（例えば、ナルトレキソン及びシクラゾシン）を含む多くのオピオイド受容体相互作用性化合物は、経口生体利用率が乏しく、体内からの消失速度が非常に迅速であるため、有用性には限界があった。これが、ベンゾモルファン類［（例えばシクラゾシン及びＥＫＣ（エチルケトシクラゾシン）］としても知られている２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン（benzazocine）類の８位のヒドロキシル基（ＯＨ）及びモルフィナン類（例えばモルヒネ）の対応する３位のＯＨ基の存在によるものであることは多くの実例中で示されてきた。
Figure 2010527374
これらのヒドロキシル基の高い極性により、親分子の経口吸収が遅延する。更に、８位（又は３位）のＯＨ基は、スルホン化及びグルクロン酸抱合（第ＩＩ相代謝）を受けやすく、両方とも活性化合物の迅速な排泄を促進し、その結果、活性化合物に対して不都合なほど短い半減期をもたらす。２００１年のＷｅｎｔｌａｎｄの刊行物に至るまでずっと、過去７０年の当技術分野における一貫した経験は、８位（又は３位）のＯＨ基の除去又は置換により、薬理学的に不活性な化合物がもたらされたということであった。
米国特許第６，７８４，１８７号明細書（Ｗｅｎｔｌａｎｄに属する）は、オピオイドのフェノール性ＯＨをＣＯＮＨ２により置き換えることができることを開示した。オピオイドのシクラゾシンシリーズにおいては、８−カルボキサミドシクラゾシン（８−ＣＡＣ）が、μ及びκオピオイド受容体に対して高い親和性を有することが示された。インビボでの研究においては、８−ＣＡＣは高い痛覚抑制活性を示し、８−ＣＡＣとシクラゾシンの両方をマウスに１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与したときに、シクラゾシンよりもかなり長い活性持続時間を示した（１５時間対２時間）。８−ＣＡＣに対する予備的な構造活性相関研究では、カルボキサミド基窒素原子のメチル基又はフェニル基での一置換がモルモットのμ受容体に対する結合親和性を、それぞれ７５倍及び２３１３倍減少させ、一方カルボキサミド基のジメチル化が結合親和性を９３７５倍減少させたことが明らかになった。カルボキサミド基窒素原子のこれらの基での置換がかかる有害効果を有するという発見は、アミド基のＮＨ２がオピオイド結合に対して極めて重要であることを示唆した。
《発明の要約》
本発明者らは今、前記８位を芳香環の７又は９位のいずれかへと戻して環化することができ、その結果、優れたオピオイド結合性と恐らくは良好な代謝安定性とを示す化合物を得ることができることを見出した。従って、本発明の化合物は、鎮痛薬、かゆみ止め薬、下痢止め薬、抗痙攣薬、鎮咳薬、食欲抑制薬として有用であり、並びに痛覚過敏、薬物嗜癖、呼吸抑制（respiratory depression）、ジスキネジア、痛み（神経障害性の痛みを含む）、過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome）及び胃腸運動障害（gastrointestinal motility disorder）のための治療薬（treatments）として有用である。本明細書で用いる薬物嗜癖としては、アルコール及びニコチン嗜癖が挙げられる。本化合物は免疫抑制剤及び抗炎症剤としても有用であることができ、そして、虚血性障害減少（及び心臓保護）のためにも、学習及び記憶の改善のためにも、並びに尿失禁の治療のためにも有用であり得るという証拠が文献に存在する。血液脳関門を横断しないこれらの化学種はまた、オピオイド誘発性便秘及び尿閉の治療にも有用である。
或る観点においては、本発明は、式：
Figure 2010527374
 （式中、
Figure 2010527374
 は、置換することができるか又は更に縮合して１〜３環を形成することができる複素環であり；
Ｑａは、
Figure 2010527374
 から選択され；
Ｑｂは、
Figure 2010527374
 から選択され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ９であり；
Ｒ２及びＲ２ａは、両方共に水素原子であるか、又はＲ２及びＲ２ａが一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基、及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換される（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ７は、水素原子、ＮＨＲ９及びヒドロキシ基から選択され；又は
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が一緒になって１〜３環を形成することができ、前記環が場合により更に置換基を有し；
Ｒ９は、その各出現において独立して、Ｈ、アルキル基又は
Figure 2010527374
 であり；
Ｕは、（ＣＨ２）ｎ（式中、１つ以上のＣＨ２を、−Ｏ−、シクロアルキル基又は−ＣＲ１ａＲ１ｂで置き換えることができる）であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択され；
Ａｒは、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ｒ１０は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基並びに（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
Ｒ１１は、Ｈ又は
Figure 2010527374
 であり；
Figure 2010527374
 は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ｕ’は、（ＣＨ２）ｍ（式中、１つ以上のＣＨ２を、−Ｏ−、シクロアルキル基、−ＣＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−又は-ＮＨ−により置き換えることができる）であり；
Ｒ１５は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基並びに（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
ｍは、０又は整数１〜６であり；並びに
ｎは、整数１〜６である）
で表される化合物に関する。
前述の構造の下位分類としては下記のものが挙げられる：
Ａ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が更なる環を形成しない、前記構造で表される２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン類：
Figure 2010527374
 Ｂ）Ｒ５及びＲ６が１環を形成するモルフィナン類：
Figure 2010527374
 Ｃ）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が２環を形成するモルフィナン類：
Figure 2010527374
 （式中、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であり；
Ｒ１９は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ２０は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びヒドロキシ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）基から選択され；又はＲ１９及びＲ２０が一緒になって炭素原子５〜１０個のスピロ縮合炭素環を形成し；
Ｒ２１は、水素原子であり；
Ｒ２２は、ヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；又は
Ｒ２１及びＲ２２が一緒になってカルボニル置換基又はビニル置換基を形成する）
Ｄ）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が２環を形成し、且つ窒素原子が四級化されるモルフィナン類：
Figure 2010527374
 （式中、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であり；
Ｒ１９は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ２０は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びヒドロキシ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）基から選択され；又はＲ１９及びＲ２０が一緒になって炭素原子５〜１０個のスピロ縮合炭素環を形成し；
Ｒ２１は、水素原子であり；
Ｒ２２は、ヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；又は
Ｒ２１及びＲ２２が一緒になってカルボニル置換基又はビニル置換基を形成し；並びに
Ｅ−は、薬学的に許容可能なアニオンである）
並びに
Ｅ）Ｒ４及びＲ１１が飽和又は不飽和であることができる更なる第６の環を形成するモルフィナン類：
Figure 2010527374
 その他の観点においては、本発明は、式：
Figure 2010527374
 （式中、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１２から選択され；
Ｒ２及びＲ２ａは、両方共に水素原子であるか、又はＲ２及びＲ２ａが一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基、及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換される（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
又はＲ４、Ｒ５及びＲ６が一緒になって１〜３環を形成することができ、前記環が場合により、更に置換基を有し；
Ｒ９は、その各出現において独立して、Ｈ、アルキル基及び
Figure 2010527374
 から選択され；
Ｕは、（ＣＨ２）ｎ（式中、１つ以上のＣＨ２を、−Ｏ−、シクロアルキル基又は−ＣＲ１ａＲ１ｂにより置き換えることができる）であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択され；
Ａｒは、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ｒ１０は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基並びに（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
Ｒ１１は、Ｈ又は
Figure 2010527374
 であり；
Figure 2010527374
 は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
Ｕ’は、（ＣＨ２）ｍ（式中、１つ以上のＣＨ２を、−Ｏ−、シクロアルキル基、−ＣＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨ−により置き換えることができる）であり；
Ｒ１２は、水素原子及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
Ｒ１５は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基並びに（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
Ｒ１７又はＲ１８の一方は、ＮＨＲ９であり、他方は、水素原子であり；
ｍは、０又は整数１〜６であり；並びに
ｎは、整数１〜６である）
で表される化合物に関する。
その他の観点においては、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び上記の化合物を含む医薬製剤に関する。
その他の観点においては、本発明は、前記化合物をオピオイド受容体と接触させることを含む、前記オピオイド受容体を介した応答を変えることにより疾患又は病態を治療する方法に関する。
《発明の詳細な説明》
