ある特定の本発明の化合物は、中枢もしくは末梢のいずれかで、またはその両方で、1種または複数種のオピオイド受容体(μ、δ、κ、ORL−1)からの薬力学的応答を調節するために有用である。上記薬力学的応答は、上記1種または複数種の受容体を刺激(作動)または阻害(拮抗)する化合物に起因し得る。ある特定の本発明の化合物は、1種または複数種のオピオイド受容体に作動し得る一方で、また、1種または複数種の他の受容体に拮抗し得る。作動薬活性を有する本発明の化合物は、完全または部分作動薬のいずれかであり得る。
本発明の一態様は、合成中間体としてのある特定の本発明の化合物の使用に基づく。
一実施形態では、本発明の化合物は、式Iによって表される化合物:
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニル、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ(これらはいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい)、または−O−PG(PGは、ヒドロキシル保護基である)であり、
R2は、
(a)水素もしくはカルボキサミド、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル(これらはいずれも、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい)であり、
R3は、水素、ヒドロキシ、もしくはハロ、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらはいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい)であり、
各R4は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択され、
Gは、G1、G2、G3、及びG4からなる群から選択され、
G1は、−C(=O)OR5であり、
G2は、−C(=O)NR6R7であり、
G3は、−NR8R9であり、
G4は、−CNであり、
R5は、水素またはアルキルであり、
R6及びR7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールキル(heteroarylkyl)、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アルキルアミノカルボニル)アルキル、(ジアルキルアミノカルボニル)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、及びグアニジノアルキル(上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリール部分は、1個または複数個のR4基で置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または
R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成しており、
R8及びR9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)−C(=O)−、(シクロアルケニル)−C(=O)−、ヘテロシクロ−C(=O)−、アリール−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、(シクロアルキル)アルキル−C(=O)−、(シクロアルケニル)アルキル−C(=O)−、(ヘテロシクロ)アルキル−C(=O)−、アリールアルキル−C(=O)−、(ヘテロアリール)アルキル−C(=O)−、(シクロアルキル)−NR10−C(=O)−、(シクロアルケニル)−NR10−C(=O)−、ヘテロシクロ−NR10−C(=O)−、アリール−NR10−C(=O)−、ヘテロアリール−NR10−C(=O)−、(シクロアルキル)アルキル−NR10−C(=O)−、(シクロアルケニル)アルキル−NR10−C(=O)−、(ヘテロシクロ)アルキル−NR10−C(=O)−、アリールアルキル−NR10−C(=O)−、(ヘテロアリール)アルキル−NR10−C(=O)−、(シクロアルキル)−SO2−、(シクロアルケニル)−SO2−、ヘテロシクロ−SO2−、アリール−SO2−、ヘテロアリール−SO2−、(シクロアルキル)アルキル−SO2−、(シクロアルケニル)アルキル−SO2−、(ヘテロシクロ)アルキル−SO2−、アリールアルキル−SO2−、(ヘテロアリール)アルキル−SO2−、R10a−C(=O)−、R10a−NR10−C(=O)−、R10a−SO2−、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アルキルアミノカルボニル)アルキル、(ジアルキルアミノカルボニル)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、及びグアニジノアルキル(上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリール部分は、1個または複数個のR4基で置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R10は、水素またはアルキルであり、
R10aは、アルキル、アルケニル、またはアルケニルであるか、または
R10及びR10aは、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成しており、
R8及びR9は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成している。
別の実施形態では、本発明は、式IAによって表される化合物:
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を提供し、
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニル、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ(これらはいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい)、または−O−PG(PGは、ヒドロキシル保護基である)であり、
R2は、
(a)水素もしくはカルボキサミド、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、もしくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル(これらはいずれも、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい)であり、
R3は、水素、ヒドロキシ、もしくはハロ、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらはいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい)であり、
各R4は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択され、
Gは、G1、G2、G3、及びG4からなる群から選択され、
G1は、−C(=O)OR5であり、
G2は、−C(=O)NR6R7であり、
G3は、−NR8R9であり、
G4は、−CNであり、
R5は、水素またはアルキルであり、
R6及びR7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アルキルアミノカルボニル)アルキル、(ジアルキルアミノカルボニル)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、グアニジノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキル(上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリール部分は、1個または複数個のR4基で置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または
R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成しており、
R8及びR9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)−C(=O)−、(シクロアルケニル)−C(=O)−、ヘテロシクロ−C(=O)−、アリール−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、(シクロアルキル)アルキル−C(=O)−、(シクロアルケニル)アルキル−C(=O)−、(ヘテロシクロ)アルキル−C(=O)−、アリールアルキル−C(=O)−、(ヘテロアリール)アルキル−C(=O)−、(シクロアルキル)−NR10−C(=O)−、(シクロアルケニル)−NR10−C(=O)−、ヘテロシクロ−NR10−C(=O)−、アリール−NR10−C(=O)−、ヘテロアリール−NR10−C(=O)−、(シクロアルキル)アルキル−NR10−C(=O)−、(シクロアルケニル)アルキル−NR10−C(=O)−、(ヘテロシクロ)アルキル−NR10−C(=O)−、アリールアルキル−NR10−C(=O)−、(ヘテロアリール)アルキル−NR10−C(=O)−、(シクロアルキル)−SO2−、(シクロアルケニル)−SO2−、ヘテロシクロ−SO2−、アリール−SO2−、ヘテロアリール−SO2−、(シクロアルキル)アルキル−SO2−、(シクロアルケニル)アルキル−SO2−、(ヘテロシクロ)アルキル−SO2−、アリールアルキル−SO2−、(ヘテロアリール)アルキル−SO2−、R10a−C(=O)−、R10a−NR10−C(=O)−、R10a−SO2−、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アルキルアミノカルボニル)アルキル、(ジアルキルアミノカルボニル)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、グアニジノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキル(上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリール部分は、1個または複数個のR4基で置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R10は、水素またはアルキルであり、
R10aは、アルキル、アルケニル、またはアルケニルであるか、または
R10及びR10aは、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成しており、
R8及びR9は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成している。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式IIによって表される化合物:
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R1、R2、R3、及びGは、式IまたはIAについて定義したとおりである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式IIIによって表される化合物:
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R1、R2、R3、及びGは、式IまたはIAについて定義したとおりである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式IVによって表される化合物:
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R1、R2、R3、及びGは、式IまたはIAについて定義したとおりである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Vによって表される化合物:
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R1、R2、R3、及びGは、式IまたはIAについて定義したとおりである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式VIによって表される化合物:
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R1、R2、R3、及びGは、式IまたはIAについて定義したとおりである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式VIIによって表される化合物:
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R1、R2、R3、及びGは、式IまたはIAについて定義したとおりである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式VIIIによって表される化合物:
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R1、R2、R3、及びGは、式IまたはIAについて定義したとおりである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式IXによって表される化合物:
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R1、R2、R3、及びGは、式IまたはIAについて定義したとおりである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式X〜XVのいずれか1つによって表される化合物:
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R1、R2、R3、及びGは、式IまたはIAについて定義したとおりである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R1がH、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、またはアミノカルボニル(すなわち、−C(=O)NH2)である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。別の実施形態では、R1は、ヒドロキシ、シアノ、またはアミノカルボニルである。別の実施形態では、R1は、ヒドロキシである。別の実施形態では、R1は、シアノである。別の実施形態では、R1は、アミノカルボニルである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R1が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシ(これらはいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい)である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。別の実施形態では、R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、またはC2〜6アルキニルオキシ(これらはいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1〜6)アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、5または6員ヘテロシクロ、C3〜7シクロアルキル、及びC3〜7シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい)である。有用なR4基には、ヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ(C1〜6)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜6アルコキシ、及びC1〜6アルコキシカルボニル、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルコキシカルボニル、例えば、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、及びエトキシカルボニルが含まれる。別の実施形態では、R1は、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、またはC2〜6アルキニルオキシ(これらはいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい)である。別の実施形態では、R1は、非置換C1〜6アルコキシ、非置換C2〜6アルケニルオキシ、または非置換C2〜6アルキニルオキシである。別の実施形態では、R1は、非置換メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソ−ブトキシ、またはsec−ブトキシであり、有利には、R1は、非置換メトキシである。別の実施形態では、R1は、非置換エテノキシ、プロペノキシ、イソプロペノキシ、ブテノキシ、またはsec−ブテノキシである。別の実施形態では、R1は、非置換エチノキシ、プロピノキシ、ブチノキシ、または2−ブチノキシである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R1が非置換C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、またはアミノカルボニルである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R1が非置換C1〜6アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくは、非置換C1〜4アルコキシまたはヒドロキシである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R2が水素またはカルボキサミドである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。本発明のこの態様では、好ましくは、R2は、水素、−CONH2、−CON(H)C1〜4アルキル、−CON(C1〜4アルキル)2、または−CON(H)Phであり、より好ましくは、R2は、水素である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R2がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、または(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル(これらはいずれも、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい)である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。一実施形態では、R2は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5もしくは6員ヘテロシクロ、C6〜10アリール、5もしくは6員ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル(C1〜4)アルキル、C3〜7シクロアルケニル(C1〜4)アルキル、5もしくは6員ヘテロシクロ(C1〜4)アルキル、C6〜10アリール(C1〜4)アルキル、5もしくは6員ヘテロアリール(C1〜4)アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、C6〜10アリール(C1〜4)アルコキシカルボニル、または5もしくは6員ヘテロアリール(C1〜4)アルコキシカルボニル(これらはいずれも、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ハロ、ハロ(C1〜6)アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、5または6員ヘテロシクロ、C3〜7シクロアルキル、及びC3〜7シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい)である。有用なR4基は、R1に関連して上記のものである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R2がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5もしくは6員ヘテロシクロ、C6〜10アリール、5もしくは6員ヘテロアリール、C3〜7(シクロアルキル)(C1〜4)アルキル、C3〜7(シクロアルケニル)(C1〜4)アルキル、5もしくは6員ヘテロシクロ(C1〜4)アルキル、C6〜10アリール(C1〜4)アルキル、5もしくは6員ヘテロアリール(C1〜4)アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C6〜10アリール(C1〜4)アルコキシカルボニル、または5もしくは6員ヘテロアリール(C1〜4)アルコキシカルボニル(これらはいずれも、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい)である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R2が、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されているC1〜6アルキル、好ましくはC1〜4アルキルである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。別の実施形態では、R2は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、または2,2,2−トリフルオロエチルである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R2が非置換C1〜6アルキル、好ましくは、非置換C1〜4アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、またはtert−ブチル、より好ましくは、メチルまたはエチルである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R2が、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC3〜7(シクロアルキル)(C1〜4)アルキルまたはC3〜7(シクロアルケニル)(C1〜4)アルキル、特に、C3〜7(シクロアルキル)(C1〜4)アルキル、例えば、シクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロブチル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、またはシクロヘキシル(C1〜4)アルキルである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。好ましくは、R2は、非置換シクロプロピル(C1〜4)アルキルである。別の実施形態では、R2は、非置換シクロヘキシル(C1〜4)アルキル、例えば、シクロヘキシルメチルである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R2が非置換(シクロプロピル)メチル、2−(シクロプロピル)エチル、または3−(シクロプロピル)プロピルである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。別の実施形態では、R2は、非置換(シクロプロピル)メチルである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R2が、ハロ(フルオロなど)、ハロ(C1〜4)アルキル(例えば、トリフルオロ(C1−2)アルキルなど)、フェニル、及びヘテロシクロ(テトラヒドロピラニルなど)からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されているC1〜6アルキル、好ましくは、C1〜4アルキルである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。本発明のこの態様の一実施形態では、R2は、ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−フルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、または2,2−ジフルオロエチルである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R2が、非置換であるか、またはC1〜4アルキル(メチルなど)、ハロ(フルオロなど)、ハロ(C1〜4)アルキル(例えば、トリフルオロ(C1〜2)アルキルなど)、フェニル、及びヘテロシクロ(テトラヒドロピラニルなど)からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されているC2〜6アルケニル、好ましくは、C2〜4アルケニルである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。本発明のこの態様の一実施形態では、R2は、3−メチル−ブタ−2−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、または4−フェニルブタ−2−エニルである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R3が水素である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R3がヒドロキシまたはハロである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。別の実施形態では、R3はヒドロキシである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R3が、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ(これらはいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい)である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R3が、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、またはジ(C1〜6)アルキルアミノ(これらはいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1〜6)アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、5または6員ヘテロシクロ、C3〜7シクロアルキル、及びC3〜7シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい)である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。有用なR4基は、R1に関連して上記のものである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R3が、非置換C1〜6アルコキシ、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されているC1〜6アルコキシである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG1であり、−C(=O)OR5(ここで、R5は、水素またはアルキルである)である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。一実施形態では、R5は、水素である。別の実施形態では、R5は、アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル、より好ましくは、C1〜4アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG1であり、G1が、
からなる群から選択される式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、G2が−C(=O)NR6R7であり、R6及びR7が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アルキルアミノカルボニル)アルキル、(ジアルキルアミノカルボニル)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(グアニジノ)アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキル(上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリール部分は、1個または複数個のR4基で置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択される式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。別の実施形態では、R6及びR7は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5または6員ヘテロシクロ、フェニル、5または6員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル、フェニル(C1〜6)アルキル、(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルキルアミノ)(C1〜6)アルキル、(ジ(C1〜6アルキル)アミノ)(C1〜6)アルキル、(アミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルキルアミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、(ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、カルボキシ(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルコキシカルボニル)(C1〜6)アルキル、グアニジノ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、及び(C1〜6アルコキシ)(C1〜6)アルキル(上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、フェニル、及びヘテロアリール部分は、1個または複数個のR4基で置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択される。別の実施形態では、R6は、水素またはC1〜6アルキルであり、R7は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5または6員ヘテロシクロ、フェニル、5または6員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル、フェニル(C1〜6)アルキル、(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルキルアミノ)(C1〜6)アルキル、(ジ(C1〜6アルキル)アミノ)(C1〜6)アルキル、(アミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルキルアミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、(ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、カルボキシ(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルコキシカルボニル)(C1〜6)アルキル、グアニジノ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、及び(C1〜6アルコキシ)(C1〜6)アルキル(上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、フェニル、及びヘテロアリール部分は、1個または複数個のR4基で置換されていてもよい)からなる群から選択される。適切なR4基には、R1に関連して定義されたものが含まれる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、G2が、
からなる群から選択される式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、G2が、
からなる群から選択され、mが独立に、0、1、2、または3であり、
R11、R12、及びR13が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。一実施形態では、mは、0である。別の実施形態では、mは、1である。別の実施形態では、mは、2である。別の実施形態では、mは、3である。一実施形態では、R11、R12、及びR13はそれぞれ、水素である。別の実施形態では、R11は、水素であり、R12及びR13は、ヒドロキシ、ハロゲン(フルオロ及びクロロなど)、及びC1〜4アルキル(メチルまたはエチルなど)からなる群からそれぞれ独立に選択される。別の実施形態では、R11及びR12は両方とも、水素であり、R13は、ヒドロキシ、ハロゲン(フルオロ及びクロロなど)、及びC1〜4アルキル(メチルまたはエチルなど)からなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、G2が、
からなる群から選択され、mが独立に、0、1、2、または3であり、
R11、R12、及びR13が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。一実施形態では、mは、0である。別の実施形態では、mは、1である。別の実施形態では、mは、2である。別の実施形態では、mは、3である。一実施形態では、R11、R12、及びR13はそれぞれ、水素である。別の実施形態では、R11は、水素であり、R12及びR13は、ヒドロキシ、ハロゲン(フルオロ及びクロロなど)、及びC1〜4アルキル(メチルまたはエチルなど)からなる群からそれぞれ独立に選択される。別の実施形態では、R11及びR12は両方とも、水素であり、R13は、ヒドロキシ、ハロゲン(フルオロ及びクロロなど)、及びC1〜4アルキル(メチルまたはエチルなど)からなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、G2が
であり、m、R11、R12、及びR13が上で定義したとおりである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、G2が、
であり、m、R11、R12、及びR13が上で定義したとおりである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、G2が、
であり、m、R11、R12、及びR13が上で定義したとおりである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、G2が、
であり、R11、R12、及びR13が、上で定義したとおりであり、mが、1、2、または3である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。別の実施形態では、G2は、
であり、R11及びR12は、上で定義したとおりであり、mは、1、2、または3である。
別の実施形態では、G2は、
であり、mは、1、2、または3である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、G2が、
からなる群から選択される式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、G2が、
からなる群から選択される式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、−C(=O)NR6R7であり、R6及びR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成している式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。一実施形態では、上記複素環式環は、1、2、または3個の独立に選択される置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、上記置換されていてもよい複素環式環は、置換されていてもよい3〜7員複素環式環、好ましくは、置換されていてもよい5または6員複素環式環である。本発明のこの態様では、有用な複素環式環には、1または2個の窒素原子ならびに任意選択により、O、Sからなる群から選択される1または2個のヘテロ原子及びNR14を含有し、R14が、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、及び5または6員ヘテロアリールからなる群から選択され、上記アリール及びヘテロアリール基が、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい非置換または置換5または6員複素環式環が含まれる。一実施形態では、上記複素環式環は、置換または非置換ピロリジン−1−イルなどの、1個の窒素原子を含有する置換または非置換5員複素環式環である。別の実施形態では、上記複素環式環は、例えば、置換または非置換ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びジオキシドチオモルホリニルなどの、1個の窒素原子ならびに任意選択により、O、Sからなる群から選択される1個のヘテロ原子及びNR14を含有し、R14が、上で定義したとおりである置換または非置換6員複素環式環である。別の実施形態では、上記置換されていてもよい複素環式環は、置換されていてもよい二環式環系である。本発明のこの態様では、適切な複素環式環には、例えば、イソインドリン−2−イル及びアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルなどの、1または2個の窒素原子及び任意選択により、O、Sからなる群から選択される1または2個のヘテロ原子またはNR14を含有し、R14が上で定義したとおりである非置換または置換7〜10員二環式環系が含まれる。適切な任意選択による置換基には、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、(C1〜4アルキルアミノ)カルボニル、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5または6員ヘテロシクロ、C6〜10アリール、及び5または6員ヘテロアリールが含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリールは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよく、好ましくは、適切な任意選択による置換基には、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、(C1〜4アルキルアミノ)カルボニル、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、及びフェニルが含まれ、上記フェニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、R6及びR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、(C1〜4アルキルアミノ)カルボニル、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキシドチオモルホリニル環を形成しており、上記フェニルが、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、G2が、
からなる群から選択される式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG2であり、G2が、
である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG3であり、−NR8R9であり、R8及びR9が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロアルキル)−C(=O)−、(シクロアルケニル)−C(=O)−、ヘテロシクロ−C(=O)−、アリール−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、(シクロアルキル)アルキル−C(=O)−、(シクロアルケニル)アルキル−C(=O)−、(ヘテロシクロ)アルキル−C(=O)−、アリールアルキル−C(=O)−、ヘテロアリールアルキル−C(=O)−、(シクロアルキル)−NR10−C(=O)−、(シクロアルケニル)−NR10−C(=O)−、ヘテロシクロ−NR10−C(=O)−、アリール−NR10−C(=O)−、ヘテロアリール−NR10−C(=O)−、(シクロアルキル)アルキル−NR10−C(=O)−、(シクロアルケニル)アルキル−NR10−C(=O)−、(ヘテロシクロ)アルキル−NR10−C(=O)−、アリールアルキル−NR10−C(=O)−、(ヘテロアリール)アルキル−NR10−C(=O)−、(シクロアルキル)−SO2−、(シクロアルケニル)−SO2−、ヘテロシクロ−SO2−、アリール−SO2−、ヘテロアリール−SO2−、(シクロアルキル)アルキル−SO2−、(シクロアルケニル)アルキル−SO2−、(ヘテロシクロ)アルキル−SO2−、アリールアルキル−SO2−、(ヘテロアリール)アルキル−SO2−、R10a−C(=O)−、R10a−NR10−C(=O)−、R10a−SO2−、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アルキルアミノカルボニル)アルキル、(ジアルキルアミノカルボニル)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、グアニジノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキル(上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリール部分は、1個または複数個のR4基で置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立に選択され、R10が、水素またはアルキルであり、R10aが、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであるか、またはR10及びR10aが、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成している式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG3であり、R8及びR9が、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5または6員ヘテロシクロ、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル、(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル、(C3〜7シクロアルキル)−C(=O)−、(C3〜7シクロアルケニル)−C(=O)−、(5または6員ヘテロシクロ)−C(=O)−、C6〜10アリール−C(=O)−、(5または6員ヘテロアリール)−C(=O)−、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル−C(=O)−、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル−C(=O)−、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル−C(=O)−、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル−C(=O)−、(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル−C(=O)−、(C3〜7シクロアルキル)−NR10−C(=O)−、(C3〜7シクロアルケニル)−NR10−C(=O)−、(5または6員ヘテロシクロ)−NR10−C(=O)−、C6〜10アリール−NR10−C(=O)−、(5または6員ヘテロアリール)−NR10−C(=O)−、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、(C3〜7シクロアルキル)−SO2−、(C3〜7シクロアルケニル)−SO2−、(5または6員ヘテロシクロ)−SO2−、C6〜10アリール−SO2−、(5または6員ヘテロアリール)−SO2−、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル−SO2−、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル−SO2−、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル−SO2−、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル−SO2−、(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル−SO2−、R10a−C(=O)−、R10a−NR10−C(=O)−、R10a−SO2−、アミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルキルアミノ)(C1〜6)アルキル、(ジ(C1〜6)アルキルアミノ)(C1〜6)アルキル、(アミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルキルアミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、(ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、カルボキシ(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルコキシカルボニル)(C1〜6)アルキル、グアニジノ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、及び(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、R10が、水素またはC1〜6アルキルであり、R10aが、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであるか、またはR10及びR10aが一緒に、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい5または6員複素環式環を形成しており、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリール部分が、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。適切なR4基は、R1に関連して記載したものである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG3であり、R8及びR9が両方とも水素である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。この実施形態では、Gは、−NH2である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG3であり、R8が水素であり、R9が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5または6員ヘテロシクロ、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル、及び(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル、(C3〜7シクロアルキル)−C(=O)−、(C3〜7シクロアルケニル)−C(=O)−、(5または6員ヘテロシクロ)−C(=O)−、C6〜10アリール−C(=O)−、(5または6員ヘテロアリール)−C(=O)−、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル−C(=O)−、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル−C(=O)−、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル−C(=O)−、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル−C(=O)−、(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル−C(=O)−、(C3〜7シクロアルキル)−NR10−C(=O)−、(C3〜7シクロアルケニル)−NR10−C(=O)−、(5または6員ヘテロシクロ)−NR10−C(=O)−、C6〜10アリール−NR10−C(=O)−、(5または6員ヘテロアリール)−NR10−C(=O)−、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、(C3〜7シクロアルキル)−SO2−、(C3〜7シクロアルケニル)−SO2−、(5または6員ヘテロシクロ)−SO2−、C6〜10アリール−SO2−、(5または6員ヘテロアリール)−SO2−、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル−SO2−、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル−SO2−、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル−SO2−、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル−SO2−、(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル−SO2−、R10a−C(=O)−、R10a−NR10−C(=O)−、R10a−SO2−、アミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルキルアミノ)(C1〜6)アルキル、(ジ(C1〜6)アルキルアミノ)(C1〜6)アルキル、(アミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルキルアミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、(ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、カルボキシ(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルコキシカルボニル)(C1〜6)アルキル、グアニジノ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、及び(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルからなる群から選択され、R10が、水素またはC1〜6アルキルであり、R10aが、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであるか、またはR10及びR10aが一緒に、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい5または6員複素環式環を形成しており、その上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリール部分が、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。適切なR4基は、R1に関連して記載したものである。別の実施形態では、R9は、
