JP6141444B2 - スピロ環式モルフィナンおよびこれらの使用 - Google Patents
スピロ環式モルフィナンおよびこれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6141444B2 JP6141444B2 JP2015547158A JP2015547158A JP6141444B2 JP 6141444 B2 JP6141444 B2 JP 6141444B2 JP 2015547158 A JP2015547158 A JP 2015547158A JP 2015547158 A JP2015547158 A JP 2015547158A JP 6141444 B2 JP6141444 B2 JP 6141444B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- halo
- independently selected
- group
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
Description
R1aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGはヒドロキシル保護基である)であり、
R2aは、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、または(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されており、
R3aは、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R4aおよびR5aは、水素;シクロアルキル;シクロアルケニル;ヘテロシクロ;アリール;ヘテロアリール;アルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている);およびアミン保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されており、
各R6aは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
YはC=OまたはCH2であり、
ZaはC=OまたはCHR8aであり、
R8aは、水素であるか、またはC1〜6アルキルであるか、または1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニルである)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
R1aが、水素、OH、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGはヒドロキシル保護基である)であり、
R2aが、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R3aが、水素、OH、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R4aおよびR5aが、水素、およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各R6aが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
YがC=OまたはCH2であり、
ZaがC=OまたはCHR8aであり、
R8aが、水素であるか、またはC1〜6アルキルであるか、または1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニルである、式I’−Aで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
R1は、水素、OH、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGはヒドロキシル保護基である)であり、
R2は、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6基で場合によって置換されている)であり、
R3は、水素、OH、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6基で場合によって置換されている)であり、
R4およびR5は、水素、およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各R6は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
YはC=OまたはCH2であり、
ZはC=OまたはCHR8であり、
R8は、水素であるか、またはC1〜6アルキルであるか、または1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6基で場合によって置換されているフェニルである)で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
R1が、水素、OH、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGはヒドロキシル保護基である)であり、
R2が
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6基で場合によって置換されている)であり、
R3が、水素、OH、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6基で場合によって置換されている)であり、
R4およびR5が、水素、およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各R6が、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
YがC=OまたはCH2である、式I−Aの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
R1は、水素、OH、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGはヒドロキシル保護基である)であり、
R2は、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6基で場合によって置換されている)であり、
R3は、水素、OH、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6基で場合によって置換されている)であり、
R4およびR5は、水素、およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各R6は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
YはC=OまたはCH2である)で表される、ZがC=Oである、式I’の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
KCNの存在下で、(NH4)2CO3と反応させることによって、式I’−AおよびI−A〜X−Aの化合物(式中、R4aおよびR5aは両方とも水素であり、YはC=Oである)を得るステップと、還元剤とさらに場合によって反応させることによって、式I’−AおよびI−A〜X−Aの化合物(式中、YはCH2である)を得るステップとを含む方法を対象とする。(NH4)2CO3との反応は、溶媒の存在下、高温(例えば、約50℃〜約70℃)で行う。適切な溶媒は、エタノールなどのアルコール、または1種もしくは複数のアルコールと水の混合物から選択される。通常、アルコールの水に対する比は1:1(v/v)である。還元剤との反応は、溶媒(好ましくはTHFなどの非プロトン性溶媒)の存在下、高温、好ましくは還流温度で行う。適切な還元剤として、例えば、LiAlH4が挙げられる。
式I’−A:
R1aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGはヒドロキシル保護基である)であり、
R2aは、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R3aは、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R4aおよびR5aは、水素;シクロアルキル;シクロアルケニル;ヘテロシクロ;アリール;ヘテロアリール;アルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている);ならびにアミン保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されており、
各R6aは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
YはC=OまたはCH2であり、
ZaはC=OまたはCHR8aであり、
R8aは水素であるか、C1〜6アルキルであるか、または1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニルである)を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R1aが、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGはヒドロキシル保護基である)であり、
R2aが、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R3aが、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R4aおよびR5aが、水素、およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各R6aが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
YがC=OまたはCH2であり、
ZaがC=OまたはCHR8aであり、
R8aが、水素であるか、またはC1〜6アルキルであるか、または1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニルである、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式I−A:
R1aが、水素、OH、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGはヒドロキシル保護基である)であり、
R2aが、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R3aが、水素、OH、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R4aおよびR5aが、水素、およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各R6aが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
YがC=OまたはCH2である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式II−A:
式III−A:
式IV−A:
式V’−A:
式V−A:
式VI−A:
式VII−A:
式VIII−A:
R1aが水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)である、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R1aがヒドロキシまたは非置換のC1〜6アルコキシである、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R1aが−O−PGである、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
PGが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アシル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、項目1から12、および15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
PGが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ベンゾイル、(ベンジルオキシ)カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびシリルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、項目1から12、15および16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
PGが、メチル、tert−ブチル、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されているベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−イソプロピルシリルからなる群から選択される、項目1から12、および15から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R2aが水素またはカルボキサミドである、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R2aが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、または(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R2aが、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されているC3〜7(シクロアルキル)(C1〜4)アルキルまたはC3〜7(シクロアルケニル)(C1〜4)アルキルである、項目1から19および20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R2aが、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロブチル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、またはシクロヘキシル(C1〜4)アルキルである、項目1から18、20および21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R2aが、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、項目1から18および20から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R2aが、−CH3、−CH2CH3、ベンジル、−CH2CH2−C6H5、−(CH2)4−C6H5、−CH2CH=CH−C6H5、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CHF2、−CH2C6H11、−CH2−C3H5、−CH2−テトラヒドロピラン、−CH2CHC(CH3)2、および−CH2CH2C(=CH2)(CH3)からなる群から選択される、項目1から18、20および23のいずれか一項に記載の化合物。
R3aが水素である、項目1から24のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R3aがヒドロキシである、項目1から24のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R3aが、非置換のC1〜6アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されているC1〜6アルコキシである、項目1から24のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aおよびR5aが、水素;シクロアルキル;シクロアルケニル;ヘテロシクロ;アリール;ヘテロアリール;およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、項目1から3および5から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aおよびR5aが、水素、およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ独立して選択される、項目1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aおよびR5aが両方とも水素である、項目1から29のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aが水素であり、R5aが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されているC1〜6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、項目1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aが水素であり、R5aが非置換のC1〜4アルキルである、項目1から29および31のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aが水素であり、R5aが、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、またはフェニル(ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1または2つの基で場合によって置換されている)で置換されているC1〜4アルキルである、項目1から28および31のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aが水素であり、R5aが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、項目1から3および5から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aが水素であり、R5aが、非置換のフェニルであるか、または1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6a基で置換されているフェニルである、項目1から3、5から28および34のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R5aが水素であり、R4aが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されているC1〜6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、項目1から3、および5から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R5aが水素であり、R4aが非置換のC1〜6アルキルである、項目1から29および36のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R5aが水素であり、R4aが、ハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、またはフェニル(ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1または2つの基で場合によって置換されている)で置換されているC1〜4アルキルである、項目1から29および36のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R5aが水素であり、R4aが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、項目1から3および5から29、36および38のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R5aが水素であり、R4aが非置換のフェニルであるか、または1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6a基で置換されているフェニルである、項目1から3、5から29、36、38および39のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aおよびR5aが、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されているC1〜6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、項目1から3、および5から29のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aおよびR5aの両方が、独立して非置換のC1〜6アルキルである、項目1から29のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aおよびR5aの両方が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、項目1から3および5から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aまたはR5aのいずれかがアミン保護基であり、他の1つが、水素、およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、項目1から3および5から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