長年のＳＡＲ研究から、モルフィナン類及びベンゾモルファン類のヒドロキシル基はオピエート受容体の特定の部位と相互に作用することが知られている。本発明者らは今、驚くべきことに、ヒドロキシル基を、もともとヒドロキシル基が占めていた位置を占める炭素原子を介して芳香環に縮合される複素環で置き換えることができることを見出した。かなり広範囲の縮合複素環類が、２５０ナノモル未満の望ましい範囲で、少なくとも１つのオピオイド結合部位（μ、δ又はκ）に結合性を示す。
或る観点においては、本発明は、式：
Figure 2010527374
 で表される化合物に関する。
この亜属は、複素環式環がベンゾアゾシンの８，９位に縮合される化合物を含む。特定の実施態様においては、
Figure 2010527374
 は、
Figure 2010527374
 から選択され、前記化合物は、式：
Figure 2010527374
 で表されるものである。
その他の観点においては、本発明は、式：
Figure 2010527374
 で表される化合物に関する。
この亜属は、複素環式環がベンゾアゾシンの７，８位に縮合される化合物を含む。特定の実施態様においては、
Figure 2010527374
 は、
Figure 2010527374
 から選択され、前記化合物は、式：
Figure 2010527374
 で表されるものである。
その他の観点においては、本発明は、式：
Figure 2010527374
 （式中、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１２又は−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１２である）で表される化合物に関する。これらの化合物は、７，８縮合ピリミジン類合成の中間体としても及びそれ自体でオピオイド受容体結合性化合物としても有用である（下記表１の実施例６を参照のこと）。通例、Ｒ１２は、水素原子であろう。
或る主要下位分類においては、基Ｒ９は、ビフェニル基及びジアリールエーテル基などである。例示的な式は、
Figure 2010527374
 である。
Ｒ９の好ましい値（複数）は、水素原子及び式中、以下のものである。
（ａ）
Figure 2010527374
 がフェニル基であり、Ｒ１０が水素原子であり、及びＲ１１が
Figure 2010527374
 である。その結果、Ｒ１１がピリジニル基、フェニル基、ハロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基（前記すべてにおいて、Ａ’は直接結合である）及びフェノキシ基（ここで、Ａ’は−Ｏ−である）を表す。
（ｂ）
Figure 2010527374
 がフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、カルバゾール基、ジベンゾフラン基及びジベンゾチオフェン基から選択され、Ｒ１０が水素原子、メトキシ基、ハロゲン原子又はメチル基であり；並びにＲ１１が水素原子である。
（ｃ）
Figure 2010527374
 がピリジニル基であり、Ｒ１０が水素原子であり、並びにＲ１１がフェニル基、ハロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基及びフェノキシ基から選択される。
μ、δ及びκアゴニストである化合物は鎮痛活性を示し；選択的μアゴニストである化合物は下痢止め活性を示し、ジスキネジアの治療に有用であり；μアンタゴニスト及びκアゴニストはヘロイン、コカイン、アルコール及びニコチン嗜癖の治療に有用であり；κアゴニストはまたかゆみ止め薬でもあり、痛覚過敏の治療に有用であることが当該技術分野において知られている。最近、κアゴニストがレトロウイルス感染症の治療にも有用であることが見出されている［Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１，１１４１−１１５１（２００１）］。一般に、前記タイプＩＩＩのモルフィナン類の右旋性異性体は、鎮咳薬及び抗痙攣薬として有用である。
周知の高い親和性を有するオピオイド受容体リガンドを、次の諸チャートに示す。これらの化合物においてフェノール性ＯＨ（８で示す）を有する炭素原子とそれに隣接する炭素原子（７又は９で示す）に縮合環
Figure 2010527374
 を結合することにより、オピオイド活性を示す化合物が製造される。当業者には明らかなように、Ｑｂを含有する環は、既にＣ−７位に置換基を所有するモルフィナン類及びチャート２及び３の類似化合物に結合されることはない。本発明の実施態様は、次の諸チャートに示した化合物のそれぞれを含むが、諸チャートにおいてフェノール性ヒドロキシル基は、フェノール性ＯＨを結合する炭素原子とそれに隣接する炭素原子に結合される縮合環により置き換えられる。
Figure 2010527374
Figure 2010527374
Figure 2010527374
Figure 2010527374
Figure 2010527374
他のオピオイド受容体リガンドは、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９６，ｐａｇｅｓ ３２１−４４のＡｌｄｒｉｃｈ，Ｊ．Ｖ．“Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”に記載されている。この開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明者らは、オピオイド受容体で相互に作用する周知化合物の一連の縮合環類似体についてオピオイド受容体結合性を検討してきた。化合物をスクリーニングするために用いる結合アッセイは、以前にＮｅｕｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｄｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｒｐｈｉｎａｎ Ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ κ ａｎｄ μ Ｏｐｉｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５１６２により報告されているアッセイと同様である。ヒトのオピオイド受容体の一つの型を安定して発現するＣＨＯ細胞からの膜タンパク質を、１ｎＭ［３Ｈ］Ｕ６９，５９３１０（κ）、０．２５ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ１１（μ）又は０．２ｎＭ［３Ｈ］ナルトリンドール１２（δ）のいずれかの存在下に、最終容積１ｍＬの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中で、２５℃で、異なる１２濃度の化合物とともにインキュベートした。［３Ｈ］Ｕ６９，５９３及び［３Ｈ］ＤＡＭＧＯについては、インキュベーション時間６０分を用いた。［３Ｈ］ナルトリンドールの受容体との会合がより遅いため、この放射性リガンドについては、３時間のインキュベーションを用いた。［３Ｈ］ナルトリンドールとともにインキュベートされる試料には更に、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリドを含有させた。非特異的結合は、１０μＭナロキソンを含めることにより測定した。Ｂｒａｎｄｅｌの４８ウェルセルハーベスターを用いて、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ ＳｃｈｕｅｌｌのＮｏ．３２ガラス繊維フィルターを通して試料を濾過することにより、結合を停止させた。その後、フィルターを、冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）３ｍＬで３回洗浄して、２ｍＬのエコシンチＡ（Ecoscint A）シンチレーション液中でカウントした。［３Ｈ］ナルトリンドール及び［３Ｈ］Ｕ６９，５９３の結合については、フィルターを、使用前少なくとも６０分間、０．１％ポリエチレンイミン中に浸漬した。ＩＣ５０値は、対数プロビット解析への最小二乗適合により計算した。非放射性化合物のＫｉ値は、方程式Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／１＋Ｓから計算した。この式中、Ｓ＝（放射性リガンド濃度）／（放射性リガンドのＫｄ）である１３。データは、３回ずつ行なう少なくとも３実験からの平均値±ＳＥＭである。
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ。最終容積０．５ｍＬ中で、異なる１２濃度の各試験化合物を、ヒトのκ、δ又はμオピオイド受容体のいずれかを安定して発現するＣＨＯ細胞膜１５μｇ（κ）、１０μｇ（δ）又は７．５μｇ（μ）とともにインキュベートした。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ ＥＧＴＡ、３μＭ ＧＤＰ、及び１００ｍＭ ＮａＣｌからなっていた。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの最終濃度は０．０８０ｎＭであった。非特異的結合は、１０μＭ ＧＴＰγＳを含めることにより測定した。結合は、膜の添加により開始した。３０℃で６０分のインキュベーション後、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ ＳｃｈｕｅｌｌのＮｏ．３２ガラス繊維フィルターを通して、試料を濾過した。フィルターを冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で３回洗浄して、２ｍＬのエコシンチ（Ecoscint）シンチレーション液中でカウントした。データは、３回ずつ行なう少なくとも３つの別個の実験からの平均Ｅｍａｘ及びＥＣ５０値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Ｅｍａｘ値の計算については、基礎の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を０％に設定した。μオピオイド受容体における化合物のアンタゴニスト活性を定量するために、μオピオイド受容体を発現するＣＨＯ膜を、２００ｎＭのμアゴニストＤＡＭＧＯ存在下に、異なる１２濃度の化合物とともにインキュベートした。κオピオイド受容体における化合物のアンタゴニスト活性を定量するために、κオピオイド受容体を発現するＣＨＯ膜を、１００ｎＭのκアゴニストＵ５０，４８８存在下に、化合物とともにインキュベートした。化合物がδ受容体におけるアンタゴニストであるかどうかを決定するために、δ受容体を発現するＣＨＯ膜を、１０ｎＭのδ選択的アゴニストＳＮＣ８０存在下に、異なる１２濃度の試験化合物とともにインキュベートした。
実施例
Figure 2010527374
Figure 2010527374
抗侵害受容活性は、Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６４，１０２１−１０２７（１９９３），ｐａｇｅ １０２２］に記載の方法により評価される。本発明の化合物のＥＤ５０値は、マウスの酢酸ライジング試験で、脳室内投与したとき、１００ｎｍｏｌ未満であることが期待される。更に、腹腔内投与したとき、本発明の化合物について、その「親」化合物に比べて作用持続時間の増加が期待される。
定義
この明細書の全体にわたり、用語及び置換基はその定義が保持される。
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基、及びシクロブチル基などが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又はそれ未満のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基としては炭素原子３〜８個の環状炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などが含まれる。
アルコキシ基又はアルコキシル基は、酸素原子を介して親構造に結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。
アリール基及びヘテロアリール基は、５若しくは６員の芳香環基、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する５若しくは６員の芳香族複素環基；二環式９若しくは１０員の芳香環系基、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する二環式９若しくは１０員の芳香族複素環系基；あるいは、三環式１３若しくは１４員の芳香環系基、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する三環式１３若しくは１４員の芳香族複素環系基を意味する。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが挙げられる。