からなる群から選択され、R15は、水素、ハロゲン、またはC1〜4アルキルである。一実施形態では、R15は、水素である。別の実施形態では、R9は、
であり、R15は、水素、ハロゲン、またはC1〜4アルキルである。一実施形態では、R15は、水素である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R8及びR9が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5または6員ヘテロシクロ、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル、及び(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル、(C3〜7シクロアルキル)−C(=O)−、(C3〜7シクロアルケニル)−C(=O)−、(5または6員ヘテロシクロ)−C(=O)−、C6〜10アリール−C(=O)−、(5または6員ヘテロアリール)−C(=O)−、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル−C(=O)−、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル−C(=O)−、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル−C(=O)−、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル−C(=O)−、(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル−C(=O)−、(C3〜7シクロアルキル)−NR10−C(=O)−、(C3〜7シクロアルケニル)−NR10−C(=O)−、(5または6員ヘテロシクロ)−NR10−C(=O)−、C6〜10アリール−NR10−C(=O)−、(5または6員ヘテロアリール)−NR10−C(=O)−、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル−NR10−C(=O)−、(C3〜7シクロアルキル)−SO2−、(C3〜7シクロアルケニル)−SO2−、(5または6員ヘテロシクロ)−SO2−、C6〜10アリール−SO2−、(5または6員ヘテロアリール)−SO2−、(C3〜7シクロアルキル)(C1〜6)アルキル−SO2−、(C3〜7シクロアルケニル)(C1〜6)アルキル−SO2−、(5または6員ヘテロシクロ)(C1〜6)アルキル−SO2−、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル−SO2−、(5または6員ヘテロアリール)(C1〜6)アルキル−SO2−、R10a−C(=O)−、R10a−NR10−C(=O)−、R10a−SO2−、アミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルキルアミノ)(C1〜6)アルキル、(ジ(C1〜6)アルキルアミノ)(C1〜6)アルキル、(アミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルキルアミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、(ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル)(C1〜6)アルキル、カルボキシ(C1〜6)アルキル、(C1〜6アルコキシカルボニル)(C1〜6)アルキル、グアニジノ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、及び(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、R10が、水素水素またはC1〜6アルキルであり、R10aが、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであるか、またはR10及びR10aが一緒に、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい5または6員複素環式環を形成しており、その上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリール部分が、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。一実施形態では、R8及びR9は両方とも、
であり、各R15は、水素、ハロゲン、及びC1〜4アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態では、R15は、水素である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、GがG3であり、−NR8R9であり、R8及びR9が、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成している式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。一実施形態では、上記置換されていてもよい複素環式環は、置換されていてもよい3〜7員複素環式環、好ましくは、置換されていてもよい5または6員複素環式環である。本発明のこの態様では、有用な複素環式環には、1または2個の窒素原子、ならびに任意選択により、O、S、からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子、及びNR16を含有し、R16が、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、及び5または6員ヘテロアリールからなる群から選択され、上記アリール及びヘテロアリール基が、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい非置換または置換5または6員複素環式環が含まれる。一実施形態では、上記複素環式環は、置換または非置換ピロリジン−1−イルなどの、1個の窒素原子を含有する置換または非置換5員複素環式環である。別の実施形態では、上記複素環式環は、例えば、置換または非置換ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びジオキシドチオモルホリニルなどの、1個の窒素原子、ならびに任意選択により、O、S、からなる群から選択される1個のヘテロ原子を、及びNR16含有し、R16が、上で定義したとおりである置換または非置換6員複素環式環である。別の実施形態では、上記置換されていてもよい複素環式環は、置換されていてもよい二環式環系である。この態様では、適切な複素環式環には、例えば、イソインドリン−2−イル及びアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルなどの、1または2個の窒素原子、ならびに任意選択により、O、Sからなる群から選択される1または2個のヘテロ原子、またはNR16を含有し、R16が上で定義したとおりである非置換または置換7〜10員二環式環系が含まれる。適切な任意選択の置換基には、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、(C1〜4アルキルアミノ)カルボニル、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5または6員ヘテロシクロ、C6〜10アリール、及び5または6員ヘテロアリールが含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリールは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよく、好ましくは、適切な任意選択による置換基には、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、(C1〜4アルキルアミノ)カルボニル、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、及びフェニルが含まれる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、Gが、
からなる群から選択されるG3である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、Gが、
であるG3である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、Gが、−CNであるG4である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R1が、ヒドロキシまたは非置換C1〜6アルコキシであり、R2が、非置換C1〜4アルキル、ハロ(C1〜4)アルキルで置換されているC1〜4アルキル、またはヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロブチル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、もしくはシクロヘキシル(C1〜4)アルキルであり、R3が、水素またはヒドロキシであり、Gが、式I、IA、及びII〜XVのいずれかに関して定義したとおりである式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。一実施形態では、R2は、非置換シクロプロピル(C1〜4)アルキル、特に、シクロプロピルメチルである。別の実施形態では、R2は、2,2,2−トリフルオロエチルである。別の実施形態では、R3は、ヒドロキシである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、表1の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、表2の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、R1が−O−PGであり、PGがヒドロキシル保護基である式I、IA、及びII〜XVのいずれか1つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式XVIによって表される式IまたはIAの化合物:
であり、式中、R2、R3及びGは、式Iについて定義したとおりである。R2、R3、及びGについての適切で好ましい定義は、式I、IA、及びII〜XVのいずれかについて上記のものである。
PGに適したヒドロキシル保護基は、周知であり、それらには、例えば、全体が参照によって本明細書に組み込まれるWuts, P. G. M. & Greene, T. W.、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、16〜430頁(J. Wiley & Sons, 2007)において開示されている任意の適切なヒドロキシル保護基が含まれる。「ヒドロキシル保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、分子の他の官能基または部分で反応を実施している間に、ヒドロキシ官能基を遮断(すなわち、保護)する基を指す。当業者は、保護基の選択、結合、及び分離について熟知しており、多くの異なる保護基が当技術分野で公知であり、ある保護基または別の保護基の適性は、計画されている特定の合成スキームに左右されることが分かるであろう。対象化合物の他の部分に干渉しない穏やかな反応条件を使用して、適切なヒドロキシ保護基を一般に、選択的に導入及び除去することができる。これらの保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、便利な段階で導入また除去することができる。そのような基の化学的特性、それらを導入及び除去する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、上記のGreene, T.W.及びWuts, P.G.M.において見出すことができる。追加のヒドロキシル保護基は、全体が参照によって本明細書に組み込まれる例えば、米国特許第5,952,495号、米国特許出願公開第2008/0312411号、WO2006/035195、及びWO98/02033において見出すことができる。適切なヒドロキシル保護基には、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、tert−ブチル、アリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル(Bn)、及びp−メトキシベンジル基が含まれる。
当業者には、本開示を考慮すれば、−O−PGの定義に含まれるある特定の基が、メトキシ、tert−ブトキシなどのR1についての他の定義と重複し、したがって、ヒドロキシル保護基として機能する基を含むR1基を有するある特定の本発明の化合物が、本明細書に記載のとおりに薬学的活性であり得ることは明らかであろう。
一実施形態では、上記ヒドロキシル保護基PGは、いずれも置換されていてもよいアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アシル、シリル、及びカルボナートからなる群から選択される。
別の実施形態では、上記ヒドロキシル保護基PGは、アルキル基、典型的には、置換されていてもよいC1〜6アルキル基、適切には非置換メチルまたはtert−ブチルである。
別の実施形態では、上記ヒドロキシル保護基PGは、アリールアルキル基である。適切なアリールアルキル基には、例えば、非置換ベンジル基、p−メトキシベンジル、及びナフチルメチルなどの置換ベンジル基が含まれる。
別の実施形態では、上記ヒドロキシル保護基PGは、非置換テトラヒドロピラニルまたは置換されていてもよいテトラヒドロピラニルなどのヘテロシクロ基である。
別の実施形態では、上記ヒドロキシル保護基PGは、(ヘテロシクロ)アルキル基である。適切な(ヘテロシクロ)アルキル基には、例えば、2−(4−モルホリニル)エチルなどの4−モルホリニル(C1〜4)アルキル基が含まれる。
別の実施形態では、上記ヒドロキシル保護基PGは、シリル基である。「シリル」という用語は、本明細書において使用する場合、次の構造:
を有する基を指し、式中、R17、R18、及びR19は、いずれも置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、(シクロアルキル)アルキル、またはアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。一実施形態では、上記シリル基は、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−イソプロピルシリルである。
別の実施形態では、上記ヒドロキシル保護基PGは、アシル基である。「アシル」という用語は、本明細書において使用する場合、次の構造:
を指し、式中、R20は、いずれも置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、(シクロアルキル)アルキル、またはアリールアルキルである。上記アシル基は、例えば、C1〜4アルキルカルボニル(例えば、アセチルなど)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイルなど)、レブリノイル、またはピバロイルであってよい。別の実施形態では、上記アシル基は、ベンゾイルである。
別の実施形態では、上記ヒドロキシル保護基は、カルボナート基である。「カルボナート」という用語は、本明細書において使用する場合、次の構造:
を指し、式中、R21は、いずれも置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、(シクロアルキル)アルキル、またはアリールアルキルである。典型的には、R21は、C1〜10アルキル(例えば、2,4−ジメチルペンタ−3−イル)、C2〜6アルケニル(例えば、エテニルまたはプロパ−2−エニル、すなわち、アリル)、C3〜12シクロアルキル(例えば、アダマンチル)、フェニル、またはベンジルである。一実施形態では、上記カルボナートは、ベンジルオキシカルボニルである。
「アミン保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、分子の他の官能基または部分で反応を実施している間に、アミン官能基を遮断(すなわち、保護)する基を指す。当業者は、アミン保護基の選択、結合、及び分離について熟知しており、多くの異なる保護基が当技術分野で公知であり、ある保護基または別の保護基の適性は、計画されている特定の合成スキームに左右されることが分かるであろう。全体が参照によって本明細書に組み込まれるWuts, P. G. M. & Greene, T. W.、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、第4版(J. Wiley & Sons, 2007)などの、この主題についての論文を、参照のために利用することができる。適切なアミン保護基には、−CH2−O−(CH2)2−Si(CH3)3、カルボベンジルオキシ(Cbz)、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ベンゾイル(Bz)、アセチル(Ac)、カルバマート、トシル(Ts)、及びベンジル(Bn)基が含まれる。
アリール、フェニル、及びヘテロアリール環に結合している任意選択による置換基はそれぞれ、そうでなければ、そのアリール、フェニル、またはヘテロアリール環上の任意の位置に存在する水素原子の位置を占めている。
有用なハロまたはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
有用なアルキル基は、直鎖及び分枝鎖C1〜10アルキル基から選択される。典型的なC1〜10アルキル基には、メチル(Me)、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、及びn−デシル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3−エチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、1,2−ジメチルペンチル、1,3−ジメチルペンチル、1,2−ジメチルヘキシル、1,3−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルヘキシル、1,2−ジメチルヘプチル、1,3−ジメチルヘプチル、及び3,3−ジメチルヘプチルが特に含まれる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖C1〜6アルキル基及び分枝鎖C3〜6アルキル基から選択される。典型的なC1〜6アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、3−ペンチル、ヘキシルが特に含まれる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖C2〜6アルキル基及び分枝鎖C3〜6アルキル基から選択される。典型的なC2〜6アルキル基には、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、3−ペンチル、ヘキシルが特に含まれる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖C1〜4アルキル基及び分枝鎖C3〜4アルキル基から選択される。典型的なC1〜4アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びイソ−ブチルが含まれる。
有用なアルケニル基は、直鎖及び分枝鎖C2〜6アルケニル基、好ましくは、C2〜4アルケニルから選択される。典型的なC2〜6アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが含まれる。典型的なC2〜4アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、及びsec−ブテニルが含まれる。
有用なアルキニル基は、直鎖及び分枝鎖C2〜6アルキニル基、好ましくは、C2〜4アルキニルから選択される。典型的なC2〜6アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、2−ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が含まれる。典型的なC2〜4アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び2−ブチニル基が含まれる。
有用なハロアルキル基には、1個または複数個のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子によって置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜4アルキル基のいずれか(例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、及びトリクロロメチル基)が含まれる。
有用なヒドロキシアルキル基には、モノヒドロキシアルキル及びジヒドロキシアルキル基(例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、及びヒドロキシヘキシル基、特に、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1,2−ジヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロパ−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、及び1,3−ジヒドロキシプロパ−2−イル)などの、1個または複数個のヒドロキシ基によって置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜4アルキル基のいずれかが含まれる。一実施形態では、上記モノヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシ(C1〜4)アルキルである。一実施形態では、上記ジヒドロキシアルキルは、ジヒドロキシ(C1〜4)アルキルである。
有用なシクロアルキル基は、単独で使用する場合、または別の基の一部として、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12個の炭素原子(すなわち、C3〜C12シクロアルキル)または指定の炭素数を有する1、2、または3個の環を含有する飽和環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、上記シクロアルキルは、1個または2個の環を有する。別の実施形態では、上記シクロアルキルは、C3〜C8シクロアルキルである。別の実施形態では、上記シクロアルキルは、C3〜7シクロアルキルである。別の実施形態では、上記シクロアルキルは、C3〜6シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、及びアダマンチルが含まれる。
有用なシクロアルケニル基は、単独で使用する場合、または別の基の一部として、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12個の炭素原子(すなわち、C4〜C12シクロアルケニル)または指定の炭素数を有する1、2、または3個の環を含有する部分不飽和(すなわち、1個または2個の二重結合を含む)環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、上記シクロアルケニルは、1または2個の環を有する。別の実施形態では、上記シクロアルケニルは、C3〜C8シクロアルケニルである。別の実施形態では、上記シクロアルケニルは、C3〜7シクロアルケニルである。別の実施形態では、上記シクロアルケニルは、C3〜6シクロアルケニルである。一実施形態では、上記シクロアルケニル基は、1個の二重結合を含有する。1個の二重結合を含有する例示的なシクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、及びシクロデセニルが含まれる。別の実施形態では、上記シクロアルケニル基は、2個の二重結合を含有する。好ましくは、2個の二重結合を含有する上記シクロアルケニル基は、5、6、7、8、9、10、1、または12個の炭素原子(すなわち、C5〜C12シクロアルカジエニル)を有する。2個の二重結合を有する例示的なシクロアルケニル基には、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、及びシクロデカジエニルが含まれる。
有用なアルコキシ基には、上述のC1〜10アルキル基の1個によって、好ましくはC1〜6アルキル基の1個によって、より好ましくはC1〜4アルキル基の1個によって置換されている酸素(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ及びデシルオキシ)が含まれる。
有用なアルケニルオキシ基には、上述のC2〜6アルケニル基の1個よって、好ましくは、C2〜4アルケニル基の1個によって置換されている酸素(例えば、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、sec−ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、及びヘキセニルオキシ)が含まれる。
有用なアルキニルオキシ基には、上述のC2〜6アルキニル基の1個によって、好ましくは、C2〜4アルキニル基の1個によって置換されている酸素(例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、2−ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、及びヘキシニルオキシ)が含まれる。
有用なアルコキシアルキル基には、上述のアルコキシ基のいずれかで置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれか(例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、4−エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、2−プロポキシエチル、3−プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec−ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチル)が含まれる。
有用なハロアルコキシ基には、上述のC1〜10ハロアルキル基の1個、好ましくは、C1〜6ハロアルキル基の1個によって置換されている酸素(例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び2,2,2−トリフルオロエトキシ)が含まれる。
「(シクロアルキル)アルキル」という用語は、単独で使用する場合、または別の基の一部として、上述のシクロアルキル基のいずれかで置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれか(例えば、(シクロプロピル)メチル、2−(シクロプロピル)エチル、(シクロプロピル)プロピル、(シクロブチル)メチル、(シクロペンチル)メチル、及び(シクロヘキシル)メチル)を指す。
「(シクロアルケニル)アルキル」という用語は、単独で使用する場合、または別の基の一部として、上述のシクロアルケニル基のいずれかで置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれか(例えば、(シクロブテニル)メチル、2−(シクロブテニル)エチル、(シクロブテニル)プロピル、(シクロペンテニル)メチル、(シクロヘキセニル)メチル、及び(シクロペンタジエニル)メチル)を指す。
有用なアリール基は、単独で使用する場合、または別の基の一部として、C6〜14アリール、特に、C6〜10アリールである。典型的なC6〜14アリール基には、フェニル(Ph)、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、及びフルオレニル基、より好ましくは、フェニル、ナフチル、及びビフェニル基が含まれる。
有用なアリールオキシ基には、上述のアリール基の1個によって置換されている酸素(例えば、フェノキシ)が含まれる。
「アリールアルキル」という用語は、単独で使用する場合、または別の基の一部として、上述のアリール基のいずれかによって置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれか(例えば、ベンジル及びフェネチル)を指す。
有用なアリールアルケニル基には、上述のアリール基のいずれかによって置換されている上述のC2〜6アルケニル基のいずれか(例えば、フェニルエテニル)が含まれる。
有用なアリールアルキニル基には、上述のアリール基のいずれかによって置換されている上述のC2〜6アルキニル基のいずれか(例えば、フェニルエチニル)が含まれる。
有用なアラルキルオキシまたはアリールアルコキシ基には、上述のアリールアルキル基の1個によって置換されている酸素(例えば、ベンジルオキシ)が含まれる。
有用な(アリールアルコキシ)カルボニル基には、上述のアリールアルコキシ基のいずれかによって置換されているカルボニル基(例えば、(ベンジルオキシ)カルボニル)が含まれる。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書において使用する場合、単独で、または別の基の一部として、環配列中で共有されている6、10、または14π電子と共に5〜14個の環原子を有し、炭素原子ならびに1、2、もしくは3個の酸素、窒素、もしくは硫黄ヘテロ原子、または4個の窒素原子を含有する基を指す。一実施形態では、上記ヘテロアリール基は、5〜10員ヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例には、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが含まれる。典型的なヘテロアリール基には、チエニル(例えば、チエン−2−イル及びチエン−3−イル)、フリル(例えば、2−フリル及び3−フリル)、ピロリル(例えば、ピロール−1−イル、1H−ピロール−2−イル及び1H−ピロール−3−イル)、イミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−2−イル及び1H−イミダゾール−4−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−1−イル及びテトラゾール−5−イル)、ピラゾリル(例えば、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル、及び1H−ピラゾール−5−イル)、ピリジル(例えば、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、及びピリジン−4−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、及びピリミジン−5−イル)、チアゾリル(例えば、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、及びチアゾール−5−イル)、イソチアゾリル(例えば、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、及びイソチアゾール−5−イル)、オキサゾリル(例えば、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、及びオキサゾール−5−イル)、及びイソオキサゾリル(例えば、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、及びイソオキサゾール−5−イル)が含まれる。5員ヘテロアリールは、最高4個のヘテロ原子を含有してよい。6員ヘテロアリールは、最高3個のヘテロ原子を含有してよい。各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、単独で使用する場合、または別の基の一部として、上述のヘテロアリール基(例えば、(チエン−2−イル)メチル、2−フリルメチル、(ピロール−1−イル)メチル、及び2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)のいずれかによって置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれかを指す。
有用なヘテロアリールアルコキシ基には、上述のヘテロアリール基の1個によって置換されている酸素が含まれる。
有用な(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニル基には、上述のヘテロアリールアルコキシ基のいずれかによって置換されているカルボニル基が含まれる。
「複素環式」及び「ヘテロシクロ」という用語は、単独で使用する場合、または別の基の一部として、炭素原子ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子からなり、その窒素及び硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、その窒素が、第四級化されていてもよい飽和または部分不飽和3〜7員単環式、または7〜10員二環式環系を意味し、その際、上で定義した複素環式環のいずれかが、ベンゼン環に縮合していて、その複素環式環が、得られる化合物が安定であれば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい任意の二環式基が含まれる。一実施形態では、3〜7員単環式複素環式環は、飽和または不飽和非芳香環のいずれかである。3員ヘテロシクロは、最高1個のヘテロ原子を含有することができ、4員ヘテロシクロは、最高2個のヘテロ原子を含有することができ、5員ヘテロシクロは、最高4個のヘテロ原子を含有することができ、6員ヘテロシクロは、最高4個のヘテロ原子を含有することができ、7員ヘテロシクロは、最高5個のヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、第四級化されていてよい窒素、酸素、ならびにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立に選択される。上記3〜7員ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合していてよい。7〜10員二環式ヘテロシクロは、第四級化されていてよい窒素、酸素、ならびにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する。7〜10員二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合していてよい。複素環式環の例には、これらだけに限定されないが、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、2−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及びベンゾジアゼピンが含まれる。
「(ヘテロシクロ)アルキル」という用語は、単独で使用する場合、または別の基の一部として、上述の複素環基のいずれかによって置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれか(例えば、(ピロリジン−2−イル)メチル、(ピロリジン−1−イル)メチル、(ピペリジン−1−イル)メチル、(モルホリン−4−イル)メチル、(2−オキソオキサゾリジン−4−イル)メチル、2−(2−オキソオキサゾリジン−4−イル)エチル、(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)メチル、(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)エチル、及び(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)プロピル)を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は、−NH2を指す。
有用なアミノアルキル基には、1個または複数個のアミノ基で置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれかが含まれる。
有用なアルキルアミノ及びジアルキルアミノ基は、それぞれ−NHR22及び−NR22R23であり、R22及びR23は、C1〜10アルキル基からそれぞれ独立に選択される。
有用な(アルキルアミノ)アルキル及び(ジアルキルアミノ)アルキル基には、それぞれ上述のアルキルアミノ及びジアルキルアミノのいずれかで置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれかが含まれる。
本明細書で使用する場合、「アミノカルボニル」という用語は、−C(=O)NH2を指す。
有用なアルキルカルボニル基には、上述のC1〜10アルキル基のいずれかによって置換されているカルボニル基、すなわち、−C(=O)−が含まれる。
有用なアルコキシカルボニル基には、上述のアルコキシ基のいずれかによって置換されているカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、及びペンチルオキシカルボニル)が含まれる。
有用な(アルコキシカルボニル)アルキル基には、上述のアルコキシカルボニル基のいずれかで置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれかが含まれる。
有用なアリールカルボニル基には、上述のアリール基のいずれかによって置換されているカルボニル基(例えば、ベンゾイル)が含まれる。
有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基には、上述のアルキルカルボニル基の1個によって置換されている酸素が含まれる。
有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基には、メチルカルボニルアミノなど、アミノ窒素に結合している上述のアルキルカルボニル基のいずれかが含まれる。
本明細書で使用する場合、「カルボキサミド」という用語は、式−C(=O)NR24R25のラジカルを指し、ここで、R24及びR25は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいC1〜10アルキル、または置換されていてもよいアリールである。例示的なカルボキサミド基には、−CONH2、−CON(H)CH3、−CON(CH3)2、及び−CON(H)Phが含まれる。
有用な(アミノカルボニル)アルキル基には、上述のアミノカルボニル基の1個または複数個で置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれかが含まれる。
有用なアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニル基はそれぞれ、R24がHであり、R25がC1〜10アルキルであるか、またはR24及びR25が、C1〜10アルキル基からそれぞれ独立に選択される上述のカルボキサミド基のいずれかである。
有用な(アルキルアミノカルボニル)アルキル及び(ジアルキルアミノカルボニル)アルキル基には、それぞれ上述のアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニル基のいずれかで置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれかが含まれる。
本明細書で使用する場合、「スルホンアミド」という用語は、式−SO2NR26R27のラジカルを指し、ここで、R26及びR27は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいC1〜10アルキル、または置換されていてもよいアリールである。例示的なスルホンアミド基には、−SO2NH2、−SO2N(H)CH3、及び−SO2N(H)Phが含まれる。
本明細書で使用する場合、「チオール」という用語は、−SHを指す。
有用なメルカプトアルキル基には、−SH基によって置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれかが含まれる。
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、−COOHを指す。
有用なカルボキシアルキル基には、−COOHによって置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれかが含まれる。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−OHを指す。
本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は、−CNを指す。
本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は、−NO2を指す。
本明細書で使用する場合、「ウレイド」という用語は、−NH−C(=O)−NH2を指す。
本明細書で使用する場合、「アジド」という用語は、−N3を指す。
本明細書で使用する場合、「グアニジノ」という用語は、−NH−C(=NH)−NH2を指す。
有用なグアニジノアルキル基には、−NH−C(=NH)−NH2によって置換されている上述のC1〜10アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基のいずれかが含まれる。
「周囲温度」という用語は、本明細書で使用する場合、周囲の温度を意味する。上記周囲温度室内は、約20℃〜約25℃である室温と同じである。
「約」という用語は、測定量に関連して本明細書で使用する場合、測定を行い、測定の目的及び測定装置の精度に相応するレベルの配慮を実行する当業者が予測するとおりのその測定量の通常の変化を指す。典型的には、「約」という用語には、列挙されている数値±10%が含まれる。したがって、「約10」は、9〜11を意味する。
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」という用語は、非置換であっても、または置換されていてもよい基を指す。
「部分(複数可)」という用語または「その〜部分(複数可)」という表現は、例えば、「上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリール部分は、置換されていてもよい」または「その上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリール部分は、置換されていてもよい」という表現にそれぞれ関連して本明細書で使用する場合、それぞれ、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルなどの基の環式部分(すなわち、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、及びヘテロアリール)を指す。
置換されていてもよい基の上の任意選択による置換基には、別段に示されていない場合、上述のハロ、ハロ(C1〜6)アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、シクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロシクロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル、カルボキシ(C1〜6)アルキル、アルコキシ(C1〜6)アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アル(C1〜6)アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、C1〜6アルコキシ、ハロ(C1〜6)アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、(=O)、及びメルカプト(C1〜6)アルキル基からなる群から独立に選択される1個または複数個の基、典型的には、1、2、または3個の基が含まれる。好ましい任意選択による置換基には、ハロ、ハロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ(C1〜6)アルコキシ、及びアミノが含まれる。