アミン保護基が−CH2−O−(CH2)2−Si(CH3)3である、項目1から3、5から27、および44のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
YがC=Oである、項目1から45のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
YがCH2である、項目1から45のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
YがC=Oであり、R4aおよびR5aが両方とも水素である、項目1から27および30のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
YがC=Oであり、R4aが水素またはC1〜4アルキルであり、R5aが、1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、もしくはフェニル(前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの基で場合によって置換されている)で場合によって置換されているC1〜4アルキルである、項目1から3および5から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
YがC=Oであり、R5aが水素またはC1〜4アルキルであり、R4aが、1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、もしくはフェニル(前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの基で場合によって置換されている)で場合によって置換されているC1〜4アルキルである、項目1から3および5から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
YがC=Oであり、
R1aがヒドロキシまたは非置換のC1〜6アルコキシであり、
R2aが、非置換のC1〜4アルキルであるか、またはシクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロブチル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、もしくはシクロヘキシル(C1〜4)アルキル(ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で場合によって置換されている)であり、
R3aが水素またはヒドロキシであり、
R4aおよびR5aが、水素;1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニル;およびハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、またはフェニル(前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1、2、または3つの基で場合によって置換されている)で場合によって置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aおよびR5aが両方とも水素である、項目51に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
YがCH2であり、R4aおよびR5aが両方とも水素である、項目1から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
YがCH2であり、
R1aがヒドロキシまたは非置換のC1〜6アルコキシであり、
R2aが非置換のC1〜4アルキルであるか、またはシクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロブチル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、もしくはシクロヘキシル(C1〜4)アルキル(ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で場合によって置換されている)であり、
R3aが水素またはOHであり、
R4aおよびR5aが、水素;1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニル;およびハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、またはフェニル(前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1、2、または3つの基で場合によって置換されている)で場合によって置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R4aおよびR5aが両方とも水素である、項目54に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
YがC=Oであり、
R1aがヒドロキシまたは非置換のC1〜6アルコキシであり、
R2aが、
ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されているC1〜6アルキル、
非置換のC2〜6アルケニル、または
C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されているC2〜6アルケニルであり、
R3aが水素またはヒドロキシであり、
R4aおよびR5aが、水素;1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニル;およびハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、またはフェニル(前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1、2、または3つの基で場合によって置換されている)で場合によって置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
YがCH2であり、
R1aがヒドロキシまたは非置換のC1〜6アルコキシであり、
R2aが、
ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されているC1〜6アルキル、
非置換のC2〜6アルケニル、または
C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されているC2〜6アルケニルであり、
R3aが水素またはヒドロキシであり、
R4aおよびR5aが、水素;1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニル;およびハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、またはフェニル(前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1、2、または3つの基で場合によって置換されている)で場合によって置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
R2aがシクロプロピル(C1〜4)アルキルである、項目1から55のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
ZaがCHR8aである、項目1、2、8、および12から58のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式IX−A:
項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量と、1種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
患者における1種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
障害がμ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、項目66に記載の方法。
障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、項目66または67に記載の方法。
障害が疼痛である、項目66から68のいずれか一項に記載の方法。
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防する方法であって、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
疼痛を治療するためのものである、項目70に記載の方法。
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、項目70または71に記載の方法。
前記疼痛が慢性疼痛である、項目70から72のいずれか一項に記載の方法。
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、項目72から73のいずれか一項に記載の方法。
患者において1種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、方法。
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、項目75に記載の方法。
患者における1種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、項目77に記載の化合物。
障害が、κ−オピオイド受容体の調節に応答する、項目77または78に記載の化合物。
障害が疼痛である、項目77から79のいずれか一項に記載の化合物。
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状の治療または予防における使用のための項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
前記使用が、疼痛の治療または予防のためである、項目81に記載の化合物。
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、項目81または82に記載の化合物。
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、項目83に記載の化合物。
患者における1種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−受容体の両方が調節される、項目85に記載の化合物。
1種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはμ−オピオイドおよびκ−オピオイド受容体の両方の調節に応答する、項目87に記載の使用。
障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、項目87または88に記載の使用。
障害が疼痛である、項目87から89のいずれか一項に記載の使用。
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
疼痛を治療または予防するためのものである、項目91に記載の使用。
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、項目91または92に記載の使用。
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、項目93に記載の使用。
1種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、項目95に記載の使用。
医薬品としての使用のための、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
3H、11C、または14Cで放射標識した、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
項目99に記載の放射標識した化合物を使用して、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、a)固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、b)候補化合物を用いて錯体を滴定するステップと、c)候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、方法。
医薬組成物を調製する方法であって、項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、方法。
項目1から64のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。
式I−A:
式XI−Aの化合物
KCNの存在下で、(NH4)2CO3と反応させることによって、式I−Aの化合物(式中、R4aおよびR5aは両方とも水素であり、YはC=Oである)を得るステップと、
還元剤とさらに場合によって反応させることによって、式I−Aの化合物(式中、YはCH2である)を得るステップとを含む、方法。
R2aが、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロブチル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、またはシクロヘキシル(C1〜4)アルキルである、項目103に記載の方法。
R1aがOHまたはC1〜4アルコキシである、項目103から104のいずれか一項に記載の方法。
R3aがHまたはOHである、項目103から105のいずれか一項に記載の方法。
本発明の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を使用して、または以下のスキームに示されている例示的方法により調製することができる。例えば、式I〜Xの化合物は、以下のスキーム1〜3に示されているように調製することができる。合成の追加的方法は、以下に記述されている実施例において記載および例示されている。
μ−オピオイド受容体結合実験の手順:μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量500μlの結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES、pH7.4)中の5mg膜タンパク質/穴と共に、0.3nM[3H]−ジプレノルフィン(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、96穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で2時間行った。96穴組織ハーベスター(Perkin Elmer、Shelton、CT)を用いて0.5%ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、96穴Unifilter GF/C濾過プレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて500μlの氷冷した結合緩衝液で3回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて50℃で2〜3時間乾燥させた。BetaScintシンチレーション反応混液(Perkin Elmer、Shelton、CT)を加え(50μl/穴)、Packard Top−Countを用いて、1分/穴の間、プレートをカウントした。GraphPad PRISM(商標)v.3.0以上(San Diego、Calif.)の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
試験動物:各実験では、実験の開始時に体重が200〜260gのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約16時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター(モデル7200、イタリアのUgo Basileから市販)を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値(PWT)を測定する。ラットを穏やかに拘束し、その後足を小さな丸いプラットフォーム上に置き、段階的な方式で後足の背側の表面に点状の圧力を加える。後足にかかる最大重量を250gに設定し、足の完全な引っ込みとしてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつPWTを測定し、影響のあった(同側、つまり傷と同じ側)後足のみを試験するか、または同側と反対側(非傷害の、つまり傷の反対側)の両方の後足を試験する。
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする患者において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体の調節を必要とする任意の患者に投与することができる。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の有利な作用を経験し得る任意の動物を指す。一番のこのような動物は、哺乳動物、例えば、ヒトおよび伴侶動物であるが、ただし、本発明は、これらに限定されることを意図していない。
(実施例)
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
aq. 水性の
℃ 摂氏度
conc. 濃縮
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LAH 水素化リチウムアルミニウム
MeOH メタノール
min 分
psi ポンド毎平方インチ
RT 室温
satd. 飽和した
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル
THF テトラヒドロフラン。
(4bR,4’S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(3)
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.62 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.99 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.89 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H, DMSOピークと重複), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.98-1.74 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 2H), 0.15-0.04 (m, 2H).LC/MS、m/z=412[M+H]+(計算値:411)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.65 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 2.93 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.87 (d, J=5.3Hz, 1H) 2.72-2.63 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H, DMSOピークと重複), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.14-0.04 (m, 2H).LC/MS、m/z=398[M+H]+(計算値:397)。
(4bR,4’S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’−オン(5)