アリールアルキル基は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル基、及びフェネチル基などが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を意味する。例としては、例えばピリジニルメチル基、及びピリミジニルエチル基などが挙げられる。
複素環基は、１〜２個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子）により置き換えられているシクロアルキル残基又はアリール残基を意味する。ヘテロアリール基は、複素環基の下位集合を形成する。本発明の範囲内に入る複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、０３テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するときは、一般にメチレンジオキシフェニル基という）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、及びテトラヒドロフランなどが挙げられる。
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基は、各残基中の３個までのＨ原子を、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、シアノ基、カルボニル基、−ＮＯ２、−ＮＲ１Ｒ２；アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、若しくは置換されたフェニル基、置換されたベンジル基、置換されたヘテロアリール基、置換されたフェノキシ基、置換されたベンジルオキシ基、若しくは置換されたヘテロアリールオキシ基で置き換えられているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。
本明細書に記載する事実上すべての化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し、それにより、鏡像体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義し得るその他の立体異性体を生じ得る。本発明には、それらのラセミ体及び光学的に純粋な形態のみならず全てのそのような可能な異性体もまた含まれることを意味する。モルフィナン類及びベンゾモルファン類の左旋性異性体はより強力な抗侵害受容剤であり、一方右旋性異性体は鎮咳薬又は鎮痙薬として有用であり得ることが一般に見出されている。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができるし、又は従来技術を用いて分割することができる。本明細書に記載する化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含むときで他に特に指定のない限り、化合物にはＥ及びＺ幾何異性体の両方が含まれることを意味する。同様に、すべての互変異性型も含まれることを意味する。例えば、構造表示
Figure 2010527374
 は、互変異性体
Figure 2010527374
 及び
Figure 2010527374
 を両方とも含むことを意味する。
本発明の化合物のなかのあるものは、第四級塩、すなわちカチオン種である。従って、そういう化合物は、常に塩として提供されるであろう。用語「薬学的に許容可能な塩」は、その対イオン（アニオン）が無機酸、有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸及び水（これが正式に水酸化物アニオンを供給する）に由来する塩を指す。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能なアニオンとしては、水酸化物、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重流酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アセトアミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸塩、カンシル酸塩（camsylate）、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、シクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート、エシレート、フッ化物、ギ酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、メシレート、ナパジル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ペクチネートポリマー（pectinate polymer）、フェニルエチルバルビツル酸塩、ピクリン酸塩、ピドレート、プロピオン酸塩、ロダン化物、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクレート（theoclate）、及びトシレートなどが挙げられる。望ましい塩は、クォート（quat）の合成において得られるどのような対イオンのイオン交換によっても得ることができる。これらの方法は、当業者によく知られている。医薬製剤の製造には薬学的に許容可能な対イオンが好ましいであろうが、その他のアニオンは、合成中間体としては全く許容可能である。従って、そのような塩が化学中間体であるとき、Ｘは、ヨウ化物、シュウ酸塩、及びトリフルオロメタンスルホン酸塩などの薬学的に望ましくないアニオンであることができる。本発明の化合物がビスクォート（bisquat）であるとき、対イオンとして、２つの一価アニオン性化学種（例えば、Ｃｌ２）又は単一の二価アニオン性化学種（例えば、フマル酸塩）のいずれかを用いることができる。同様に、オリゴアニオン性化学種を用いて、対イオンに対するクォートの適切な比を有する塩、例えばクエン酸三クォート（(quat)3citrates）を作ることができよう。これらは、自明の等価物であろう。
略語
次の略語及び用語は、全体にわたり示された意味を有する。
Ａｃ ＝ アセチル
ＢＮＢ ＝ ４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸
Ｂｏｃ ＝ ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＰＥ ＝ ２（４−ビフェニリル）エチル ＝
Figure 2010527374
 Ｂｕ ＝ ブチル
ｃ− ＝ シクロ
ＤＡＭＧＯ ＝ Ｔｙｒ−ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＰｈｅ−ＮＨＣＨ２ＯＨ
ＤＢＵ ＝ ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＥＡＤ ＝ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ ＝ ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ＝ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＤＯＲ ＝ δオピオイド受容体
ＤＰＰＦ ＝ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＶＢ ＝ １，４−ジビニルベンゼン
ＥＥＤＱ ＝ ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
Ｆｍｏｃ ＝ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ ＝ ガスクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ ＝ ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡｃ ＝ 酢酸
ＨＯＢｔ ＝ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＯＲ ＝ κオピオイド受容体
Ｍｅ ＝ メチル
ｍｅｓｙｌ ＝ メタンスルホニル
ＭＯＲ ＝ μオピオイド受容体
ＭＴＢＥ ＝ メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＯ ＝ Ｎ−メチルモルホリンオキシド
ＰＥＧ ＝ ポリエチレングリコール
Ｐｈ ＝ フェニル
ＰｈＯＨ ＝ フェノール
ＰｆＰ ＝ ペンタフルオロフェノール
ＰＰＴＳ ＝ ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰｙＢｒｏＰ ＝ ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ｒｔ ＝ 室温
ｓａｔ’ｄ ＝ 飽和
ｓ− ＝ 第二級
ｔ− ＝ 第三級
ＴＢＤＭＳ ＝ ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ ＝ オルトギ酸トリメチル
ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ ＝ ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｒｔ ＝ トリフェニルメチル
Ｕ６９，５９３ ＝
Figure 2010527374
「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関する用語は、本出願中至る所に出てくる。そのような用語は当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含むプロセスの文脈において使用される。その文脈において、保護基は、保護しなければ官能基が反応するであろうがその反応が望ましくないようなプロセスの工程の間中、官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、その工程での反応を妨害するが、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去、即ち「脱保護」は、官能基が妨害する反応（単数）又は反応（複数）の完結後に行なわれる。従って、一連の試薬が下記のように指定されるとき、当業者は、「保護基」として適しているような基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１］において論じられている。前記教科書は参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、下に記載する経路のうちの１つにより合成される。
Figure 2010527374
Figure 2010527374
Figure 2010527374
Figure 2010527374
実験の項