本発明の化合物は、開示されている式I、IA、及びII〜XVIの化合物の塩をすべて包含する。本発明は好ましくは、開示されている化合物の薬学的に許容される非毒性の塩のすべてを含む。薬学的に許容される付加塩の例には、無機及び有機の酸付加塩及び塩基性塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、及びアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩(asparginate)、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が含まれる。
酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容される非毒性の酸の溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容される非毒性の塩基の溶液と混合することによって形成することができる。
本発明の化合物はまた、開示されている式I、IA、及びII〜XVIの化合物のいずれかの溶媒和物を包含する。溶媒和物は典型的には、化合物の生理学的活性または毒性を著しく改変することはなく、そのまま、薬理学的等価物として機能し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、溶媒分子と本発明の化合物との比がそれぞれ約2:1、約1:1または約1:2である二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物など、本発明の化合物と溶媒分子との組合せ、物理的会合、及び/または溶媒和である。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合及び、水素結合を含む共有結合を伴う。ある特定の例では、1個または複数個の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれている場合など、上記溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在し得、本発明は、式I、IA、及びII〜XVIのいずれかの化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を含むことが意図されている。溶媒和物の1種は、水和物である。「水和物」は、その溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループを指す。溶媒和物は典型的には、薬理学的等価物として機能し得る。溶媒和物の調製は、当技術分野で公知である。例えば、フルコナゾールと、酢酸エチルや水との溶媒和物の調製を記載しているM. Cairaら、J. Pharmaceut. Sci.、93(3):601〜611(2004)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、E.C. van Tonderら、AAPS Pharm. Sci. Tech.、5(1):Article 12(2004)、及びA.L. Binghamら、Chem. Commun.:603〜604(2001)によって記載されている。溶媒和物を調製する典型的で非限定的なプロセスは、式I、IA、及びII〜XVIのいずれかの化合物を、約20℃超〜約25℃の温度で所望の溶媒(有機、水、またはその混合物)に溶かし、次いで、結晶が形成するために十分な速度で、その溶液を冷却し、公知の方法、例えば、濾過によって、その結晶を単離することを含むであろう。赤外分光法などの分析技術を使用して、溶媒和物の結晶中に溶媒が存在することを確認することができる。
本発明の化合物を、同位体標識(すなわち、放射標識)することができる。開示されている化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、好ましくは、3H、11C、及び14Cが含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、本開示を考慮して、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。例えば、トリチウム標識された本発明の化合物は、トリチウムでの接触脱ハロゲン化によって、特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体を、Pd/Cなどの適切な触媒の存在下、塩基の存在下でトリチウムガスと反応させることを含み得る。トリチウム標識された化合物を調製するための他の適切な方法は、Filerr、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、Vol. 1、Labeled Compounds (Part A)、Chapter 6(1987)において見出すことができる。14C標識化合物は、14C炭素を有する出発物質を使用することによって調製することができる。
同位体標識された本発明の化合物、さらには、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、オピオイド受容体への化合物の結合を試験するための放射性リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、受容体への試験または候補化合物の特異的な結合を特徴づけるために使用することができる。そのような放射標識された化合物を利用する結合アッセイは、化学的構造活性相関を評価するための動物試験に対するin vitro代替法をもたらし得る。例えば、上記受容体アッセイは、固定濃度の放射標識された本発明の化合物で、及び漸増濃度の試験化合物で競合アッセイにおいて行うことができる。非限定的実施形態では、本発明は、オピオイド受容体に結合する能力について、候補化合物をスクリーニングするための方法を提供し、この方法は、a)固定濃度の放射標識された本発明の化合物を、その受容体に、その放射標識された化合物がその受容体に結合して複合体を形成し得る条件下で導入することと、b)候補化合物との複合体の量を決定することと、c)上記受容体へのその候補化合物の結合を決定することとを含む。
本明細書において開示する化合物の一部は、1つまたは複数の不斉中心を含むことがあり、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びエピマーなどの他の立体異性体型をもたらし得る。本発明は、そのような起こり得る形態のすべて、さらには、それらのラセミ形態及び分割形態、ならびにそれらの混合物の使用を包含することを意図している。個々の鏡像異性体は、本開示を考慮すれば当業者には分かる方法によって分離することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン系二重結合または幾何不斉の他の中心を含む場合で、別段に指定がない限り、本明細書に記載の化合物は、E及びZ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。互変異性体もすべて、本発明に包含されることが意図されている。
本明細書で使用する場合、「立体異性体」の用語は、空間におけるそれらの原子の配向においてのみ異なる個々の分子の異性体すべてについての一般名である。鏡像異性体、及び相互に鏡像ではない1個よりも多いキラル中心を有する化合物の異性体(ジアステレオマー)が含まれる。
「キラル中心」という用語は、4個の異なる基が結合している炭素原子を指す。
「エピマー」という用語は、個々の分子実体中に存在する2個以上の四面体ステレオジェン中心の1つのみで、反対の立体配置を有するジアステレオマーを指す。
「不斉中心」という用語は、任意の2個の基の相互交換が立体異性体をもたらすような基を有する原子である。
「鏡像異性体」及び「鏡像異性」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、したがって、光学的に活性であり、その鏡像異性体が、偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物が、偏光面を反対方向に回転させる分子を指す。
「ラセミ」という用語は、光学的に不活性な、鏡像異性体の等分の混合物を指す。
「分割」という用語は、分子の2種の鏡像異性形態の一方の分離または濃縮または除去を指す。
「a」及び「an」という用語は、単数形または複数形を指す。
「治療する」または「治療」という用語は、統計的に有意な程度か、または当業者が検出可能な程度のいずれかで、障害に関連する状態、症状、またはパラメーターを改善するか、または障害の進行を予防するために有効な量、手法、または様式で、ある療法を与えることを指す。有効な量、手法、または様式は、対象に応じて様々であり得、患者に合わせることができる。
「含まれる」、「含まれること」、「含有する」、「含有すること」などの非制限的用語は、「含むこと」を意味する。
本明細書で使用する場合、受容体に結合して、内在性リガンドの調節作用を模倣する化合物を、「アゴニスト」と定義する。受容体に結合し、アゴニストとしては部分的にのみ有効な化合物を、「部分アゴニスト」と定義する。受容体に結合するが、調節作用を生じず、むしろ、受容体へのリガンドの結合を遮断する化合物を、「アンタゴニスト」と定義する(Ross and Kenakin、「Ch. 2: Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect」、31〜32ページ、Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版(J.G. Hardman, L.E. Limbird及びA. Goodman−Gilman編、2001))。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ、δ、及び/またはκオピオイド受容体の1種または複数種でのアゴニストである。ある特定の非限定的実施形態では、本発明の化合物は、同等レベルの感覚消失及び/または抗痛覚過敏をもたらす用量で投与した場合に、現在利用可能な鎮痛薬オピオイド化合物よりも少数の副作用及び/またはより軽度の副作用をもたらす。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ORL−1オピオイド受容体でのアゴニストである。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも1種の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。他の治療薬は、限定されないが、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、Cox−II阻害薬、制吐薬、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、Ca2+チャネル遮断薬、抗癌薬、またはそれらの混合物であり得る。
本発明の化合物は、μ及び/またはκ及び/またはδ及び/またはORL−1オピオイド受容体に強力に結合する。本発明の化合物は、μ及び/またはκ及び/またはδ及び/またはORL−1オピオイド受容体のモジュレーターであり得、したがって、本発明の化合物は、疼痛を治療、寛解、または予防するために使用/投与することができる。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、1種または複数種のオピオイド受容体のアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ及び/またはκオピオイド受容体のアンタゴニストである。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、1種または複数種のオピオイド受容体の部分アゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ及び/またはκオピオイド受容体の部分アゴニストである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、1種または複数種のオピオイド受容体のアゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ及び/またはκオピオイド受容体のアゴニストである。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、(i)ORL−1受容体でのアンタゴニスト活性、及び(ii)μ、δ、及び/またはκ受容体の1種または複数種でのアゴニスト活性の両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、(i)ORL−1受容体でのアンタゴニスト活性、及び(ii)μ受容体でのアゴニスト活性の両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、(i)μ受容体でのアンタゴニスト活性、及び(ii)κ受容体でのアゴニスト活性の両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、(i)ORL−1受容体でのアンタゴニスト活性、(ii)μ受容体でのアンタゴニスト活性、及び(iii)κ受容体でのアゴニスト活性を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、(i)μ受容体でのアンタゴニスト活性、(ii)κ受容体でのアゴニスト活性、及び(iii)δ受容体でのアンタゴニスト活性を有する。
μ−オピオイド受容体のアンタゴニストもしくはκ−オピオイド受容体のアゴニスト、またはその両方である本発明の化合物は、便秘を治療または寛解するために使用/投与することができる。μ−オピオイド受容体のアゴニストである本発明の化合物は、下痢を治療または寛解するために使用/投与することができる。
本発明の化合物は、急性、慢性疼痛(限定されないが、神経障害性疼痛、手術後疼痛、及び炎症性疼痛が含まれる)、または外科手術上の疼痛を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物を使用して治療または予防することができる疼痛の例には、限定されないが、癌性疼痛、神経障害性疼痛、分娩陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓疼痛、疝痛、術後疼痛、頭痛、筋肉痛、関節炎疼痛、ならびに歯肉炎及び歯周炎を含む歯周病に関連する疼痛が含まれる。
急性疼痛には、限定されないが、手術中疼痛、手術後疼痛、外傷後疼痛、急性疾患関連疼痛、ならびに診断手順、整形外科的操作、及び心筋梗塞に関連する疼痛が含まれる。手術中の状況における急性疼痛には、先在の疾患、外科手術、例えば、付随するドレイン、胸腔チューブもしくは経鼻胃管、または合併症、または疾患関連源及び手順関連源の組合せによる疼痛が含まれる。
慢性疼痛には、限定されないが、炎症性疼痛、手術後疼痛、癌性疼痛、転移癌に関連する変形性関節症疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛症、痛風、幻想肢痛、熱傷疼痛、ならびに神経痛、神経障害性、及び特発性疼痛症候群の他の形態が含まれる。
本発明の化合物は、患者における炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。そのような疼痛は、局所炎症応答または全身炎症であり得る体組織の炎症が存在する場合に生じ得る。例えば、本発明の化合物は、限定されないが、臓器移植拒絶、限定されないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含む、臓器移植から生じる再酸素化損傷(Gruppら、J. Mol、Cell Cardiol. 31:297〜303(1999)を参照されたい)、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、及び骨吸収の増大に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患、角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患、歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患、結核、ハンセン病、尿毒症性合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患、硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患、神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びウイルス性または自己免疫脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患、I型及びII型糖尿病を含む、自己免疫疾患、限定されないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜障害、腎障害(微量アルブミン尿症(microaluminuria)及び進行性糖尿病性腎障害など)、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖−高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節問題、及び皮膚または粘膜合併症(感染、シンスポット(shin spot)、カンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など)、免疫複合体性脈管炎、及び全身性エリテマトーデス(SLE)を含む、糖尿病合併症、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、及びアテローム性硬化症などの心臓の炎症性疾患、さらには、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、ならびに癌を含む、重大な炎症性構成要素を有し得る様々な他の疾患を含む炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物はまた、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに応じて癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに関連するショックによって説明される、例えば身体の全身炎症であり得る炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。そのようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発され得る。
本発明の化合物は、神経損傷に関連する疼痛(すなわち、神経障害性疼痛)を治療または予防するために使用することができる。慢性神経障害性疼痛は、病因不明の不均質な病態である。慢性疼痛では、疼痛は、複数の機構によって媒介され得る。この種の疼痛は一般に、末梢または中枢神経組織の損傷から生じる。その症候群には、脊髄損傷、多発性硬化症、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、ならびに反射性交感神経性ジストロフィー及び下部背部痛に関連した疼痛が含まれる。慢性疼痛は、慢性神経障害性疼痛患者が自発痛、継続的な表在性の灼熱感があり、かつ/または深部が疼く疼痛として説明され得る疼痛であり得る異常な疼痛感覚に苦しむことにおいて、急性疼痛とは異なる。上記疼痛は、熱、低温、及び機械的痛覚過敏によって、または熱、低温、または機械的異痛症によって誘発され得る。
慢性神経障害性疼痛は、末梢知覚神経の損傷また感染に起因し得る。これには、限定されないが、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、大動脈剥離、神経腫、四肢切断、及び脈管炎からの疼痛が含まれる。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン不足による神経損傷に起因し得る。卒中(脊髄または脳)及び脊髄損傷はまた、神経障害性疼痛を引き起こし得る。癌関連神経障害性疼痛は、腫瘍成長が、隣接する神経、脳、または脊髄を圧迫することによって生じる。加えて、化学療法及び放射線療法を含む癌治療が、神経損傷の原因となり得る。神経障害性疼痛には、限定されないが、例えば、糖尿病患者が苦しむ疼痛などの神経損傷に起因する疼痛が含まれる。
本発明の化合物は、限定されないが、前兆を伴わない片頭痛(「普通型片頭痛」)、前兆を伴う片頭痛(「古典的片頭痛」)、頭痛を伴わない片頭痛、脳底動脈型片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性梗塞、及び長時間の前兆を伴う片頭痛を含む片頭痛に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。
本発明の化合物はまた、アルコール中毒または薬物中毒からの禁断症状を治療または予防するための薬剤として、依存性障害を治療または予防するための薬剤として、そう痒状態を治療するための薬剤として、かつ便秘及び下痢を治療または寛解する際に使用することができる。
本発明はまた、1種または複数種のオピオイド受容体の調節に応答する障害(例えば、上記で列挙した障害のいずれか)を、上記障害に罹患している患者において治療するための医薬品の製造における、定義した式I、IA、及びII〜XVIのいずれかによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
さらに、本発明は、1種または複数種のオピオイド受容体を調節する、詳細には、活性化することを、それを必要とする患者において行う方法を対象とし、その方法は、その患者に、少なくとも1種の、定義した式I、IA、及びII〜XVIのいずれかによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
本発明はまた、医薬品、詳細には、1種または複数種のオピオイド受容体を調節する、詳細には、活性化することを、それを必要とする患者において行うための医薬品の製造における、定義した式I、IA、及びII〜XVIのいずれかによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
化合物の合成
本発明の化合物は、本開示を考慮すれば当業者に分かる方法を使用して、または下記のスキームにおいて示す例示的な方法によって調製することができる。例えば、式I、IA、及びII〜XVIの化合物は、下記のスキームA〜Fにおいて示すとおりに調製することができる。追加の合成方法は、下記の実際の実施例において説明及び例示する。
スキームA
化合物Aから、DBUなどの適切な塩基の存在下、ACNなどの適切な溶媒中で、4−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドなどの適切なアジ化スルホニルと反応させることによって、化合物Bを調製する。化合物Bを、Rh2(OAc)4などの適切な触媒の存在下、トルエンなどの適切な溶媒中で、適切なアミン(式中、Ra及びRbは、R6及びR7について定義したとおりである)と反応させることによって、化合物Cに変換する。化合物Cを、濃HClなどの適切な酸で処理することによって、化合物Dに加水分解する。化合物Dを、まず、DCMなどの適切な溶媒中で、塩化オキサリルなどの適切な試薬で処理することによって、酸塩化物Eに変換し、続いて、化合物Eを、THFなどの適切な溶媒中で、過剰の適切なアミン(式中、Rc及びRdは、R6及びR7について定義したとおりである)と反応させることによって、化合物Fに変換する。
スキームB
化合物Gを、DCMなどの適切な溶媒中で、TFAなどの適切な酸で処理することによって、化合物Hに変換する。
スキームC
化合物Hを、ACN水溶液などの適切な溶媒中で、(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼンなどの適切な試薬と反応させることによって、化合物Iに変換する。化合物Hはまた、DIPEAなどの適切な塩基の存在下、THFなどの適切な溶媒中で、TFAAなどの適切な試薬で処理することによって、化合物Jに脱水することができる。
スキームD
化合物Kは、AcOHなどの適切な溶媒中で、Pd(OH)2などの適切な触媒で水素化することによって、化合物Lに変換することができる。化合物Lは、DIPEAなどの適切な塩基の存在下、ACNなどの適切な溶媒中で、適切なアルキルハロゲン化物、トリフラート、トシラート、メシラートなどでアルキル化することによって、化合物Mに変換することができる。化合物Lはまた、NaBH(OAc)3などの適切な還元剤の存在下、DCMなどの適切な溶媒中で、適切なアルデヒド/ケトンで還元的アミノ化することによって、化合物Mに変換することができる。スキームDでは、Reは、例えば、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であってよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR4基で置換されていてもよい。
後続の側鎖の修飾は、当業者に公知の適切な官能基操作によって達成することができる。
下式:
を有する出発化合物は、例えば、Hupp C. D.ら、Tetrahedron Letters 51:2359〜2361(2010)及びIda Y.ら、Bioorganic & Medical Chemistry 20:949〜961(2012)において記載されているとおりに調製することができる。
下式:
を有する出発化合物は、例えば、Polazzi J. O.ら、J. Med. Chem. 23:174〜179(1980)において記載されているとおりに調製することができる。
下式:
を有する化合物A’の反対の異性体は、例えば、米国特許出願公開第2009/0156818号、米国特許第2009/0156820号、及びHupp C. D.ら(前出)においてなど、当技術分野において記載されている方法に従って調製することができる。したがって、例えば、化合物A”’(式中、R1は、OMeであり、R2は、シクロプロピルメチルである)は、CAS# 6080−33−7から出発して、スキームEにおいて記載されているとおりに調製することができる:
スキームE
さらに、R1がCNまたはアミノカルボニルである本発明の化合物は、例えば、下記のスキームFに示されているとおりに調製することができる。
スキームF
化合物B1中のヒドロキシル基の1個を、適切な塩(炭酸セシウムなど)の存在下、適切な溶媒(THFなど)中で、適切なトリフラート試薬(N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)など)を使用する反応によって、トリフラートとして選択的に保護して、化合物B2を得ることができる。次いで、化合物B2中のトリフラート基(TfO−)を、亜鉛粉末と共にPdCl2(dppf)などの適切な触媒の存在下で、適切な溶媒(DMFなど)中で、化合物B2を適切なシアン化物塩(シアン化亜鉛など)と反応させることによって、ニトリル(−CN)基に変換して、化合物B3を提供することができ、これをさらに、適切な触媒(ヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチル−ホスフィニト−kP)]−白金(II)など)中、1:1 EtOH/H2Oなどの適切な溶媒中で化合物B4に変換することができる。
化合物の試験
in vitroアッセイプロトコル
μ−オピオイド受容体結合アッセイ手順:μ−オピオイド受容体についての放射性リガンド用量代替(dose−displacement)結合アッセイでは、0.3nM [3H]−ジプレノルフィン(Perkin Elmer、Shelton、CT)を、膜タンパク質5mg/ウェルと共に、結合緩衝液500μl(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES、pH7.4)の最終体積中で使用した。反応を、未標識ナロキソンの不在下、または漸増濃度の存在下で実施した。すべての反応を、96深型ウェルポリプロピレンプレート中、室温で2時間にわたって行った。96ウェル組織収集機(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用して、0.5%ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいた96ウェルUnifilter GF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)で急速濾過することによって、結合反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液500μlで3回、濾過洗浄を行った。引き続いて、フィルタープレートを50℃で2〜3時間にわたって乾燥させた。BetaScintシンチレーションカクテル(Perkin Elmer、Shelton、CT)を添加し(50μl/ウェル)、プレートを、Packard Top−Countを使用して1分/ウェルでカウントした。データを、GraphPad PRISM(商標)v. 3.0以上(San Diego、Calif.)の1部位競合曲線フィッティング関数(one−site competition curve−fitting functions)、または1部位競合曲線フィッティングのための自家関数を使用して分析した。
μ−オピオイド受容体結合データ:一般に、Ki値が低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態を治療または予防する際により有効であろう。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約10,000以下のKi(nM)を示す。典型的には、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について約1000以下のKi(nM)を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約300以下のKi(nM)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約100以下のKi(nM)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約10以下のKi(nM)を示す。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約1以下のKi(nM)を示す。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約0.1以下のKi(nM)を示す。
μ−オピオイド受容体機能性アッセイ手順:HEK−293、CHO、またはU−2OS細胞背景において組換えμオピオイド受容体を発現する細胞系から自家調製したか、または市販品供給元(Perkin Elmer、Shelton、CT、またはDiscovRx、Fremont、CA)から購入した、解凍したばかりのμ−受容体膜を使用して、[35S]GTPγS機能性アッセイを行った。氷上の結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に、次の試薬(最終濃度が示されている)を順に添加することによって、アッセイ反応物を調製した:膜タンパク質(0.026mg/mL)、サポニン(10mg/mL)、GDP(3mM)、及び[35S]GTPγS(0.20nM、Perkin Elmer、Shelton、CT)。調製した膜溶液(190μl/ウェル)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製したアゴニスト[D−Ala2、N−メチル−Phe4 Gly−オール5]−エンケファリン(DAMGO)の20倍濃縮ストック溶液10μlを含有する96浅型ウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約25℃で30分間にわたってインキュベートした。96ウェル組織収集機(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用して、96ウェルUnifilter GF/Bフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)で急速に濾過することによって、反応を停止させ、続いて、氷冷洗浄緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH7.4)200μlで3回濾過洗浄した。引き続いて、フィルタープレートを50℃で2〜3時間にわたって乾燥させた。BetaScintシンチレーションカクテル(Perkin Elmer、Shelton、CT)を添加し(50μl/ウェル)、プレートを、Packard Top−Countを使用して1分/ウェルでカウントした。データを、GraphPad PRISM(商標)v. 3.0の非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング関数、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティングのための自家関数を使用して分析した。CHO−K1細胞背景において組換えμオピオイド受容体を発現する細胞系から調製された、解凍されたばかりのμ−受容体膜を使用して、[35S]GTPγS機能性アッセイを行うこともできる。
μ−オピオイド受容体機能性データ:μ GTP EC50は、μ−オピオイド受容体において、その化合物での最大応答の50%をもたらす化合物の濃度である。典型的には、本発明の化合物は、約5000以下のμGTP EC50(nM)を示す。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約2000以下、または約1000以下、または約100以下、または約10以下、または約1以下、または約0.1以下のμ GTP EC50(nM)を示す。
μ GTP Emax(%)は、標準的なμアゴニストであるDAMGOによって誘発される効果に対する、化合物によって誘発される最大効果である。一般に、μ GTP Emax(%)値によって、疼痛または他の状態を治療または予防するための化合物の有効性が測定される。典型的には、本発明の化合物は、約10%超、または約20%超のμ GTP Emax(%)を示す。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約50%超、または約65%超、または約75%超、または約85%超、または約100%超のμ GTP Emax(%)を示す。
κ−オピオイド受容体結合アッセイ手順:細胞を氷冷低張性緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)(10mL/10cm皿)中で溶解し、続いて、組織グラインダー/Teflon乳棒で均質化することによって、組換えヒトカッパオピオイド受容体(κ)を発現するHEK−293細胞、CHO細胞、またはU−2 OS細胞からの膜を調製した。カッパオピオイド受容体を天然に発現する細胞系からの膜を、使用することもできる。膜を、4℃で、30,000×gで15分間にわたって遠心分離することによって収集し、ペレットを、1〜3mg/mLの最終濃度まで、低張性緩衝液に再懸濁した。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミン(albumen)を用いて、BioRadタンパク質アッセイ試薬を使用して決定した。κ受容体膜のアリコットを、−80℃で貯蔵した。
放射性リガンド用量置換アッセイでは、0.4nM [3H]−U69,593(GE Healthcare、Piscataway、NJ、40Ci/mmole)を、膜タンパク質(HEK293細胞において発現された組換えκオピオイド受容体、自家調製)15μgと共に、結合緩衝液(5%DMSO、50mM Trizma塩基、pH7.4)200μlの最終体積中で使用した。非特異的結合を、10μM未標識ナロキソンまたはU69,593の存在下で決定した。すべての反応を、96ウェルポリプロピレンプレート中、約25℃の温度で1時間にわたって行った。0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に予め浸漬しておいた96ウェルUnifilter GF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)で急速濾過することによって、結合反応を停止させた。収集を、96ウェル組織収集機(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用して行い、続いて、氷冷結合緩衝液200μlを用いて5回、濾過洗浄した。引き続いて、フィルタープレートを50℃で1〜2時間にわたって乾燥させた。シンチレーションカクテル(Perkin Elmer、Shelton、CT)50μl/ウェルを添加し、プレートを、Packard Top−Countで1分/ウェルでカウントした。
κ−オピオイド受容体結合データ:ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体について約10,000以上のKi(nM)(これは、本発明の目的では、κ受容体に結合しないと解釈される)を示す。ある特定の本発明の化合物は、κ受容体について約20,000以下のKi(nM)を示す。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体について約10,000以下、または約5000以下、または約1000以下、または約500以下、または約450以下、または約350以下、または約200以下、または約100以下、または約50以下、または約10以下、または約1以下、または約0.1以下のKi(nM)示す。
κ−オピオイド受容体機能性アッセイ手順:機能性[35S]GTPγS結合アッセイを、次のとおりに行った。氷上の結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に、κ膜タンパク質(自家)0.026μg/μlの最終濃度、10μg/mLサポニン、3μM GDP、及び0.20nM [35S]GTPγSを順に添加することによって、κオピオイド受容体膜溶液を調製した。調製した膜溶液(190μl/ウェル)を、DMSO中で調製したアゴニストの20倍濃縮ストック溶液10μlを含有する96浅型ウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約25℃で30分間にわたってインキュベートした。96ウェル組織収集機(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用して、96ウェルUnifilter GF/Bフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)で急速に濾過することによって、反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH7.4)200μlで3回濾過洗浄した。引き続いて、フィルタープレートを50℃で2〜3時間にわたって乾燥させた。シンチレーションカクテル(Perkin Elmer、Shelton、CT)50μl/ウェルを添加し、プレートを、Packard Top−Countで1分/ウェルでカウントした。
κ−オピオイド受容体機能性データ:κ GTP EC50は、κ受容体で、その化合物での最大応答の50%をもたらす化合物の濃度である。ある特定の本発明の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために、約20,000以下のκ GTP EC50(nM)を示す。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約10,000以下、または約5000以下、または約2000以下、または約1500以下、または約1000以下、または約600以下、または約100以下、または約50以下、または約25以下、または約10以下、または約1以下、または約0.1以下のκ GTP EC50(nM)を示す。
κ GTP Emax(%)は、U69,593によって誘発される効果に対する、化合物によって誘発される最大効果である。ある特定の本発明の化合物は、約1%超、または約5%超、または約10%超、または約20%超のκ GTP Emax(%)を示す。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約50%超、または約75%超、または約90%超、または約100%超のκ GTP Emax(%)を示す。
δ−オピオイド受容体結合アッセイ手順:δ−オピオイド受容体結合アッセイ手順を、次のとおりに行った。放射性リガンド用量代替アッセイでは、0.3nM [3H]−Naltrindole(Perkin Elmer、Shelton、CT、33.0Ci/mmole)を、膜タンパク質(Perkin Elmer、Shelton、CT)5μgと共に、結合緩衝液(5mM MgCl2、5%DMSO、50mM Trizma塩基、pH7.4)500μlの最終体積中で使用した。非特異的結合を、25μM未標識ナロキソンの存在下で決定した。すべての反応を、96深型ウェルポリプロピレンプレート中、約25℃の温度で1時間にわたって行った。96ウェル組織収集機(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用して、0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に予め浸漬しておいた96ウェルUnifilter GF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)で急速濾過することによって、結合反応を停止させた。収集を、96ウェル組織収集機(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用して行い、続いて、氷冷結合緩衝液500μlを用いて5回、濾過洗浄した。引き続いて、フィルタープレートを50℃で1〜2時間にわたって乾燥させた。シンチレーションカクテル(Perkin Elmer、Shelton、CT)50μl/ウェルを添加し、プレートを、Packard Top−Countで1分/ウェルでカウントした。
δ−オピオイド受容体結合データ:ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について約10,000以上のKi(nM)(これは、本発明の目的では、δ受容体に結合しないと解釈される)を示す。ある特定の本発明の化合物は、δ受容体について約20,000以下のKi(nM)を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について約10,000以下、または約9000以下のKi(nM)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について約7500以下、または約6500以下、または約5000以下、または約3000以下、または約2500以下のKi(nM)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について約1000以下、または約500以下、または約350以下、または約250以下、または約100以下、または約10以下のKi(nM)を示す。
δ−オピオイド受容体機能性アッセイ手順:機能性[35S]GTPγS結合アッセイを次のとおりに行った。氷上の結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に、δ膜タンパク質(Perkin Elmer、Shelton、CT)0.026μg/μlの最終濃度、10μg/mLサポニン、3μM GDP、及び0.20nM [35S]GTPγSを順に添加することによって、δオピオイド受容体膜溶液を調製した。調製した膜溶液(190μl/ウェル)を、DMSO中で調製したアゴニストの20倍濃縮ストック溶液10μlを含有する96浅型ウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約25℃の温度で30分間にわたってインキュベートした。96ウェル組織収集機(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用して、96ウェルUnifilter GF/Bフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)で急速に濾過することによって、反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH7.4)200μlで3回濾過洗浄した。引き続いて、フィルタープレートを50℃で1〜2時間にわたって乾燥させた。シンチレーションカクテル(Perkin Elmer、Shelton、CT)50μl/ウェルを添加し、プレートを、Packard Top−Countで1分/ウェルでカウントした。
δ−オピオイド受容体機能性データ:δ GTP EC50は、δ受容体において、その化合物での最大応答の50%をもたらす化合物の濃度である。ある特定の本発明の化合物は、約20,000以下、または約10,000以下のδ GTP EC50(nM)を示す。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約3500以下、または約1000以下、または約500以下、または約100以下、または約90以下、または約50以下、または約25以下、または約10以下のδ GTP EC50(nM)を示す。
δ GTP Emax(%)は、met−エンケファリンによって誘発される効果に対する、化合物によって誘発される最大効果である。ある特定の本発明の化合物は、約1%超、または約5%超、または約10%超のδ GTP Emax(%)を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、約30%超のδ GTP Emax(%)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、約50%超、または約75%超、または約90%超のδ GTP Emax(%)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、約100%超のδ GTP Emax(%)を示す。
ORL−1受容体結合アッセイ手順:細胞を氷冷低張性緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)(10mL/10cm皿)中で溶解し、続いて、組織グラインダー/Teflon乳棒で均質化することによって、ヒトオピオイド受容体様受容体(ORL−1)を発現する組換えHEK−293細胞からの膜(Perkin Elmer、Shelton、CT)を調製した。膜を、4℃で、30,000×gで15分間にわたって遠心分離することによって収集し、ペレットを、1〜3mg/mLの最終濃度まで、低張性緩衝液に再懸濁した。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを用いて、BioRadタンパク質アッセイ試薬を使用して決定した。ORL−1受容体膜のアリコットを、−80℃で貯蔵した。
放射性リガンド結合アッセイ(スクリーニング及び用量置換)では、0.1nM [3H]−ノシセプチン(Perkin Elmer、Shelton、CT、 87.7 Ci/mmole)を、膜タンパク質12μgと共に、結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES、pH7.4)500μlの最終体積中で使用する。非特異的結合を、10nM未標識ノシセプチン(American Peptide Company)の存在下で決定した。すべての反応を、96深型ウェルポリプロピレンプレート中、室温で1時間にわたって行った。0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に予め浸漬しておいた96ウェルUnifilter GF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)で急速濾過することによって、結合反応を停止させた。収集を、96ウェル組織収集機(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用して行い、続いて、氷冷結合緩衝液500μlを用いて3回、濾過洗浄した。引き続いて、フィルタープレートを50℃で2〜3時間にわたって乾燥させた。シンチレーションカクテル(Perkin Elmer、Shelton、CT)50μl/ウェルを添加し、プレートを、Packard Top−Countで1分/ウェルでカウントした。スクリーニング及び用量代替実験からのデータを、それぞれ、Microsoft Excel及びGraphPad PRISM(商標)、v. 3.0以上の曲線フィッティング関数、または1部位競合曲線フィッティングのための自家関数を使用して分析した。