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 7.04 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.04 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H, DMSOピークと重複), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.67 (dt, J=13.6, 2.6Hz, 1H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.01 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.88-0.76 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.15-0.03 (m, 2H).LC/MS、m/z=398[M+H]+(計算値:397)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 9.11 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.11 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.05 (d, J=8.6Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H, DMSOピークと重複), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 1H), 0.95 (d, J=12.5Hz, 1H), 0.87-0.75 (m, 1H), 0.50-0.39 (m, 2H), 0.14-0.03 (m, 2H).LC/MS、m/z=384[M+H]+(計算値:383)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.66 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (br s, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 3H), 1.25 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.84-0.72 (m, 1H), 0.48-0.38 (m, 2H), 0.12-0.00 (m, 2H).LC/MS、m/z=396[M+H]+(計算値:395)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.69 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.54 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.78 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.59-2.46 (m, 2H, DMSOピークと重複), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.67 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.62-1.36 (m, 4H), 1.21 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.83-0.71 (m, 1H), 0.47-0.37 (m, 2H), 0.13-0.02 (m, 2H).LC/MS、m/z=382[M+H]+(計算値:381)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 9.06 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.54 (dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.11 (d, J=8.3Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.77 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 3H, DMSOピークと重複), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.60-1.29 (m, 5H), 1.24 (d, J=11.8Hz, 1H), 0.83-0.70 (m, 1H), 0.47-0.36 (m, 2H), 0.13- -0.03 (m, 2H).LC/MS、m/z=368[M+H]+(計算値:367)。
1H NMR δH (600MHz, DMSO-d6): 10.61 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.06 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.67 (dd, J=18.0, 5.5Hz, 1H), 2.61 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.31-2.22 (m, 6H), 2.15 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.94 (dt, J=12.7, 4.6Hz, 1H), 1.85 (dt, J=11.9, 2.4Hz, 1H), 1.79 (dt, J=13.8, 3.1Hz, 1H), 1.33 (d, J=13.6Hz, 1H), 1.22 (d, J=12.5Hz, 1H), 0.94 (d, J=12.1Hz, 1H).LC/MS、m/z=372.1[M+H]+(計算値:371.4)。
1H NMR δH (600MHz, DMSO-d6): 10.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.00 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.65 (dd, J=17.8, 5.5Hz, 1H), 2.59 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.30-2.23 (m, 5H), 2.16 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.05 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.94 (dt, J=12.5, 4.6Hz, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.33 (d, J=13.4Hz, 1H), 1.23 (d, J=12.3Hz, 1H), 0.89 (d, J=11.9Hz, 1H).LC/MS、m/z=358.2[M+H]+(計算値:357.4)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.61 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.57 (d, J=13.4Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.36-2.21 (m, 3H), 2.17 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.32-1.17 (m, 2H), 1.01-0.91 (m, 1H).LC/MS、m/z=448[M+H]+(計算値:447)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.49 (br s, 1H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (dd, J=17.6, 5.7Hz, 1H), 2.82 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.68 (d, J=5.5Hz, 1H), 2.42 (dd, J=12.8, 4.4Hz, 1H), 2.34-2.11 (m, 4H), 1.88 (dt, J=12.3, 4.8Hz, 1H), 1.73 (dt, J=13.9, 3.7Hz, 1H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.79 (d, J=11.4Hz, 1H).LC/MS、m/z=358[M+H]+(計算値:357)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.62 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.47-3.33 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.98 (d. J=17.8Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H, DMSOと部分的に重複), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.15 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.99 (dt, J=12.5, 4.8Hz, 1H), 1.78 (dt, J=13.9, 3.1Hz, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.22 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.93 (d, J=12.3Hz, 1H).LC/MS、m/z=440[M+H]+(計算値:439)。
(4bR,4’S,8aS,9R)−11−エチル−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(15)
(4bR,4’S,8aS,9R)−1’,11−ジエチル−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(16)
(4bR,4’S,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(17)
(4bR,4’S,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(18)
(4bR,4’S,8aS,9R)−11−(2,2−ジフルオロエチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(19)
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.61 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.58 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.46 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.88-2.60 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.15 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.78 (dt, J=13.6, 3.1Hz, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8, 1H), 1.00-0.90 (m, 1H).LC/MS、m/z=404[M+H]+(計算値:403)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.61 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.99 (d, J=17.4Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 3H, DMSOと部分的に重複), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.15 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.96-1.73 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.01 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.95 (d, J=11.7Hz, 1H).LC/MS、m/z=386[M+H]+(計算値:385)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 7.04 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.37 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.99 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.30 (dt, J=13.4, 3.7Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.19 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.07 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.98-0.92 (m, 1H).LC/MS、m/z=414[M+H]+(計算値:413)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.61 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 3H), 2.64-2.39 (m, 4H, DMSOと部分的に重複), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.14 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.78 (dt, J=13.9, 3.1Hz, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 0.99-0.93 (m, 1H).LC/MS、m/z=454[M+H]+(計算値:453)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.61 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.98 (d, J=17.8, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H, DMSOと部分的に重複), 2.40-2.21 (m, 5H), 2.16 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.96 (dt, J=12.5, 4.4Hz, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.22 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.95 (d, J=12.1Hz, 1H).LC/MS、m/z=468[M+H]+(計算値:467)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.62 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (tt, J=56.1, 4.2Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.83-2.67 (m, 3H), 2.45 (dd, J=11.2, 3.7Hz, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.15 (d, J=14.3Hz, 1H), 2.12-1.03 (m, 1H), 1.95 (dt, J=12.5, 4.6Hz, 1H), 1.77 (dt, J=13.6, 3.1Hz, 1H), 1.36-1.29 (m, 1H), 1.22 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.93 (d, J=12.1Hz, 1H).LC/MS、m/z=422[M+H]+(計算値:421)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.60 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.01 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.78-2.62 (m, 6H), 2.54-2.47 (m, 1H, DMSOと部分的に重複), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 3H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J=12.5Hz, 1H), 0.95 (d, J=11.7Hz, 1H).LC/MS、m/z=462[M+H]+(計算値:461)。
(4bR,4’S,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−11−イソペンチル−3−メトキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(22)
(4bR,4’S,8aS,9R)−11−(シクロヘキシルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(23)
(4bR,4’S,8aS,9R)−11−シンナミル−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(24)
(4bR,4’S,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−
2’,5’−ジオン(25)
(4bR,4’S,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−(3−フェニルプロピル)−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(26)