プロトンＮＭＲスペクトル及びある場合において１３ＣＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００又は５００ＮＭＲスペクトロメーターにより、ＣＤＣｌ３に溶解した試料について内部標準物質（internal reference）としてテトラメチルシランを用いて得た。ＣＤ３ＯＤ及びＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した試料は、その溶媒を基準とした。プロトンＮＭＲ多重度データは、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、及びｂｒ（ブロード）で示す。結合定数はヘルツ単位である。直接挿入プローブ化学イオン化質量スペクトルデータは、島津ＧＣ−１７Ａ ＧＣ−ＭＳ質量分析計により得た。直接注入エレクトロスプレーイオン化（正電荷イオンモードにおける）質量スペクトルデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム（ドイツ）により得た。融点は、Ｍｅｌｔｅｍｐキャピラリー融点測定装置により測定し、補正しなかった。赤外スペクトルデータは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐａｒａｇｏｎ １０００ＦＴ−ＩＲ分光光度計により得た。旋光度データは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４１偏光計から得た。すべての試験化合物及び中間体にアサインした構造は、データと一致した。すべての新規な目的物に対する炭素、水素、及び窒素の元素分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪが実施し、注記した以外は、理論値の±０．４％以内にあった；水又はその他の溶媒の存在は、プロトンＮＭＲにより確認した。反応は、一般にアルゴン又は窒素雰囲気中で行なった。市販品として購入した試薬は、別に断らない限り、精製しないで使用した。次の試薬、即ちＮ−ヒドロキシスクシンイミド、フェネチルアミン、３−フェニル−１−プロピルアミン、４−アミノビフェニル、酢酸パラジウム、４−フェニルベンジルアミン及びベンジルアミンは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。次の試薬、即ち２−（４−ビフェニルエチルアミン）は、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。次の試薬、即ち１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］は、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから購入した。ピリジンは、ＫＯＨから蒸留した。ＤＭＦ及びＤＭＳＯは、減圧下にＣａＨ２上で蒸留した。アミン類は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入して、別に示さない限り、受け入れた状態で使用した。トルエン及びＥｔ２Ｏは、ナトリウム金属から蒸留した。ＴＨＦは、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留した。ピリジンは、ＫＯＨから蒸留した。塩化メチレンは、ＣａＨ２から蒸留した。ＤＭＦ及びＤＭＳＯは、減圧下にＣａＨ２から蒸留した。メタノールは、使用する前に、３±モレキュラーシーブス上で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーに対しては、シリカゲル（Ｂｏｄｍａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＩＣＮ ＳｉｌｉＴｅｃｈ ２−６３Ｄ ６０Ａ，２３０〜４００メッシュ）を使用した。
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−７−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−オール（２）及びｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−オール（３）。
２．０ｍＬ氷酢酸中の６９％硝酸（０．２０ｇ）の溶液を、３．０ｍＬ氷酢酸中のシクラゾシン３（１；０．５４２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で添加した。２５℃で３時間撹拌後、ｔｌｃ（薄層クロマトグラフィー）により出発物質の存在が示されたので、更に０．１０ｇｍの６９％硝酸を添加した。２５℃で２時間撹拌後、ｔｌｃによりすべての出発物質が消費されたことが示されたので、反応混合物を氷及び過剰の濃水酸化アンモニウムの混合物に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで処理して、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗固体生成物（crude solid produce）を得て、これを勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ；２０：１→１０：１）により精製して、２（０．２６ｇ，４０％）を灰色がかった白色固体として及び３（０．３５ｇ，５４％）を灰色がかった白色泡状物として得た：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して、それぞれｍｐ１４５°Ｃ及びｍｐ１７５°Ｃを有する灰色がかった白色結晶を得た。
２の場合：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．８１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，４Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．７５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ６５．５３，Ｈ７．７９，Ｎ８．４９．実測値：Ｃ６５．２７，Ｈ７．４１，Ｎ８．２３．
３の場合：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．７９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，４Ｈ），０．５２（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ６６．４４，Ｈ７．７４，Ｎ８．６１．実測値：Ｃ６６．０３，Ｈ７．３３，Ｎ８．４８．
トリフルオロメタンスルホン酸，ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−７−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−イルエステル（１６）。
トリエチルアミン（０．２２ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した２（０．４７ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（０．５８ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた混合物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ；８０：１→４０：１）により精製して、１６（０．５９ｇ，８８％）を灰色がかった白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｍ，４Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｍ，２Ｈ）．
トリフルオロメタンスルホン酸，ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−イルエステル（１７）。
１６を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物３を、灰色がかった白色泡状物としての１７（９３％）に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，４Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｍ，２Ｈ）．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−７−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボニトリル（１８）。
１６（０．２７ｇ，．０６１ｍｍｏｌ）を含有する管に、Ｎ２環境（blanket）下に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１４ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＦ（Ｎ２で脱気したもの），３．０ｍＬ）をＮ２下にカニューレにより添加した。得られた混合物に、１５０℃で１５分間マイクロ波を照射した。得られた混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を、水（Ｘ２）及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；８０：１：０．１）により精製して、１８（０．１４ｇ，７０％）を灰色がかった白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．５４（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボニトリル（１９）。
１８を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物１７を、灰色がかった白色泡状物としての１９（定量的収率）に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．５４（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−７−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（４）。
ｔ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中に溶解した１８（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、８２℃で加熱して、ＫＯＨ（０．０５６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。８２℃で１時間撹拌後、ブライン及びＥｔＯＡｃを添加した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；２０：１：０．１）により精製して、４を灰色がかった白色固体（０．０９８ｇ，８５％）として得た。この固体をアセトンから結晶化し、続いてｉ−ＰｒＯＨ／ｔ−ＢｕＯＨから再結晶して、ｍｐ１９０℃を有する結晶を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．４４（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ６４．７５，Ｈ７．４４，Ｎ１１．９２．実測値：Ｃ６４．４７，Ｈ７．２１，Ｎ１１．５６．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（５）。
４を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物１９を、灰色がかった白色泡状物としての５（４５％）に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．５３（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ６５．５９，Ｈ７．３９，Ｎ１２．０８．実測値：Ｃ６５．３９，Ｈ７．３８，Ｎ１１．９３．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−７−アミノ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（６）。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した４（０．１５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９３ｇ）を添加した。得られた混合物を、パルシェーカー中２５℃で３日間、５５ｐｓｉのＨ２にさらした。混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；３０：１：０．１）により精製して、６（０．０６０ｇ，４４％）を白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７１．７８，Ｈ８．７２，Ｎ１３．２２．実測値：Ｃ７２．００，Ｈ８．８４，Ｎ１２．９８．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−９−アミノ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド（７）。
６を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物５を、灰色がかった白色泡状物としての７（６３％）に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．７５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７１．７８，Ｈ８．７２，Ｎ１３．２２．実測値：Ｃ７２．００，Ｈ８．７３，Ｎ１３．２７．
Ｃｉｓ−（±）−７−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボニトリル（２０）。
６（０．２２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（０．１１ｇｍ，０．７０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波放射下に１００℃で２０分間加熱してから、濃縮した。残渣を１．０Ｎ ＨＣｌに溶解して、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にして、有機物質を酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（コンビフラッシュ（Combiflash）−ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、２０を灰色がかった白色固体（０．１１ｇ）として収率５４％で得た：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）．
Ｃｉｓ−（±）−９−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボニトリル（２２）。
１９（０．１８０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ及びＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、パルシェーカー中２５℃で１５時間、４０ｐｓｉのＨ２にさらした。混合物を濾過し、濃縮して、２２を粗生成物として得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（コンビフラッシュ−ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、灰色がかった白色泡状物（０．０７０ｇ，４７％）を得た：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），２．８０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．５３（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
７，８縮合ピリミジノン誘導体８及び８，９縮合ピリミジノン誘導体９。
６（０．０３５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び２．０ｍＬの８８％ギ酸の混合物を、マイクロ波放射下に１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を過剰のＮＨ４ＯＨを用いて塩基性化して、有機物質を酢酸エチル中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（コンビフラッシュ−ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、８（０．０２０ｇｍ，５４％）を得た。同様に、７（０．０２１ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を９（０．０１６ｇｍ，５０％）に変換した。別法として、７−及び９−ニトロ−シクラゾシン誘導体２／３を含有する、シクラゾシンのニトロ化からの生成物を、個別の位置異性体についての上記と同じ方法を用いて、７−及び９−ニトロ−カルボニトリル誘導体１８／１９の混合物に変換した。１８／１９（１．００ｇｍ，３．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）に溶解して、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６５ｇ）を添加した。得られた混合物を、パルシェーカー中２０時間、２０ｐｓｉの水素にさらしてから、濾過し、濃縮して、２０／２２で汚染された６／７からなる粗生成物を得た。この粗反応生成物（１．０１ｇ）を、１００℃で３７時間、１０ｍＬの８８％ギ酸で処理してから、過剰のＮａＯＨ／Ｈ２Ｏで塩基性にした。有機物質を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン：ＮＨ４ＯＨ）により分離して、８（０．２９８ｇ）及び９（０．３４８ｇｍ）を灰色がかった白色固体として、それぞれ全収率（２工程）３０％及び３５％で得た。
８の場合：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏに対する計算値：Ｃ７４．２７，Ｈ７．７９，Ｎ１２．９９．実測値：Ｃ７３．９５，Ｈ７．８６，Ｎ１２．７８．
９の場合：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），２．９１−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｍ，２Ｈ），０．１３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７３．２５，Ｈ７．８４，Ｎ１２．８１．実測値：Ｃ７３．１４，Ｈ７．９０，Ｎ１２．３８．
７，８縮合アミノピリミジン誘導体１０。
２０（０．１１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＣＨ（ＯＣＨ３）３（２ｍＬ）及び４Åモレキュラーシーブスの混合物を、１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮して、イミデート中間体２１（０．１２０ｇ）を得、これを更に精製することなく、アンモニアガスで飽和したメタノールと混合した。得られた混合物を、マイクロ波放射下に１００℃で１時間加熱し、次いで濃アンモニアで塩基性にした。Ｈ２Ｏで希釈後、有機物質をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出して、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、混合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（コンビフラッシュ−ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）及び結晶化により精製した。所望の生成物１０（０．０７４ｇｍ）を収率５６％（２工程）で灰色がかった白色固体として得た：ｍｐ１９０℃：ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４・０．２５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７３．４７，Ｈ８．１７，Ｎ１７．１４．実測値：Ｃ７３．５９，Ｈ８．０４，Ｎ１６．９２．
７，８縮合ベンジルアミノピリミジン誘導体１２。
１０を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物２１をベンジルアミンで処理して、１２（６９％）を灰色がかった白色泡状物として得た：ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．８１（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）；０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７６．９２，Ｈ７．８９，Ｎ１３．２９．実測値：Ｃ７６．７７，Ｈ７．９９，Ｎ１２．９０．
７，８縮合ビフェニルエチルアミノピリミジン誘導体１４。
１０を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物２１を４−ビフェニルエチルアミンで処理して、１４（７１％）を灰色がかった白色泡状物として得た：ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７９．８１，Ｈ７．６８，Ｎ１０．９５．実測値：Ｃ７９．８８，Ｈ７．６６，Ｎ１０．８３．
８，９縮合アミノピリミジン誘導体１１。
１０を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物２２をイミデート中間体２３に変換し、次いでこれを灰色がかった白色泡状物としての１１（８６％）に変換した：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５３（ｍ，２Ｈ），０．１３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ７３．４７，Ｈ８．１７，Ｎ１７．１４．実測値：Ｃ７３．３３，Ｈ８．０３，Ｎ１６．８５．
８，９縮合ベンジルアミノピリミジン誘導体１３。
７（０．０８４ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（０．４１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波放射下に１００℃で１０分間加熱して、濃縮した。得られた暗色油状物をＨ２Ｏに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にしてから、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（Ｘ３）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、混合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望のアミジン中間体２４を収率８９％で得た。２４（０．１２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン（０．０４４ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び過剰の３０％ＨＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮとともに、マイクロ波放射下に１６０℃で２０分間処理して、濃縮後に油状物を得、これを飽和Ｎａ２ＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（コンビフラッシュ−ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１３（０．１６ｇ）を収率９２％で灰色がかった白色固体として得た：ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．５２（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４・Ｈ２Ｏ：Ｃ７５．３１，Ｈ７．９６，Ｎ１３．０１．実測値：Ｃ７５．６４，Ｈ７．７３，Ｎ１３．０２．
８，９縮合ビフェニルエチルアミノピリミジン誘導体１５。
１３を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物２４を４−ビフェニルエチルアミンで処理して、１５（８６％）を灰色がかった白色泡状物として得た：ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．５２（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７９．８１，Ｈ７．６８，Ｎ１０．９５．実測値：Ｃ７９．５２，Ｈ７．６４，Ｎ１０．８３．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−７−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−アミン２５。
ベンゾフェノンイミン（０．１０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１０ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１４ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．１８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を含有する管に、５ｍＬトルエンに溶解した１６（０．２０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波放射下に１５０℃で１５分間加熱した。２５℃まで冷却すると同時に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２５（０．１２ｇ，５６％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３−７．２８（ｍ，１０Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−アミン２６。
２５を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物１７を、灰色がかった白色泡状物としての２６（８８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−７−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−アミン２７。
化合物２５（０．１３ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解して、４ｍＬの３Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、濃ＮＨ４ＯＨの添加によって塩基性にした。混合物を酢酸エチルで処理して、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗固体生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２７（０．０８０ｇ，９８％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．５２（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−アミン２８。
２７を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物２６を灰色がかった白色泡状物としての２８（８８％）に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．０９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７，８縮合トリアゾール誘導体２９。
化合物２７（０．０６０ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．００６ｇｍ）及びメタノール（２ｍＬ）を、パルシェーカー中２５℃で８時間、４２ｐｓｉのＨ２にさらした。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、やや不安定なジアミン生成物（０．０５６ｇｍ，１００％）を得た。この粗生成物の一部（０．０２５ｇｍ）を１．０ｍＬのＨＯＡｃに溶解した。この溶液にＮａＮＯ２（０．００６ｇ）を添加して、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を過剰の濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化してから、有機物質を酢酸エチル中に抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗固体生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２９（０．０１６ｇ，６２％）を灰色がかった白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６８（ｂｒ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．５２（ｍ，２Ｈ），０．１３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．元素分析 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４・０．３３Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７１．４８，Ｈ８．１４，Ｎ１８．１４．実測値：Ｃ７１．４８，Ｈ８．２４，Ｎ１８．５３．
８，９縮合トリアゾール誘導体３０。
２９を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物２８を、灰色がかった白色泡状物としての３０（全収率６８％）に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０−８．８０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），２．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．１４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．元素分析 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４・０．７０Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７０．００，Ｈ８．３０，Ｎ１８．１３．実測値：Ｃ７０．４４，Ｈ８．１０，Ｎ１７．７８．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−アミン３２。
ベンジルアミン（０．１８ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に室温で、５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の１７（０．２４８ｇｍ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコに添加した。還流冷却器を取り付けて、反応混合物を、還流下で１８時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。冷却した反応混合物を塩化メチレンで希釈して、０．１Ｍ ＮａＯＨ溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、橙色に着色した油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；１０：１：０．１）により精製して、３２を橙色泡状物（０．１７１ｇｍ，７７％）として得た；ｍｐ２１５−２１６℃．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．７０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．６０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，１．５Ｈ），０．８１（ｓ，１．５Ｈ），０．５１−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８，９−ジアミン３３。
１５ｍＬメタノールを、化合物３２（０．１７ｇｍ，０．４２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．２６４ｇｍ，４．２０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４６ｇｍ，０．０４２ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコに添加した。次いで反応混合物を、還流下で２０時間撹拌した。反応完了後、混合物を、セライトを通して濾過し、残渣を過剰のメタノールで洗浄して、合わせたメタノール層を濃縮した。次いで、この濃縮物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムに分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗固体生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；１０：１：０．１）により精製して、やや不安定なジアミノ化合物３３（０．０８０ｇｍ，６７％）を灰色がかった白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），３．０９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２．７４−２６８（ｍ，０．５Ｈ），２．６７−２．６６（ｍ，０．５Ｈ），２．５６−２．５５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５２−２．５１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，４Ｈ），０．５０−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値，２８６．２２８３；実測値，２８６．２２６４（Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３に対して）．
８，９縮合イミダゾール誘導体３４。
１０ｍＬギ酸中の化合物３３（０．２４０ｇｍ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下に還流下で２０時間撹拌した。反応完了後、溶液を０℃まで冷却してから、濃ＮＨ４ＯＨで注意深く塩基性化した。次いで、有機物質を塩化メチレン中に抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗固体生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；４０：９：１）により精製して、化合物３４（０．１７０ｇｍ，６９％）を灰色がかった白色泡状物として得た。この生成物を１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理することにより、そのＨＣｌ塩に変換した。粗製の塩をＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨで結晶化して、ｍｐ２１８℃を有する白色結晶性固体を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．元素分析 Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ６０．４８，Ｈ７．４８，Ｎ１１．１４．実測値Ｃ６０．１４，Ｈ７．６３，Ｎ１０．８４．
８，９縮合イミダゾール誘導体３５。
１．５ｍＬ酢酸中の化合物３３（０．０９０ｇｍ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波放射下に１３０℃で３０分間加熱した。反応完了後、溶液を０℃まで冷却してから、濃ＮＨ４ＯＨで注意深く塩基性化した。次いで、有機物質を塩化メチレン中に抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗固体生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；１０：１：０．１）により精製して、化合物３５（０．０６１ｇｍ，６２％）を灰色がかった白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２．７１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５０−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．元素分析 Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３・０．６３Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７４．６７，Ｈ９．１６，Ｎ１３．１０．実測値Ｃ７４．９０，Ｈ８．９０，Ｎ１３．１０．
８，９縮合イミダゾール誘導体３６。
トルエン中のホスゲン溶液２ｍＬを、化合物３３（０．０７５ｇｍ，０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に添加して、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈してから、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。次いで、有機物質を塩化メチレン中に抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗固体生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；１０：１：０．１）により精製して、化合物３６（０．０６４ｇｍ，７８％）を灰色がかった白色固体として得、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで結晶化して、ｍｐ１７２℃を有する固体を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２．７４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１８７（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．元素分析 Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７３．２８，Ｈ８．０９，Ｎ１３．４９．実測値Ｃ７２．２３，Ｈ８．１４，Ｎ１３．３０．
８，９縮合イミダゾール誘導体３７。
３５を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物３３をＣＨ３ＣＨ２ＣＯ２Ｈで処理して、３７（収率８８％）を灰色がかった白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．３７−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５４−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．０８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
８，９縮合イミダゾール誘導体３８。
３５を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物３３を（ＣＨ３）２ＣＨＣＯ２Ｈで処理して、３８（収率７１％）を灰色がかった白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝６，１９Ｈｚ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝２，１２Ｈｚ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２−１．１５（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５６−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
８，９縮合イミダゾール誘導体３９。
３５を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物３３をｃ−Ｃ３Ｈ５ＣＯ２Ｈで処理して、３９（収率８６％）を黄色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝８，１８Ｈｚ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８（ｍ，３Ｈ），０．５６−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．０７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
Ｃｉｓ−（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−７，８−ジアミン４０。
１０ｍＬメタノール中の化合物２８（０．０８０ｇｍ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．００８ｇｍ）を添加した。懸濁液をパル水素化装置に入れて、４０ｐｓｉの圧力下に２５℃で８時間振とうした。次いで、反応混合物をセライト上で濾過した。濾液を真空中で濃縮して、化合物４０をやや不安定な灰色がかった白色泡状物として定量的収率で得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．００−４．００（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝６，１４Ｈｚ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．７３−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．０１−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１，２＝４，１３Ｈｚ）ｐｐｍ．
７，８縮合イミダゾール誘導体４１。
３５を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物４０をＨＣＯ２Ｈで処理して、４１（収率８０％）を灰色がかった白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８及び９．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９７及び７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８及び７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０４及び７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．１９−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２．８８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ），２．３５−２．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ），２．０２−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９４及び１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９６及び０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８９−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．１０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．；元素分析 Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３・０．５Ｈ２Ｏ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２に対する計算値：Ｃ６８．８６，Ｈ７．９８，Ｎ１２．４２．実測値Ｃ６９．１９，Ｈ７．５３，Ｎ１１．９８．
７，８縮合イミダゾール誘導体４２。
３５を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、化合物４０をＣＨ３ＣＯ２Ｈで処理して、４２（収率９７％）を灰色がかった白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９２−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．０８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．元素分析 Ｃ２０Ｈ２７ＩＮ３０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７５．４３，Ｈ８．８６，Ｎ１３．１９．実測値Ｃ７４．９９，Ｈ８．５１，Ｎ１２．９８．
７，８縮合イソオキサゾール誘導体４３。
１０ｍＬのＨＣｌ（３７％）中の化合物１８（０．４８ｇｍ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．６７ｇｍ，７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで２Ｎ ＮａＯＨ溶液で注意深く塩基性化した。次いで有機物質をＥｔＯＡｃ中に抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗固体生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；１０：１：０．１）により精製して、化合物４３（０．１８ｇｍ，３９％）を灰色がかった白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９１−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．０６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．元素分析 Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ・０．１Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ７２．８６，Ｈ８．１１，Ｎ１３．４２．実測値Ｃ７２．６２，Ｈ８．２０，Ｎ１３．１９．
一般に、上記の化学反応は、周知のコア構造の上に見出される様々な官能基の存在下に正しく機能する。例外があれば、遊離型の６−ＯＨを有するモルヒネ及び同族体であろう。この６−ＯＨはＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリル）基により保護することができる［Ｗｅｎｔｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ．．．”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，３５５８−３５６５（２０００）を参照のこと］。前記文献の全内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。

Claims (21)

  1. 式：
    Figure 2010527374
     （式中、
    Figure 2010527374
     は、置換することができるか又は更に縮合して１〜３環を形成することができる複素環であり；
    Ｑａは、
    Figure 2010527374
     から選択されるが、
    但し、Ｑａが
    Figure 2010527374
     であるとき、
    Figure 2010527374
     はピリジノン環ではないものとし；
    Ｑｂは、
    Figure 2010527374
     から選択され；
    Ｘは、Ｎ又はＣＲ９であり；
    Ｒ２及びＲ２ａは、両方共に水素原子であるか、又はＲ２及びＲ２ａが一緒になって＝Ｏであり；
    Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基、及び、ヒドロキシ基又はカルボニル基で置換される（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択され；
    Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒ７は、水素原子、ＮＨＲ９及びヒドロキシ基から選択され；又は
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が一緒になって１〜３環を形成することができ、前記環が場合により更に置換基を有し；
    Ｒ９は、その各出現において独立して、Ｈ、アルキル基及び
    Figure 2010527374
     から選択され；
    Ｕは、（ＣＨ２）ｎ（式中、１つ以上のＣＨ２を、−Ｏ−、シクロアルキル基又は−ＣＲ１ａＲ１ｂで置き換えることができる）であり；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択され；
    Ａｒは、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
    Ｒ１０は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基並びに（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
    Ｒ１１は、Ｈ又は
    Figure 2010527374
     であり；
    Figure 2010527374
     は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
    Ｕ’は、（ＣＨ２）ｍ（式中、１つ以上のＣＨ２を、−Ｏ−、シクロアルキル基、−ＣＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨ−により置き換えることができる）であり；
    Ｒ１５は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基並びに（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
    ｍは、０又は整数１〜６であり；そして
    ｎは、整数１〜６である）
    で表される化合物。
  2. 式：
    Figure 2010527374
     （式中、
    Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ７）炭化水素基、ヘテロシクリル基、及びヒドロキシアルキル基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基、及び、ヒドロキシ基又はカルボニル基で置換される（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択され；
    Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；そして
    Ｒ７は、水素原子又はヒドロキシ基である）
    で表される、請求項１に記載の２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン。
  3. Ｒ３が、水素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、フェニル基、ビニル基、ジメチルビニル基、ヒドロキシシクロプロピル基、フラニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５が、メチル基であり；
    Ｒ６が、メチル基又はエチル基であり；そして
    Ｒ９が、水素原子、メチル基、ベンジル基及び２−（ビフェニリル）エチル基から選択される、請求項２に記載の２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン。
  4. Ｒ５及びＲ６が一緒になって１環を形成する請求項１に記載のモルフィナンであって、前記モルフィナンが構造：
    Figure 2010527374
     （式中、Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ７）炭化水素基、ヘテロシクリル基、及びヒドロキシアルキル基から選択される）
    を有する、前記モルフィナン。
  5. Ｒ２及びＲ２ａが、水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
    Ｒ４が、水素原子、ヒドロキシ基又はアミノ基であり；そして
    Ｒ７が、水素原子である、請求項４に記載のモルフィナン。
  6. Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が一緒になって２環を形成する、構造：
    Figure 2010527374
     （式中、
    Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ７）炭化水素基、ヘテロシクリル基、及びヒドロキシアルキル基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であり；
    Ｒ１９は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒ２０は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びヒドロキシ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）基から選択され；又はＲ１９及びＲ２０が一緒になって炭素原子５〜１０個のスピロ縮合炭素環を形成し；
    Ｒ２１は、水素原子であり；
    Ｒ２２は、ヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；又は
    Ｒ２１及びＲ２２が一緒になってカルボニル置換基又はビニル置換基を形成し；又は
    Ｒ４及びＲ２１が一緒になって第６の環を形成する）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ４及びＲ２１が一緒になって第６の環を形成する、式：
    Figure 2010527374
     で表される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ４及びＲ２１が第６の環を形成する、式
    Figure 2010527374
     （式中、
    Ｒ１９は、水素原子であり；
    Ｒ２０は、ヒドロキシ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）基であり；及び
    Ｒ２２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基である）
    で表される、請求項６に記載のモルフィナン。
  9. 式：
    Figure 2010527374
     （式中、
    Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であり；
    Ｒ１９は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒ２０は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びヒドロキシ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）基から選択され；又は
    Ｒ１９及びＲ２０が一緒になって炭素原子５〜１０個のスピロ縮合炭素環を形成し；
    Ｒ２１は、水素原子であり；
    Ｒ２２は、ヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；又は
    Ｒ２１及びＲ２２が一緒になってカルボニル置換基又はビニル置換基を形成し；そして
    Ｅ−は、薬学的に許容可能なアニオンである）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  10. Figure 2010527374
     が、
    Figure 2010527374
     である、請求項１に記載の化合物。
  11. Figure 2010527374
     が、
    Figure 2010527374
     から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Figure 2010527374
     が、
    Figure 2010527374
     から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ９が、水素原子及び（Ｃ１〜Ｃ２０）炭化水素基から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. 式：
    Figure 2010527374
     （式中、
    Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１２から選択され；
    Ｒ２及びＲ２ａは、両方共に水素原子であるか、又はＲ２及びＲ２ａが一緒になって＝Ｏであり；
    Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基、及び、ヒドロキシ基又はカルボニル基で置換される（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択され；
    Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
    又はＲ４、Ｒ５及びＲ６が一緒になって１〜３環を形成することができ、前記環が場合により、更に置換基を有し；
    Ｒ９は、その各出現において独立して、Ｈ、アルキル基及び
    Figure 2010527374
     から選択され；
    Ｕは、（ＣＨ２）ｎ（式中、１つ以上のＣＨ２を、−Ｏ−、シクロアルキル基又は−ＣＲ１ａＲ１ｂにより置き換えることができる）であり；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜６）アルコキシ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択され；
    Ａｒは、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
    Ｒ１０は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基並びに（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
    Ｒ１１は、Ｈ又は
    Figure 2010527374
     であり；
    Figure 2010527374
     は、１〜３環のアリール又はヘテロアリール残基であり；
    Ｕ’は、（ＣＨ２）ｍ（式中、１つ以上のＣＨ２を、−Ｏ−、シクロアルキル基、−ＣＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−又は-ＮＨ−により置き換えることができる）であり；
    Ｒ１２は、水素原子及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
    Ｒ１５は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基並びに（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１つ又は２つの残基であり；
    Ｒ１７又はＲ１８の一方は、ＮＨＲ９であり、他方は、水素原子であり；
    ｍは、０又は整数１〜６であり；そして
    ｎは、整数１〜６である）
    で表される化合物。
  15. Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ２及びＲ２ａが、水素原子であり；
    Ｒ３が、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、アリル基及びテトラヒドロフラニルメチル基から選択され；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５が、メチル基であり；そして
    Ｒ６がメチル基又はエチル基である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 薬学的に許容可能な担体及び請求項１〜９、１４又は１５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬製剤。
  17. 請求項１に記載の式：
    Figure 2010527374
     を有する化合物をオピオイド受容体と接触させることを含む、前記オピオイド受容体を介した応答を変えることにより疾患又は病態を治療する方法。
  18. 請求項１４に記載の式：
    Figure 2010527374
     を有する化合物をオピオイド受容体と接触させることを含む、前記オピオイド受容体を介した応答を変えることにより疾患又は病態を治療する方法。
  19. 請求項９に記載の式：
    Figure 2010527374
     を有する化合物をオピオイド受容体と接触させることを含む、前記オピオイド受容体を介した応答を変えることにより疾患又は病態を治療する方法。
  20. 前記疾患又は病態が、痛み、かゆみ、下痢、過敏性腸症候群、胃腸運動障害、肥満症、呼吸抑制、痙攣、咳、痛覚過敏及び薬物嗜癖からなる群から選択される、請求項１７又は１８に記載の方法。
  21. 前記病態が、オピオイド誘発性便秘及びオピオイド誘発性尿閉から選択される、請求項１９に記載の方法。
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