ORL−1受容体結合データ:ある特定の本発明の化合物は、約5000以下のKi(nM)を有し得る。一実施形態では、ある特定の本発明の化合物は、約1000以下のKi(nM)を有し得る。一実施形態では、ある特定の本発明の化合物は、約500以下のKi(nM)を有し得る。他の実施形態では、本発明の化合物は、約300以下、または約100以下、または約50以下、または約20以下のKi(nM)を有し得る。また他の実施形態では、本発明の化合物は、約10以下、または約1以下、または約0.1以下のKi(nM)を有し得る。
ORL−1受容体機能性アッセイ手順:細胞を氷冷低張性緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)(10mL/10cm皿)中で溶解し、続いて、組織グラインダー/Teflon乳棒で均質化することによって、ヒトオピオイド受容体様(ORL−1)を発現する組換えHEK−293細胞からの膜(Perkin Elmer、Shelton、CT)を調製することができる。膜を、4℃で、30,000×gで15分間にわたって遠心分離することによって収集し、ペレットを、1〜3mg/mLの最終濃度まで、低張性緩衝液に再懸濁した。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを用いて、BioRadタンパク質アッセイ試薬を使用して決定した。ORL−1受容体膜のアリコットを、−80℃で貯蔵する。
機能性[35S]GTPγS結合アッセイを、次のとおりに行う。氷上の結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に、ORL−1膜タンパク質0.026μg/μlの最終濃度、10μg/mLサポニン、3μM GDP、及び0.20nM [35S]GTPγSを順に添加することによって、ORL−1膜溶液を調製する。調製した膜溶液(190μl/ウェル)を、DMSO中で調製したアゴニスト/ノシセプチンの20倍濃縮ストック溶液10μlを含有する96浅型ウェルポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら室温で30分間にわたってインキュベートする。96ウェル組織収集機(Packard)を使用して、96ウェルUnifilter GF/Bフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)で急速に濾過することによって、反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH7.4)200μlで3回濾過洗浄する。引き続いて、フィルタープレートを50℃で2〜3時間にわたって乾燥させる。シンチレーションカクテル(Perkin Elmer、Shelton、CT)50μl/ウェルを添加し、プレートを、Packard Top−Countで1分/ウェルでカウントする。データを、GraphPad PRISM(商標)v. 3.0以上のシグモイド用量反応曲線フィッティング関数、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティングのための自家関数を使用して分析する。
ORL−1受容体機能性データ:ORL−1 GTP EC50は、ORL−1受容体において、その化合物での最大応答の50%をもたらす化合物の濃度である。ある特定の実施形態では、高い結合親和性(すなわち、低いKi値)を有する本発明の化合物は、約10,000超(すなわち、治療上の濃度で刺激しないであろう)のORL−1 GTP EC50(nM)を有し得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約20,000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有し得る。一実施形態では、本発明の化合物は、約10,000以下、または約5000以下、または約1000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有し得る。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、約100以下、または約10以下、または約1以下、または約0.1以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有し得る。
ORL−1 GTP Emax%は、ORL−1アゴニストの標準であるノシセプチンによって誘発される効果に対する、化合物によって誘発される最大効果である。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、10%未満のORL−1 GTP Emaxを有し得る(これは、本発明の目的では、ORL−1受容体において、アンタゴニスト活性を有すると解釈される)。ある特定の本発明の化合物は、1%超、または5%超、または10%超のORL−1 GTP Emax(%)を有し得る。他の実施形態では、本発明の化合物は、20%超、または50%超、または75%超、または88%超、または100%超のORL−1 GTP Emaxを有し得る。
疼痛のためのin vivoアッセイ
試験動物:各実験では、実験の開始時に体重200〜260gのラットを使用する。上記ラットを群飼し、投与前の約16時間にわたって食餌を除去する本発明の化合物の経口投与前を除いて常に、食餌及び水に自由にアクセスさせる。対照群は、本発明の化合物で処置するラットとの比較として機能する。上記対照群には、本発明の化合物のための担体を投与する。上記対照群に投与される担体の体積は、試験群に投与される担体及び本発明の化合物の体積と同じである。
急性疼痛:急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、ラットテールフリックを使用することができる。ラットを、手で優しく抑え、テールフリックユニット(Model7360、イタリアのUgo Basileが販売)を使用して、その尾を、先端から5cmの所で輻射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック待ち時間を、熱刺激の開始とテールフリックとの間の間隔と定義する。20秒以内に応答しない動物をテールフリックユニットから取り出し、20秒の引き込み待ち時間に割り当てる。テールフリック待ち時間を、本発明の化合物の投与の直前(処置前)、ならびにその1、3、及び5時間後に測定する。データを、テールフリック待ち時間(複数)として表し、最大可能効果、すなわち、20秒のパーセンテージ(MPE%)を、次のとおりに計算する:
MPE%=[(投与後の待ち時間)−(投与前の待ち時間)]/(20秒−投与前の待ち時間)×100
上記ラットテールフリック試験は、F.E. D’Amourら、「A Method for Determining Loss of Pain Sensation」、J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74〜79(1941)において記載されている。
急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、ラットホットプレート試験を使用することもできる。48〜52℃の温度に維持された加熱金属床を備えた透明プレキシガラスシリンダーからなるホットプレート装置(Model 7280、イタリアのUgo Basileが販売)を使用して、ラットを試験する。30秒の最大期間にわたって、またはラットが外傷防衛挙動(挙動終点)を示し、その時点でラットをホットプレートから取り出すまで、ラットを、ホットプレート装置のシリンダー内に入れ、その応答待ち時間を記録する。ホットプレート待ち時間を、本発明の化合物の投与直前(投与前)、ならびにその1、3、及び5時間後に測定する。外傷防衛挙動終点は、次のいずれかと定義する:1)持続的な持ち上げとしてか、または震えもしくは舐めることを伴う足の引き込み、2)交互の足の持ち上げ、3)試験装置からの逃亡または逃亡の試み、または4)発声。データは、応答待ち時間(複数)として表され、最大可能効果のパーセンテージは、テールフリック試験について上記したとおりに計算する。上記ホットプレート試験は、G. Woolfe及びA.D. MacDonald、J. Pharmacol. Exp. Ther. 80:300〜307(1944)において記載されている。
炎症性疼痛:炎症性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント(「FCA」)モデルを使用することができる。ラット後足のFCA誘発炎症は、持続性の炎症性機械的痛覚過敏の発生と関連しており、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼可能な予測をもたらす(L. Barthoら、「Involvement of Capsaicin−sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation」、Naunyn−Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666〜670(1990))。各動物の左後足に、50%FCAの足底内注射50μLを投与する。FCAの注射前(基線)及び注射から24時間後に、上記動物を、下記のとおりにPWTを決定することによって、有害な機械的刺激に対する応答について評価する。次いで、ラットに、本発明の化合物それぞれ1、3、もしくは10mg/kg、セレブレックス、インドメタシン、もしくはナプロキセンから選択される対照薬30mg/kg、または担体の単回注射を投与する。有害な機械的刺激に対する応答を、投与から1、3、5、及び24時間後に決定する。各動物についての痛覚過敏の反転パーセンテージを、次のとおりに定義する:
反転%=[(投与後のPWT)−(投与前のPWT)]/[(基線PWT)−(投与前PWT)]×100
神経障害性疼痛:神経障害性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、SeltzerモデルまたはChungモデルのいずれかを使用することができる。
Seltzerモデルでは、ラットにおいて神経障害性痛覚過敏を生じさせるために、神経障害性疼痛の部分坐骨神経結紮モデルを使用する(Z. Seltzerら、「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury」、Pain 43:205〜218(1990))。左坐骨神経の部分結紮を、イソフルラン/O2吸入麻酔下で行う。麻酔の導入後に、ラットの左大腿を剃毛し、小さな切開によって上部大腿レベルで、坐骨神経を露出させ、後二頭筋半腱様神経が共通坐骨神経から分岐するポイントのすぐ遠位の転子付近の部位で、周囲結合組織を慎重に除去する。7−0絹糸を、3/8曲線逆カッティングミニ針(curved, reversed−cutting mini−needle)を用いて神経に挿入し、神経の厚さの背側1/3〜1/2が結紮内に保持されるように、きつく結紮する。創傷を単一の筋肉縫合(4−0ナイロン(Vicryl))及びvetbond組織接着剤で閉じる。手術後に、創傷部分に、抗生物質散剤を散布する。偽処置ラットに、同一の手術を施すが、坐骨神経を処置しない。手術後に、動物の体重を量り、麻酔から回復するまで、温かいパッドの上に置く。次いで、挙動試験を開始するまで、動物をそのホームケージに戻す。手術前(基線)、次いで、薬物投与の直前、ならびにその1、3、及び5時間後に、下記のとおりにPWTを決定することによって、上記動物を、有害な機械的刺激に対する応答について評価する。神経障害性痛覚過敏の反転パーセンテージを、次のとおりに定義する:
反転%=[(投与後のPWT)−(投与前のPWT)]/[(基線PWT)−(投与前PWT)]×100
Chungモデルでは、ラットにおいて機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏、及び接触異痛症を生じさせるために、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用する。手術を、イソフルラン/O2吸入麻酔下で行う。麻酔の導入後に、3cm切開し、左傍脊椎筋肉を、L4〜S2レベルで棘突起から分離する。L4〜L6脊髄神経を視覚的に識別するために、小さな骨鉗子のペアを用いて、L6横突起を慎重に除去する。左L5(またはL5及びL6)脊髄神経(複数可)を単離し、絹糸できつく結紮する。完全な止血を確認し、ナイロン製縫合糸などの非吸収性縫合糸またはステンレス鋼ステープルを使用して、創傷を縫合する。偽処置ラットに、同一の手術を施すが、脊髄神経(複数可)は処置しない。手術後に、動物の体重を量り、生理食塩水または乳酸加リンゲル液の皮下(s.c.)注射を投与し、創傷部分に、抗生物質散剤を散布し、麻酔から回復するまで、温かいパッドの上に置く。次いで、挙動試験を開始するまで、動物をそのホームケージに戻す。手術前(基線)、次いで、本発明の化合物を投与する直前、ならびにその1、3、及び5時間後に、下記のとおりにPWTを決定することによって、上記動物を、有害な機械的刺激に対する応答について評価する。下記のとおりに、有害な熱的刺激に対する応答、または接触異痛症について、上記動物を評価することもできる。神経障害性疼痛についてのChungモデルは、S.H. Kim、「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」、Pain 50(3):355〜363(1992)において記載されている。
機械的痛覚過敏の評価としての、機械的刺激に対する応答:機械的痛覚過敏を評価するために、足圧力アッセイを使用することができる。このアッセイでは、C. Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451〜455(1988)において記載されているとおりに、無痛覚計(Model7200、イタリアのUgo Basileが販売)を使用して、有害な機械的刺激に対する後足引き込み閾値(PWT)を決定する。ラットを優しく抑え、その後足を小さな円形のプラットフォームに乗せ、その後足の背面に、漸増する点状圧力を施与する。後足に施与する最大重量は250gに設定し、終点は、足の完全引き込みとする。PWTを各時点で各ラットについて1回決定し、影響を受けている(同側、損傷と同じ側)後足のみで試験するか、または同側及び反対側(非損傷、損傷とは逆側)の後足の両方を試験する。
熱的痛覚過敏の評価としての、熱的刺激に対する応答:熱的痛覚過敏を評価するために、足底試験を使用することができる。この試験では、K. Hargreavesら、「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia」、Pain 32(1):77〜88(1988)によって記載されている技術に従って、足底試験装置(イタリアのUgo Basileが販売)を使用して、後足の足底表面に施与された有害な熱的刺激に対する後足引き込み待ち時間を決定する。組織損傷を回避するために、最大曝露時間を32秒に設定し、熱供給減からのあらゆる方向の足引き込みを、終点とする。各時点で3回の待ち時間を決定し、平均する。影響を受けている(同側、損傷と同じ側)足のみを試験するか、または同側及び反対側(非損傷)の足の両方を試験する。
接触異痛症の評価:接触異痛症を評価するために、ラットを、ワイヤーメッシュ床を備えた透明プレキシガラス製コンパートメントに入れ、少なくとも15分間にわたって慣れさせる。慣れた後に、一連のフォンフライ式モノフィラメントを、各ラットの影響を受けている(同側)足の足底面に当てる。上記一連のフォンフライ式モノフィラメントは、直径が漸増していく6本のモノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に当てる。各フィラメントで5回の試験を行うが、その際、試験毎に約2分空ける。各提示を、4〜8秒間にわたって、または侵害受容性引き込み挙動が観察されるまで続ける。尻込み、足引き込み、または足舐めを、侵害受容性挙動応答と判断する。
呼吸抑制の評価:呼吸抑制を評価するために、血液試料をそこから採取する大腿動脈カニューレを移植することによって、ラットを準備することができる。血液試料を、薬物投与前、次いで、処置から1、3、5、及び24時間後に採取する。動脈血ガス分析装置(例えば、Respiratory/Blood Gas試験カートリッジを備えたIDEXX VetStat)を使用して、血液試料を処理する。匹敵し得る装置は、血液ガス分析のための標準ツールである(例えば、D. Torbatiら、Intensive Care Med.(26):585〜591(2000)。
胃運動性の評価:動物を、強制経口投与によって、10mL/kgの体積で、ビヒクル、参照化合物、または試験物で処置する。投与後1時間目に、すべての動物を、10mL/kgの体積で、食用炭(charcoal meal)溶液(水中の1%カルボキシメチルセルロースの溶液中の5%非活性炭粉末)で処置する。投与後2時間目に(炭から1時間後)、動物を、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過量によってと殺し、食用炭の通過を特定する。胃及び小腸を慎重に取り出し、それぞれを、生理食塩水浸漬させた吸収剤の表面上に置く。幽門と、食用炭の最も遠位の前進部との間の距離を測定し、幽門と回盲接合部との間の距離と比較する。食用炭の通過を、移動小腸長さに対するパーセンテージとして表す。
医薬組成物
本発明の化合物は、それらの活性によって、ヒト及び獣医学用医薬品において有利に有用である。上記のとおり、本発明の化合物は、状態を治療または予防することを、それを必要とする患者において行うために有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体の調節を必要とするあらゆる患者に投与することができる。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の有益効果を経験し得るあらゆる動物を指す。主要なそのような動物は、哺乳動物、例えば、ヒト及びコンパニオン動物であるが、本発明は、そのように限定することを意図していない。
患者に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物は、医療従事者によって決定されるとおり、あらゆる適切な経路によって投与することができる。投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、頬側、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入、または局所(特に、耳、鼻、眼、または皮膚)が含まれ得る。送達は、局所または全身のいずれかであってよい。ある特定の実施形態では、投与は、血流への本発明の化合物の放出をもたらすであろう。
本発明の医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、散剤、多重微粒子、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末含有カプセル剤、多重微粒子含有カプセル剤、ロゼンジ剤、持続放出製剤、坐剤、経皮貼付剤、経粘膜フィルム、舌下錠剤もしくはタブ、エアロゾル、噴霧剤の形態、または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、上記組成物は、錠剤の形態である。別の実施形態では、上記組成物は、カプセル剤の形態である(例えば、米国特許第5,698,155号を参照されたい)。適切な医薬品添加剤の他の例は、参照によって本明細書に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences 1447〜1676(Alfonso R. Gennaro編、19版、1995)において記載されている。
本発明の医薬組成物は好ましくは、患者に適正に投与するための形態をもたらすように、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含む。そのような医薬品添加剤は、希釈剤、懸濁化剤、溶解補助剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、滑沢剤などであり得る。上記医薬品添加剤は、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など、石油、動物、植物、または合成由来のものを含む水または油などの液体であり得る。上記医薬品添加剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであり得る。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤を使用することができる。一実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、患者に投与されるときに、無菌である。水は、本発明の化合物を静脈内投与する場合に、特に有用な添加剤である。生理食塩水、ならびにデキストロース及びグリセロール水溶液も、特に、注射用液剤のための液体添加剤として使用することができる。適切な医薬品添加剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含まれる。本発明の組成物は、所望の場合には、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含有することもできる。経口剤形を製剤化するために使用することができる薬学的に許容される担体及び添加剤の具体的な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association(1986)において記載されている。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物を、経口投与のために製剤化する。経口送達するための本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、カプレット剤、ロゼンジ剤、水溶液もしくは油溶液、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であり得る。本発明の化合物を経口錠剤に組み込む場合、そのような錠剤を、圧縮、錠剤摩砕、腸溶コーティング、糖コーティング、フィルムコーティング、多層圧縮、または多層化することができる。
経口投与される本発明の化合物は、1種または複数種の追加の作用剤、例えば、薬学的に嗜好性のある安定な剤形を得るためのフルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、冬緑油、またはチェリー油などの香味剤、着色剤、ならびに防腐剤及び安定剤を含有することができる。固体経口剤形を製造するための技術及び組成物は、Marcel Dekker, Inc.発行のPharmaceutical Dosage Forms: Tablets(Lieberman、Lachman、及びSchwartz編、第2版)において記載されている。錠剤(圧縮及び成形)、カプセル剤(硬及び軟ゼラチン)、及び丸剤を製造するための技術及び組成物も、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553〜1593(Arthur Osol編、第16版、Mack Publishing, Easton、PA 1980)において記載されている。液体経口剤形には、1種または複数種の適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤、香味剤などを含有してもよい水性及び非水性液剤、乳剤、懸濁剤、ならびに非発泡性顆粒剤から再構成される液剤及び/または懸濁剤が含まれる。液体経口剤形を製造するための技術及び組成物は、Marcel Dekker, Inc.発行のPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems(Lieberman、Rieger、及びBanker編) published by Marcel Dekker, Inc.において記載されている。
本発明の化合物を、注射(例えば、連続注入または大量注射)による非経口投与のために製剤化する場合、その製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤の形態であってよく、そのような製剤は、1種または複数種の安定化剤、懸濁化剤、分散剤などの薬学的に必要な添加剤をさらに含んでよい。本発明の化合物を非経口で注射すべき場合、それは、例えば、等張性滅菌溶液の形態であり得る。本発明の化合物は、注射可能な製剤として再構成するための散剤の形態であってもよい。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物を、静脈内投与用の医薬組成物に製剤化する。典型的には、そのような組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要な場合には、上記組成物は可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与用の本発明の化合物は、注射部位の疼痛を減らすために、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を任意選択により含むことができる。一般に、成分を別々に、単位剤形に一緒に混合して、例えば、無水凍結乾燥粉末または水非含有濃縮物として、活性薬剤の量が示されているアンプルまたはサシェなどの気密容器内で供給する。本発明の化合物を注入によって投与すべき場合、これを、例えば、滅菌医薬グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルに分注することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合することができるように、滅菌注射用水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
本発明の化合物を吸入によって投与すべき場合、これを、無水エアロゾル、または水性もしくは部分水性溶液に製剤化することができる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ベシクル、特に、リポソームで送達することができる(Langer、Science 249:1527〜1533(1990)、及びTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317〜327及び353〜365(1989)を参照されたい)。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物を局所投与する。これは、例えば、外科手術の間の局所注入によって、例えば、外科手術後の創傷包帯法と併せての局所塗布で、注射によって、カテーテルによって、坐剤もしくは浣腸剤によって、またはインプラントによって、達成することができ、その際、上記インプラントは、シアラスティック(sialastic)膜などの膜または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン材料からなるものである。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、即放性形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、制御放出系または持続放出系で送達することができる。制御放出または持続放出医薬組成物は、それらの非制御放出または非持続放出対応品によって達成される結果を超えて、薬物療法を改善する共通の目的を有し得る。一実施形態では、制御放出または持続放出組成物は、最短時間で状態(またはその症状)を治療または予防するために、最小量の本発明の化合物を含む。制御放出または持続放出組成物の利点には、薬物の長期活性、投薬頻度の低減、及び服薬遵守の向上が含まれる。加えて、制御放出または持続放出組成物は、作用の開始時間または本発明の化合物の血中濃度などの他の特徴に有利な影響を及ぼし得、したがって、不利な副作用の発生を低減し得る。
制御放出または持続放出組成物は、初めに直ちに、所望の治療または予防効果を即座にもたらす量の本発明の化合物を放出し、徐々に、かつ持続的に、長期間にわたって治療または予防効果のレベルを維持する他の量の本発明の化合物を放出し得る。身体中で一定レベルの本発明の化合物を維持するために、本発明の化合物は、代謝されて身体から排泄される本発明の化合物の量に置き代わるであろう速度で、剤形から放出され得る。活性成分の制御放出または持続放出は、限定されないが、pHの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理学的条件もしくは化合物を含む様々な条件によって刺激され得る。
本発明によって使用するための制御放出及び持続放出手段は、当技術分野で公知の手段から選択することができる。例には、限定されないが、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号、同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、及び同第5,733,566号において記載されているものが含まれる。様々な割合で所望の放出プロファイルが得られるように、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透系、多層コーティング、マイクロ粒子、多粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの組合せを使用して、そのような剤形を使用すると、1種または複数種の活性成分の制御放出または持続放出を得ることができる。本開示を考慮すれば、本発明の活性成分を用いる使用のために、本明細書に記載のものを含む当技術分野で公知の適切な制御放出または持続放出製剤を容易に選択することができる。Goodson、「Dental Applications」(115〜138頁)、Medical Applications of Controlled Release、Vol. 2、Applications and Evaluation、R.S. Langer及びD.L. Wise編、CRC Press(1984)も参照されたい。本発明による使用のために、Langer、Science 249:1527〜1533(1990)による概説において考察されている他の制御放出または持続放出系を選択することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる(Langer、Science 249:1527〜1533(1990)、Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987)、Buchwaldら、Surgery 88:507(1980)、及びSaudekら、N. Engl. J. Med. 321:574(1989))。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる(Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise編、1974)、Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(Smolen及びBall編、1984)、Ranger及びPeppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61(1983)、Levyら、Science 228:190(1985)、Duringら、Ann. Neurol. 25:351(1989)、及びHowardら、J. Neurosurg. 71:105(1989)を参照されたい)。さらに別の実施形態では、制御放出または持続放出系を、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に近接させて設置することができるので、全身用量の一部のみが必要となる。
錠剤または丸剤形態の場合、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させて、長期間にわたる持続作用を得るために、本発明の医薬組成物をコーティングすることができる。浸透活性駆動化合物を囲む選択的透析膜も、経口投与組成物に適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセル剤の周囲の環境からの流体が、駆動化合物によって吸収され、その駆動化合物が膨潤して、開口部を介して薬剤または薬剤組成物を排出する。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次の送達プロファイルをもたらし得る。グリセロールモノステアラートまたはグリセロールステアラートなどの時間遅延材料を使用することもできる。経口組成物には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどの標準的な添加剤が含まれ得る。一実施形態では、上記添加剤は、医薬グレードのものである。
本発明の医薬組成物には、限定されないが、制御放出または持続放出に適した錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、及びカプレット剤などの経口投与に適した単一単位剤形が含まれる。
状態を治療または予防するために有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、最適な投薬量範囲を特定する助けとするために、in vitro及び/またはin vivoアッセイを任意選択により使用することができる。使用すべき正確な用量は、例えば、投与経路及び治療を受ける状態の程度にも依存するはずであり、従事者の判断及び/または各患者の状態によって決定され得る。投与の変化は、とりわけ、治療を受ける患者の体重、年齢、性別、及び身体的状態(例えば、肝及び腎臓機能)、治療を受ける疾患、症状の重症度、投薬間隔の頻度、何らかの有害な副作用の存在、ならびに利用する特定の化合物などの典型的な要因に依存して起こり得る。
適切で有効な投薬量は、1日当たり約0.01mg/患者体重kg〜約3000mg/体重kgの範囲であり得るが、これらは典型的には、1日当たり約0.01mg/患者体重kg〜約2500mg/体重kg、または1日当たり約0.01mg/患者体重kg〜約1000mg/体重kgである。一実施形態では、上記有効な投薬量は、1日当たり約100mg/患者体重kg以下である。別の実施形態では、上記有効な投薬量は、1日当たり本発明の化合物約0.01mg/患者体重kg〜約100mg/体重kg、別の実施形態では、1日当たり約0.02mg/患者体重kg〜約50mg/体重kg、別の実施形態では、1日当たり約0.025mg/患者体重kg〜約20mg/体重kgの範囲である。
投与は、単回投与として、または分割投与としてであってよい。一実施形態では、有効な投薬量を、状態が和らぐまで、約24時間毎に投与する。別の実施形態では、有効な投薬量を、状態が和らぐまで、約12時間毎に投与する。別の実施形態では、有効な投薬量を、状態が和らぐまで、約8時間毎に投与する。別の実施形態では、有効な投薬量を、状態が和らぐまで、約6時間毎に投与する。別の実施形態では、有効な投薬量を、状態が和らぐまで、約4時間毎に投与する。本明細書に記載の有効な投薬量は、投与される全量を指し、すなわち、1種よりも多い本発明の化合物が投与されるならば、その有効な投薬量は、投与される全量に対応する。
μ−オピオイド受容体を発現し得る細胞をin vitroで本発明の化合物と接触させる場合、細胞におけるμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は、典型的には、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液または懸濁液1L当たり、約10−12mol/L〜約10−4mol/L、または約10−12mol/L〜約10−5mol/L、または約10−12mol/L〜約10−6mol/L、または約10−12mol/L〜約10−9mol/Lの範囲であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液または懸濁液の体積は、約0.01μL〜約1mLであり得る。別の実施形態では、溶液または懸濁液の体積は、約200μLであり得る。
δ−オピオイド受容体を発現し得る細胞をin vitroで本発明の化合物と接触させる場合、細胞におけるδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は、典型的には、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液または懸濁液1L当たり、約10−12mol/L〜約10−4mol/L、または約10−12mol/L〜約10−5mol/L、または約10−12mol/L〜約10−6mol/L、または約10−12mol/L〜約10−9mol/Lの範囲であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液または懸濁液の体積は、約0.01μL〜約1mLであり得る。別の実施形態では、溶液または懸濁液の体積は、約200μLであり得る。
κ−オピオイド受容体を発現し得る細胞をin vitroで本発明の化合物と接触させる場合、細胞におけるκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は、典型的には、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液または懸濁液1L当たり、約10−12mol/L〜約10−4mol/L、または約10−12mol/L〜約10−5mol/L、または約10−12mol/L〜約10−6mol/L、または約10−12mol/L〜約10−9mol/Lであり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液または懸濁液の体積は、約0.01μL〜約1mLであり得る。別の実施形態では、溶液または懸濁液の体積は、約200μLであり得る。
ORL−1受容体を発現し得る細胞をin vitroで本発明の化合物と接触させる場合、細胞におけるORL−1受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は、典型的には、薬学的に許容される担体または添加剤中の化合物の溶液または懸濁液1L当たり、約10−12mol/L〜約10−4mol/L、または約10−12mol/L〜約10−5mol/L、または約10−12mol/L〜約10−6mol/L、または約10−12mol/L〜約10−9mol/Lであり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液または懸濁液の体積は、約0.01μL〜約1mLであり得る。別の実施形態では、溶液または懸濁液の体積は、約200μLであり得る。
本発明の化合物は、ヒトにおいて使用する前に、所望の治療または予防活性についてin vitroまたはin vivoでアッセイすることができる。安全性及び有効性を実証するために、動物モデルシステムを使用することができる。ある特定の本発明の化合物は、炎症性疼痛の治療について、約0.5mg/kg〜約20mg/kgの範囲のED50を有すると予測される。ある特定の本発明の化合物は、呼吸抑制を惹起しない用量で、有意な感覚消失及び/または抗痛覚過敏をもたらすと予測される。対照的に、モルヒネなどの従来のオピオイドの有効な用量を与えられたラットからの血液試料では、酸素張力、酸素飽和、及びpHが有意に低下する一方で、二酸化炭素は有意に増大する。
本発明では、状態を治療または予防することを、それを必要とする患者において行うための方法は、患者に、本発明の化合物(すなわち、第1の治療薬)に加えて、有効量の第2の治療薬を同時投与することをさらに含んでよい。第2の治療薬の有効量は、公知であり得るか、または本開示及び公開されている臨床研究を考慮すれば、医療従事者によって決定され得る。状態(例えば、疼痛)を治療するために、第2の治療薬を患者に投与する本発明の一実施形態では、本発明の化合物(すなわち、第1の治療薬)の最小有効量は、第2の治療薬を投与しない状況におけるその最小有効量よりも、少なくなるであろう。この実施形態では、本発明の化合物及び第2の治療薬は、状態を治療または予防するために相加的または相乗的に作用し得る。別法では、第2の治療薬は、第1の治療薬がそのために投与される状態とは異なり、その障害が、本明細書において上で定義したとおりの状態であっても、またはなくてもよい障害を治療または予防するために使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物を、有効量の本発明の化合物及び有効量の第2の治療薬を含む単一の組成物として、第2の治療薬と同時に投与する。別法では、有効量の本発明の化合物を含む組成物及び有効量の第2の治療薬を含む第2の組成物を同時に投与する。別の実施形態では、有効量の本発明の化合物を、有効量の第2の治療薬を投与する前に、またはその後に投与する。この実施形態では、第2の治療薬がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物を投与するか、または本発明の化合物が状態を治療または予防するためのその治療効果を発揮している間に、第2の治療薬を投与する。
第2の治療薬は、限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗片頭痛薬、Cox−IA阻害薬、5−リポキシゲナーゼ阻害薬、制吐薬、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、Ca2+−チャネル遮断薬、抗癌薬、UIを治療または予防するための薬剤、不安を治療または予防するための薬剤、記憶障害を治療または予防するための薬剤、肥満を治療または予防するための薬剤、便秘を治療または予防するための薬剤、咳を治療または予防するための薬剤、下痢を治療または予防するための薬剤、高血圧を治療または予防するための薬剤、てんかんを治療または予防するための薬剤、食欲不振/悪液質を治療または予防するための薬剤、薬物乱用を治療または予防するための薬剤、潰瘍を治療または予防するための薬剤、IBDを治療または予防するための薬剤、IBSを治療または予防するための薬剤、依存性障害を治療または予防するための薬剤、パーキンソン病及びパーキンソン症候群を治療または予防するための薬剤、卒中を治療または予防するための薬剤、発作を治療または予防するための薬剤、そう痒状態を治療または予防するための薬剤、精神病を治療または予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療または予防するための薬剤、ALSを治療または予防するための薬剤、認知障害を治療または予防するための薬剤、片頭痛を治療または予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防、もしくは阻害するための薬剤、運動障害を治療または予防するための薬剤、うつ病を治療または予防するための薬剤、またはそれらの任意の混合であり得る。
本発明の組成物を、本発明の化合物を薬学的に許容される担体または添加剤と混合することを含む方法によって調製する。混合は、化合物(または誘導体)及び薬学的に許容される担体または添加剤を混合するための公知の方法を使用して達成することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、有効量で組成物中に存在する。
本発明はまた、有効量の本発明の化合物を含む滅菌容器、及び治療用途のための説明書を備えたキットに関する。
次の実施例は、限定ではないが、本発明の化合物、組成物、及び方法の実例である。臨床療法で通常遭遇し、本開示を考慮すれば当業者には明白な様々な条件及びパラメーターの適切な改変及び適合は、本発明の意図及び範囲内である。
次の略語を使用する:
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
aq. 水性(水溶液)
atm 気圧
Bn ベンジル
℃ 摂氏温度
conc. 濃縮
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
i−PrOH イソ−プロパノール
MeOH メタノール
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
psi ポンド/平方インチ
RT 室温
satd. 飽和
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ無水酢酸
THF テトラヒドロフラン
実施例1
DIPEA(13.3mL、76mmol)を、Ac2O(68.4mL、725mmol)中の化合物1(27.4g、72.5mmol)に添加し、その溶液を、2時間にわたって120℃で加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、2回の飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。ACN(300mL)及び4−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(34.8g、145mmol)を、続いて、DBU(32.8mL、218mmol)を0℃で添加した。その反応物を18時間かけて室温に加温し、濃縮した。EtOAcを添加し、2回の1M NaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた茶色の固体をアセトンで摩砕し、濾過し、さらに精製せずに続行して、化合物217.28gを黄色の固体として得た。LC/MS、m/z=410[M+H]+(計算値:409)。
出発化合物1は、例えば、Hupp C. D.ら、Tetrahedron Letters 51:2359〜2361(2010)において記載されているとおりに調製することができる。
実施例2
(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−N−(2−グアニジノエチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3、3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(6)
(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−N−(4−グアニジノブチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3、3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(7)
(a)DCE3mL中の化合物2(0.5g、1.2mmol)の溶液を、トルエン2mL中のtert−ブチル(2−アミノエチル)カルバマート(0.21mL、1.3mmol)及びRh2(OAc)4(27mg、0.6mmol)に80℃でゆっくり添加した。その溶液を21時間にわたって加熱還流し、4時間後にトルエン2mLを添加し、濃縮した。得られた物質をMPLC(0〜8%MeOH/DCM)によって精製して、化合物3(ジアステレオマーの混合物)を茶色の油状物として得た。
(b)DCM(10mL)を化合物3に添加した。DCM中のBBr3の1M溶液(6.1mL、6.1mmol)を0℃で添加し、その溶液を0℃で30分間にわたって撹拌した。その反応物をMeOH、続いて、7MのNH3/MeOHでクエンチし、濃縮した。25%MeOH/DCM溶液を、得られた物質に添加し、固体を濾過によって除去し、濾液をMPLC(0〜20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)によって精製して、化合物4(ジアステレオマーの混合物)350mgを茶色の油状物として得た。MeOH(5mL)を、続いて、AcOH5滴を添加し、得られた溶液を、16時間にわたって加熱還流した。濃縮して、化合物5(ジアステレオマーの混合物)にし、これを、さらに精製せずに続行した。
(c)DIPEA(0.419mL、2.4mmol)を、DMF4mL中の化合物5(308mg、0.8mmol)及び1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンヒドロクロリド(141mg、0.96mmol)の溶液に添加した。その反応混合物を80℃で16時間にわたって撹拌し、濃縮し、DCMで摩砕した。得られた固体を分取HPLC[0〜40%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、化合物6をそのTFA塩として得た。