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.61 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.18 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.10-2.97 (m, 3H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.15 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.94-1.72 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.36-1.29 (m, 1H), 1.22 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.99-0.92 (m, 1H).LC/MS、m/z=426[M+H]+(計算値:425)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.60 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.15 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.95-1.72 (m, 3H), 1.60 (七重線, J=6.6Hz, 1H), 1.40-1.18 (m, 4H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.88 (dd, J=6.6, 4.0Hz, 6H).LC/MS、m/z=428[M+H]+(計算値:427)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.61 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.00 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.71 (dd, J=18.0, 5.7Hz, 1H), 2.63 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.36-2.11 (m, 6H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.27-1.07 (m, 4H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.91-0.77 (m, 2H).LC/MS、m/z=454[M+H]+(計算値:453)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.61 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.57 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.30 (dt, J=15.8, 6.4Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35-3.26 (m, 1H, 水と部分的に重複), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.08 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.17 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.79 (dt, J=13.9, 3.1Hz, 1H), 1.38-1.29 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.02-0.91 (m, 1H).LC/MS、m/z=474[M+H]+(計算値:473)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.61 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.75-7.65 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 3H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.16 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.98-1.65 (m, 5H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 0.95 (d, J=11.9Hz, 1H).LC/MS、m/z=476[M+H]+(計算値:475)。
(4bR,4’S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−イソペンチル−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(28)
(4bR,4’S,8aS,9R)−11−エチル−3,8a−ジヒドロキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(29)
(4bR,4’S,8aS,9R)−11−(2−フルオロエチル)−3,8a−ジヒドロキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(30)
(4bR,4’S,8aS,9R)−1’,11−ジエチル−3,8a−ジヒドロキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(31)
(4bR,4’S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(32)
(4bR,4’S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(33)
(4bR,4’S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(34)
(4bR,4’S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−フェネチル−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(35)
(4bR,4’S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−(3−フェニルプロピル)−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(36)
(4bR,4’S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−(3−メチルブタ−3−エン−1−イル)−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−
2’,5’−ジオン(37)
(4bR,4’S,8aS,9R)−11−(2,2−ジフルオロエチル)−3,8a−ジヒドロキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(38)
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.64 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 2.94 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.69 (dd, J=17.8, 5.5Hz, 1H), 2.61 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.35-2.13 (m, 5H), 2.06 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.96-1.73 (m, 4H), 1.73-1.57 (m, 4H), 1.51-1.28 (m, 2H), 1.28-1.09 (m, 4H), 0.94-0.77 (m, 3H).LC/MS、m/z=440[M+H]+(計算値:439)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.64 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 3H), 2.25 (dt, J=13.4, 3.7Hz, 1H), 2.16 (d, J=14.3Hz, 1H), 2.05 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.95-1.75 (m, 3H), 1.59 (七重線, J=6.6Hz, 1H), 1.39-1.19 (m, 4H), 0.94-0.84 (m, 7H).LC/MS、m/z=414[M+H]+(計算値:413)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.64 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 2.94 (d, J=17.2Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 3H), 2.26 (dt, J=13.4, 3.5Hz, 1H), 2.17 (d, J=14.3Hz, 1H), 2.05 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.01 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.91 (d, J=11.4Hz, 1H).LC/MS、m/z=372[M+H]+(計算値:371)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 4.58 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.46 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.87-2.59 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.26 (dt, J=13.2, 3.5Hz, 1H), 2.17 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.06 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.81 (dt, J=13.6, 2.9Hz, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.24 (d, J=12.8Hz, 1H), 0.96-0.87 (m, 1H).LC/MS、m/z=390[M+H]+(計算値:389)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.37 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.94 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 3H), 2.30 (dt, J=13.4, 3.7Hz, 1H), 2.21 (d, J=14.3Hz, 1H), 2.03 (d, J=14.5Hz, 1H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.19 (d, J=13.0Hz, 1H), 1.08 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.91 (d, J=11.4Hz, 1H).LC/MS、m/z=400[M+H]+(計算値:399)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.65 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.93 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H, DMSOと部分的に重複), 2.31-2.13 (m, 3H), 2.05 (d, J=14.5Hz, 1H), 1.98 (dt, J=12.5, 4.8Hz, 1H), 1.81 (dt, J=13.9, 3.1Hz, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.89 (d, J=12.4Hz, 1H).LC/MS、m/z=426[M+H]+(計算値:425)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.76-1.64 (m, 3H), 2.63-2.39 (m, 4H, DMSOと部分的に重複), 2.26 (dt, J=13.2, 3.5Hz, 1H), 2.16 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.06 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 1H).LC/MS、m/z=440[M+H]+(計算値:439)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 2.93 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.54-2.21 (m, 6H, DMSOと部分的に重複), 2.18 (d, J=14.3Hz, 1H), 2.05 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.96 (dt, J=12.5, 4.4Hz, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 0.91 (d, J=12.1Hz, 1H).LC/MS、m/z=454[M+H]+(計算値:453)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.63 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.96 (d, J=17.4Hz, 1H), 2.77-2.61 (m, 6H), 2.51-2.45 (m, 1H, DMSOと部分的に重複), 2.20 (dt, J=13.4, 3.7Hz, 1H), 2.12 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.04 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.96-1.73 (m, 3H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.21 (d, J=12.5Hz, 1H), 0.91 (d, J=11.4Hz, 1H).LC/MS、m/z=448[M+H]+(計算値:447)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.64 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 3H), 2.27 (dt, J=13.4, 4.0Hz, 1H), 2.18 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.06 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.98-1.64 (m, 5H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.91 (d, J=11.7Hz, 1H).LC/MS、m/z=462[M+H]+(計算値:461)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.63 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.61-2.43 (m, 2H, DMSOと部分的に重複), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.24 (dt, J=13.2, 3.5Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 4H), 1.94-1.75 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 0.93-0.88 (m, 1H).LC/MS、m/z=412[M+H]+(計算値:411)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.64 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 6.11 (tt, J=56.1, 4.2Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 3H), 2.44 (dd, J=7.9, 3.5Hz, 1H), 2.26 (dt, J=13.2, 3.7Hz, 1H), 2.16 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.94 (dt, J=12.5, 4.6Hz, 1H), 1.80 (dt, J=13.4, 2.9Hz, 1H), 1.36-1.29 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 0.89 (d, J=12.1Hz, 1H).LC/MS、m/z=408[M+H]+(計算値:407)。
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−11’−(シクロプロピルメチル)−8a’−ヒドロキシ−3’−メトキシ−1−(4−メトキシベンジル)−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)−フェナントレン]−2,5−ジオン(41)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−11’−(シクロプロピルメチル)−8a’−ヒドロキシ−3’−メトキシ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(42)
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 7.09 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.81-4.73 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (t, J=7.7Hz, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 2H, DMSOと重複), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 3H), 1.99 (dt, J=12.3, 4.6Hz, 1H), 1.85 (dt, J=11.9, 2.9Hz, 1H), 1.71 (dt, J=13.6, 3.5Hz, 1H), 1.66-1.48 (m, 3H), 1.06 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.88-0.80 (m, 3H), 0.75 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.51-0.41 (m, 2H), 0.16-0.05 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).LC/MS、m/z=570.4[M+H]+(計算値:569.8)。
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−11’−(シクロプロピルメチル)−1,3−ジエチル−3’,8a’−ジヒドロキシ−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(46)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−11’−(シクロプロピルメチル)−3’,8a’−ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシベンジル)−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)−フェナントレン]−2,5−ジオン(47)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−11’−(シクロプロピルメチル)−3−エチル−3’,8a’−ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシベンジル)−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)−フェナントレン]−2,5−ジオン(48)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−11’−(シクロプロピルメチル)−3−エチル−3’,8a’−ジヒドロキシ−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(49)
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.37 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.94 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.87 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.67 (dd, J=18.0, 5.5Hz, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H, DMSOと重複), 2.41-2.18 (m, 4H), 2.03 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.20 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.08 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.15-0.04 (m, 2H).
LC/MS、m/z=426.4[M+H]+(計算値:425.5)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 9.12 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.41 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.99-2.81 (m, 3H), 2.77 (dd, J=18.5, 5.7Hz, 1H), 2.55 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.06 (d, J=14.8Hz, 1H), 1.98 (dt, J=12.5, 4.6Hz, 1H), 1.86 (dt, J=11.7, 2.4Hz, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.02 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.89-0.79 (m, 1H), 0.76 (t, J=6.8Hz, 3H), 0.51-0.41 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).
LC/MS、m/z=454.2[M+H]+(計算値:453.6)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 9.39 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.7Hz, 2H), 6.65 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 2.93 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.87 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.67 (dd, J=17.9, 5.4Hz, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H, DMSOと重複), 2.41-2.20 (m, 4H), 2.02 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.20 (d, J=12.5Hz, 1H), 0.91 (d, J=11.4Hz, 1H), 0.88-0.76 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.14-0.04 (m, 2H).
LC/MS、m/z=504.2[M+H]+(計算値:503.6)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 9.43 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.98-8.87 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.78-6.66 (m, 4H), 5.91 (s, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 3.74 (br. s, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H, 広幅な水ピークと重複), 3.28-3.20 (m, 2H, 広幅な水ピークと重複), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.37-2.11 (m, 4H), 1.85-1.66 (m, 3H), 1.62 (d, J=14.5Hz, 1H), 1.25 (d, J=11.4Hz, 1H), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.79 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.71-0.54 (m, 2H), 0.53-0.35 (m, 2H).
LC/MS、m/z=532.2[M+H]+(計算値:531.6)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.84 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.89-0.78 (m, 1H), 0.75 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.51-0.40 (m, 2H), 0.15-0.04 (m, 2H).
LC/MS、m/z=426.2[M+H]+(計算値:425.5)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.09 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.41-2.27 (m, 5H), 2.24 (s, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 1H), 0.96 (d, J=11.9Hz, 1H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.03--0.03 (m, 9H).LC/MS、m/z=502.2[M+H]+(計算値:501.7)。
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−11’−(シクロプロピルメチル)−8a’−ヒドロキシ−3’−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(54)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−11’−(シクロプロピルメチル)−8a’−ヒドロキシ−3’−メトキシ−3−プロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(55)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−3−(シクロプロピルメチル)−8a’−ヒドロキシ−3’−メトキシ−11’−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(56)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−3−ベンジル−11’−(シクロプロピルメチル)−8a’−ヒドロキシ−3’−メトキシ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(57)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−11’−(シクロプロピルメチル)−8a’−ヒドロキシ−3’−メトキシ−2,5−ジオキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−3−イル)アセトニトリル(58)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−3−エチル−8a’−ヒドロキシ−3’−メトキシ−11’−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(59)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−8a’−ヒドロキシ−3’−メトキシ−3,11’−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(60)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−1,3−ジエチル−3’,8a’−ジヒドロキシ−11’−メチル−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(62)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−11’−(シクロプロピルメチル)−3’,8a’−ジヒドロキシ−3−メチル−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(63)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−11’−(シクロプロピルメチル)−3’,8a’−ジヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)−フェナントレン]−2,5−ジオン(64)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−3,11’−ビス(シクロプロピルメチル)−3’,8a’−ジヒドロキシ−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(65)
(4bR,4’S,8aS,9R)−3’−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(66)
(4bR,4’S,8aS,9R)−3’−ベンジル−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(67))
2−((4bR,4’S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−2’,5’−ジオキソ−5,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロスピロ[9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6,4’−イミダゾリジン]−3’−イル)アセトニトリル(68)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−3−エチル−3’,8a’−ジヒドロキシ−11’−メチル−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(69)
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−3’,8a’−ジヒドロキシ−3,11’−ジメチル−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(70)
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 9.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.37 (q, J=7.3Hz, 2H), 3.01 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 5H), 2.20 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.06-1.78 (m, 4H), 1.38-1.29 (m, 1H), 1.18 (d, J=13.0Hz, 1H), 1.07 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.89 (d, J=11.9Hz, 1H).
LC/MS、m/z=386.2[M+H]+(計算値:385.5)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 9.12 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.41 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.02 (d, J=18.3Hz, 1H), 2.85 (dd, J=15.0, 7.3Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.66 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 5H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.00 (d, J=11.7Hz, 1H), 0.76 (t, J=7.0Hz, 3H).
LC/MS、m/z=414.2[M+H]+(計算値:413.5)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.97 (s, 1H), 9.37 (br. s., 1H), 8.90 (br. s., 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H, 水と重複), 3.38-3.27 (m, 1H, 水と重複), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.31 (d, J=14.7Hz, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.83 (td, J=14.0, 4.1Hz, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.62 (d, J=13.9Hz, 1H), 1.24 (d, J=11.7Hz, 1H), 1.12-0.99 (m, 1H), 0.72-0.63 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 1H), 0.44-0.34 (m, 1H).
LC/MS、m/z=412.2[M+H]+(計算値:411.5)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.48 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.00-8.89 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H, 水と重複), 3.68-3.55 (m, 1H, 水と重複), 3.38-3.22 (m, 3H, 水と重複), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H, DMSOと重複), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 3H), 1.98 (dq, J=16.6, 8.5Hz, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.53 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.28 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.11-0.98 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 1H), 0.52-0.44 (m, 1H), 0.44-0.34 (m, 1H).
LC/MS、m/z=480.2[M+H]+(計算値:479.5)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.01 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.97-8.86 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.73 (br. s., 1H, 水と重複), 3.36-3.20 (m, 3H, 水と重複), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H, DMSOと重複), 2.38-2.17 (m, 4H), 1.84-1.65 (m, 3H), 1.33 (dd, J=15.6, 6.6Hz, 1H), 1.25 (d, J=11.9Hz, 1H), 1.12-0.99 (m, 1H), 0.81-0.71 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 1H), 0.44-0.35 (m, 1H), 0.33-0.20 (m, 2H), 0.00--0.10 (m, 1H), -0.19--0.28 (m, 1H).