化合物6TFA塩:1H NMR (MeOH−d4) δ: 7.91 (br. s., 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.89−3.30 (m, 9H), 2.80 (dd, J=13.5, 7.6 Hz, 1H), 2.58 (dd, J=13.2, 2.2 Hz, 1H), 2.31−2.48 (m, 3H), 2.14 (dd, J=13.4, 8.4 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=13.5, 8.7 Hz, 1H), 1.39−1.54 (m, 1H), 0.95−1.08 (m, 1H), 0.68−0.79 (m, 1H), 0.58−0.68 (m, 1H), 0.34−0.46 (m, 2H)、 LC/MS, m/z = 428 [M + H]+ (計算値427)。
(d)化合物7TFA塩を、化合物2及びtert−ブチル(4−アミノブチル)カルバマートから同様に調製した:
化合物7TFA塩:1H NMR (MeOH−d4) δ: 7.62−7.69 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.19−3.31 (m, 3H), 2.88−3.17 (m, 6H), 2.79 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=13.1, 2.5 Hz, 1H), 2.31−2.47 (m, 3H), 2.10 (dd, J=13.4, 8.6 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=13.5, 8.7 Hz, 1H), 1.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.28−1.42 (m, 4H), 0.95−1.08 (m, 1H), 0.69−0.78 (m, 1H), 0.60−0.68 (m, 1H), 0.35−0.46 (m, 2H)。
実施例3
(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(11)
Rh2(OAc)4(62mg、0.14mmol)を、トルエン75mL中の化合物2(5.79g、14.1mmol)及び2,4−ジメトキシベンジルアミン(2.84g、17.0mmol)の溶液に添加した。その溶液を17時間にわたって加熱還流し、濃縮して、化合物8をジアステレオマーの混合物として得た。MeOH(34mL)を、続いて、2.5M NaOH水溶液(17mL、42.4mmol)を添加した。その溶液を3時間にわたって80℃で加熱した。MeOHを、真空下で除去し、飽和NaHCO3水溶液を添加し、水性層を2回のDCMで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、化合物9(ジアステレオマーの混合物)を茶色の泡として得た。DCM(25mL)を、続いて、TFA(25mL)を添加し、その溶液を室温で2時間にわたって撹拌した。追加の25mLアリコットのTFAを添加し、その溶液を室温で17時間にわたって撹拌した。追加の30mLアリコットの1:1 DCM:TFAを添加し、その溶液を室温で8時間にわたって撹拌し、濃縮した。DCMを添加し、2回の10%NH4OH水溶液、1回のブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質を、MPLC(0〜20%MeOH/DCM)によって精製して、化合物10 1.57g及び2.54gの化合物11を得た。化合物11を分取HPLC[0〜60%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製し、そのTFA塩として単離した。
化合物11 TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.73 (br. s, 1H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.61 (br. s., 1H), 5.85 (s, 1H), 4.07 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.24−3.38 (m, 2H), 3.10−3.23 (m, 1H), 2.93−3.08 (m, 2H), 2.77−2.86 (m, 1H), 2.63 (dd, J=13.1, 2.5 Hz, 1H), 2.15−2.36 (m, 3H), 1.84−1.97 (m, 2H), 1.49 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.02−1.14 (m, 1H), 0.63−0.73 (m, 1H), 0.55−0.63 (m, 1H), 0.45−0.53 (m, 1H), 0.37−0.45 (m, 1H)、 LC/MS, m/z= 357 [M + H]+(計算値356)。
実施例4
(2R,3aS,4R,9bS)−メチル12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキシラート(12)
濃HCl(4mL、48mmol)を、水4mL中の化合物11(1.33g、3.88mmol)に添加し、得られた懸濁液を18時間にわたって80℃で加熱した。MeOHを添加して、得られたスラッジを分解し、物質を濃縮して、茶色の固体1.28gを得、これを、さらに精製せずに続行した。MeOH18mL中のこの固体(1.17g、3.4mmol)の溶液に、0℃でSOCl2(0.81g、6.8mmol)を添加した。その溶液を2時間にわたって加熱還流し、濃縮した。DCMを添加し、その溶液を、10%NH4OH水溶液で洗浄した。得られたスラッジをデカンデーションで除去し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗製の化合物12を茶色の油状物として得た。化合物12を分取HPLC[0〜60%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、そのTFA塩として単離した。
化合物12のTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.28 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 4.07 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.23−3.37 (m, 2H), 3.09−3.23 (m, 2H), 2.92−3.03 (m, 1H), 2.76−2.87 (m, 1H), 2.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.19−2.36 (m, 3H), 1.98−2.10 (m, 1H), 1.87−1.98 (m, 1H), 1.39−1.53 (m, 1H), 0.98−1.12 (m, 1H), 0.52−0.73 (m, 2H), 0.34−0.52 (m, 2H)、 LC/MS, m/z= 358 [M + H]+(計算値357)。
実施例5
(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボン酸(14)
(2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボン酸(15)
濃HCl(3.7mL、44mmol)を、1:1 MeOH:水8mL中の化合物10及び化合物11のジアステレオマー混合物(1.57g、4.4mmol)に添加し、得られた懸濁液を、21.5時間にわたって80℃で加熱した。その反応混合物を濃縮し、MPLC(0〜15%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)によって精製して、2:1のα:βジアステレオマー混合物として化合物13 1.11g、ならびに化合物14及び化合物15の2:1 α:βジアステレオマー混合物218mgを得、これらを、分取HPLCによって分離して、それぞれそのTFA塩として得た。
化合物13:LC/MS、m/z=472[M+H]+(計算値:471)。
化合物14TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 11.95 (br. s., 1 H), 8.75 (br. s., 1 H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.08 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 3.91 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.27 − 3.36 (m, 2 H), 3.15 − 3.27 (m, 2 H), 3.09 (q, J=9.2 Hz, 1 H), 2.98 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 2.74 − 2.92 (m, 2 H), 2.19 − 2.35 (m, 3 H), 1.87 − 2.09 (m, 2 H), 1.52 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 1.03 − 1.12 (m, 1 H), 0.65 − 0.73 (m, 1 H), 0.55 − 0.64 (m, 1 H), 0.45 − 0.52 (m, 1 H), 0.37 − 0.45 (m, 1 H). LC/MS, m/z = 458 [M + H]+(計算値457)。
化合物15TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.07 (br. s., 1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.01 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.11 − 3.31 (m, 4 H), 2.90 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 2.72 − 2.82 (m, 1 H), 2.57 (dd, J=12.0, 8.3 Hz, 1 H), 2.04 − 2.32 (m, 4 H), 1.75 − 1.85 (m, 1 H), 1.44 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 0.91 − 1.04 (m, 1 H), 0.57 − 0.66 (m, 1 H), 0.48 − 0.56 (m, 1 H), 0.29 − 0.44 (m, 2 H). LC/MS, m/z = 358 [M + H]+(計算値357)。
実施例6
(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボン酸(16)
NaOHの10%水溶液(0.9mL、2.3mmol)をMeOH4mL中の化合物12(270mg、0.76mmol)に添加し、得られた溶液を室温で90分間にわたって、かつ80℃で6時間にわたって撹拌した。その反応物を過剰のTFAでクエンチし、濃縮し、分取HPLC[0〜40%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、標題化合物16をそのTFA塩として得た。
化合物16TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 11.90 (br. s., 1H), 9.19 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.99 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.17−3.28 (m, 3H), 2.99−3.13 (m, 2H), 2.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.70−2.79 (m, 1H), 2.59 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.12−2.28 (m, 3H), 1.88−1.97 (m, 1H), 1.79−1.88 (m, 1H), 1.38 (d, J=9.7 Hz, 1H), 0.94−1.05 (m, 1H), 0.56−0.65 (m, 1H), 0.47−0.56 (m, 1H), 0.40 (dt, J=9.4, 4.6 Hz, 1H), 0.29−0.37 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 344 [M + H]+(計算値343)。
実施例7
((2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(19)
((2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(20)
(a)Rh2(OAc)4(88mg、0.2mmol)を、トルエン50mL中の化合物2(4.09、10mmol)及びピロリジン(0.85g、12.0mmol)の溶液に添加した。その溶液を16時間にわたって加熱還流し、濃縮し、MPLC(0〜30%アセトン/ヘキサン)によって精製して、化合物17 1.56g及び化合物18 0.86gを両方とも茶色の泡として得た。
化合物17:LC/MS、m/z=453[M+H]+(計算値:452)。
化合物18:LC/MS、m/z=453[M+H]+(計算値:452)。
(b)AcOH(4滴)を、MeOH1mL中の化合物17(100mg)に添加し、その溶液を26時間にわたって60℃で加熱した。その溶液を濃縮し、分取HPLC[0〜60%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、標題化合物19をそのTFA塩として得た。
化合物19TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.75 (br. s., 1 H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 4.08 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.19 − 3.41 (m, 5 H), 3.07 − 3.19 (m, 3 H), 2.98 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 2.77 − 2.87 (m, 1 H), 2.59 (dd, J=12.7, 3.2 Hz, 1 H), 2.16 − 2.38 (m, 3 H), 1.91 − 1.98 (m, 2 H), 1.81 − 1.91 (m, 2 H), 1.67 − 1.80 (m, 2 H), 1.49 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 1.04 − 1.12 (m, 1 H), 0.64 − 0.74 (m, 1 H), 0.54 − 0.64 (m, 1 H), 0.46 − 0.53 (m, 1 H), 0.37 − 0.46 (m, 1 H)、 LC/MS, m/z= 411 [M + H]+(計算値410)。
(c)化合物20を、化合物18から同様に、そのTFA塩として調製した。
化合物20TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.71 (br. s., 1 H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.87 (br. s., 1 H), 6.77 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.07 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.31 − 3.46 (m, 3 H), 3.21 − 3.31 (m, 4 H), 3.08 − 3.16 (m, 1 H), 2.84 − 2.97 (m, 2 H), 2.73 − 2.84 (m, 2 H), 2.14 − 2.35 (m, 2 H), 1.62 − 1.85 (m, 7 H), 1.46 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 0.94 − 1.07 (m, 1 H), 0.58 − 0.67 (m, 1 H), 0.53 (s, 1 H), 0.29 − 0.44 (m, 2 H)、 LC/MS, m/z = 411 [M + H]+(計算値410)。
実施例8
(2R,3aS,4R,9bS)−2−アミノ−12−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−3a−オール(21)
(2R,3aS,4R,9bS)−2−アミノ−12−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−3a,8−ジオール(22)
(a)ACN4mL中の化合物11(0.61g、1.7mmol)の溶液を、水4mL中の(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(736mg、1.7mmol)に添加し、得られた混合物を室温で64.5時間にわたって撹拌した。別のアリコットの(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(736mg、1.7mmol)を添加し、その混合物をさらに26.5時間にわたって撹拌した。10%HCl水溶液を添加し、Et2Oで洗浄した。水性層を、10%NH4OH水溶液でpH10〜11に塩基性にし、DCMで、続いて、EtOAcで抽出した。DCM及びEtOAc層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた茶色の油状物を分取HPLC[0〜40%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、化合物21をそのビスTFA塩として得た。
化合物21ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.93 (br. s., 1 H), 7.72 − 7.86 (m, 3 H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.88 − 7.00 (m, 2 H), 6.26 (br. s., 1 H), 4.17 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.44 (d, J=19.6 Hz, 1 H), 3.30 − 3.41 (m, 1 H), 3.22 (dd, J=20.5, 5.7 Hz, 1 H), 3.08 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 2.86 − 2.95 (m, 1 H), 2.46 − 2.53 (m, 2 H), 2.32 − 2.43 (m, 2 H), 2.21 − 2.32 (m, 1 H), 1.72 (dd, J=13.1, 8.5 Hz, 1 H), 1.60 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 1.07 − 1.18 (m, 1 H), 0.69 − 0.79 (m, 1 H), 0.60 − 0.69 (m, 1 H), 0.42 − 0.59 (m, 2 H)、 LC/MS, m/z = 329 [M + H]+(計算値328)。
(b)BBr3の1M溶液(1.3mL、1.3mmol)を、DCM2mL中の化合物21(105mg、0.32mmol)に添加し、得られた懸濁液を室温で75分間にわたって撹拌した。その反応物を、MeOHでゆっくりクエンチし、濃縮し、分取HPLC[0〜40%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、化合物22をそのビスTFA塩として得た。
化合物22ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.42 (s, 1 H), 8.81 (br. s., 1 H), 7.61 − 7.77 (m, 3 H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.61 − 6.75 (m, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 4.06 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 3.80 − 3.92 (m, 1 H), 3.32 (d, J=19.8 Hz, 2 H), 3.11 (dd, J=19.4, 5.3 Hz, 1 H), 3.00 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 2.77 − 2.89 (m, 1 H), 2.39 − 2.47 (m, 1 H), 2.17 − 2.37 (m, 4 H), 1.66 (dd, J=13.0, 8.6 Hz, 1 H), 1.47 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 1.00 − 1.11 (m, 1 H), 0.63 − 0.72 (m, 1 H), 0.53 − 0.63 (m, 1 H), 0.37 − 0.53 (m, 2 H)、 LC/MS, m/z = 315 [M + H]+(計算値314)。
実施例9
化合物23及び化合物24の調製
DCM(5mL)及びTFA(30mL)を化合物8(4g、粗製)に添加し、その反応混合物を室温で22時間にわたって撹拌した。その溶液を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かし、10%NH4OH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。MPLC(0−15%MeOH/DCM)によって精製して、化合物23 1.57gを茶色の泡として、及び化合物24 1.01gを茶色の油状物として得た。
化合物23 LC/MS、m/z=399[M+H]+(計算値:398)。
化合物24 LC/MS、m/z=399[M+H]+(計算値:398)。
実施例10
(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボニトリル(25)
(2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボニトリル(26)
(a)TFAA(0.21mL、1.5mmol)を、THF2mL中の化合物23(199mg、0.5mmol)及びDIPEA(0.26mL、1.5mmol)に滴下添加した。その溶液を、室温で2.75時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。MeOH(2mL)を、続いて、2.5MのNaOH水溶液(0.6mL、1.5mmol)を添加し、その反応物を、4時間にわたって加熱還流した。EtOAcを添加し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質を分取HPLC[0〜60%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、化合物25をそのTFA塩として得た。
化合物25TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.78 (bs, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.05 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.37−3.15 (m, 4H), 2.94 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.85−2.76 (m, 1H), 2.69 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.36−2.13 (m, 4H), 1.77 (dd, J=13.1, 8.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J=9.1 Hz, 1H), 1.05−0.92 (m, 1H), 0.66−0.57 (m, 1H), 0.56−0.48 (m, 1H), 0.44−0.30 (m, 2H)、 LC/MS, m/z = 339 [M + H]+(計算値338)。
(b)化合物26を、化合物24から同様に調製した。
化合物26TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.89 (bs, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.11 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.39−3.26 (m, 2H), 3.19 (dd, J=20.4, 6.3 Hz, 1H), 3.05−2.81 (m, 4H), 2.40−2.20 (m, 3H), 2.11−1.99 (m, 2H), 1.55 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.12−1.00 (m, 1H), 0.72−0.64 (m, 1H), 0.64−0.55 (m, 1H), 0.51−0.36 (m, 2H)、 LC/MS, m/z = 339 [M + H]+(計算値338)。
実施例11
(2S,3aS,4R,9bS)−2−アミノ−12−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−3a−オール(28)
(2S,3aS,4R,9bS)−2−アミノ−12−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−3a,8−ジオール(29)
(a)(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(1.51g、3.5mmol)を、1:1 ACN:H2O10mL中の化合物24(0.7g、1.76mmol)に添加し、その溶液を室温で46時間にわたって撹拌した。別のアリコットの(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(1.51g、3.5mmol)を添加し、その反応物をさらに8日と20時間にわたって撹拌した。10%HCl水溶液を添加し、Et2Oで洗浄した。水性層を10%NH4OH水溶液でpH10〜11に塩基性にし、EtOAcで抽出した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、化合物27 480mgを黄色の油状物として得た。 LC/MS、m/z=371[M+H]+(計算値:370)。
(b)AcOH(8滴)を、MeOH2mL中の化合物27(190mg、0.5mmol)に添加し、その溶液を24時間にわたって加熱還流し、室温で、合計撹拌時間が3.5日間になるまで撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、10%NH4OH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗製の化合物28 220mgを茶色の油状物として得た。一部分を分取HPLC[0〜40%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、標題化合物28をそのビスTFA塩として得た。
化合物28ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.87 (bs, 1H), 7.96 (bs, 3H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.18 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38−3.19 (m, 3H), 3.02 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.94−2.80 (m, 2H), 2.42−2.19 (m, 2H), 2.11−2.02 (m, 2H), 1.85 (dd, J=14.9, 2.2 Hz, 1H), 1.57 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.10−1.00 (m, 1H), 0.73−0.64 (m, 1H), 0.64−0.56 (m, 2H), 0.51−0.37 (m, 2H)、 LC/MS, m/z = 329 [M + H]+(計算値328)。
(c)化合物29を、化合物28から、実施例8において記載したとおりに合成し、そのビスTFA塩として単離した。
化合物29ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.82 (bs, 1H), 7.94 (bs, 3H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.15 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.33−3.13 (m, 4H), 3.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.93−2.84 (m, 1H), 2.71 (dd, J=12.0, 7.0 Hz, 1H), 2.31−2.23 (m, 2H), 2.13−2.01 (m, 2H), 1.83 (dd, J=15.1, 2.7 Hz, 1H), 1.51 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.10−0.99 (m, 1H), 0.72−0.64 (m, 1H), 0.64−0.55 (m, 1H), 0.51−0.36 (m, 2H)、 LC/MS, m/z = 315 [M + H]+(計算値314)。
実施例12
(2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(30)
2.5M NaOH水溶液(5.4mL、13.5mmol)を、MeOH25mL中の化合物24(1.79g、4.5mmol)に添加した。その溶液を、1.75時間にわたって80℃で加熱し、次いで、濃縮した。EtOAcを添加し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。DCM(10mL)を添加し、続いて、DCM中のBBr3の1M溶液(18mL、18mmol)を0℃でゆっくり添加した。その溶液を、0℃で1時間にわたって撹拌し、7M NH3/MeOHで、続いて、MeOHでクエンチし、濃縮した。DCMを添加し、10%NH4OH水溶液で洗浄した。得られたスラッジをデカンテーションで除去し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。MPLC(0〜15%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)によって精製して、標題化合物30の330mgを茶色の固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.06 (s, 1H), 7.06 (bs, 1H), 6.87 (d, J=8.4, 1H), 6.72−6.66 (m, 2H), 6.52 (dd, J=8.4, 2.3, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.22 (d, J=5.4, 1H), 2.96 (d, J=18.4, 1H), 2.68 (dd, J=18.0, 5.8, 1H), 2.57−2.52 (m, 1H), 2.42−2.21 (m, 4H), 2.11−1.96 (m, 2H), 1.81 (td, J=11.9, 3.1, 1H), 1.72 (d, J=6.9, 2H), 1.23 (d, J=11.9, 1H), 0.88−0.76 (m, 2H), 0.52−0.41 (m, 2H), 0.15−0.03 (m, 2H)、 LC/MS, m/z = 343 [M + H]+(計算値342)。
実施例13
(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(31)
化合物9(1.66g、3.6mmol、ジアステレオマーの混合物)に、DCM中のBBr3の1M溶液(13.5mL、13.5mmol)を0℃で添加した。その溶液を室温で撹拌し、2時間後及び6時間後に、追加のアリコットのDCM中のBBr3の1M溶液(13.5mL、13.5mmol)を添加した。22.5時間後に、その反応物を、MeOHでゆっくりクエンチし、濃縮した。DCM(10mL)を、続いて、TFA(10mL)を添加し、その溶液を室温で90分間にわたって撹拌した。濃縮し、続く、MPLC精製(0〜15%MeOH/DCM)、続く、分取HPLC[0〜40%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって、標題化合物31をそのTFA塩として得た。
化合物31TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.20 (s, 1H), 8.67 (br. s, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.55−6.62 (m, 2H), 5.69−5.82 (m, 1H), 4.04 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.21−3.33 (m, 3H), 2.90−3.18 (m, 4H), 2.75−2.90 (m, 1H), 2.15−2.36 (m, 3H), 1.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.42 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.08 (br. s., 1H), 0.62−0.72 (m, 1H), 0.52−0.62 (m, 1H), 0.44−0.52 (m, 1H), 0.36−0.44 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 343 [M + H]+(計算値342)。
実施例14
(2R,3aS,4R,9bS)−N−ベンジル−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(33)
(2S,3aS,4R,9bS)−N−ベンジル−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(34)
Rh2(OAc)4(8mg、0.02mmol)を、トルエン5mL中の化合物2(409mg、1mmol)及びベンジルアミン(129mg、1.2mmol)の溶液に添加した。その溶液を16時間にわたって加熱還流し、濃縮した。MeOH(5mL)及びAcOH(4滴)を添加し、その溶液を、20時間にわたって60℃で加熱した。濃縮し、続く、MPLC精製(0〜15%MeOH/DCM)によって、化合物32の297mgを茶色の油状物(アミドジアステレオマーの混合物)として得た。DCM(4mL)を、続いて、DCM中のBBr3の1M溶液(2.7mL、2.7mmol)を添加し、混合物を、室温で90分間にわたって撹拌した。その反応物を7MのNH3/MeOHでクエンチし、濃縮した。得られた物質を、MPLC(0〜20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)、続いて、分取HPLC[0〜40%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、化合物33及び化合物34をそれらのTFA塩として得た。
化合物33TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.19 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.07 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.08 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.30−3.16 (m, 2H), 2.91 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.80−2.70 (m, 1H), 2.51 (dd, J=13.3, 2.9 Hz, 1H), 2.30−2.11 (m, 3H), 1.89 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.38 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.06−0.95 (m, 1H), 0.65−0.56 (m, 1H), 0.56−0.48 (m, 1H), 0.46−0.38 (m, 1H), 0.38−0.30 (m, 1H). LC/MS, m/z = 433 [M + H]+(計算値432)。
化合物34TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.29 (bs, 1H), 8.75−8.63 (m, 2H), 7.30−7.24 (m, 2H), 7.22−7.15 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.24 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.04 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.31−3.18 (m, 2H), 3.09 (dd, J=18.9, 5.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.81−2.72 (m, 1H), 2.70−2.52 (m, 2H), 2.35−2.15 (m, 2H), 1.94 (dd, J=12.4, 8.2 Hz, 1H), 1.80 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.42 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.06−0.94 (m, 1H), 0.66−0.57 (m, 1H), 0.56−0.48 (m, 1H), 0.44−0.29 (m, 1H). LC/MS, m/z = 433 [M + H]+(計算値432)。
次の化合物を、同様に調製した。精製を、分取HPLC[0〜60%ACN/H2O(0.01%TFA)]または分取HPLC[0〜40%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって行った:
(a)(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N−イソブチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物35)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.19 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H),. 7.59 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.05 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.35−3.22 (m, 2H), 3.17−2.92 (m, 3H), 2.87−2.66 (m, 3H), 2.47 (dd, J=13.4, 2.8 Hz, 1H), 2.36−2.16 (m, 2H), 1.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.56 (7重線, J=6.7 Hz, 1H), 2.43 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.14−1.02 (m, 1H), 0.74 (dd, J=6.7, 4.4 Hz, 6H), 0.71−0.63 (m, 1H), 0.63−0.53 (m, 1H), 0.52−0.45 (m, 1H), 0.44−0.31 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 399 [M + H]+(計算値398)。
(b)(2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N−イソブチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物36)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.30 (bs, 1H), 8.68 (bs, 1H), 8.18 (t, J=5.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75−6.66 (m, 2H), 6.59 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.31−3.18 (m, 2H), 3.07 (dd, J=19.3, 5.5 Hz, 1H), 2.96−2.72 (m, 4H), 2.68−2.49 (m, 2H), 2.34−2.14 (m, 2H), 1.90−1.79 m, 1H), 1.79−1.67 (m, 2H), 1.62 (7重線, J=6.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.06−0.94 (m, 1H), 0.78 (d, 6.2 Hz, 6H), 0.65−0.57 (m, 1H), 0.56−0.47 (m, 1H), 0.44−0.36 (m, 1H), 0.36−0.29 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 399 [M + H]+(計算値398)。
(c)(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N−(4−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物37)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.26 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.10 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.98−6.97 (m, 3H), 6.70 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.10 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.06 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.30−3.24 (m, 2H), 3.18−3.06 (m, 2H), 2.99 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.86−2.77 (m, 1H), 2.56 (dd, J=13.3, 2.8 Hz, 1H), 2.37−2.18 (m, 6H), 1.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.13−1.03 (m, 1H), 0.72−0.64 (m, 1H), 0.63−0.55 (m, 1H), 0.53−0.54 (m, 1H), 0.45−0.37 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 447 [M + H]+(計算値446)。
(d)(2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N−(4−メチルベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物38)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.36 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.71 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.16−7.11 (m, 4H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (bs, 1H), 4.26 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.38−3.26 (m, 2H), 3.16 (dd, J=19.6, 5.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.88−2.79 (m, 2H), 2.76−2.66 (m, 1H), 2.62 (dd, J=12.3, 8.0 Hz, 1H), 2.42−2.24 (m, 5H), 1.99 (dd, J=12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.90−1.82 (m, 2H), 1.49 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.13−1.02 (m, 1H), 0.73−0.65 (m, 1H), 0.63−0.55 (m, 1H), 0.51−0.44 (m, 1H), 0.44−0.36 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 447 [M + H]+(計算値446)。
(e)(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物39)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.25 (bs, 2H), 8.72 (bs, 1H), 8.02 (t, J=5.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.71−6.65 (m, 3H), 6.62 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.06 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.36−3.24 (m, 2H), 3.17−3.04 (m, 2H), 2.98 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.86−2.77 (m, 1H), 2.54 (dd, J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 2.36−2.16 (m, 3H), 1.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.13−1.02 (m, 1H), 0.73−0.64 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.53−0.45 (m, 1H), 0.45−0.37 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 449 [M + H]+(計算値448)。
(f)(2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシベンジル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物40)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.36 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.56 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.74−6.69 (m, 3H), 6.66 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=5.7 Hz, 2H), 4.11 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.38−3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, J=19.3, 5.9 Hz, 1H), 2.99 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.88−2.79 (m, 1H), 2.75−2.66 (m, 1H), 2.61 (dd, J=11.9, 8.1 Hz, 1H), 2.42−2.20 (m, 2H), 1.97 (dd, J=11.9, 8.1 Hz, 1H), 1.88−1.80 (m, 2H), 1.49 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.13−1.02 (m, 1H), 0.73−0.64 (m, 1H), 0.64−0.55 (m, 1H), 0.51−0.44 (m, 1H), 0.44−0.36 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 449 [M + H]+(計算値448)。
(g)(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−N−(2,4−ジヒドロキシベンジル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物41)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.32 (s, 1H), 9.24 (bs, 1H), 9.07 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.00 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.95 (s, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.06 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.35−3.23 (m, 2H), 3.19−3.06 (m, 2H), 2.97 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.86−2.77 (m, 1H), 2.57−2.52 (m, 1H), 2.36−2.16 (m, 3H), 1.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.44 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.15−1.02 (m, 1H), 0.73−0.64 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.53−0.45 (m, 1H), 0.43−0.37 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 465 [M + H]+(計算値464)。
(h)(2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−N−(2,4−ジヒドロキシベンジル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物42)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.50 (t, J=5.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.17−4.06 (m, 3H), 3.37−3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, J=18.9, 5.5 Hz, 1H), 2.99 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.88−2.79 (m, 1H), 2.79−2.70 (m, 1H), 2.61 (dd, J=12.6, 7.9 Hz, 1H), 2.42−2.22 (m, 2H), 1.95 (dd, J=12.6, 7.9 Hz, 1H), 1.87−1.77 (m, 2H), 1.49 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.13−1.02 (m, 1H), 0.73−0.65 (m, 1H), 0.63−0.55 (m, 1H), 0.51−0.44 (m, 1H), 0.44−0.36 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 465 [M + H]+(計算値464)。
(i)(2R,3aS,4R,9bS)−N−(4−クロロベンジル)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物43)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.29 (bs, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.18 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.14 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.36−3.24 (m, 2H), 3.19−3.07 (m, 2H), 2.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.87−2.77 (m, 1H), 2.58 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.36−2.18 (m, 3H), 1.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.13−1.03 (m, 1H), 0.72−0.64 (m, 1H), 0.63−0.55 (m, 1H), 0.53−0.45 (m, 1H), 0.45−0.37 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 467 [M + H]+(計算値466)。
(j)(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−N−(2,4−ジクロロベンジル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物44)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.30 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.21 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.98−6.92 (m, 2H), 6.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.16 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.08 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.37−3.24 (m, 2H), 3.22−3.07 (m, 2H), 2.99 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.87−2.77 (m, 1H), 2.61 (dd, J=13.4, 2.8 Hz, 1H), 2.37−2.18 (m, 3H), 1.97 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.46 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.14−1.02 (m, 1H), 0.73−0.63 (m, 1H), 0.63−0.55 (m, 1H), 0.53−0.45 (m, 1H), 0.45−0.37 (m, 1H)、 LC/MS, m/z= 501 [M + H]+(計算値500)。
(k)(2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−N−(2,4−ジクロロベンジル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物45)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.39 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.70 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.40−4.29 (m, 2H), 4.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.37−3.26 (m, 2H), 3.16 (dd, J=19.2, 5.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.89−2.79 (m, 1H), 2.78−2.67 (m, 1H), 2.62 (dd, J=12.8, 8.8 Hz, 1H), 2.41−2.23 (m, 2H), 2.02 (dd, J=12.8, 8.8 Hz, 1H), 1.94−1.85 (m, 2H), 1.49 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.13−1.01 (m, 1H), 0.72−0.64 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.51−0.43 (m, 1H), 0.43−0.35 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 501 [M + H]+(計算値500)。
(l)(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物46)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.27 (s, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.23 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.14 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.34−3.23 (m, 2H), 3.18−3.07 (m, 2H), 2.98 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.86−2.77 (m, 1H), 2.56 (dd, 13.1, 2.3 Hz, 1H), 2.37−2.17 (m, 3H), 2.01−1.88 (m, 2H), 1.45 (d, 11.6, 1H), 1.13−1.02 (m, 1H), 0.72−0.64 (m, 1H(), 0.63−0.55 (m, 1H), 0.53−0.45 (m, 1H), 0.45−0.36 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 501 [M + H]+(計算値500)。
(m)(2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物47)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.36 (s, 1H), 8.80−8.69 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.30 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.11 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.37−3.24 (m, 2H), 3.16 (dd, J=20.2, 6.2 Hz, 1H), 2.99 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.88−2.78 (m, 1H), 2.74−2.57 (m, 2H), 2.41−2.22 (m, 2H), 2.02 (dd, J=11.7, 7.8 Hz, 1H), 1.92−1.85 (m, 2H), 1.49 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.12−1.01 (m, 1H), 0.73−0.64 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.51−0.44 (m, 1H), 0.44−0.36 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 501 [M + H]+(計算値500)。
(n)(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−N−(4−フルオロベンジル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物48)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.29 (bs, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.16 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.14−7.04 (m, 4H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.13 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.36−3.24 (m, 2H), 3.18−3.07 (m, 2H), 2.99 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.87−2.77 (m, 1H), 2.57 (dd, J=13.2, 2.9 Hz, 1H), 2.37−2.17 (m, 3H), 1.96 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.45 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.13−1.03 (m, 1H), 0.73−0.64 (m, 1H), 0.63−0.55 (m, 1H), 0.53−0.45 (m, 1H), 0.45−0.37 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 451 [M + H]+(計算値450)。
(o)(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−N−(3,5−ジフルオロベンジル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物49)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.20 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.25 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.06 (tt, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85−6.78 (m, 2H), 6.67 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.16 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 2H), 4.07 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.35−3.32 (m, 2H), 3.19−3.07 (m, 2H), 2.98 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.87−2.78 (m, 1H), 2.56 (dd, J=12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.37−2.18 (m, 3H), 2.04−1.87 (m, 2H), 1.45 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.13−1.03 (m, 1H), 0.72−0.63 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.53−0.45 (m, 1H), 0.45−0.36 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 469 [M + H]+(計算値468)。
(p)(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物50)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.23 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H), 7.70 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.1 Hz, 2H), 7.22−7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.35−3.24 (m, 2H), 3.16−3.06 (m, 3H), 3.06−2.92 (m, 2H), 2.86−2.77 (m, 1H), 2.59 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.35−2.13 (m, 3H), 1.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 1.43 (d, J=9.6 Hz, 1H), 1.13−1.03 (m, 1H), 0.72−0.64 (m, 1H), 0.63−0.55 (m, 1H), 0.53−0.45 (m, 1H), 0.45−0.37 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 447 [M + H]+(計算値446)。
(q)(2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N−フェネチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物51)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.38 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.36 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.33−7.26 (m, 2H), 2.24−7.17 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (bs, 1H), 6.66 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.40−3.23 (m, 4H), 3.14 (dd, J=19.7, 5.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.88−2.79 (m, 1H), 2.73 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.68−2.52 (m, 2H), 2.40−2.22 (m, 4H), 1.88 (dd, J=12.9, 8.3 Hz, 1H), 1.83−1.72 (m, 2H), 1.48 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.13−1.01 (m, 1H), 0.72−0.64 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.51−0.43 (m, 1H), 0.43−0.35 (m, 1H)、 LC/MS, m/z= 447 [M + H]+(計算値446)。
(r)(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物89):LC/MS、m/z=434.2[M+H]+(計算値:433.2)。
(s)(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物90):LC/MS、m/z=434.2[M+H]+(計算値:433.2)。
(t)(2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物92):LC/MS、m/z=434.2[M+H]+(計算値:433.2)。
実施例15
((2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(56)
((2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(57)
Rh2(OAc)4(8mg、0.02mmol)を、トルエン5mL中の化合物2(409mg、1mmol)及びピペリジン(102mg、1.2mmol)の溶液に添加した。その溶液を、16時間にわたって加熱還流し、濃縮した。MeOH(5mL)及びAcOH(4滴)を添加し、その溶液を、20時間にわたって60℃で加熱した。濃縮し、続く、MPLC精製(0〜15%MeOH/DCM)によって、化合物52 141mgを茶色の油状物として、かつ化合物53を得た。MeOH(2mL)及びAcOH(5滴)を化合物52に添加し、その溶液を、3.5日間にわたって加熱還流し、濃縮して、化合物54の109mgを茶色の油状物として得た。同様に、化合物53を、化合物55に変換した。化合物54及び化合物55に別々に、DCM(4mL)を、続いて、DCM中のBBr3の1M溶液(4当量)を添加し、各混合物を、室温で90分間にわたって撹拌した。各反応を、7M NH3/MeOHでクエンチし、濃縮した。化合物54から得られた物質を、MPLC(0〜20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)によって精製して、標題化合物56をそのHBr塩として得た。化合物55から得られた物質を、MPLC(0〜20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)、続いて、分取HPLC[0〜40%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、標題化合物57をそのTFA塩として得た。
化合物56HBr塩:1H NMR (DMSO−d6/DCl) δ: 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1H,DClによって部分的にあいまい), 6.63 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.43−3.15 (m, 7H), 3.07 (dd, J=19.1, 5.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=12.5, 3.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.39−2.09 (m, 4H), 1.98−1.85 (m, 2H), 1.57−1.21 (m, 7H), 1.08−0.98 (m, 1H), 0.66−0.57 (m, 1H), 0.57−0.42 (m, 2H), 0.39−0.31 (m, 1H). LC/MS, m/z = 411 [M + H]+(計算値410)。
化合物57TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.12 (bs, 1H), 8.49 (bs, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.85 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.32−3.01 (m, 6H), 2.96−2.80 (m, 2H), 2.74 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.63−2.54 (m, 1H), 2.34 (dd, J=12.6, 8.6 Hz, 1H), 2.13−1.97 (m, 2H), 1.74 (dd, J=12.6, 8.6 Hz, 1H), 1.69−1.59 (m, 2H), 1.40−1.28 (m, 2H), 1.27−1.13 (m, 5H), 0.87−0.76 (m, 1H), 0.48−0.39 (m, 1H), 0.38−0.30 (m, 1H), 0.26−0.19 (m, 1H), 0.19−0.10 (m, 1H). LC/MS, m/z = 411 [M + H]+(計算値410)。
次の化合物を、同様に調製した:
((2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−イル)(モルホリノ)−メタノン(化合物58)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.22 (s, 1H), 8.73 (bs, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.07 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.68−3.32 (m, 12H,H2Oと重複), 3.14 (dd, J=19.1, 5.1 Hz, 1H), 2.97 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.86−2.76 (m, 1H), 2.44 (dd, J=13.0, 3.4 Hz, 1H), 2.36−2.18 (m, 3H), 2.06 (dd, J=13.0, 9.0 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=13.0, 7.9 Hz, 1H), 1.45 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.12−1.01 (m, 1H), 0.73−0.64 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.52−0.45 (m, 1H), 0.45−0.36 (m, 1H). LC/MS, m/z = 413 [M + H]+(計算値412)。
((2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−イル)(チオモルホリノ)−メタノン(化合物87):LC/MS、m/z=429.1[M+H]+(計算値:428.1)。
((2S,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−イル)(1,1−ジオキシド−チオモルホリノ)メタノン(化合物94):LC/MS、m/z=461.2[M+H]+(計算値:460.2)。
(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−N,N−ジエチル−3a,8−ジヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(化合物59)TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.18 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.07 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.43−3.19 (m, 7H,H2Oと重複), 3.13 (dd, J=18.7, 5.4 Hz, 1H), 3.09−2.93 (m, 2H), 2.86−2.77 (m, 1H), 2.40−2.17 (m, 4H), 2.06 (dd, J=13.9, 10.9 Hz, 1H), 1.92−1.83 (m, 1H), 1.43 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.10−1.03 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.72−0.63 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.54−0.46 (m, 1H), 0.45−0.37 (m, 1H). LC/MS, m/z = 399 [M + H]+(計算値398)。
実施例16
(2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(62)
(2R,3aS,4R,9bS)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−1,2、3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(64)
2−((2R,3aS,4R,9bS)−12−(シクロプロピルメチル)−3a,8−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサ−ヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド)酢酸(66)
(a)DMF2滴を、DCM20mL中の化合物14(1.42g、3.97mmol)及び塩化オキサリル(1.01g、7.95mmol)に添加し、その溶液を、室温で2時間にわたって撹拌した。その溶液を濃縮して、化合物60の1.46gを茶色の固体として得、これを、さらに精製せずに続行した。
(b)化合物60(0.2g、0.53mmol)を、THF中のジメチルアミンの2M溶液(1.33mL、2.66mmol)に添加し、その混合物を室温で75分間にわたって撹拌した。DCMを添加し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、相分離カラムに通し、濃縮して、156mgの化合物61を得た。化合物61を、実施例14において記載したとおりにO−脱メチル化し、MPLC(0〜20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)によって精製して、標題化合物62をそのHBr塩として得た:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.23 (s, 1H), 8.76 (bs, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.46−3.22 (m, 4H,H2Oと重複), 3.13 (dd, J=18.8, 4.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.93−2.88 (m, 1H), 2.87−2.76 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47−2.16 (m, 4H), 2.05−1.86 (m, 2H), 1.44 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.13−1.02 (m, 1H), 0.73−0.63 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.54−0.46 (m, 1H). 0.46−0.36 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 371 [M + H]+(計算値370)。
(c)化合物60(0.2g、0.53mmol)を、DCM2mL中のグリシンアミド−HCl(71mg、0.63mmol)及びDIPEA(0.28mL、1.60mmol)に添加し、その溶液を、室温で75分間にわたって撹拌した。DCMを添加し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、相分離カラムに通し、濃縮して、144mgの化合物63を得た。化合物63を、実施例14において記載したとおりにO−脱メチル化し、MPLC(0〜20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)によって精製して、標題化合物64をそのHBr塩として得た。
化合物64HBr塩:1H NMR (DMSO−d6/DCl) δ: 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.26−2.99 (m, 5H), 2.94 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.4, 7.3 Hz, 1H), 2.44 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.27 (td, J=12.9, 4.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J=12.9, 8.4 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=12.9, 9.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.24 (dd, J=14.3, 6.4 Hz, 1H), 1.08−0.97 (m, 1H), 0.65−0.57 (m, 1H), 0.57−0.50 (m, 1H). 0.50−0.42 (m, 1H), 0.39−0.30 (m, 1H)、 LC/MS, m/z= 400 [M + H]+(計算値399)。
(d)化合物60(0.2g、0.53mmol)を、DCM2mL中のサルコシンエチルエステル−HCl(98mg、0.63mmol)及びDIPEA(0.28mL、1.60mmol)に添加し、その溶液を、室温で75分間にわたって撹拌した。DCMを添加し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、相分離カラムに通し、濃縮して、206mgの化合物65を得た。DCM(2mL)を、続いて、DCM中のBBr3の1M溶液(1.8mL、1.8mmol)を添加し、その混合物を室温で90分間にわたって撹拌した。その反応物を、MeOHでクエンチし、濃縮した。EtOH(2mL)を、続いて、2.5M NaOH(0.9mmol、2.25mmol)を添加し、その反応混合物を室温で5日間にわたって、続いて、還流状態で1時間にわたって撹拌した。その溶液を濃縮し、MPLC(0〜20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)、続いて、分取HPLC[0〜40%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、標題化合物66をそのTFA塩として得た。
化合物66TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.96 (bs, 0.35H), 12.52 (bs, 0.65H), 9.25 (s, 0.35H), 9.19 (s, 0.65H), 8.72 (bs, 1H), 6.97−6.90 (m, 1H), 6.66−6.61 (m, 1H), 6.61−6.56 (m, 1H), 5.87 (s, 0.65H), 5.82 (s, 0.35H), 4.14 (d, J=7.3 Hz, 0.65H), 4.10−4.03 (m, 1H), 3.87 (dd, J=17.2, 23.1 Hz, 1.35H), 3.34−3.22 (m, 4H), 3.18−3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.98 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.86−2.76 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.49−2.42 (m, 1H), 2.39−2.17 (m, 3H), 2.02−1.82 (m, 2H), 1.49−1.39 (m, 1H), 1.13−1.02 (m, 1H), 0.72−0.63 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.53−0.45 (m, 1H), 0.45−0.37 (m, 1H)、 LC/MS, m/z = 415 [M + H]+(計算値414)。
実施例17
化合物71〜74の調製
(a)Ac2O(12.5mL、132mmol)を化合物67(5.0g、13.25mmol)に添加し、その溶液を、24時間にわたって120℃で加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、2回の飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。ACN(75mL)及び4−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(6.36g、26.5mmol)を、続いて、DBU(6.0mL、39.7mmol)を0℃で添加した。その反応物を18時間かけて室温に加温し、4−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(3.1g、13.25mmol)を、続いて、DBU(3mL、19.9mmol)を添加した。その反応物をさらに3日間にわたって撹拌し、濃縮した。EtOAcを添加し、2回の1MのNaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をさらに精製せずに続行して、化合物68 7.47gを茶色の泡として得た。LC/MS、m/z=446[M+H]+(計算値:445)。
(b)Rh2(OAc)4(117mg、0.27mmol)を、トルエン75mL中の化合物68(5.90g、13.25mmol)及び2,4−ジメトキシベンジルアミン(2.44g、14.6mmol)の溶液に添加した。その溶液を15時間にわたって加熱還流し、濃縮して、化合物69をジアステレオマーの混合物として得た。DCM(15mL)を、続いて、TFA(60mL)を添加し、その溶液を、室温で27時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。EtOAcを添加し、2回の10%NH4OH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製の物質をMPLC(0〜10%MeOH/DCM)によって精製して、化合物70 6.14gをジアステレオマー混合物として得、これをさらに精製せずに続行した。LC/MS、m/z=435[M+H]+(計算値:434)。
(c)MeOH(32mL)を、化合物70(6.14g、13.25mmol)に添加し、続いて、2.5MのNaOH水溶液(15.9mL、39.8mmol)を添加した。その反応混合物を、1時間にわたって80℃で加熱し、濃縮した。EtOAcを添加し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。MPLC(0〜20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)によって精製して、化合物71 1.21gを茶色の油状物として、かつ化合物72 2.89gを茶色の油状物として得た。
化合物71:1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.40−7.35 (m, 2H), 7.35−7.29 (m, 2H), 7.28−7.22 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.75−3.59 (m, 5H), 3.22−3.14 (m, 1H), 3.01 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.00−2.90 (m, 1H), 2.69 (dd, J=18.1, 5.3 Hz, 1H), 2.53 (dd, J=12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.38−2.30 (m, 1H), 2.12−1.97 (m, 2H), 1.86 (td, J=11.5, 3.1 Hz, 1H), 1.72−1.58 (m, 2H), 1.27 (d, J=12.3 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 393 [M + H]+(計算値392)。
化合物72:1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.40−7.35 (m, 2H), 7.35−7.30 (m, 2H), 7.28−7.21 (m, 1H), 7.08 (s, 1), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.76−6.69 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71−3.63 (m, 2H), 3.21−3.13 (m, 1H), 3.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=18.0, 5.5 Hz, 1H), 2.47 (dd, J=12.0, 7.8 Hz, 1H), 2.39−2.31 (m, 1H), 2.31−2.23 (m ,1H), 2.08−1.98 (m, 2H), 1.93−1.84 (m, 1H), 1.69 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J=12.0 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 393 [M + H]+(計算値392)。
(d)AcOH(70mL)を、化合物71(2.89g、7.4mmol)に添加した。炭素に担持されたPd(OH2)(0.3g、約10%w/w)を添加し、その反応混合物を、Parrシェーカー上、50psiのH2で、69時間にわたって振盪した。その混合物をセライトを通して濾過し、固体をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。EtOAcを、得られた油状物に添加し、3回の10%NH4OH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、茶色の油状物を得た。合わせた水性層を濃縮し、有機層からの物質と合わせ、MPLC(0〜20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)によって精製して、化合物73を茶色の油状物として得た。LC/MS、m/z=393[M+H]+(計算値:392)。
化合物74を、化合物72から同様に調製した。LC/MS、m/z=393[M+H]+(計算値:392)。
実施例18
(2R,3aS,4R,9bS)−3a,8−ジヒドロキシ−12−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(75)
(2S,3aS,4R,9bS)−3a,8−ジヒドロキシ−12−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(76)
(a)2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(154mg、0.66mmol)を、ACN3mL中の化合物74(0.2g、0.66mmol)及びDIPEA(0.35mL、1.98mmol)に添加し、その溶液を加熱還流した。16時間後に、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(383mg、1.65mmol)を添加し、その溶液を、さらに5時間にわたって加熱還流した。その反応混合物を濃縮し、得られた物質をDCM(2mL)に懸濁させた。DCM中のBBr3の1M溶液(2.65mL、2.65mmol)を添加し、その混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。その溶液を、7MのNH3/MeOH1.5mLの添加によってクエンチし、濃縮した。塩を、濾過によって除去し、得られた物質をMPLC(0〜20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)によって精製して、標題化合物76を得た。
化合物76:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.20 (bs, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 3.76 (bs, 1H), 3.58 (bs, 1H), 3.34 (bs, 1H), 3.13−2.94 (m, 2H), 2.67 (bs 1H), 2.48−2.40 (m, 2H), 2.36−2.19 (m, 2H), 2.00−1.89 (m, 1H), 1.77−1.68 (m, 2H), 1.26 (d, J=11.0 Hz, 1H)、 LC/MS, m/z= 371 [M + H]+(計算値370)。
(b)化合物75を同様に調製した:
化合物75:1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.98 (bs, 1H), 6.92 (bs, 1H), 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.45 (bs, 1H), 6.43 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.48 (bs, 1H), 3.27 (bs, 1H), 3.12 (bs, 1H), 3.01−2.84 (m, 2H), 2.78 (d, J=18.4 Hz, 1H), 2.54−2.45 (m, 1H), 2.39 (dd, J=12.8, 3.3 Hz, 1H). 2.17−1.95 (m, 3H), 1.64 (d, J=9.2 Hz, 2H), 1.18 (d, J=11.4 Hz, 1H)、 LC/MS, m/z = 371 [M + H]+(計算値370)。
実施例19
(2R,3aS,4R,9bS)−3a,8−ジヒドロキシ−12−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(77)
(2S,3aS,4R,9bS)−3a,8−ジヒドロキシ−12−メチル−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−4,9b−(エピミノエタノ)シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボキサミド(78)
(a)ホルムアルデヒド(H2O中37%、0.15mL、1.98mmol)を、DCM3mL中の化合物74(0.2g、0.66mmol)に添加し、その溶液を、室温で10分間にわたって撹拌した。NaBH(OAc)3(280mg、1.32mmol)を添加し、その溶液を、室温で4時間にわたって撹拌した。DCMを添加し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、相分離カラムに通し、濃縮した。O−脱メチル化を、実施例17において記載したとおりに行った。MPLC(0〜20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)、続いて、分取HPLC[0〜40%ACN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、標題化合物78をそのTFA塩として得た。
化合物78TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.36 (s, 1H), 9.03 (bs, 1H, 7.71 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.30 (d, J=19.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=19.4, 5.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.69−2.55 (m, 2H), 2.36−2.24 (m, 2H), 1.98−1.89 (m, 2H), 1.83−1.76 (m, 2H), 1.47 (d, J=9.6 Hz, 1H)。
LC/MS, m/z = 303 [M + H]+(計算値302)。
(b)化合物77を、化合物73から同様に調製した。
化合物77TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.24 (s, 1H), 9.02 (bs, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.72 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J=19.3 Hz, 1H), 3.12−2.94 (m, 4H), 2.78 (d, J=4.7 Hz, 3H), 2.56−2.53 (m, 1H), 2.31−2.13 (m, 3H), 1.93−1.84 (m, 2H), 1.42 (d, J=9.1 Hz, 1H)、 LC/MS, m/z = 303 [M + H]+(計算値302)。
実施例20
化合物118、119、122、及び123の調製
(a)N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(4.45g、12.45mmol)を、THF45mL中の化合物O(3.78g、8.3mmol、上記の方法と同様の方法によって調製)及びCs2CO3(8.11g、24.9mmol)に添加し、その溶液を、60℃で15時間にわたって撹拌した。その反応混合物を濃縮し、DCMを添加し、1M NaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。MPLC(0〜10%MeOH/DCM)によって精製して、化合物Pを黄色の油状物として単離した(2.88g、59%、アミドジアステレオマーの混合物)。LC/MS、m/z=588[M+H]+(計算値:587)。
(b)PdCl2(dppf)(110mg、0.15mmol)を、DMF15mL中の化合物P(1.76g、3mmol)、シアン化亜鉛(211mg、1.8mmol)、及び亜鉛粉末(49mg、0.75mmol)の溶液に添加し、その溶液を、15.5時間にわたって120℃で加熱した。その溶液を冷却し、5分間にわたって窒素でパージした。PdCl2(dppf)(110mg、0.15mmol)を添加し、その溶液を、8時間にわたって120℃で加熱した。PdCl2(dppf)(110mg、0.15mmol)、シアン化亜鉛(211mg、1.8mmol)、及び亜鉛粉末(49mg、0.75mmol)を添加し、その溶液を、24時間にわたって120℃で加熱した。追加のPdCl2(dppf)(110mg、0.15mmol)、シアン化亜鉛(211mg、1.8mmol)、及び亜鉛粉末(49mg、0.75mmol)を添加し、その溶液を、24時間にわたって120℃で加熱した。その反応混合物を濃縮し、MPLC(0〜20%MeOH/DCM)によって精製して、化合物Q(1.88g、88%)を得た。一部分を分取HPLC[0〜40%MeCN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、化合物122及び化合物123をそれらのビスTFA塩として得た。
同様に、次の化合物を合成した:
化合物84: LC/MS、m/z=456.3[M+H]+(計算値:455.3)。
化合物85: LC/MS、m/z=470.2[M+H]+(計算値:469.3)。
化合物91: LC/MS、m/z=470.2[M+H]+(計算値:469.3)。
化合物93: LC/MS、m/z=456.20[M+H]+(計算値:455.59)。
化合物122ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.71 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.15 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J=11.8 Hz, 2H), 3.67−3.18 (m, 7H,水と重複), 3.13−2.96 (m, 7H), 2.91−2.80 (m, 1H), 2.63 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.39−2.11 (m, 4H), 2.01−1.91 (m, 1H), 1.81 (dd, J=13.3, 8.6 Hz, 1H), 1.57 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.08 (br. s., 1H), 0.74−0.65 (m, 1H), 0.65−0.56 (m, 1H), 0.54−0.38 (m, 2H). LC/MS, m/z = 465 [M + H]+(計算値464)。
化合物123ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.86 (br. s., 1H), 8.86 (br. s., 1H), 8.32 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 4.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.97 (br. s., 2H), 3.72−3.25 (m, 9H,水と重複), 3.24−3.06 (m, 5H), 3.02 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.93−2.84 (m, 1H), 2.76 (dd, J=12.6, 8.2 Hz, 1H), 2.42−2.31 (m, 1H), 2.29−2.14 (m, 1H), 2.08−2.02 (m, 1H), 1.95 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.84−1.73 (m, 1H), 1.59 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.07 (br. s., 1H), 0.73−0.65 (m, 1H), 0.64−0.55 (m, 1H), 0.52−0.32 (m, 2H) LC/MS, m/z = 465 [M + H]+(計算値464)。
(c)ヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチル−ホスフィニト−kP)]白金(II)(0.041g、0.097mmol)を、1:1 EtOH/H2O10mL中の化合物Q(0.9g、1.9mmol)に添加した。その溶液を、2.5時間にわたって加熱還流し、濃縮した。MPLC(0〜20%MeOH/DCM)、続いて、分取HPLC[0〜40%MeCN/H2O(0.01%TFA)]によって精製して、化合物118及び化合物119を、それらのビスTFA塩として得た。
化合物118ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.69 (br. s., 1H), 8.81 (br. s., 1H), 8.01 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.14 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J=11.8 Hz, 2H), 3.71−3.24 (m, 6H,水と重複), 3.23−3.12 (m, 2H), 3.10−2.92 (m, 7H), 2.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.70−2.63 (m, 1H), 2.39−2.14 (m, 2H), 2.00−1.86 (m, 2H), 1.51 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.14−1.02 (m, 1H), 0.75−0.65 (m, 1H), 0.65−0.56 (m, 1H), 0.54−0.38 (m, 2H). LC/MS, m/z = 483 [M + H]+(計算値482)。
化合物119ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.79 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 8.33 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.04−7.93 (m, 2H), 7.75 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 4.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.45−3.26 (m, 8H,水と重複), 3.23−3.06 (m, 5H), 3.01 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.91−2.82 (m, 1H), 2.78 (dd, J=12.3, 8.1 Hz, 1H), 2.60−2.54 (m, 1H), 2.44−2.34 (m, 1H), 2.29−2.16 (m, 1H), 2.13−2.04 (m, 1H), 1.97−1.90 (m, 1H), 1.87−1.79 (m, 1H), 1.56 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13−1.02 (m, 1H), 0.76−0.65 (m, 1H), 0.65−0.55 (m, 1H), 0.52−0.37 (m, 2H). LC/MS, m/z = 483 [M + H]+(計算値482)。
次の化合物を、適切なフェノールから同様に調製した:
化合物120TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.83 (br. s., 1H), 8.17 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.17−3.98 (m, 4H), 3.51 (d, J=23.0 Hz, 1H), 3.44−3.31 (m, 2H,水と重複), 3.15−2.94 (m, 2H), 2.90−2.79 (m, 1H), 2.63 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.36−2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25−2.09 (m, 1H), 2.03−1.92 (m, 1H), 1.90−1.82 (m, 1H), 1.58 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.08 (br. s., 1H), 0.74−0.65 (m, 1H), 0.64−0.56 (m, 1H), 0.53−0.37 (m, 2H). LC/MS, m/z = 456 [M + H]+(計算値455)。
化合物121TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.81 (br. s., 1H), 8.57 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12−7.01 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 4.27−4.10 (m, 3H), 3.53−3.19 (m, 3H,水と重複), 2.94 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=12.8, 8.4 Hz, 2H), 2.58 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.37−2.23 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.95 (dd, J=13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.87−1.67 (m, 2H), 1.52 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.06−0.95 (m, 1H), 0.67−0.58 (m, 1H), 0.58−0.48 (m, 1H), 0.43−0.28 (m, 2H). LC/MS, m/z= 456 [M + H]+(計算値455)。
化合物117TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.80 (br. s., 1H), 8.11 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.71 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.17−3.97 (m, 3H), 3.38−3.17 (m, 3H,水と重複), 3.15−3.05 (m, 1H), 3.00 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.87−2.79 (m, 1H), 2.73−2.66 (m, 1H), 2.41−2.29 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23−2.11 (m, 1H), 1.94 (d, J=8.7 Hz, 2H), 1.52 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.14−1.04 (m, 1H), 0.75−0.65 (m, 1H), 0.64−0.55 (m, 1H), 0.54−0.38 (m, 2H). LC/MS, m/z= 474 [M + H]+(計算値473)。
化合物116TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.85 (br. s., 1H), 8.69 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.02−7.95 (m, 2H), 7.74 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17−7.09 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 4.33−4.15 (m, 3H), 3.53−3.44 (m, 3H), 3.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.92−2.80 (m, 2H), 2.73−2.63 (m, 1H), 2.45−2.36 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26−2.16 (m, 1H), 2.04 (dd, J=12.9, 8.5 Hz, 1H), 1.89−1.82 (m, 2H), 1.55 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.12−1.04 (m, 1H), 0.75−0.66 (m, 1H), 0.65−0.56 (m, 1H), 0.51−0.37 (m, 2H). LC/MS, m/z = 474 [M + H]+(計算値473)。
実施例21
次の化合物を、上記の方法と同様の方法によって調製した:
化合物79:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.10 (s., 1H), 8.36−8.33 (d, 1H), 7.86−7.83 (m, 1H), 7.52−7.39 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.96−3.87 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.22−3.16 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.57−2.47 (m, 2H), 2.40−2.30 (m, 2H), 2.15−1.99 (m, 3H), 1.88−1.82 (m, 1H), 1.53−1.49 (d, 1H), 1.30 (m, 1H), 0.88−0.82 (m, 1H), 0.48−0.43 (m, 2H), 0.15−0.07 (m, 2H). LC/MS, m/z = 419.2 [M + H]+(計算値418.2)。
化合物80:δ:9.46 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.02−7.00 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.70−6.67 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.03−4.00 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.57 (br, s, 2H), 3.36−3.27 (m, 2H), 3.12−3.00 (m, 2H), 2.85− 2.79 (m, 1H), 2.53 (d, 1H), 2.43−2.36 (m, 1H), 2.33−2.28 (m, 2H), 2.26−2.17 (m, 1H), 1.84−1.79 (dd, 1H), 1.51−1.47 (d, 1H), 1.17−1.04 (m, 1H), 0.70−0.55 (m, 2H), 0.51−0.40 (m, 2H). LC/MS, m/z= 405.3 [M + H]+(計算値404.3)。
化合物81:δ:9.98 (s, 1H), 9.51−9.36 (d, 1H), 8.87−8.72 (d, 1H), 7.45−7.16 (m, 6H), 7.08−6.97 (2H), 6.86 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.67 (br, s, 1H), 4.10−3.71 (m, 6H), 3.38−3.01 (m, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.39−2.25 (m, 3H), 2.16−2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.67−1.48 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.66−0.58 (d, 2H), 0.48−0.41 (d, 2H). LC/MS, m/z = 495.3 [M + H]+(計算値494.3)。
化合物82:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.74−7.72 (m, 1H), 7.57−7.55 (m, 2H), 7.49− 7.45 (m, 1H), 7.39−7.35 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.78−6.75 (d, 1H), 6.68−6.65 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.36−3.30 (m, 2H), 3.16−3.10 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.83−2.79 (m, 1H), 2.51−2.50 (m, 2H), 2.47−2.23 (m, 3H), 1.93− 1.88 (m, 1H), 1.47−1.44 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 0.72−0.55 (m, 2H), 0.52−0.40 (m, 2H). LC/MS, m/z= 419.2 [M + H]+(計算値418.2)。
化合物83:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.39 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.31−7.29 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.03−7.01 (d, 1H), 6.88−6.85 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.68−6.66 (dd, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.66−5.64 (d, 1H), 4.56−4.48 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.36−3.27 (m, 2H), 3.19−3.13 (m, 1H), 3.00−2.97 (d, 1H), 2.85−2.79 (1H), 2.46−2.40 (m, 1H), 2.33−2.26 (m, 2H), 2.15−2.12 (d, 1H), 1.46−1.38 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.71−0.56 (m, 2H), 0.50−0.39 (m, 2H). LC/MS, m/z = 434.2 [M + H]+(計算値433.2)。
化合物86:LC/MS、m/z=488.3[M+H]+(計算値:487.3)。
化合物88:LC/MS、m/z=480.3[M+H]+(計算値:479.3)。
化合物95:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.09 (s, 1H), 7.77−7.70 (m, 2H), 7.67−7.53 (m, 3H), 7.44 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.70−3.58 (m, 1H), 3.10 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J=18.0 Hz, 1H), 2.55 (dd, J=18.5, 5.5 Hz, 1H), 2.39−2.16 (m, 3H), 2.12−2.00 (m, 1H), 2.00−1.87 (m, 1H), 1.84−1.72 (m, 1H), 1.65−1.53 (m, 1H), 1.51−1.40 (m, 1H), 1.17 (d, J=12.3 Hz, 1H), 0.85−0.71 (m, 1H), 0.48−0.35 (m, 2H), 0.13−0.00 (m, 2H). LC/MS, m/z = 455.1 [M + H]+(計算値454.2)。
化合物96TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.36 (br. s., 1H), 8.75 (br. s., 1H), 7.28−7.19 (m, J=8.5, 7.4 Hz, 2H), 7.04−6.91 (m, 3H), 6.87−6.77 (m, 2H), 6.67 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.10 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.75−3.54 (m, 4H,水と重複), 3.36−3.26 (m, 3H), 3.21−3.06 (m, 6H), 2.99 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.89−2.79 (m, 1H), 2.60 (dd, J=12.6, 8.3 Hz, 1H), 2.41−2.23 (m, 2H), 2.09 (dd, J=12.8, 8.6 Hz, 1H), 1.98−1.92 (m, 2H), 1.49 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.07 (br. s., 1H), 0.73−0.64 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.51−0.44 (m, 1H), 0.44−0.35 (m, 1H). LC/MS, m/z = 488 [M + H]+(計算値487)。
化合物97TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.30 (s, 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.64 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.13−7.02 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.18 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.74 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.23 (d, J=19.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=19.8, 5.7 Hz, 1H), 2.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.73 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.68−2.58 (m, 1H), 2.54 (dd, J=12.5, 8.4 Hz, 1H), 2.28−2.16 (m, 5H), 1.89 (dd, J=12.5, 8.2 Hz, 1H), 1.82−1.70 (m, 2H), 1.41 (d, J=10.1 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 407 [M + H]+(計算値406)。
化合物98TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.25 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.95 (br. s, 1H), 7.93 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.10−6.04 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.88 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 2H), 3.65 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J=19.2 Hz, 1H), 3.03 (br. s., 2H), 2.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.48−2.45 (m, 1H), 2.29−2.07 (m, 3H), 1.84 (dd, J=8.7, 4.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J=10.1 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 425 [M + H]+(計算値424)。
化合物99TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.26 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.22 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.03−6.91 (m, 2H), 6.68 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.13 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.74 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J=19.0 Hz, 1H), 3.16−2.95 (m, 3H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.56 (dd, J=13.1, 2.8 Hz, 1H), 2.34−2.14 (m, 3H), 2.02−1.85 (m, 2H), 1.44 (d, J=10.0 Hz, 1H). LC/MS, m/z= 461 [M + H]+(計算値460)。
化合物100TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.25 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.68 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.30−7.22 (m, 2H), 7.22−7.16 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (br. s., 2H), 3.73 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=17.6, 1.0 Hz, 1H), 3.23−3.06 (m, 3H), 3.06−2.91 (m, 2H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.61−2.55 (m, 2H), 2.34−2.20 (m, 2H), 2.15 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.93−1.80 (m, 2H), 1.42 (d, J=9.4 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 407 [M + H]+(計算値406)。
化合物101TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.31 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.67 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.23 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.72 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J=19.5 Hz, 1H), 3.13−3.01 (m, 1H), 2.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.69−2.49 (m, 2H), 2.34−2.13 (m, 2H), 1.92 (dd, J=12.3, 8.3 Hz, 1H), 1.79 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.41 (d, J=9.7 Hz, 1H). LC/MS, m/z= 461 [M + H]+(計算値460)。
化合物102TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.35 (s, 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.25 (t, J=5.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.66 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.31−3.25 (m, 1H,水と重複), 3.11 (dd, J=19.3, 5.4 Hz, 1H), 3.02−2.84 (m, 4H), 2.80 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.59 (dd, J=12.4, 8.4 Hz, 1H), 2.38−2.26 (m, 2H), 1.95−1.63 (m, 4H), 1.47 (d, J=9.1 Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.7 Hz, 6H). LC/MS, m/z = 359 [M + H]+(計算値358)。
化合物103TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.30 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.19 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.15 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.75 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J=19.4 Hz, 1H), 3.19−2.96 (m, 3H), 2.79 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.60 (dd, J=12.9, 2.6 Hz, 1H), 2.36−2.15 (m, 3H), 2.04−1.89 (m, 2H), 1.45 (d, J=9.8 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 461 [M + H]+(計算値460)。
化合物104TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.20 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.02 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.93−6.84 (m, 3H), 6.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (br. s., 1H), 4.03 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.67 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.25−3.15 (m, 1H), 3.08−2.89 (m, 3H), 2.71 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.48 (dd, J=13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.26−2.10 (m, 7H), 1.86 (d, J=9.1 Hz, 2H), 1.37 (d, J=9.7 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 407 [M + H]+(計算値406)。
化合物105TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.26 (s, 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.13 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.31−7.25 (m, 2H), 7.23−7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.15 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.74 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J=19.4 Hz, 1H), 3.15−3.05 (m, 2H), 2.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.57 (dd, J=12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.35−2.18 (m, 3H), 1.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.44 (d, J=9.6 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 393 [M + H]+(計算値392)。
化合物106TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.37 (s, 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.75 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.36−7.30 (m, 2H), 7.30−7.21 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.30 (d, J=19.9 Hz, 1H), 3.17−3.08 (m, 1H), 2.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J=4.1 Hz, 3H), 2.76−2.66 (m, 1H), 2.62 (dd, J=12.4, 8.5 Hz, 1H), 2.38−2.24 (m, 2H), 1.98 (dd, J=12.6, 8.2 Hz, 1H), 1.91−1.79 (m, 2H), 1.48 (d, J=10.2 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 393 [M + H]+(計算値392)。
化合物107TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.30 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.63 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36−4.19 (m, 2H), 3.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J=19.5 Hz, 1H), 3.17−2.99 (m, 1H), 2.98−2.82 (m, 1H), 2.72 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.69−2.60 (m, 1H), 2.54 (dd, J=12.4, 8.2 Hz, 1H), 2.34−2.13 (m, 3H), 1.93 (dd, J=12.5, 8.6 Hz, 1H), 1.80 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.41 (d, J=9.5 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 461 [M + H]+(計算値460)。
化合物108TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.29 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.28 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.25−7.19 (m, 2H), 7.17−7.11 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.73 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.33−3.15 (m, 3H,水と重複), 3.09−3.00 (m, 1H), 2.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.72 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.65 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.58−2.45 (m, 2H), 2.29−2.16 (m, 2H), 1.85−1.62 (m, 3H), 1.40 (d, J=9.5 Hz, 1H). LC/MS, m/z= 407 [M + H]+(計算値406)。
化合物109TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.39 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.85−7.80 (m, 2H), 7.57−7.51 (m, 1H), 7.51−7.45 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.97−3.85 (m, 1H), 3.78 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.34−3.26 (m, 1H), 3.24−3.13 (m, 1H), 3.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.81 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.59 (dd, J=12.4, 7.6 Hz, 1H), 2.42−2.30 (m, 2H), 2.28−2.15 (m, 2H), 1.72 (dd, J=14.9, 3.1 Hz, 1H), 1.49 (d, J=9.7 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 379 [M + H]+(計算値378)。
化合物110TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.26 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 7.72 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.58−7.53 (m, 2H), 7.50−7.44 (m, 1H), 7.41−7.33 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.58−4.48 (m, 1H), 3.74 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.32 (d, J=19.2 Hz, 1H), 3.13−2.97 (m, 2H), 2.79 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.46−2.20 (m, 5H), 1.87 (dd, J=13.5, 7.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J=9.1 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 379 [M + H]+(計算値378)。
化合物111TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.23 (s, 1H), 9.04 (br. s., 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.73 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.64−3.30 (m, 9H,水と重複), 3.26 (d, J=19.7 Hz, 1H), 3.14−3.07 (m, 1H), 2.99 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.44 (dd, J=12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J=10.9 Hz, 3H), 2.02 (dd, J=12.9, 9.5 Hz, 1H), 1.91−1.83 (m, 1H), 1.44 (d, J=10.1 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 373 [M + H]+(計算値372)。
化合物112ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.73 (br. s., 1H), 9.26 (s, 1H), 9.03 (br. s., 1H), 7.97 (br. s., 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.96 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.74 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.65−3.55 (m, 2H), 3.33−3.17 (m, 3H,水と重複), 3.12−2.92 (m, 8H), 2.79 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.57−2.54 (m, 1H), 2.30−2.16 (m, 3H), 1.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 1.44 (d, J=9.1 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 416 [M + H]+(計算値415)。
化合物113ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.23 (s, 1H), 9.17 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.60−3.22 (m, 4H,水と重複), 3.21−3.03 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.74 (t, J=4.6 Hz, 6H), 2.42 (dd, J=12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.36−2.30 (m, 1H), 2.27 (d, J=13.3 Hz, 2H), 2.06 (dd, J=12.7, 9.1 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=13.0, 8.1 Hz, 1H), 1.44 (d, J=9.6 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 388 [M + H]+(計算値387)。
化合物114TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.21 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 7.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 3.72 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.33−3.19 (m, 3H,水と重複), 3.13−2.89 (m, 5H), 2.77 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.46 (dd, J=10.3, 2.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 1.42 (d, J=9.7 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 347 [M + H]+(計算値346)。
化合物115TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.38 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.33 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (br. s., 1H), 3.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.41 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.29 (d, J=19.4 Hz, 1H), 3.20−3.06 (m, 3H), 2.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.80 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.74−2.64 (m, 1H), 2.58 (dd, J=12.6, 8.6 Hz, 1H), 2.40−2.22 (m, 2H), 1.95−1.71 (m, 3H), 1.47 (d, J=10.0 Hz, 1H). LC/MS, m/z = 347 [M + H]+(計算値346)。
化合物124TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58−6.51 (m, 2H), 6.48 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.05−3.93 (m, 3H), 3.27−3.16 (m, 2H,水と重複), 3.12−3.00 (m, 2H), 2.91 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.78−2.70 (m, 1H), 2.50−2.45 (m, 1H,DMSOと重複), 2.29−2.09 (m, 3H), 1.93−1.80 (m, 2H), 1.37 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.06−0.95 (m, 1H), 0.64−0.57 (m, 1H), 0.56−0.47 (m, 1H), 0.46−0.37 (m, 1H), 0.37−0.29 (m, 1H). LC/MS, m/z = 465 [M + H]+(計算値464)。
化合物125TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.17 (br. s., 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.02 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.90−6.85 (m, 2H), 6.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.09 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.99 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.28−3.18 (m, 2H), 3.12−3.02 (m, 2H), 2.91 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.79−2.70 (m, 1H), 2.49 (dd, J=13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.32−2.11 (m, 6H), 1.89 (d, J=9.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.07−0.96 (m, 1H), 0.65−0.56 (m, 1H), 0.55−0.48 (m, 1H), 0.45−0.30 (m, 2H). LC/MS, m/z = 481 [M + H]+(計算値480)。
化合物126TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.16 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.10 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.09−4.01 (m, 2H), 3.99 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.27−3.17 (m, 2H,水と重複), 3.10−2.99 (m, 2H), 2.91 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.78−2.70 (m, 1H), 2.50−2.46 (m, 1H,DMSOと重複), 2.30−2.12 (m, 6H), 1.93−1.81 (m, 2H), 1.38 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.06−0.94 (m, 1H), 0.66−0.56 (m, 1H), 0.56−0.47 (m, 1H), 0.45−0.38 (m, 1H), 0.38−0.31 (m, 1H). LC/MS, m/z = 481 [M + H]+(計算値480)。
化合物127TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.68 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 7.96 (t, J=5.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.64−6.59 (m, 2H), 6.54 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.02 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.99 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.28−3.18 (m, 2H,水と重複), 3.10−3.01 (m, 2H), 2.91 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.79−2.70 (m, 1H), 2.49 (dd, J=13.1, 2.6 Hz, 2H), 2.28−2.11 (m, 3H), 1.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.38 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.07−0.96 (m, 1H), 0.65−0.57 (m, 1H), 0.57−0.47 (m, 1H), 0.46−0.38 (m, 1H), 0.38−0.30 (m, 1H). LC/MS, m/z = 483 [M + H]+(計算値482)。
化合物128TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.93 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.02 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83−6.74 (m, 2H), 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.01−3.92 (m, 3H), 3.27−3.17 (m, 2H,水と重複), 3.10−2.97 (m, 2H), 2.90 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.78−2.69 (m, 1H), 2.49−2.45 (m, 1H), 2.29−2.10 (m, 3H), 1.92−1.79 (m, 2H), 1.37 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.06−0.95 (m, 1H), 0.64−0.57 (m, 1H), 0.56−0.48 (m, 1H), 0.46−0.38 (m, 1H), 0.37−0.30 (m, 1H). LC/MS, m/z= 483 [M + H]+(計算値482)。
化合物129TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.23 (br. s., 1H), 8.70 (br. s., 1H), 7.67 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.04 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.36−3.25 (m, 2H), 3.16−3.07 (m, 3H), 3.04−2.94 (m, 2H), 2.85−2.77 (m, 1H), 2.64−2.55 (m, 2H), 2.50−2.45 (m, 1H,DMSOと重複), 2.34−2.12 (m, 3H), 1.93−1.83 (m, 2H), 1.43 (d, J=10.2 Hz, 1H), 1.14−1.04 (m, 1H), 0.72−0.64 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.52−0.45 (m, 1H), 0.44−0.36 (m, 1H). LC/MS, m/z = 481 [M + H]+(計算値480)。
化合物130TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.23 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 1H), 7.71 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.04 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.35−3.25 (m, 2H), 3.22−3.07 (m, 3H), 3.06−2.93 (m, 2H), 2.85−2.76 (m, 1H), 2.75−2.65 (m, 2H), 2.49−2.46 (m, 1H,DMSOと重複), 2.34−2.11 (m, 3H), 1.93−1.81 (m, 2H), 1.43 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.12−1.03 (m, 1H), 0.72−0.63 (m, 1H), 0.62−0.54 (m, 1H), 0.52−0.45 (m, 1H), 0.44−0.37 (m, 1H). LC/MS, m/z = 515 [M + H]+(計算値514)。
化合物131TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.23 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 1H), 7.68 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.04 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.35−3.24 (m, 2H), 3.20−3.09 (m, 3H), 3.09−2.93 (m, 3H), 2.85−2.76 (m, 1H), 2.65−2.55 (m, 2H), 2.50−2.44 (m, 1H,DMSOと重複), 2.34−2.10 (m, 4H), 1.92−1.81 (m, 2H), 1.43 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.13−1.04 (m, 1H), 0.72−0.64 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.52−0.46 (m, 1H), 0.45−0.37 (m, 1H). LC/MS, m/z = 515 [M + H]+(計算値514)。
化合物132ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.52 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.69 (br. s., 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=37.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 4.34−4.20 (m, 1H), 4.08−3.94 (m, 2H), 3.26−3.18 (m, 3H), 3.10−3.02 (m, 1H), 2.95−2.88 (m, 1H), 2.82−2.70 (m, 3H), 2.54−2.46 (m, 1H), 2.37−2.11 (m, 4H), 2.07−1.96 (m, 1H), 1.95−1.79 (m, 1H), 1.38 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.24−1.15 (m, 6H), 1.07−0.96 (m, 1H), 0.65−0.58 (m, 1H), 0.57−0.48 (m, 1H), 0.46−0.39 (m, 1H), 0.38−0.30 (m, 1H). LC/MS, m/z = 454 [M + H]+(計算値453)。
化合物133ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 1H), 8.36 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.09 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.36−3.27 (m, 2H,水と重複), 3.20−3.06 (m, 4H), 3.01−2.79 (m, 4H), 2.63−2.53 (m, 3H), 2.39−2.23 (m, 2H), 2.06−1.98 (m, 1H), 1.97−1.77 (m, 4H), 1.75−1.55 (m, 3H), 1.49 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.44−1.32 (m, 1H), 1.11−1.01 (m, 1H), 0.73−0.64 (m, 1H), 0.64−0.54 (m, 1H), 0.50−0.35 (m, 2H). LC/MS, m/z = 454 [M + H]+(計算値453)。
化合物134ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 10.03 (br. s., 1H), 9.29 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 1H), 8.05−7.96 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 4.07 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.82−3.71 (m, 3H), 3.49−3.36 (m, 3H), 3.35−3.24 (m, 4H), 3.15−2.90 (m, 5H), 2.87−2.79 (m, 1H), 2.66−2.54 (m, 2H), 2.35−2.17 (m, 3H), 1.99−1.87 (m, 2H), 1.44 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.10−1.03 (m, 1H), 0.73−0.64 (m, 1H), 0.63−0.54 (m, 1H), 0.53−0.45 (m, 1H), 0.44−0.36 (m, 1H). LC/MS, m/z = 484 [M + H]+(計算値483)。
化合物135ビスTFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.96 (br. s., 1H), 9.38 (s, 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.40−8.32 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (br. s., 1H), 4.09 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.86−3.75 (m, 2H), 3.37−3.26 (m, 5H), 3.22−3.07 (m, 3H), 2.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.88−2.79 (m, 1H), 2.58 (br. s., 4H), 2.40−2.23 (m, 2H), 2.05−1.80 (m, 3H), 1.49 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J=5.6 Hz, 6H), 1.10−1.01 (m, 1H), 0.72−0.65 (m, 1H), 0.64−0.55 (m, 1H), 0.53−0.44 (m, 1H), 0.44−0.37 (m, 1H). LC/MS, m/z= 484 [M + H]+(計算値483)。
化合物136TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.21 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.12 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=10.0, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.93−6.86 (m, 2H), 6.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.07 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.28−3.18 (m, 2H,水と重複), 3.11−3.01 (m, 2H), 2.91 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.79−2.70 (m, 1H), 2.50 (dd, J=13.0, 2.5 Hz, 1H), 2.29−2.12 (m, 3H), 1.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.38 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.06−0.95 (m, 1H), 0.66−0.57 (m, 1H), 0.56−0.47 (m, 1H), 0.46−0.38 (m, 1H), 0.38−0.30 (m, 1H) LC/MS, m/z = 485 [M + H]+(計算値484)。
化合物137TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.29 (br. s., 1H), 8.72−8.62 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.20 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.30−3.19 (m, 2H), 3.14−3.04 (m, 1H), 2.92 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.81−2.71 (m, 1H), 2.68−2.51 (m, 2H), 2.34−2.17 (m, 5H), 1.93 (dd, J=12.4, 8.2 Hz, 1H), 1.80 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.42 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.05−0.94 (m, 1H), 0.66−0.57 (m, 1H), 0.57−0.48 (m, 1H), 0.44−0.28 (m, 2H). LC/MS, m/z = 481 [M + H]+(計算値480)。
化合物138TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.28 (s, 1H), 8.68 (br. s., 1H), 8.55 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.16−7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.32−4.21 (m, 2H), 4.04 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.29−3.20 (m, 2H,水と重複), 3.14−3.03 (m, 1H), 2.92 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.82−2.71 (m, 1H), 2.68−2.51 (m, 2H,DMSOと重複), 2.34−2.19 (m, 5H), 1.93 (dd, J=12.5, 8.2 Hz, 1H), 1.80 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.42 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.06−0.94 (m, 1H), 0.66−0.57 (m, 1H), 0.56−0.48 (m, 1H), 0.44−0.29 (m, 2H). LC/MS, m/z = 481 [M + H]+(計算値480)。
化合物139TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69−8.61 (m, 1H), 8.02 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.56−6.47 (m, 1H), 6.00−5.94 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 3.98 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.95−3.82 (m, 2H), 3.24−3.17 (m, 2H,水と重複), 3.09−3.00 (m, 2H), 2.91 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.81−2.71 (m, 1H), 2.51−2.45 (m, 2H), 2.30−2.09 (m, 3H), 1.94−1.78 (m, 2H), 1.37 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.05−0.96 (m, 1H), 0.66−0.57 (m, 1H), 0.56−0.47 (m, 1H), 0.45−0.38 (m, 1H), 0.38−0.28 (m, 1H). LC/MS, m/z = 465 [M + H]+(計算値464)。
化合物140TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (br. s., 2H), 7.95 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.98 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.94−3.83 (m, 2H), 3.27−3.17 (m, 2H,水と重複), 3.10−2.97 (m, 2H), 2.90 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.79−2.69 (m, 1H), 2.50−2.45 (m, 1H,DMSOと重複), 2.28−2.09 (m, 3H), 1.85 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.37 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.06−0.95 (m, 1H), 0.65−0.57 (m, 1H), 0.55−0.46 (m, 1H), 0.45−0.37 (m, 1H), 0.36−0.30 (m, 1H). LC/MS, m/z= 465 [M + H]+(計算値464)。
化合物141TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.28 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.69 (br. s., 1H), 8.55 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.67−6.56 (m, 3H), 6.55−6.45 (m, 2H), 4.22−4.09 (m, 2H), 4.04 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.27−3.19 (m, 2H,水と重複), 3.13−3.04 (m, 1H), 2.92 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.81−2.72 (m, 1H), 2.71−2.64 (m, 1H), 2.59−2.51 (m, 1H), 2.34−2.15 (m, 2H), 1.91 (dd, J=12.8, 8.3 Hz, 1H), 1.82−1.72 (m, 2H), 1.42 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.05−0.94 (m, 1H), 0.66−0.58 (m, 1H), 0.57−0.48 (m, 1H), 0.44−0.36 (m, 1H), 0.35−0.28 (m, 1H). LC/MS, m/z = 465 [M + H]+(計算値464)。
化合物142TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.22 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.05 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.56−6.51 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.05−3.93 (m, 3H), 3.28−3.17 (m, 2H,水と重複), 3.10−2.99 (m, 2H), 2.91 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.78−2.70 (m, 1H), 2.50−2.46 (m, 1H,DMSOと重複), 2.29−2.10 (m, 3H), 1.93−1.82 (m, 2H), 1.38 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.01 (br. s., 1H), 0.66−0.56 (m, 1H), 0.56−0.47 (m, 1H), 0.46−0.38 (m, 1H), 0.38−0.28 (m, 1H). LC/MS, m/z = 449 [M + H]+(計算値448)。
化合物143TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.29 (s, 1H), 8.73−8.62 (m, 2H), 7.05 (tt, J=9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.94−6.85 (m, 3H), 6.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.26 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.28−3.20 (m, 2H,水と重複), 3.15−3.06 (m, 1H), 2.92 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.81−2.72 (m, 1H), 2.67−2.51 (m, 2H), 2.33−2.18 (m, 2H), 1.96 (dd, J=12.2, 8.4 Hz, 1H), 1.85−1.80 (m, 2H), 1.42 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.04−0.95 (m, 1H), 0.65−0.57 (m, 1H), 0.56−0.47 (m, 1H), 0.44−0.36 (m, 1H), 0.36−0.28 (m, 1H). LC/MS, m/z= 469 [M + H]+(計算値468)。
化合物144TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.29 (s, 1H), 8.72−8.62 (m, 2H), 7.33 (dt, J=10.8, 8.5 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J=11.7, 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.06−7.00 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.22 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.29−3.19 (m, 2H,水と重複), 3.14−3.04 (m, 1H), 2.92 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.81−2.72 (m, 1H), 2.67−2.50 (m, 2H), 2.33−2.16 (m, 2H), 1.95 (dd, J=12.2, 8.3 Hz, 1H), 1.85−1.79 (m, 2H), 1.42 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.05−0.95 (m, 1H), 0.66−0.57 (m, 1H), 0.57−0.47 (m, 1H), 0.43−0.29 (m, 2H). LC/MS, m/z = 469 [M + H]+(計算値468)。
化合物145TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.17 (br. s., 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.13 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.25 (dt, J=10.8, 8.5 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J=11.6, 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81−6.76 (m, 1H), 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.05 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.28−3.18 (m, 2H), 3.10−3.00 (m, 2H), 2.91 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.78−2.71 (m, 1H), 2.50 (dd, J=13.1, 2.5 Hz, 1H), 2.28−2.11 (m, 3H), 1.92−1.84 (m, 2H), 1.38 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.07−0.96 (m, 1H), 0.66−0.57 (m, 1H), 0.56−0.48 (m, 1H), 0.46−0.38 (m, 1H), 0.37−0.30 (m, 1H). LC/MS, m/z = 469 [M + H]+(計算値468)。
化合物146TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.29 (s, 1H), 8.68 (br. s., 1H), 8.61 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.32−7.24 (m, 1H), 7.20−7.14 (m, 1H), 7.01 (td, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.29−4.18 (m, 2H), 4.03 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.28−3.18 (m, 2H,水と重複), 3.13−3.04 (m, 1H), 2.91 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.81−2.72 (m, 1H), 2.66−2.57 (m, 1H), 2.57−2.49 (m, 1H), 2.33−2.16 (m, 2H), 1.97−1.88 (m, 1H), 1.79 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.41 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.05−0.94 (m, 1H), 0.66−0.57 (m, 1H), 0.56−0.47 (m, 1H), 0.44−0.28 (m, 2H). LC/MS, m/z = 469 [M + H]+(計算値468)。
化合物147TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.20 (br. s., 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.09 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J=9.9 Hz, 1H), 6.96−6.90 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.07 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.99 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.28−3.18 (m, 2H), 3.11−3.00 (m, 2H), 2.91 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.78−2.70 (m, 1H), 2.49 (dd, J=13.0, 2.6 Hz, 1H), 2.29−2.11 (m, 3H), 1.88 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.38 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.06−0.93 (m, 1H), 0.66−0.56 (m, 1H), 0.56−0.47 (m, 1H), 0.46−0.38 (m, 1H), 0.38−0.31 (m, 1H) . LC/MS, m/z = 469 [M + H]+(計算値468)(計算値:468)。
化合物148TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.18 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.10 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.37−7.29 (m, 1H), 7.29−7.13 (m, 2H), 6.93−6.85 (m, 2H), 6.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.13 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.29−3.18 (m, 2H), 3.15−3.02 (m, 2H), 2.92 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.80−2.69 (m, 1H), 2.54 (dd, J=13.0, 2.4 Hz, 1H), 2.30−2.12 (m, 3H), 1.91 (d, J=9.6 Hz, 2H), 1.39 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.07−0.96 (m, 1H), 0.65−0.57 (m, 1H), 0.57−0.47 (m, 1H), 0.46−0.38 (m, 1H), 0.38−0.28 (m, 1H). LC/MS, m/z =514 [M + H]+(計算値514)。
化合物149TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.37 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.00 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.98−6.92 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.69−6.61 (m, 3H), 6.54 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.07−3.94 (m, 3H), 3.28−3.18 (m, 2H,水と重複), 3.14−3.02 (m, 2H), 2.91 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.81−2.69 (m, 1H), 2.50 (dd, J=13.1, 2.8 Hz, 1H,DMSOと重複), 2.29−2.12 (m, 3H), 1.94−1.81 (m, 2H), 1.38 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.08−0.91 (m, 1H), 0.66−0.57 (m, 1H), 0.56−0.47 (m, 1H), 0.46−0.38 (m, 1H), 0.38−0.30 (m, 1H). LC/MS, m/z =449 [M + H]+(計算値448)。
化合物150TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.19 (s, 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.25 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.22−4.04 (m, 3H), 3.35−3.24 (m, 2H), 3.19−3.08 (m, 2H), 2.98 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.86−2.78 (m, 1H), 2.58−2.53 (m, 1H), 2.37−2.19 (m, 3H), 2.03−1.86 (m, 2H), 1.45 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.14−1.04 (m, 1H), 0.72−0.64 (m, 1H), 0.63−0.55 (m, 1H), 0.53−0.38 (m, 2H). LC/MS, m/z = 501 [M + H]+(計算値500)。
化合物151TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.19 (s, 1H), 8.73 (br. s., 1H), 8.24 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.26−4.12 (m, 2H), 4.07 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.35−3.24 (m, 2H), 3.24−3.08 (m, 2H), 2.98 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.87−2.77 (m, 1H), 2.55 (dd, J=12.9, 3.1 Hz, 2H), 2.37−2.17 (m, 3H), 2.05−1.87 (m, 2H), 1.45 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.13−1.04 (m, 1H), 0.72−0.64 (m, 1H), 0.63−0.56 (m, 1H), 0.53−0.46 (m, 1H), 0.45−0.36 (m, 1H). LC/MS, m/z = 501 [M + H]+(計算値500)。
化合物152TFA塩:1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.16 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.14 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.31−7.18 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.11−4.04 (m, 2H), 3.99 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.29−3.15 (m, 2H,水と重複), 3.11−3.00 (m, 2H), 2.91 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.79−2.69 (m, 1H), 2.49 (dd, J=12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.29−2.11 (m, 3H), 1.96−1.81 (m, 2H), 1.38 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.06−0.93 (m, 1H), 0.64−0.57 (m, 1H), 0.56−0.47 (m, 1H), 0.45−0.38 (m, 1H), 0.37−0.28 (m, 1H). LC/MS, m/z = 467 [M + H]+(計算値466)。
実施例22
次の表で、ORL−1、μ−、δ−、及びκ−オピオイド受容体での、例示した本発明の化合物の結合及び活性応答の有効性についての結果を示す。
表3では、ORL−1、μ−、δ−、及びκ−オピオイド受容体に対する特定の本発明の化合物の結合親和性を、上記のとおりに決定した。
表4では、μ−及びκ−オピオイド受容体に対する特定の本発明の化合物の活性応答を、HEK−293またはCHO細胞を使用して、機能性アッセイについて上で記述したとおりに決定した。
表3及び4のin vitro試験結果は、代表的な本発明の化合物が一般に、オピオイド受容体について高い結合親和性を有すること、及びこれらの化合物が、これらの受容体を部分アゴニストから完全アゴニストとして活性化することを示している。したがって、本発明の化合物は、1種または複数種のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するために有用であると予期される。
実施例23
次の表5では、U−2OS細胞を使用して上記のとおりに決定された、μ−及びκ−オピオイド受容体での特定の本発明の化合物の活性応答についての結果を示す。
表5のin vitro試験結果は、代表的な本発明の化合物が、これらの受容体を部分アゴニストから完全アゴニストとして活性化することを示している。したがって、本発明の化合物は、1種または複数種のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するために有用であると予期される。
実施例24
次の表6では、HEK−293細胞を使用して上記のとおりに決定された、μ−及びκ−オピオイド受容体での特定の本発明の化合物の活性応答についての結果を示す。
表6のin vitro試験結果は、代表的な本発明の化合物が、これらの受容体を部分アゴニストから完全アゴニストとして活性化することを示している。したがって、本発明の化合物は、1種または複数種のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するために有用であると予期される。
本発明をここまでで十分に説明してきたが、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、幅広く、同等の条件、配合、及び他のパラメーターの範囲内で、同様のことを行うことができることは当業者に理解されるであろう。
本発明の他の実施形態は、本明細書、及び本明細書において開示した本発明の実行を考察すれば、当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は、例示のみとしてみなされ、本発明の真の範囲及び意図は、次の特許請求の範囲によって示されることが意図されている。
本明細書において引用したすべての特許、特許出願、及び刊行物は、その全体が参照によって本明細書に完全に組み込まれる。