LC/MS、m/z=452.2[M+H]+(計算値:451.6)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.00 (s, 1H), 9.37 (br. s., 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H, 水と重複), 3.30-3.12 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.78 (d, J=5.1Hz, 3H), 2.71 (dd, J=15.6, 7.3Hz, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H, DMSOと重複), 2.38-2.13 (m, 4H), 1.82-1.63 (m, 3H), 1.35 (dd, J=15.4, 6.6Hz, 1H), 1.23 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.82-0.69 (m, 1H), 0.32-0.19 (m, 2H), 0.01--0.08 (m, 1H), -0.19--0.29 (m, 1H).
LC/MS、m/z=412.2[M+H]+(計算値:411.5)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.25 (s, 1H), 9.50 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=7.7Hz, 4H), 6.94 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.3Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.37 (d, J=17.2Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H, DMSOと重複), 3.36-3.24 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.45-2.16 (m, 6H), 1.50 (td, J=14.1, 3.5Hz, 1H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.14-0.96 (m, 2H), 0.69-0.60 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 1H).
LC/MS、m/z=488.2[M+H]+(計算値:487.6)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.56 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.83 (d, J=18.3Hz, 1H, 水と重複), 3.79-3.75 (m, 1H, 水と重複), 3.38-3.22 (m, 3H, 水と重複), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.47-2.18 (m, 6H), 1.87-1.72 (m, 3H), 1.25 (d, J=11.4Hz, 1H), 1.13-1.00 (m, 1H), 0.72-0.63 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 1H), 0.44-0.35 (m, 1H).
LC/MS、m/z=437.2[M+H]+(計算値:436.5)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.96 (s, 1H), 9.37 (br. s., 1H), 9.21 (br. s., 1H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H, DMSOと重複), 3.29-3.15 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, J=5.1Hz, 4H), 2.24 (d, J=5.7Hz, 5H), 1.83-1.53 (m, 4H), 1.23 (d, J=12.3Hz, 1H), 0.77 (t, J=7.0Hz, 3H).
LC/MS、m/z=386.2[M+H]+(計算値:385.5)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 10.97 (s, 1H), 9.38 (br. s., 1H), 9.22 (br. s., 1H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H, DMSOと重複), 3.30-3.11 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.78 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.40-2.14 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.81 (td, J=14.3, 4.3Hz, 1H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.23 (d, J=12.1Hz, 1H).
LC/MS、m/z=372.2[M+H]+(計算値:371.4)。
(4S,4b’R,8a’S,9’R)−3’,8a’−ジヒドロキシ−11’−メチル−1−フェニル−8’,8a’,9’,10’−テトラヒドロ−5’H,7’H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−[9,4b](エピミノエタノ)フェナントレン]−2,5−ジオン(74)
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 9.40 (s, 1H), 9.30-9.17 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H, 水と重複), 3.34-3.15 (m, 3H, 水と重複), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 4H), 2.56-2.43 (m, 1H, DMSOと重複), 2.40-2.10 (m, 5H), 1.84-1.63 (m, 3H), 1.43 (dd, J=15.4, 6.6Hz, 1H), 1.25 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.12-0.99 (m, 1H), 0.83-0.70 (m, 1H), 0.51-0.40 (m, 2H), 0.32-0.21 (m, 4H), 0.02--0.06 (m, 1H), -0.18--0.26 (m, 1H).
LC/MS、m/z=466.2[M+H]+(計算値:465.6)。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 9.06 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.04 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 6H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.41 (t, J=13.6Hz, 2H), 0.93 (d, J=11.9Hz, 1H).
LC/MS、m/z=434.2[M+H]+(計算値:433.5)。
Claims (59)
- 式I’−A:
R1aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アシル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている)であり、
R2aは、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R3aは、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R4aおよびR5aは、水素;シクロアルキル;シクロアルケニル;ヘテロシクロ;アリール;ヘテロアリール;アルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている);ならびにアミン保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されており、
各R6aは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
YはC=OまたはCH2であり、
ZaはC=Oである)を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - R1aが、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PGであり、
R2aが、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R3aが、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)であり、
R4aおよびR5aが、水素、およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各R6aが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
YがC=OまたはCH2であり、
ZaがC=Oである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - 式I−A:
- 式II−A:
- 式V’−A:
- 式VI−A:
- R1aが、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている)である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R1aがヒドロキシまたは非置換のC1〜6アルコキシである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R1aが−O−PGである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- PGが、メチル、tert−ブチル、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されているベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−イソプロピルシリルからなる群から選択される、請求項1から6および9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R2aが水素またはカルボキサミドである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R2aが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、または(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R2aが、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロブチル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、またはシクロヘキシル(C1〜4)アルキルである、請求項1から10および12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R2aが、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、請求項1から10、12および13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R2aが、−CH3、−CH2CH3、ベンジル、−CH2CH2−C6H5、−(CH2)4−C6H5、−CH2CH=CH−C6H5、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CHF2、−CH2C6H11、−CH2−C3H5、−CH2−テトラヒドロピラン、−CH2CHC(CH3)2、および−CH2CH2C(=CH2)(CH3)からなる群から選択される、請求項1から10、12および14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aが水素またはヒドロキシである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R3aが、非置換のC1〜6アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されているC1〜6アルコキシである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4aおよびR5aが、水素;シクロアルキル;シクロアルケニル;ヘテロシクロ;アリール;ヘテロアリール;およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4aおよびR5aが、水素、およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4aおよびR5aが両方とも水素である、または、
R4aが水素であり、R5aが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されているC1〜6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - R4aが水素であり、R5aが非置換のC1〜4アルキルである、請求項1から18および20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4aが水素であり、R5aが、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、またはフェニル(ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1または2つの基で場合によって置換されている)で置換されているC1〜4アルキルである、請求項1から18および20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4aが水素であり、R5aが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4aが水素であり、R5aが、非置換のフェニルであるか、または1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6a基で置換されているフェニルである、請求項1から18および23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R5aが水素であり、R4aが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されているC1〜6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R5aが水素であり、R4aが非置換のC1〜6アルキル、あるいは、ハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、またはフェニル(ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1または2つの基で場合によって置換されている)で置換されているC1〜4アルキルである、請求項1から18および25のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R5aが水素であり、R4aが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、請求項1から18、25および26のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R5aが水素であり、R4aが非置換のフェニルであるか、または1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6a基で置換されているフェニルである、請求項1から18および25から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4aおよびR5aが、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されているC1〜6アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4aおよびR5aの両方が、独立して非置換のC1〜6アルキルである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4aおよびR5aの両方が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4aまたはR5aのいずれかがアミン保護基であり、他の1つが、水素、およびアルキル(ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されている)からなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されている、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- アミン保護基が−CH2−O−(CH2)2−Si(CH3)3である、請求項1から18および32のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- YがC=OまたはCH2である、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- YがC=Oであり、R4aおよびR5aが両方とも水素である、請求項1から17および19のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- YがC=Oであり、R4aが水素またはC1〜4アルキルであり、R5aが、1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、もしくはフェニル(前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの基で場合によって置換されている)で場合によって置換されているC1〜4アルキルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- YがC=Oであり、R5aが水素またはC1〜4アルキルであり、R4aが、1、2、もしくは3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、もしくはフェニル(前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの基で場合によって置換されている)で場合によって置換されているC1〜4アルキルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- YがC=Oであり、
R1aがヒドロキシまたは非置換のC1〜6アルコキシであり、
R2aが、非置換のC1〜4アルキルであるか、またはシクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロブチル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、もしくはシクロヘキシル(C1〜4)アルキル(ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で場合によって置換されている)であり、
R3aが水素またはヒドロキシであり、
R4aおよびR5aが、水素;1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニル;およびハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、またはフェニル(前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1、2、または3つの基で場合によって置換されている)で場合によって置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - YがCH2であり、R4aおよびR5aが両方とも水素である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- YがCH2であり、
R1aがヒドロキシまたは非置換のC1〜6アルコキシであり、
R2aが非置換のC1〜4アルキルであるか、またはシクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロブチル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、もしくはシクロヘキシル(C1〜4)アルキル(ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で場合によって置換されている)であり、
R3aが水素またはOHであり、
R4aおよびR5aが、水素;1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニル;およびハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、またはフェニル(前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1、2、または3つの基で場合によって置換されている)で場合によって置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - YがC=Oであり、
R1aがヒドロキシまたは非置換のC1〜6アルコキシであり、
R2aが、
ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されているC1〜6アルキル、
非置換のC2〜6アルケニル、または
C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されているC2〜6アルケニルであり、
R3aが水素またはヒドロキシであり、
R4aおよびR5aが、水素;1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニル;およびハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、またはフェニル(前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1、2、または3つの基で場合によって置換されている)で場合によって置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - YがCH2であり、
R1aがヒドロキシまたは非置換のC1〜6アルコキシであり、
R2aが、
ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されているC1〜6アルキル、
非置換のC2〜6アルケニル、または
C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されているC2〜6アルケニルであり、
R3aが水素またはヒドロキシであり、
R4aおよびR5aが、水素;1、2、または3つの、独立して選択されるR6a基で場合によって置換されているフェニル;およびハロ(C1〜4アルキル)、シアノ、C3〜6シクロアルキル、またはフェニル(前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1、2、または3つの基で場合によって置換されている)で場合によって置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - R2aがシクロプロピル(C1〜4)アルキルである、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 式IX−A:
-
- 請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量と、1種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 1種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 疼痛を治療または予防するためのものである、請求項48に記載の使用。
- 前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項48または49に記載の使用。
- 前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項50に記載の使用。
- 1種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項52に記載の使用。
- 3H、11C、または14Cで放射標識した、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 請求項54に記載の放射標識した化合物を使用して、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、a)固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、b)候補化合物を用いて錯体を滴定するステップと、c)候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、方法。
- 医薬組成物を調製する方法であって、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、方法。
- 請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。
- 式I−A:
式XI−Aの化合物
KCNの存在下で、(NH4)2CO3と反応させることによって、式I−Aの化合物(式中、R4aおよびR5aは両方とも水素であり、YはC=Oである)を得るステップと、
還元剤とさらに場合によって反応させることによって、式I−Aの化合物(式中、YはCH2である)を得るステップとを含む、方法。 - R2aが、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロブチル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、またはシクロヘキシル(C1〜4)アルキルである、請求項58に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261737567P | 2012-12-14 | 2012-12-14 | |
US61/737,567 | 2012-12-14 | ||
US201361783035P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/783,035 | 2013-03-14 | ||
PCT/IB2013/002783 WO2014091297A1 (en) | 2012-12-14 | 2013-12-13 | Spirocyclic morphinans and their use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016508966A JP2016508966A (ja) | 2016-03-24 |
JP6141444B2 true JP6141444B2 (ja) | 2017-06-07 |
Family
ID=50000011
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015547158A Expired - Fee Related JP6141444B2 (ja) | 2012-12-14 | 2013-12-13 | スピロ環式モルフィナンおよびこれらの使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8987287B2 (ja) |
EP (1) | EP2931726B1 (ja) |
JP (1) | JP6141444B2 (ja) |
CA (1) | CA2894967A1 (ja) |
ES (1) | ES2621305T3 (ja) |
IL (1) | IL239369A0 (ja) |
TW (1) | TW201434837A (ja) |
WO (1) | WO2014091297A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017521373A (ja) * | 2014-05-27 | 2017-08-03 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | スピロ環モルフィナン及びその使用 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101630912B1 (ko) | 2010-09-21 | 2016-06-15 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 부프레노르핀 유사체 |
JP6400592B2 (ja) | 2012-11-09 | 2018-10-03 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | ベンゾモルファン類似体およびその使用 |
WO2014087226A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine analogs as opiod receptor modulators |
US8980906B2 (en) | 2012-12-14 | 2015-03-17 | Purdue Pharma L.P. | Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors |
ES2621305T3 (es) | 2012-12-14 | 2017-07-03 | Purdue Pharma Lp | Morfinanos espirocíclicos y su uso |
EP2951160B1 (en) | 2013-01-31 | 2019-04-24 | Purdue Pharma LP | Benzomorphan analogs and the use thereof |
US8969358B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-03 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine analogs |
US9988392B2 (en) | 2013-12-26 | 2018-06-05 | Purdue Pharma L.P. | 7-beta-alkyl analogs of orvinols |
US9994571B2 (en) * | 2013-12-26 | 2018-06-12 | Purdue Pharma L.P. | 10-substituted morphinan hydantoins |
WO2015097545A1 (en) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | Purdue Pharma L.P. | Opioid receptor modulating oxabicyclo[2.2.2]octane morphinans |
US9340542B2 (en) | 2013-12-26 | 2016-05-17 | Purdue Pharma L.P. | Propellane-based compounds and the use thereof |
JP6353543B2 (ja) | 2013-12-26 | 2018-07-04 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 環縮小モルフィナン及びその使用 |
US10550088B2 (en) | 2013-12-27 | 2020-02-04 | Purdue Pharma L.P. | 6-substituted and 7-substituted morphinan analogs and the use thereof |
JP6360915B2 (ja) | 2014-06-13 | 2018-07-18 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | アザモルフィナン誘導体及びその使用 |
MA41125A (fr) | 2014-12-05 | 2017-10-10 | Purdue Pharma Lp | Dérivés de 6.7-cyclomorphinane et leur utilisation |
WO2018125716A1 (en) | 2017-01-02 | 2018-07-05 | Purdue Pharma L.P. | Morphinan derivatives and use thereof |
AU2018345909A1 (en) * | 2017-10-06 | 2020-04-09 | Blue Therapeutics, Inc. | Methods of treating acute or chronic pain |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
HU196376B (en) * | 1985-05-23 | 1988-11-28 | Sandoz Ag | Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
US4912114A (en) * | 1988-03-18 | 1990-03-27 | Sandoz Ltd. | Morphinan derivatives |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5698155A (en) | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
WO1997025331A1 (en) * | 1996-01-10 | 1997-07-17 | Smithkline Beecham S.P.A. | Heterocycle-condensed morphinoid derivatives (ii) |
US6067749A (en) | 1996-07-11 | 2000-05-30 | Tasmanian Alkaloids Pty. Ltd. | Papaver somniferum strain with high concentration of thebaine and oripavine |
US5869669A (en) | 1996-07-26 | 1999-02-09 | Penick Corporation | Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates |
IT1312083B1 (it) * | 1999-04-20 | 2002-04-04 | Smithkline Beecham Spa | Derivati morfinoidi, procedimento per la loro preparazione e loroimpiego terapeutico. |
WO2001012197A1 (en) | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Southern Research Institute | Pyridomorphinans, thienomoprhinans and use thereof |
US6740641B2 (en) | 2001-07-27 | 2004-05-25 | Euro-Celtique, S.A. | Sugar derivatives of hydromorphone, dihydromorphine and dihydromorphine, compositions thereof and uses for treating or preventing pain |
DE10229842A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-02-05 | Helmut Prof. Dr. Schmidhammer | Morphinanderivate und deren quartäre Ammoniumsalze substituiert in Position 14, Herstellungsverfahren und Verwendung |
US7084150B2 (en) | 2002-10-25 | 2006-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Analogs and prodrugs of buprenorphine |
US7202259B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-04-10 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
KR20140015122A (ko) | 2003-10-01 | 2014-02-06 | 아돌로 코포레이션 | 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법 |
GB0421687D0 (en) | 2004-09-30 | 2004-11-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiate analgesics |
SI1848458T1 (sl) | 2005-02-16 | 2010-01-29 | Micromet Ag | Uporaba aktiviranega polimera za ločevanje proteina in polipeptidnih multimerov |
WO2008001859A1 (fr) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | School Juridical Person Kitasato Gakuen | AGONISTE DES RÉCEPTEURS δ DES OPIOÏDES |
CN101678016A (zh) | 2006-11-22 | 2010-03-24 | 普罗基因制药公司 | 4,5-环氧-吗啡烷离子类似物的n-氧化物 |
CN101210016B (zh) | 2006-12-29 | 2011-07-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类杂环并吗啡喃类化合物、制备方法及用途 |
WO2008144394A2 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-27 | Rensselaer Polytechnic Institute | Fused-ring heterocycle opioids |
WO2009067275A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Progenics Pharmaceuticals, Inc | N-oxides of 4,5-epoxy-morphinanium analogs |
NZ586058A (en) | 2007-11-30 | 2013-11-29 | Purdue Pharma Lp | Benzomorphan compounds |
WO2009078987A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Mallinckrodt Inc. | Process and compounds for the production of (+) opiates |
PL2222678T3 (pl) | 2007-12-17 | 2016-09-30 | Sposoby wytwarzania związków morfinanowych (+)-'nal' | |
ME01665B (me) | 2008-07-30 | 2014-09-20 | Purdue Pharma Lp | Analozi buprenorfina |
CN103282353B (zh) | 2010-12-23 | 2016-04-27 | 菲尼克斯药物实验室股份有限公司 | 可用作镇痛药的新型吗啡喃 |
EP2858976B1 (en) | 2012-05-11 | 2018-03-14 | Purdue Pharma LP | Benzomorphan compounds as opioid receptors modulators |
JP6400592B2 (ja) | 2012-11-09 | 2018-10-03 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | ベンゾモルファン類似体およびその使用 |
WO2014087226A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine analogs as opiod receptor modulators |
ES2621305T3 (es) | 2012-12-14 | 2017-07-03 | Purdue Pharma Lp | Morfinanos espirocíclicos y su uso |
TW201434836A (zh) | 2012-12-14 | 2014-09-16 | Purdue Pharma Lp | 包含氮之嗎啡喃衍生物及其用途 |
US8980906B2 (en) | 2012-12-14 | 2015-03-17 | Purdue Pharma L.P. | Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors |
JP6159416B2 (ja) | 2012-12-28 | 2017-07-05 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 7,8−環式モルフィナン類似体 |
JP6159417B2 (ja) | 2012-12-28 | 2017-07-05 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 置換モルフィナンおよびその使用 |
EP2951160B1 (en) | 2013-01-31 | 2019-04-24 | Purdue Pharma LP | Benzomorphan analogs and the use thereof |
US8969358B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-03 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine analogs |
-
2013
- 2013-12-13 ES ES13823986.8T patent/ES2621305T3/es active Active
- 2013-12-13 CA CA2894967A patent/CA2894967A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-13 JP JP2015547158A patent/JP6141444B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-13 US US14/105,710 patent/US8987287B2/en active Active
- 2013-12-13 WO PCT/IB2013/002783 patent/WO2014091297A1/en active Application Filing
- 2013-12-13 TW TW102146082A patent/TW201434837A/zh unknown
- 2013-12-13 EP EP13823986.8A patent/EP2931726B1/en active Active
-
2015
- 2015-01-28 US US14/607,730 patent/US9273048B2/en active Active
- 2015-06-11 IL IL239369A patent/IL239369A0/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017521373A (ja) * | 2014-05-27 | 2017-08-03 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | スピロ環モルフィナン及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140179724A1 (en) | 2014-06-26 |
JP2016508966A (ja) | 2016-03-24 |
US8987287B2 (en) | 2015-03-24 |
WO2014091297A1 (en) | 2014-06-19 |
EP2931726A1 (en) | 2015-10-21 |
EP2931726B1 (en) | 2017-01-25 |
ES2621305T3 (es) | 2017-07-03 |
TW201434837A (zh) | 2014-09-16 |
CA2894967A1 (en) | 2014-06-19 |
US9273048B2 (en) | 2016-03-01 |
US20150203495A1 (en) | 2015-07-23 |
IL239369A0 (en) | 2015-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6141444B2 (ja) | スピロ環式モルフィナンおよびこれらの使用 | |
JP6163210B2 (ja) | 窒素含有モルフィナン誘導体およびその使用 | |
JP6100917B2 (ja) | ピリドンモルフィナン類似体およびオピオイド受容体に対する生物活性 | |
JP6159416B2 (ja) | 7,8−環式モルフィナン類似体 | |
US10202382B2 (en) | Azamorphinan derivatives and use thereof | |
JP6159417B2 (ja) | 置換モルフィナンおよびその使用 | |
EP3087079B1 (en) | Opioid receptor modulating oxabicyclo[2.2.2]octane morphinans | |
JP5982063B2 (ja) | 1,3−ジオキサノモルフィドおよび1,3−ジオキサノコジド | |
US9902726B2 (en) | Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands | |
US9994571B2 (en) | 10-substituted morphinan hydantoins | |
JP2019031519A (ja) | 複素環式モルフィナン誘導体及びその使用 | |
US10030021B2 (en) | Spirocyclic morphinans and use thereof | |
US10435406B2 (en) | 6,7-cyclicmorphinan derivatives and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160920 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170314 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170404 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170502 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6141444 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |