JP5982063B2 - １，３−ジオキサノモルフィドおよび１，３−ジオキサノコジド - Google Patents

１，３−ジオキサノモルフィドおよび１，３−ジオキサノコジド Download PDF

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Description

本出願は医薬品化学の分野である。本出願は、新規の１，３−ジオキサノモルフィドおよび１，３−ジオキサノコジド、ならびにこれらの化合物のうちのいずれかを含む医薬組成物に関する。本出願はまた、１，３−ジオキサノモルフィドおよび１，３−ジオキサノコジドを作製する方法、ならびにこれらの使用に関する。
疼痛は、患者が医師の忠告や治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛が通常自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は３カ月以上続く可能性があり、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力および全体の生活の質に著しい変化をもたらす可能性がある（K.M.Foley、Pain、Cecil Textbook of Medicine、100-107、J.C.BennettおよびF.Plum編、第20版、1996年）。
疼痛は従来より、非オピオイド性鎮痛剤（例えばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサルまたはナプロキセン）、またはオピオイド性鎮痛剤（例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルホンまたはブプレノルフィン）のいずれかを投与することにより対処されてきた。
最近まで、中枢神経系（ＣＮＳ）の中に、各種類がサブタイプ受容体を有する、３つの主要な種類のオピオイド受容体が存在するという証拠があった。これらの受容体の種類は、μ、δおよびκとして知られている。オピエートは、これらの受容体に対する親和性が高い一方、体内で生じるものではないので、これらの受容体の内因性リガンドを同定および単離するための研究が追随した。これらのリガンドはそれぞれ、エンドルフィン、エンケファリンおよびダイノルフィンとして同定された。追加の実験は、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体の同定へとつながるが、この受容体は、既知のオピオイド受容体の種類と高い相同性を有する。新しく発見されたこの受容体は、この受容体が薬理学的な相同性を示さなかったことから、構造上の根拠のみに基づきオピオイド受容体と分類された。μ、δおよびκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体に対して低い親和性を有していたことが最初に実証された。内因性リガンドが依然として発見されていなかったという事実と共に、この特徴から、ＯＲＬ−１受容体を「オーファンレセプター」として指定するに至った。
ブプレノルフィン、（２Ｓ）−２−［１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−６α，１４α−エタノモルフィナン−７α−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オール、すなわち構造：
を有する半合成オピオイドを使用して、オピオイド中毒を治療し、非オピオイド耐性がある個人において中程度の急性疼痛を制御し、中程度の慢性疼痛を制御する。ブプレノルフィンは、オルビノールおよびテビノールの両方に分類され、これは、ブプレノルフィンがオリパビンまたはテバインのいずれかに由来し得ることを意味する。K. W. Bentleyは、ブプレノルフィンは、初期の骨格構造としてテバインを使用していることを発見した。テバインは、ハカマオニゲシ（Papaver bracteatum）の主要アルカロイドのうちの１つである。テバインはまた、オリパビンの供給源でもあるケシ（Papaver somniferum）から単離することもできる（米国特許第６，７２３，８９４号）。
ブプレノルフィンは、μ−およびκ−オピオイド受容体において極めて高い結合親和力を有する。ブプレノルフィンは、μ−オピオイド受容体において部分的アゴニスト活性を有し、ＯＲＬ−１／ノシセプチンおよびδ−オピオイド受容体において部分的またはフルアゴニスト活性を有し、κ−オピオイド受容体において競合アンタゴニスト活性を有する。ブプレノルフィンは、モルヒネよりもおよそ２５〜４０倍強力な鎮痛効果を示す（同等の低用量の重量で）。ブプレノルフィンは経口製剤（錠剤、舌下錠剤、および舌下フィルム）、非経口調製物、および経皮的パッチとして市販されている。
ブプレノルフィンは、追加的な６，１４−エタノ架橋および側鎖におけるカルビノール（第三級アルコール）の存在により、大部分のモルフィナンアルカロイドとは異なる。この第三級アルコールは、ブプレノルフィンの酸触媒された分解を引き起こし、これは、条件に応じて、脱水およびＥＰ不純物Ｆの形成（Garrett, E. R., et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 74:515-523 (1985)における化合物２）またはメタノールの損失に伴う転位およびフラノモルフィドの形成（デメトキシ−ブプレノルフィン、ＥＰ不純物Ｉ）（Cone, E. J. et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 73:243-246 (1984)における化合物Ｉおよび上記Garrett, E. R., et al.における化合物３）のいずれかをもたらす。ＥＰ不純物Ｉは、他の環固定化フラノモルフィドでさらに試験されてきた（Husbands, S. M., et al., Bioorganic & Medical Chemistry Letters 9:831-834 (1999)；Cejka, J., et al., Acta Cryst. E61:2274-2276 (2005)）。
薬理学的な活性を維持しながら、酸に対する感受性が低減したブプレノルフィン誘導体に対する必要性が存在する。
一態様では、本発明の開示は、以下の式Ｉ〜ＸＶＩＩＩで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供し、これらは本明細書で「本発明の化合物」と総合的に呼ばれる（それぞれが本明細書中でこれより以下において「本発明の化合物」と個々に呼ばれる）。
別の態様では、本発明は、合成中間体としての本発明の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。具体的には、本発明の開示は、μ、δ、および／またはκオピオイド受容体のモジュレーターとして、特にμおよび／またはκオピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明の開示は、患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療するための方法であって、本発明の化合物の有効量をこの患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明の開示は、疼痛を治療するための鎮痛剤としての、またはアルコールもしくは薬物中毒の禁断症状を治療するための薬剤としての、または便秘を治療するための薬剤としての、または下痢を治療するための薬剤としての、本発明の化合物の使用を提供する（疼痛、アルコールの禁断症状、薬物の禁断症状、便秘、および下痢のそれぞれが「状態」である）。
本発明は、状態を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供する。特定の実施形態では、この状態は、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛（これらに制限されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛が挙げられる）、および外科疼痛を含む）である。本発明の化合物は特に慢性疼痛を治療または予防するのに有用である。
別の態様では、本発明の開示は、本発明の化合物の治療有効量と１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療するための医薬組成物であって、混合物中に、１種または複数の薬学的に許容される担体と共に本発明の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明の開示は、前記調節を必要とする患者において、１種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、本発明の少なくとも１種の化合物の治療有効量をこの患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明の開示は、前記治療を必要とする患者における１種または複数の状態の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
別の態様では、本発明の開示は、哺乳動物の疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛（これらに制限されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛が挙げられる）、または外科疼痛などの治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
別の態様では、本発明の開示は、患者における状態を治療または予防するための医薬品の製造における使用のための本発明の化合物を提供する。
別の態様では、本発明の開示は、患者における疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科疼痛などの治療のための医薬品の製造における使用のための本発明の化合物を提供する。
本発明は、医薬組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混和することによって、医薬組成物を形成するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明のさらなる態様は、放射標識した本発明の化合物、およびスクリーニングアッセイにおけるオピオイド受容体へのこれらの結合についての放射リガンドとしてのこのような化合物の使用を提供することである。
本発明のさらなる態様は、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した本発明の化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供することである。
本発明はまた、本発明の化合物の有効量を含有する容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキットにさらに関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物を作製する方法を提供することである。
本開示の追加的実施形態および利点は、一部以下に続く記載において記述され、この記載から導かれることになり、または本開示の実施により分かり得る。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘されている要素および組合せを用いて、実現および達成されることになる。
前述の概要および以下の詳細な説明は両方とも、例示的なものであり、説明のためのみのものであり、特許請求されている通りの本発明を限定するものではないことを理解されたい。
本発明の一態様は、オピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用に基づく。
本発明の特定の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体（μ、δ、κ）の薬力学的反応を、中心からまたは末梢からのいずれかにより、またはこれら両方から調節するのに有用である。薬力学的反応は、化合物が、１つまたは複数の受容体を刺激（作用する）または阻害する（拮抗する）ことのいずれかに起因し得る。本発明の特定の化合物は、１つのオピオイド受容体を阻害する（または拮抗する）一方、１つまたは複数の他の受容体も刺激し得る（または作用する）。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであってよい。本発明の特定の化合物はまた、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体を調節する。
本発明の一態様は、合成中間体としての本発明の特定の化合物の使用に基づく。
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ：
（式中、
ＧはＲ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
は、単結合または二重結合である）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
Ｇがメチル以外である場合、本発明の化合物は、１，３−ジオキサノモルフィドの群の範囲内にある。
Ｇがメチルである場合、本発明の化合物は、１，３−ジオキサノコジドの群の範囲内にある。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
（式中、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５および
は式Ｉに対して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
（式中、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５および
は式Ｉに対して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ：
（式中、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ５および
は式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ：
（式中、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ５および
は、式ＩＩに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ：
（式中、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ５および
は、式ＩＩＩに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
（式中、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ５および
は、式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ：
（式中、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ５および
は、式ＩＩに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＸ：
（式中、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ５および
は、式ＩＩＩに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＧがＲ１である、式Ｉ〜ＩＸのうちのいずれか１つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＧがＲ１であり、Ｒ１が水素である、式Ｉ〜ＩＸのうちのいずれか１つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＧがＲ１であり、Ｒ１がアルキル、アルケニル、またはアルキニルである式Ｉ〜ＩＸのうちのいずれか１つの化合物である。一実施形態では、Ｒ１はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはＣ２〜４アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルであり、有利にはＲ１はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１はエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、またはｓｅｃ−ブテニルである。別の実施形態では、Ｒ１はエチニル、プロピニル、ブチニル、または２−ブチニルである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＧがＲ１であり、Ｒ１が（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、式Ｉ〜ＩＸのうちのいずれか１つの化合物である。
Ｒ１に対して適切な（シクロアルキル）アルキル基として、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル基が、挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ３〜６シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル基であり、このシクロアルキル部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、このシクロアルキル部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は非置換の（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチルまたは３−（シクロプロピル）プロピルである。
Ｒ１に対して適切な（ヘテロシクロ）アルキル基として、５または６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキルが挙げられ、このヘテロシクロ部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は非置換の５または６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、４−モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキルである。
Ｒ１に対して適切なアリールアルキル基として、アリール（Ｃ１〜４）アルキル基が挙げられ、このアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されている、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されているベンジル、フェネチル、またはナフチルメチルである。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、３−ナフチルプロピル、および４−ナフチルブチルなどであり、典型的にはベンジルおよびフェネチル、特にベンジルである。
Ｒ１に対して適切なヘテロアリールアルキル基として、そのヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている、ヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル基が挙げられる。別の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、典型的には、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜２）アルキル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜２アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１または２つの置換基で置換されている、５または６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、５または６員の、Ｎ含有ヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、特にヘテロアリール（Ｃ１〜２）アルキル、例えば、このヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されている、ピリジニルメチル（ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチルまたはピリジン−４−イルメチル）である。別の実施形態では、Ｒ１は非置換の５または６員の、Ｎ含有ヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、特にヘテロアリール（Ｃ１〜２）アルキル、例えば、ピリジニルメチル（ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチルまたはピリジン−４−イルメチル）などである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が水素、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはカルボキサミドである式Ｉ〜ＩＸのうちのいずれか１つの化合物である。本発明のこの態様では、好ましくは、Ｒ２は水素、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、式Ｉ〜ＩＸのうちのいずれか１つの化合物である。有用な化合物として、Ｒ２がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているものなどが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ２はＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、特にＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、非置換の（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチルまたは３−（シクロプロピル）プロピルである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、式Ｉ、ＩＶ、およびＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。本発明のこの態様では、好ましくはＲ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、このＣ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニル基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、さらに典型的には、Ｒ３およびＲ４が両方とも非置換のＣ１〜６アルキルである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸのうちのいずれか１つの化合物である。一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は同一である。別の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は異なる。別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルである、式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸのうちのいずれか１つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、式Ｉ〜ＩＸのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、フェニル、ナフチル、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、より好ましくは、Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
が単結合である、式Ｉ〜ＩＸのうちのいずれか１つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
が二重結合である、式Ｉ〜ＩＸのうちのいずれか１つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＧがＲ１であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルである、式Ｘ：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５および
は式Ｖに対して定義された通りである）で表される式Ｖの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘの化合物（式中、
は単結合である）であり、式ＸＩ：
で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘの化合物（式中、
は二重結合である）であり、式ＸＩＩ：
で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、
Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、Ｃ２〜６アルケニル、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ５が水素、Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである、式Ｘ〜ＸＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が非置換のＣ２〜６アルケニルまたは非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｒ１およびＲ５が式Ｘ〜ＸＩＩに対して上で定義された通りである、式Ｘ〜ＸＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩＩ：
（式中、Ｒ１、Ｒ５、および
は、式Ｘに対して定義された通りである）で表される、Ｒ２が（シクロプロピル）メチルである式Ｘの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
が単結合である、式ＸＩＶ：
（式中、Ｒ１およびＲ５は、式ＸＩＩＩに対して定義された通りである）で表される式ＸＩＩＩの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
が二重結合である、式ＸＶ：
（式中、Ｒ１およびＲ５は式ＸＩＩＩに対して定義された通りである）で表される式ＸＩＩＩの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、Ｒ５が水素、Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである式ＸＩＩＩ〜ＸＶのうちのいずれか１つの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が非置換のＣ２〜６アルケニルまたは非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｒ１およびＲ５が式ＸＩＩＩ〜ＸＶに対して上で定義された通りである、式ＸＩＩＩ〜ＸＶのうちのいずれか１つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を含む。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を含む。
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｇがヒドロキシル保護基ＰＧである、式Ｉ〜ＩＸのうちのいずれか１つの化合物である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＶＩ：
（式中、Ｒ２〜Ｒ５および
は、上記式Ｉに対して定義された通りであり、ＰＧはヒドロキシル保護基である）で表される。Ｒ２〜Ｒ５に対する適切および好ましい定義は、式Ｉ〜ＩＸのうちのいずれか１つの化合物に対して上に記載されているようなものなどである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＶＩＩ：
（式中、Ｒ２〜Ｒ５および
は、上記式Ｉに対して定義された通りであり、ＰＧはヒドロキシル保護基である）で表される。Ｒ２〜Ｒ５に対する適切および好ましい定義は、式Ｉ〜ＶＩのうちのいずれか１つの化合物に対して上に記載されているようなものなどである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
（式中、Ｒ５および
は、上記式Ｉに対して定義された通りであり、ＰＧはヒドロキシル保護基である）で表される。Ｒ５に対する適切および好ましい定義は、式Ｉ〜ＶＩおよびＸＩＩ〜ＸＶのうちのいずれか１つの化合物に対して上に記載されているようなものなどである。
ＰＧに対する適切なヒドロキシル保護基は周知であり、例えば、全体として本明細書中に参照により組み込まれている、Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4rd Ed., pp. 16-430 (J. Wiley & Sons, 2007)で開示された任意の適切なヒドロキシル保護基を含む。「ヒドロキシル保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、反応が分子の他の官能基または部分で行われている間、ヒドロキシ官能基を遮断する（すなわち、保護する）基を指す。当業者は、保護基の選択、結合、および切断に精通しており、多くの異なる保護基が当技術分野で公知であり、１つまたは別の保護基の適性は、計画された特定の合成スキームに依存することを理解されよう。適切なヒドロキシ保護基は一般的に、選択的に導入し、対象化合物の他の部分を妨げない穏やかな反応条件を使用して除去することができる。これらの保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、便利な段階で導入または除去することができる。このような基の化学的特性、これらの導入および除去のための方法は当技術分野で公知であり、例えば、上記のGreene, T.W. and Wuts, P.G.M.において見出すことができる。追加的なヒドロキシ保護基は、例えば、これら全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第５，９５２，４９５号、米国特許出願公開第２００８／０３１２４１１号、ＷＯ２００６／０３５１９５、およびＷＯ９８／０２０３３に見出すことができる。適切なヒドロキシル保護基として、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、およびｐ−メトキシベンジル基が挙げられる。
Ｒ１およびＰＧの定義に含まれている特定の基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルなどは重複しており、したがって、ヒドロキシル保護基として作用するＲ１基を有する本発明の特定の化合物は、本明細書に記載されているような薬学的活性を有し得ることが、本開示を考慮して当業者には明らかとなろう。
一実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネート（これらのいずれかは場合によって置換されている）からなる群から選択される。
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル基、典型的には、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル基、適切には、非置換のメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアリールアルキル基である。適切なアリールアルキル基として、例えば、非置換ベンジル基、置換ベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル、およびナフチルメチルなどが挙げられる。
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはヘテロシクロ基、例えば、非置換テトラヒドロピラニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロピラニルなどである。
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは（ヘテロシクロ）アルキル基である。適切な（ヘテロシクロ）アルキル基として、例えば、４−モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキル基、例えば、２−（４−モルホリニル）エチルなどが挙げられる。
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはシリル基である。「シリル」という用語は、本明細書中で利用する場合以下の構造：
（式中、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのいずれかは場合によって置換されている）を有する基を指す。一実施形態では、シリル基はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−イソプロピルシリルである。
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアシル基である。「アシル」という用語は、本明細書中で利用する場合、以下の構造：
（式中、Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのいずれかは場合によって置換されている）を指す。アシル基は、例えば、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（例えば、アセチルなど）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、レブリノイル、またはピバロイルであってよい。別の実施形態では、アシル基はベンゾイルである。
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基はカーボネート基である。「カーボネート」という用語は本明細書中で利用する場合、以下の構造：
（式中、Ｒ１０はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのうちのいずれかは場合によって置換されている）を指す。典型的には、Ｒ１０は、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、２，４−ジメチルペンタ−３−イル）、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、エテニルまたはプロパ−２−エニル、すなわち、アリル）、Ｃ３〜１２シクロアルキル（例えば、アダマンチル）、フェニル、またはベンジルである。一実施形態ではカーボネート基はベンジルオキシカルボニルである。
本発明はまた本発明の化合物の調製に関連する。したがって、本発明は、式Ｉ〜ＸＶのうちのいずれか１つの化合物を調製するための方法であって、対応するジオール、例えば、式ＸＩＸの化合物
（式中、ＧおよびＲ２〜Ｒ４は上で定義された通りである）を、（Ｒ５ＣＨ２）２ＳＯ（式中、Ｒ５は式Ｉ〜ＸＶのうちのいずれかに対して定義された通りである）と、ハロゲン化トリアルキルシリルおよび非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式Ｉ〜ＸＶのうちのいずれか１つの化合物を得るステップを含む方法を対象とする。
一実施形態では、（Ｒ５ＣＨ２）２ＳＯのＲ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、フェニル、ナフチル、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである。
別の実施形態では、前記（Ｒ５ＣＨ２）２ＳＯは、ジメチルスルホキシド、ジ（ｎ−プロピル）スルホキシド、ジ（ｎ−ブチル）スルホキシド、およびジベンジルスルホキシドからなる群から選択される。
典型的には、ハロゲン化トリアルキルシリルは、トリ（Ｃ１〜６アルキル）ハロゲン化シリルであり、さらに典型的には、トリ（Ｃ１〜４アルキル）ハロゲン化シリルである。一実施形態では、ハロゲン化トリアルキルシリルは、塩化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシリル、またはこれらの組合せからなる群から選択される。
非プロトン性溶媒は、プロトンドナーとして作用することのできない任意の溶媒であってよい。適切な非プロトン性溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、クロロホルム（ＣＨ３Ｃｌ）、トルエン、およびアセトニトリルが挙げられる。一実施形態では、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。
本発明の方法は約０℃から約４０℃の温度で行うことができ、典型的には本方法は周囲温度で行う。好ましくは、本発明の方法は、室温、すなわち、約２０℃から約２５℃の温度で行う。
別の実施形態では、式ＸＩＸの化合物のＲ２は、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、式ＸＩＸの化合物のＲ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、このＣ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニル基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。
別の実施形態では、本発明の方法は、ＧがＲ１である、本発明の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＸＶ：
（式中、Ｒ１およびＲ５は、上で定義された通りである）で表される本発明の化合物を提供する。好ましくは、Ｒ１は水素である。
アリール、フェニルおよびヘテロアリール環に結合している任意選択の置換基は、さもなければアリール、フェニルまたはヘテロアリール環上の任意の位置に存在していたはずの水素原子にそれぞれ取って代わる。
有用なハロまたはハロゲン基として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
有用なアルキル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜１０アルキル基として、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜６アルキル基として、中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ２〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ２〜６アルキル基として、中でも、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜４アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチルが挙げられる。
有用なシクロアルキル基は、３から１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１から３つの環を含有する飽和した環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルキルは、１または２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、およびアダマンチルが挙げられる。
有用なシクロアルケニル基は、４から１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）または指定された数の炭素を有する１から３つの環を含有する、部分的に不飽和の（すなわち、１つまたは２つの二重結合を含有する）環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルケニルは、１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルである。一実施形態では、シクロアルケニル基は、１つの二重結合を含有する。１つの二重結合を含有する例示的なシクロアルケニル基として、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、およびシクロデセニルが挙げられる。別の実施形態では、シクロアルケニル基は２つの二重結合を含有する。好ましくは、シクロアルケニル基は、５から１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルカジエニル）２つの二重結合を含有する。２つの二重結合を有する例示的なシクロアルケニル基として、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、およびシクロデカジエニルが挙げられる。
有用なアルケニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ２〜６アルケニル基、好ましくはＣ２〜４アルケニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。典型的なＣ２〜４アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
有用なアルキニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ２〜６アルキニル基、好ましくはＣ２〜４アルキニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。典型的なＣ２〜４アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基が挙げられる。
有用なハロアルキル基として、１個または複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基）が挙げられる。
有用なヒドロキシアルキル基として、１個または複数のヒドロキシ基で置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、例えば、モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）が挙げられる。
有用なアルコキシ基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ）が挙げられる。
有用なアルコキシアルキル基として、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、３−プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチル）が挙げられる。
有用なハロアルコキシ基として、上述されたＣ１〜１０ハロアルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシ）が挙げられる。
有用な（シクロアルキル）アルキル基として、上述のシクロアルキル基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）プロピル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、および（シクロヘキシル）メチル）が挙げられる。
有用な（シクロアルケニル）アルキル基として、上述のシクロアルケニル基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロブテニル）メチル、２−（シクロブテニル）エチル、（シクロブテニル）プロピル、（シクロペンテニル）メチル、（シクロヘキセニル）メチル、および（シクロペンタジエニル）メチル）が挙げられる。
有用なアリール基はＣ６〜１４アリール、特にＣ６〜１０アリールである。典型的なＣ６〜１４アリール基として、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基が挙げられる。
有用なアリールオキシ基として、上述されたアリール基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、フェノキシ）が挙げられる。
有用なアリールアルキル基として、上述のアリール基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、ベンジルおよびフェネチル）が挙げられる。
有用なアラルキルオキシまたはアリールアルコキシ基として、上述のアリールアルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、ベンジルオキシ）が挙げられる。
有用な（アリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のアリールアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、（ベンジルオキシ）カルボニル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中で利用する場合、５から１４個の環原子を有し、環式の配置において共有する６、１０または１４個のπ電子を有し、炭素原子と、１、２、もしくは３個の酸素、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子、または４個の窒素原子とを含有する基を指す。ヘテロアリール基の例として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。典型的なヘテロアリール基として、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イルおよびテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）が挙げられる。
有用なヘテロアリールアルキル基として、上述のヘテロアリール基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（チエン−２−イル）メチル、２−フリルメチル、（ピロール−１−イル）メチル、および２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）が挙げられる。
有用なヘテロアリールアルコキシ基として、上述のヘテロアリール基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。
有用な（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のヘテロアリールアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基が挙げられる。
「複素環式」および「ヘテロシクロ」という用語は、飽和または部分的に不飽和の３〜７員の単環系、または７〜１０員の二環系を意味するように本明細書で使用されており、これらは、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される１から４個のヘテロ原子とからなり、この窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、この窒素は、場合によって四級化されていてもよく、これらは、上記に定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合し、得られた化合物が安定している場合、この複素環式環が炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい、任意の二環式の基を含む。一実施形態では、３から７員の単環式の複素環式環は、飽和した、または不飽和の非芳香族環のいずれかである。３員のヘテロシクロは１個までのヘテロ原子を含有することができ、４員のヘテロシクロは２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員のヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員のヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員のヘテロシクロは５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（この窒素は四級化されていてもよい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から選択される。３から７員のヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素（四級化されていてもい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。複素環式環の例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、およびベンゾジアゼピンが挙げられる。
有用な（ヘテロシクロ）アルキル基として、上述の複素環式基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか（例えば、（ピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−１−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、および（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は−ＮＨ２を指す。
有用なアミノアルキル基として、１個または複数のアミノ基で置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
有用なジアミノアルキル基として、２つのアミノ基で置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、それぞれ−ＮＨＲ１１および−ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はＣ１〜１０アルキル基からそれぞれ独立して選択される。
本明細書で使用する場合、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
有用なアルキルカルボニル基として、上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
有用なアルコキシカルボニル基として、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、およびペンチルオキシカルボニル）が挙げられる。
有用なアリールカルボニル基として、上述のアリール基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、ベンゾイル）が挙げられる。
有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基として、上述のアルキルカルボニル基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。
有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基として、アミノ窒素に結合している上述のアルキルカルボニル基のうちのいずれか、例えば、メチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す。例示的カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
有用なアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル基は、それぞれ上述のカルボキサミド基のうちのいずれか（式中、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はＣ１〜１０アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜１０アルキル基から選択される）である。
本明細書で使用する場合、「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す。例示的スルホンアミド基として、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
有用なメルカプトアルキル基として、−ＳＨ基で置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
有用なカルボキシアルキル基として、−ＣＯＯＨで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
本明細書で使用する場合、「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
本明細書で使用する場合、「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
「周囲温度」という用語は、本明細書で使用する場合、周辺温度を意味する。屋内の周囲温度は、室温と同一であり、約２０℃から約２５℃である。
「約」という用語は、測定された量に関連して本明細書で使用する場合、測定を行い、測定の目的および測定装置の正確さとの釣り合いがとれるレベルの注意を払う当業者により予期されるような、その測定された量の正常なばらつきを指す。典型的には、「約」という用語は、列挙された数の±１０％を含む。したがって、「約１０」は９から１１を意味する。
本明細書で使用する場合、「場合によって置換されている」という用語は、非置換または置換であってよい基を指す。
場合によって置換されている基上の任意選択の置換基は、別途示されていない場合、上述されたハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、ａｒ（Ｃ１〜６）アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、（＝Ｏ）、およびメルカプト（Ｃ１〜６）アルキル基からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基、典型的には、１、２、または３つの基を含む。好ましい任意選択の置換基として、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、およびアミノが挙げられる。
本発明の化合物は、式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの開示化合物のすべての塩を包含する。本発明は、開示化合物のすべての無毒性、薬学的に許容されるその塩を含むことが好ましい。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など、無機の酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など、有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など、およびアミノ酸塩、例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、またはジクロロ酢酸などの溶液とを混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、および炭酸ナトリウムなどの溶液とを混合することによって形成することができる。
本発明の化合物はまた、式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの開示化合物のうちのいずれかの溶媒和物も包含する。溶媒和物は通常、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物と、溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などであり、この中で、溶媒分子の本発明の化合物に対する割合は、それぞれ約５：１、約２：１、約１．５：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合には、水素結合を含めた、異なる程度のイオン結合および共有結合が含まれる。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合などに単離することができる。特定の場合、２種以上の溶媒を含む溶媒和物を形成することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和した形態として存在することができ、本発明は、式Ｉ〜ＸＶＩＩＩのうちのいずれかの化合物の溶媒和した形態および溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物のある特定のサブグループに関する。特定の場合、「水和物」は水に加えてさらなる溶媒を含有し得る。溶媒和物は通常、薬理学的同等物として作用することができる。溶媒和物の調製は、当分野で知られている。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製について記載されている、M.Cairaら、J.Pharmaceut.Sci.、93(3):601-611(2004年)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、E.C.van Tonderら、AAPSPharm.Sci.Tech.、5(1):Article 12(2004年)、およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603-604(2001年)に記載されている。溶媒和物を調製する、典型的、非限定的方法であれば、約２０℃から約２５℃を超える温度、例えば約３０℃から約７０℃で式Ｉ〜ＸＶＩＩＩのうちのいずれかの化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはこれらの混合物）に溶解するステップと、次いで結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却するステップと、既知の方法、例えば、濾過などで結晶を単離するステップとを含むことになる。赤外分光法などの分析技術を使用することによって、溶媒和物の結晶内の溶媒の存在を確認することができる。
本発明の化合物はまた、式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの開示化合物のうちのいずれかのプロドラッグも包含する。本明細書で使用する場合、プロドラッグは、活性のある親薬物をインビボで放出する任意の共有結合した担体であるとみなされている。一般的に、このようなプロドラッグは、例えば、代謝されて、式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの必要とされる化合物となることによって、インビボで容易に変換可能である式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985)；“Drug and Enzyme Targeting, Part A,” K. Widder et al. eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, “Design and Application of Prodrugs,” Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al., Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992)；Bundgaard et al., J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988)；およびKakeya et al., Chem. Pharm. Bull. 32:692 (1984)に記載されている。プロドラッグの非限定的例として、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する式Ｉ〜ＸＶＩＩＩのうちのいずれかの化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような親化合物を、コハク酸無水物などの無水物と反応させることによって調製することができる。
本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）されていてもよい。開示化合物へ取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられ、３Ｒ、１１Ｃおよび１４Ｃが好ましい。同位体標識された本発明の化合物は、本開示を考慮して、当分野で知られている方法で調製することができる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物は、トリチウムでの触媒の脱ハロゲン化により、特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウム気体と反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、Vol.1、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987年)に見出すことができる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製できる。
同位体により標識された本発明の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、化合物のオピオイド受容体への結合について試験するための放射リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、試験化合物または候補化合物の受容体への特異結合を特徴づけるために使用することができる。このような放射標識した化合物を利用した結合実験は、化学構造と活性の関係を評価するための動物試験のインビトロ代替になり得る。例えば、受容体アッセイは、競合アッセイにおいて、本発明の標識化合物の固定濃度で、および試験化合物の濃度を次第に増加させて実施することができる。非限定的な実施形態では、本発明は、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。
本明細書で開示されている化合物のうちのいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るので、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態、例えば、エピマーなどが生じ得る。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミおよび分離された形態およびこれらの混合物の使用を包含することを意図する。本開示を考慮して、個々の鏡像異性体を、当業者に知られた方法に従って分離してもよい。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、これら化合物は、ＥとＺの両幾何異性体を含むことを意図する。すべての互変異性体もまた、本発明に包含されることを意図する。
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間においてこれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。立体異性体は、互いにミラーイメージではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む（ジアステレオマー）。
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
「エピマー」という用語は、それぞれの分子実体に存在する２つ以上の四面体の立体中心のうちの１つのみにおいて反対の配置を有するジアステレオマーを指す。
「立体中心」という用語は、任意の２つの基を交換すると立体異性体がもたらされるような基を有する原子である。
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、ミラーイメージ上に重ね合わせることができず、それ故、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、そのミラーイメージの化合物が、偏光面を反対方向に回転させる、光学活性がある分子を指す。
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物であり、光学的に不活性である混合物を指す。
「分割」という用語は、１つの分子の２つの鏡像異性形態のうちの１つの分離または集中または除去を指す。
「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を指す。
「治療する」または「治療」という用語は、統計学的に有意な程度または当業者が検出可能な程度のいずれかに、障害に関連する状態、症状、またはパラメーターを改善する、または障害の進行を予防するのに有効な量、方式、または様式で療法を施すことを指す。有効量、方式、または様式は、対象に応じて変えることができ、患者に合わせることができる。
開かれた意味の用語、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」「含有している」などは、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。
本明細書で使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合し、アゴニストとして部分的にしか有効でない化合物は、「部分的アゴニスト」として定義される。受容体に結合するが、制御効果は発揮せず、むしろリガンドの受容体への結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト」として定義される（Ross and Kenakin、「Ch.2:Pharmacodynamics:Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect」、pp.31-32、in Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版(J.G.Hardman、L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman編、2001年）。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ、δおよび／またはκ受容体のうちの１つまたは複数におけるアゴニストである。特定の非限定的実施形態では、本発明の化合物は、同等レベルの無痛および／または抗痛覚過敏性を生成する用量で投与された場合、現在利用可能な鎮痛剤オピオイド化合物よりも低い副作用および／または低い重度の副作用しか起こさない。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。もう一方の治療薬は、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、またはこれらの混合物であってよいが、これらに限らない。
本発明の化合物は、μおよび／またはκおよび／またはδオピオイド受容体ならびにＯＲＬ−１受容体と強力に結合する。本発明の化合物は、μおよび／またはκおよび／またはδオピオイド受容体ならびにＯＲＬ−１受容体におけるモジュレーターとなり得るので、したがって本発明の化合物は、疼痛の治療もしくは改善のため、または予防のために使用／投与することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、μおよび／またはκオピオイド受容体のアンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体の、部分アゴニストである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、μおよび／またはκオピオイド受容体のアゴニストである。
μオピオイド受容体のアンタゴニストもしくはκ−オピオイド受容体のアゴニスト、またはこれらの両方である本発明の化合物は、便秘を治療または改善するために使用／投与することができる。μオピオイド受容体のアゴニストである本発明の化合物は、下痢を治療または改善させるために使用／投与することができる。
急性疼痛として、これらに制限されないが、周術期の疼痛、術後疼痛、外傷後疼痛、急性疾患関連の疼痛、および診断手順、整形外科的手術、および心筋梗塞に関連した疼痛が挙げられる。周術期における急性疼痛として、予め存在する疾患が原因の疼痛、例えば、排液管、胸腔チューブもしくは経鼻胃チューブの外科手術に伴うもの、または合併症、または疾患関連および手順関連の原因の組合せが挙げられる。慢性疼痛として、これらに制限されないが、炎症性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、転移性癌に関連する骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性疼痛、および特発性疼痛症候群が挙げられる。
慢性疼痛または神経障害性疼痛は、原因が不明である異種起源の疾患状態である。慢性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介し得る。このタイプの疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の損傷から一般的に生じる。症候群には、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛ならびに腰痛が含まれる。患者は、自発痛、継続的な表面が焼けるような疼痛および／または深部痛として記載することができる異常な痛覚を患っているという点において、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱的、冷的、および機械的痛覚過敏、または熱的、冷的、もしくは機械的異痛症により誘起される可能性がある。
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症により引き起こされる可能性がある。これには、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢の切断、および血管炎による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き起こされる。神経障害性疼痛として、神経損傷により引き起こされる疼痛、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の化合物はまた、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療するための薬剤、および便秘および下痢の治療または改善における薬剤として使用することもできる。
本発明はまた、定義された式Ｉ〜ＸＶのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、１種または複数のオピオイド受容体（例えば、上記に列挙された障害のいずれか）の調節に応答する障害を、前記障害に罹患した動物において治療するための医薬品の製造において使用することを対象とする。
さらに、本発明は、それを必要とする動物において１種または複数のオピオイド受容体を調節する、特に活性化する方法であって、この動物に、任意の定義された式Ｉ〜ＸＶで表される少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法を対象とする。
本発明はまた、定義された式Ｉ〜ＸＶのうちのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬品、特に、それを必要とする動物において、１種または複数のオピオイド受容体を調節する、特に活性化するための医薬品の製造において使用することを対象とする。
ブプレノルフィン中の第三級アルコール基は酸性条件に対して感受性がある。したがって、ブプレノルフィンは、酸性環境で分解して、ＥＰ不純物Ｆを形成する（Garret, E. R., et al.、上記）またはデメトキシ−ブプレノルフィンであるＥＰ不純物Ｉを形成する（Cone, E. J., et al.、上記）。本発明の化合物は、ブプレノルフィンが分解する特定の条件において安定していることが判明した。ブプレノルフィンおよび以下の実施例１で調製した化合物３の酸性条件での分解速度を、９モル当量のＨＣｌの存在下、４５℃で、化合物のそれぞれを水に溶解した後で測定した。分解を１日および７日間追跡調査した。化合物３は条件下で基本的に安定したままであったのに対して、１日後ブプレノルフィンの９％が分解し、７日後２０％が分解したことが判明し、したがって、ブプレノルフィンと比較した場合、化合物３の酸に対する感度が低いことをこれは示唆している。
化合物の合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を使用して調製することができる。例えば、式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物は、以下のスキームに示されているように調製することができる。合成の追加的方法は、以下に記述されている実施例において記載および例示されている。
化合物の合成は通常、本発明の化合物を調製するための出発物質の２つのエピマー、Ａ−２およびＡ’−２（スキーム１）の形成下で、テバインまたはオリパビンを、例えば、ビニルケトンとディールスアルダー反応させることから開始する。
スキーム１
本発明の化合物を調製するための、出発物質のα−エピマーＡ−２およびβ−エピマーＡ’−２の合成
スキーム１では、ＧはＲ１または式Ｉに対して上で定義されたヒドロキシル保護基であり、ＲはＲ３に対して上で定義された通りであるか、またはＲ３に変換することができる基である。
エピマーＡ−２およびＡ’−２は、当技術分野で記載されている方法、例えば、Marton J., et al., Synthetic Communications 25(6):829-848 (1995)、およびBentley, K. W., Journal of American Chemical Society 89(13):3267-3273 (1967)において記載されている方法で合成および分離することができる。通常、アルファ（α）エピマーＡ−２は主成分として形成される。次いで、ケトンＡ−２またはＡ’−２は、さらに一連の変換を介して変換することができ、これらの変換として、以下のスキーム２に示されているような、例えば、Bentley, K.W., et al., Journal of American Chemical Society 89(13):3273-3280 (1967)；Bentley, K. W., and Hardy, D. G., Journal of American Chemical Society 89(13):3281-3292 (1967)；およびMarton, J., et al., Monatshefte fur Chemie 125:1229-1239 (1994)において記載されているような、水素化、Ｎ−および／またはＯ−脱メチル化、グリニャールまたはリチウムアルキル付加を挙げることができる。
スキーム２
本発明の化合物（α−エピマー）を調製するための中間体化合物の合成のための一般的スキーム
スキーム２では、ＧはＲ１または式Ｉに対して上で定義されたヒドロキシル保護基ＰＧであり、ＲおよびＲ’は、それぞれＲ３およびＲ４に対して上で定義された通りであるか、またはＲ３もしくはＲ４に変換することができる官能基である。Ｒ’’はＲ２に対して上で定義された通りであるか、またはＲ２に変換することができる基である。Ｘはハロゲンまたはトシレートである。対応するベータ（β）エピマーは、化合物Ａ’−２から出発して同様に調製することができる。スキーム２に記載されているステップの順序は、所望する場合、変えることができる。例えば、Ｎ−脱メチル化ステップは、水素化ステップまたはグリニャール反応以前に最初に行うことができる。対応する不飽和の化合物は、水素化ステップを省略してスキーム２に従い調製することができる。対応するＮ−アルキル化合物、特にＮ−メチル化合物は、例えば、Ｎ−脱メチル化ステップおよびＮ−アルキル化ステップを省略して、スキーム２に従い調製することができる。
スキーム３は、本発明の化合物の一般的合成について記載している：
スキーム３
本発明の化合物の一般的合成
スキーム３では、Ｇ、Ｒ２〜Ｒ５、および
は、式Ｉに対して上で定義された通りである。（Ｒ５ＣＨ２）２ＳＯ（例えば、ＤＭＳＯなど）は、Ｒ５が水素である式ＶおよびＶＩＩＩの化合物を提供する。Ｒ５が水素以外である（Ｒ５ＣＨ２）２ＳＯがＤＭＳＯの代わりに使用される場合、Ｒ５が式Ｉに対して上で定義された通りである式ＶおよびＶＩＩＩの化合物が得られる。（Ｒ５ＣＨ２）２ＳＯとの反応は、ＴＨＦ中で、例えば、室温で行うことができる。ＴＭＳＣｌの代わりに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、塩化ホスホニル（ＰＯＣｌ３）、および塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を使用することができる。また、ＴＭＳＣｌとの反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンなどの存在下で場合によって行ってもよい。保護基は、所望する場合上記に記載のように簡単に除去することができる。
式ＶおよびＶＩＩＩの化合物、ならびに中間体Ａ−１１、Ａ’−１１、Ａ−１２、およびＡ’−１２は、例えば、以下のスキーム４で示されているように、その後の化学転換により場合によって修飾することができる。ジオールＡ−１２およびＡ−１４は、例えば、Breeden, S. W., et al., Helvetica Chimica Acta 82:1978-1980 (1999)に記載されているような当技術分野で公知の方法により、モルフィナン環の６位においてメトキシ基を脱メチル化することにより、ブプレノルフィン誘導体から調製することができる。アセタール（Ａ−１５およびＶ）は、例えば、Hanessian, S., et al., Journal of American Chemical Society 94(25):8929-8931 (1972)；Bal, B. S. and Pinnick, H. W., J. Org. Chem. 44:3727-3728 (1979)；Gu, Z.-M., et al., J. Org. Chem. 59:5162-5172 (1994)；および Queiroz, E. F., et al., Tetrahedron Letters 40:697-700 (1999)において当技術分野で記載されている手順に従いジオールから調製することができる。第三級アルコールは酸に不安定であり、したがって、ジオールは、好ましくは、非酸性条件、例えば、ＤＭＳＯなど、または他のスルホキシド、およびＴＭＳＣｌと反応することが判明した。通常酸性である、標準的なアセタール形成条件下で、出発物質ジオールは、酸性条件下でのブプレノルフィンの分解と似たように分解する。
スキーム４
Ｇ基の修飾の例
スキーム４では、Ｇ、Ｒ２〜Ｒ５、および
は、式Ｉに対して上で定義された通りである。Ｏ−アルキル化、アシル化、シリル化などの修飾は、当技術分野で公知の方法で実施することができる。（Ｒ５ＣＨ２）２ＳＯとの反応は、ＴＨＦ中、例えば、室温で行うことができる。対応するベータ（β）エピマーは、化合物Ａ’−１２から出発して同様に調製することができる。
インビトロアッセイプロトコル
μ−オピオイド受容体結合実験の手順：μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の５ｍｇ膜タンパク質／穴と共に、０．３ｎＭ［３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、９６穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で２時間行った。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて０．５％ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
μ−オピオイド受容体結合データ：一般的に、Ｋｉ値が低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態を治療または予防するのに有効となる。通常は、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０以下のＫｉ（ｎＭ）示す。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
μ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：ＨＥＫ２９３内で組換え型μオピオイド受容体をバックグラウンド発現した細胞株から社内で調製した、または販売元（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）から購入したμ−受容体膜を新たに解凍して使用し、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能的アッセイを行った。以下の試薬：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、氷上で逐次添加することによって、アッセイ反応物を調製した（最終濃度を示す）。調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａｌａ２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを振盪しながら約２５℃で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速な濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能を用いて、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
μ−オピオイド受容体機能データ：μＧＴＰ ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体において、化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。通常は、本発明の化合物は、約５０００以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
μＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。一般的に、μＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、疼痛または他の状態を治療または予防するための化合物の効力を測定する。通常、本発明の化合物は、約１０％を超える、または約２０％を超えるμＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約６５％を超える、または約７５％を超える、または約８５％を超える、または約１００％を超える、μＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を示す。
κ−オピオイド受容体結合実験の手順：氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍシャーレ）中に細胞を溶解し、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することによって、組換え型ヒトカッパオピオイド受容体（κ）を発現するＨＥＫ−２９３細胞またはカッパオピオイド受容体を天然に発現する細胞株から得た膜を調製した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。κ受容体膜のアリコートを−８０℃で保存した。
放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭ［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞内で発現する組換え型κオピオイド受容体、自社で調製）と共に使用した。１０μＭ非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在下で非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で、１時間９６穴ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
κ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示す（これは、本発明の目的においては、κ受容体への結合はないと解釈される）。本発明の特定の化合物は、κ受容体に対して約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約４５０以下、または約３５０以下、または約２００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下、のＫｉ（ｎＭ）を示す。
κ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（自社で生成）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することにより、κオピオイド受容体の膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら、３０分間約２５℃の温度でインキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）を用いて、３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
κ−オピオイド受容体機能データ：κＧＴＰ ＥＣ５０は、κ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約２０，０００以下のκＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約２０００以下、または約１５００以下、または約１０００以下、または約６００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のκＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
κＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。本発明の特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約２０％を超える、κＧＴＰ Ｅｍ３ｘ（％）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％を超えるκＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を示す。
δ−オピオイド受容体結合実験手順：δ−オピオイド受容体結合実験手順を以下の通り行うことができる。放射リガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭ ［３Ｈ］−ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）は、最終容量５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の５μｇ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）と共にあってよい。２５μＭ非標識ナロキソンの存在下、非特異的結合を測定する。すべての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。
δ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示し得る（これは、本発明の目的において、δ受容体への結合はないと解釈される）。本発明の特定の化合物は、δ受容体に対して、約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示し得る。一実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以下、または約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示し得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約７５００以下、または約６５００以下、または約５０００以下、または約３０００以下、または約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を示し得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０００以下、または約５００以下、または約３５０以下、または約２５０以下、または約１００以下、または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を示し得る。
δ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行うことができる。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、δオピオイド受容体膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分間、インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて、２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、プレートを、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
δ−オピオイド受容体機能データ：δＧＴＰ ＥＣ５０は、δ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下のδＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を示し得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約３５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約１００以下、または約９０以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下のδＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を示し得る。
δＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。本発明の特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超えるδＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を示し得る。一実施形態では、本発明の化合物は、約３０％を超えるδＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を示し得る。他の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、δＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を示し得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、約１００％を超えるδＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を示し得る。
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製することができ、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することができる。３０，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ−１受容体のアリコートを−８０℃で保存する。
放射リガンド結合実験（スクリーニングおよび投与置換）では、０．１ｎＭ［３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２μｇの膜タンパク質と共に使用する。１０ｎＭ非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下、非特異的結合を測定する。すべての反応は、室温で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０以上、カーブフィッティング機能をそれぞれ用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、スクリーニングおよび投与置換実験からのデータを解析する。
ＯＲＬ−１受容体結合データ：本発明の特定の化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。一実施形態では、本発明の特定の化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、約３００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。
ＯＲＬ−１受容体機能アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製することができ、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することができる。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコートを−８０℃で保存する。
機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行う。氷上で、最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌサポニン、３μＭ ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、ＯＲＬ−１膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０以上のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析する。
ＯＲＬ−１受容体機能データ：ＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。特定の実施形態において、高い結合親和性（すなわち低いＫｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００を超えるＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる（すなわち、治療濃度では刺激しない）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０，０００以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下の、または約５０００以下の、または約１０００以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１００以下の、または約１０以下の、または約１以下の、または約０．１以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる。
ＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。ある実施形態において、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘを有することができる（これは、本発明の目的においては、ＯＲＬ−１受容体でアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。本発明の特定の化合物は、１％を超える、または５％を超える、または１０％を超えるＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有することができる。他の実施形態において、本発明の化合物は、２０％を超える、または５０％を超える、または７５％を超える、または８８％を超える、または１００％を超えるＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘを有することができる。
疼痛に関するインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験の開始時に体重が２００〜２６０ｇのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約１６時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
急性疼痛：急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するため、ラットテールフリック試験を使用し得る。ラットを手で穏やかに拘束し、テールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ７３６０、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて、先端部から５ｃｍの点で尾を放射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック反応潜時とは、熱的刺激の開始から尾を振るまでの間の間隔として定義する。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットから除外され、足引っ込め反応潜時２０秒が割り当てられる。テールフリック反応潜時は、本発明の化合物の投与の直前（治療前）ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後に測定する。データは、テールフリック反応潜時（複数可）として表され、最大可能な効果（％ＭＰＥ）、すなわち２０秒のパーセンテージを以下の通り計算する：
ラットのテールフリック試験は、F.E.D’Amourら、「A Method for Determining Loss of Pain Sensation」、J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941年)に記載されている。
急性疼痛の治療または予防に対する本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も使用し得る。４８〜５２℃の温度で維持された加熱した金属床を有する透明なプレキシグラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用してラットを試験する。ラットをホットプレート装置上のシリンダーに置き、最大３０秒が経過したら、またはラットが生体防御行動を示した時点で（挙動エンドポイント）、ホットプレートから取り出し、反応潜時を記録する。ホットプレート反応潜時は、直前に（予備処置）および本発明の化合物の投与から１、３、および５時間後に測定する。生体防御行動エンドポイントは、以下のうちのいずれかとして定義される：１）足を引っ込める、持続して持ち上げるか、または身震いしながらまたはなめながら、２）足を交互に持ち上げる、３）試験デバイスから脱出または脱出しようと試みる、または４）声を出す。データは、反応潜時（秒）として表現され、テールフリック試験に対して上に記載のように、最大可能な効果のパーセンテージを計算する。このホットプレート試験は、G. Woolfe and A.D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80:300-307 (1944)に記載されている。
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する、本発明の化合物の作用を評価するため、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ（「ＦＣＡ」）の炎症性疼痛モデルを使用することができる。ＦＣＡ誘導による、ラット後足の炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発生に伴うもので、これにより臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測が得られる（L.Barthoら、「Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation」、Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342:666-670(1990年)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射により投与する。ＦＣＡの注入前（ベースライン）および注射から２４時間後、以下に記載の通りＰＷＴを測定することにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次いでラットに、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシンもしくはナプロキセンから選択される３０ｍｇ／ｋｇの対照薬剤、または担体のいずれかの単回投与を行う。侵害性の機械的刺激に対する反応を投与から１、３、５および２４時間後に測定する。各動物に対する痛覚過敏の逆転のパーセントを以下のように定義する。
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用することによって、ラットにおいて神経因性痛覚過敏を発生させる（Z.Seltzerら、「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury」、Pain 43:205-218(1990年)）。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導後、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後部二頭筋半腱様筋神経が、共通の坐骨神経から分岐する点からちょうど遠位の転子付近の部位を取り囲む結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、湾曲した、逆カッティングの３／８ミニニードルで神経に挿入し、背側から神経厚さの１／３から１／２が結紮内に保持されるよう強く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤を用いてこの創傷を閉じる。術後、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかける。偽処置のラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで薬剤投与直前、ならびに薬剤投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することにより動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。神経因性痛覚過敏の逆転のパーセンテージは、以下の通り定義される：
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏および触覚異痛症を引き起こす。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で手術を実施する。麻酔誘導後、３ｃｍ切開し、Ｌ４−Ｓ２のレベルで、棘突起から左のパラ棘筋を分離する。１対の小さな骨鉗子を用いてＬ６横突起を慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹針できつく結紮する。完全にうっ血したことを確認し、非吸収性の縫合糸、例えばナイロン縫合糸など、またはステンレススチールステープルを用いて創傷を縫合する。偽処置のラットには、脊髄神経（複数可）を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー乳酸溶液を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかけ、麻酔から回復するまで加温パッド上に保持する。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することによって、動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。以下に記載の通り、動物の侵害性の熱的刺激または触覚異痛症に対する反応を評価することもできる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、S.H.Kim、「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」、Pain 50(3):355-363(1992年)に記載されている。
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を測定する。ラットを穏やかに拘束し、その後足を小さな丸いプラットフォーム上に置き、段階的な方式で後足の背側の表面に点状の圧力を加える。後足にかかる最大重量を２５０ｇに設定し、足の完全な引っ込みとしてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつＰＷＴを測定し、影響のあった（同側、つまり傷と同じ側）後足のみを試験するか、または同側と反対側（非傷害の、つまり傷の反対側）の両方の後足を試験する。
温熱性痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を使用して、温熱性痛覚過敏を評価することができる。この試験に対して、後足の足底表面に加えた侵害性の熱の刺激に対する後足引っ込め反応潜時を、K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988)に記載されている技法に従い、足底の試験装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ｏｆ Ｉｔａｌｙから市販）を使用して測定する。最大曝露時間を３２秒に設定することによって、組織の損傷を回避し、あらゆる意図された、熱源からの足の引っ込めをエンドポイントとして取る。各時間点で、３つの反応潜時を測定し、平均する。影響のあった（同側の）足のみを試験するか、または同側と反対側の（非傷害の）の両方の足を試験する。
触覚異痛症の評価：触覚異痛症を評価するため、ワイヤーメッシュフロアの透明なプレキシグラス隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間の間慣らした。慣らした後、各ラットの影響のあった（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを差し出す。この一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が増加する６つのモノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に差し出す。各フィラメントを用いて、５回の試験を行うが、各試験は、約２分間離す。各差出しは、４〜８秒の間または侵害受容の引っ込め挙動が観察されるまで続ける。尻込みする、足を引っ込める、または足をなめることは、侵害受容の挙動反応と考えられる。
呼吸抑制の評価：呼吸抑制を評価するため、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、カニューレを介して血液試料を取る。薬剤投与前、次いで治療から１、３、５および２４時間後、血液試料を取る。動脈血液ガス分析装置（例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ ＶｅｔＳｔａｔ）を用いて、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析の標準的装置（例えば、D.Torbatiら、Intensive Care Med.(26):585〜591(2000)である。
胃の運動性の評価：１０ｍＬ／ｋｇの容量のビヒクル、対照化合物または被験物質を、強制経口投与で動物に与える。投与から１時間後、１０ｍＬ／ｋｇの容量のｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌ溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）をすべての動物に与える。投与から２時間後（炭末摂取から１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過剰摂取により動物を屠殺し、ｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌの通過を確認する。胃および小腸を慎重に取り除き、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上に、それぞれを置く。幽門とｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌが最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合点との間の距離と比較する。ｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌの通過を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。
医薬組成物
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする患者において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体の調節を必要とする任意の患者に投与することができる。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の有利な作用を経験し得る任意の動物を指す。一番のこのような動物は、哺乳動物、例えば、ヒトおよび伴侶動物であるが、ただし、本発明は、これらに限定されることを意図していない。
患者に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物は、医者によって決定された通りの任意の適切な経路により投与することができる。投与の方法として、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、口腔内、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与を挙げることができる。送達は、局部または全身のいずれかであってよい。特定の実施形態において、投与により、本発明の化合物は血流へと放出されることになる。
本発明の医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、多重顆粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多重顆粒剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ、徐放性製剤、坐剤、煙霧剤、スプレー剤の形態または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、本組成物は錠剤の形態である。別の実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的添加剤の他の例は、本明細書に参照により組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、1447-1676(Alfonso R.Gennaro編、第19版、1995年)に記載されている。
本発明の医薬組成物は、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含むことによって、動物への適切な投与のための形態を提供することが好ましい。このような薬学的添加剤は、賦形剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤などであってよい。薬学的添加剤は、水または油などの液体であってよく、これには、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。薬学的添加剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド性シリカ、ウレアなどであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、動物に投与する場合、薬学的に許容される添加剤は、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は、特に有用な添加剤である。生理食塩水溶液ならびにブドウ糖およびグリセロール水溶液も、液体の添加剤、特に注射用溶液剤に使用することができる。適切な薬学的添加剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含む。本発明の組成物は、必要に応じて、微量な量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口単位剤形を配合するために使用することができる薬学的に許容される担体および添加剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (1986年)に記載されている。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用に配合される。経口的に送達される本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性または油性溶液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってよい。本発明の化合物が経口の錠剤に取り込まれる場合、このような錠剤は、圧縮する、錠剤粉末にする、腸溶性にする、糖コーティングする、薄膜コーティングする、多重圧縮するまたは多層状にすることができる。
本発明の経口投与された化合物は、１種または複数の追加の薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなど、香味剤、例えばハッカ、冬緑油、またはサクランボなど、着色剤および保存料、ならびに安定剤などを含有することによって、安定した、医薬として味のよい剤形を提供することができる。固体経口剤形を作製するための技法および組成物が、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman、LachmanおよびSchwartz編、第2版)に記載されている。錠剤（圧縮および成型されたもの）、カプセル剤（硬質ゼラチンおよび軟質ゼラチン）および丸剤を作製するための技法および組成物はまた、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol編、第16版、Mack Publishing、Easton、PA 1980年)にも記載されている。液体経口剤形として、水性および非水性の溶液剤、乳剤、懸濁剤および溶液剤、ならびに／または非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁剤が挙げられ、これらは場合によって１種または複数の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、賦形剤、甘味料、着色剤、香味剤などを含有する。液体経口剤形を作製するための技法および組成物は、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、(Lieberman、RiegerおよびBanker編)に記載されている。
本発明の化合物が、注射（例えば、連続した点滴または大量瞬時投与）による非経口投与用に配合される場合、製剤は、油性または水性の媒体中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤の形態であってよく、そのような製剤は、薬学的に必要な添加剤、例えば１種または複数の安定化剤、懸濁剤、分散剤などをさらに含むことができる。本発明の化合物が、非経口的に注射される場合、これは、例えば、等圧の無菌の溶液剤の形態であってよい。本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するための散剤の形態であってもよい。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与のための医薬組成物に配合される。通常は、このような組成物は、無菌、等圧の水性緩衝液を含む。必要な場合、この組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を場合によって含むことによって、注射部位の疼痛を和らげることができる。一般的に、これら成分は、例えば、活性薬剤の含量を示したアンプルまたはサシェなどの密閉した容器内の凍結乾燥した乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形内に別々または一緒に混合して供給される。本発明の化合物を点滴で投与する場合、これは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ビンを用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射で投与する場合、投与前に成分が混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
本発明の化合物が吸入により投与される場合、これは、乾性煙霧剤、または水性または部分的に水性の溶液剤に配合することができる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソームに入れて送達することができる（Langer、Science、249:1527-1533(1990年)、およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、317-327および353-365(1989年)を参照されたい）。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入により、局所への塗布により（例えば、手術後の創傷包帯と関連させて）、注射により、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントとして、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質、例えば膜、例えばシアラスティック膜など、または繊維のものが挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、徐放性のシステムまたは持続放出性のシステムで送達することができる。徐放性または持続放出性の医薬組成物は、これらの非徐放性または非持続放出性の対応物により達成される結果よりも、さらに良い薬物治療を達成するという共通の目的を有することができる。一実施形態では、徐放性または持続放出性の組成物は、最短の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の最小量を含む。徐放性または持続放出性の組成物の利点として、薬剤活性の延長、投与回数の削減、およびコンプライアンスの増加が挙げられる。加えて、徐放性または持続放出性の組成物は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、本発明の化合物の血中濃度に有利な影響を与えることができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。
徐放性または持続放出性の組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速に生じる本発明の化合物の量を最初に直前に放出し、治療効果または予防効果のレベルを長時間に亘り維持する本発明の化合物の他の量を徐々におよび継続的に放出することができる。本発明の化合物は、体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するよう、代謝され、体から排泄される本発明の化合物の量に取って代わるような速度で、剤形から放出されることが可能である。有効成分の徐放または持続放出は、これだけに限らないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的状態もしくは化合物などを含めた様々な状態により刺激される可能性がある。
本発明による使用のための徐放性または持続放出性の手段は、当分野で知られているものから選択し得る。例として、それぞれが本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号および第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられるがこれらに限らない。このような剤形を使用することによって、異なる割合で所望の放出プロファイルを得るために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、多重顆粒剤、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組合せを使用して、徐放性または持続放出性の、１種または複数の有効成分を提供することができる。当分野で知られている、適切な徐放性または持続放出性の製剤は、本明細書中に記載されているものを含めて、本開示を考慮して、本発明の有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。Medical Applications of Controlled Release、Vol.2、Applications and Evaluation、R.S.LangerおよびD.L.Wise編、CRC Press(1984年)のGoodson、「Dental Applications」(pp.115-138)も参照されたい。Langer、Science 249:1527-1533(1990年)による概説で考察されている他の徐放性または持続放出性のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、Science 249:1527-1533(1990年)、Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987年)、Buchwaldら、Surgery 88:507(1980年)およびSaudekら、N.Engl.J.Med.321:574(1989年)）。別の実施形態では、ポリマー性物質を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise編、1974年)、Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(SmolenおよびBall編、1984年)、RangerおよびPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983年)、Levyら、Science 228:190(1985年)、Duringら、Ann.Neurol.25:351(1989年)およびHowardら、J.Neurosurg.71:105(1989年)）。さらに別の実施形態において、徐放性または持続放出性のシステムは、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳または消化管の近くに配置することもでき、したがって全身投与量のほんの一部しか必要としない。
錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の医薬組成物を、消化管での分解および吸収を遅らせるようにコーティングを行うことによって、長時間に亘る持続作用を提供することができる。浸透圧活性推進化合物（osmotically active driving compound）を包み込んでいる選択的透過膜もまた、経口投与の組成物に適切である。これら最近のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体をこの推進化合物が吸収し、膨潤して開口から薬剤または薬剤組成物を押し出す。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイルに対して、基本的に０次の送達プロファイルを提供することができる。時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなども使用することができる。経口用の組成物は、標準的添加剤、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどを含むことができる。一実施形態では、これらの添加剤は、医薬品のグレードである。
本発明の医薬組成物は、経口投与に適した単一の単位剤形、例えば、これだけに限らないが、徐放性または持続放出性に適応させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップおよびカプレット剤などを含む。
状態の治療または予防に有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床上の技法により決定することができる。加えて、インビトロおよび／またはインビボのアッセイを場合によって使用することにより、最適な投与量の範囲の特定に役立つことができる。使用する正確な投与量はまた、例えば、投与経路および治療する状態の程度に応じて決まることになり、医師の判断および／または各患者の状況に従い決定することができる。典型的な要素、例えば、中でも、治療している患者の体重、年齢、性別および健康状態（例えば、肝臓および腎機能）、治療すべき苦痛、症状の重症度、投与間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在および使用している特定の化合物などに応じて、投与は変わり得る。
適切な有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲とすることができるが、これらは通常、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５００ｍｇ、または一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇである。一実施形態では、有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約１００ｍｇ以下である。別の実施形態では、有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの本発明の化合物の範囲であり、別の実施形態では、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０２ｍｇから約５０ｍｇであり、別の実施形態では、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０２５ｍｇから約２０ｍｇである。
投与は、単一用量または分割した用量とすることができる。一実施形態では、状態が寛解するまで、約２４時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解まで約１２時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約８時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約６時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約４時間おきに有効投与量を投与する。本明細書中に記載されている有効投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２つ以上の本発明の化合物が投与される場合、有効投与量は、投与される総量に相当する。
μ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
δ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲ととすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
κ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬととすることができる。
ＯＲＬ−１受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防のための活性について、インビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用することによって、安全性および効力を実証することができる。本発明の特定の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、炎症性疼痛の治療のためのＥＤ５０を有することが予期される。本発明の特定の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、有意な鎮痛性および／または抗痛覚過敏を生じることが予期される。対照的に、モルヒネなどの従来のオピオイドの有効量を与えたラットからの血液試料では、酸素圧、酸素飽和およびｐＨが有意に減少する一方、二酸化炭素が有意に増加する。
本発明によると、それを必要とする患者において状態を治療または予防するための方法は、本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）に加えて第２の治療薬の有効量を患者に同時投与することをさらに含む。第２の治療薬の有効量は、既知であり得るか、または本開示および出版されている臨床研究を考慮して開業医により決定され得る。本発明の一実施形態において、状態（例えば、疼痛）の治療のために第２治療薬が動物患者に投与される場合、本発明の化合物（すなわち、第１治療薬）の最小有効量は、第２の治療薬が投与されない状況での最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態では、本発明の化合物および第２の治療薬は、追加的または相乗的に作用することによって、状態を治療または予防することができる。あるいは、第２の治療薬を使用することによって、第１の治療薬の投与の対象の状態とは異なる障害を治療または予防することができ、この障害は、本明細書中の上記に定義された状態であってもなくてもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量とを含む単一組成物として、第２の治療薬と共に同時に投与される。あるいは、本発明の化合物の有効量を含む組成物および第２の治療薬の有効量を含む第２の組成物が同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前または後に投与される。この実施形態では、第２の治療薬がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物が投与され、または本発明の化合物が、状態を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に、第２の治療薬が投与される。
第２の治療薬は、これらに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、ＵＩを治療もしくは予防するための薬剤、不安を治療もしくは予防するための薬剤、記憶障害を治療もしくは予防するための薬剤、肥満を治療もしくは予防するための薬剤、便秘を治療もしくは予防するための薬剤、咳を治療もしくは予防するための薬剤、下痢を治療もしくは予防するための薬剤、高血圧を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療もしくは予防するための薬剤、薬物乱用を治療もしくは予防するための薬剤、潰瘍を治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＤを治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療もしくは予防するための薬剤、嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療もしくは予防するための薬剤、脳卒中を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療もしくは予防するための薬剤、精神病を治療もしくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療もしくは予防するための薬剤、ＡＬＳを治療もしくは予防するための薬剤、認知障害を治療もしくは予防するための薬剤、片頭痛を治療もしくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための薬剤、ジスキネジーを治療もしくは予防するための薬剤、うつ病を治療もしくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であってよい。
本発明の組成物は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法により調製される。混和は、化合物（または誘導体）と薬学的に許容される担体または添加剤を混和するための既知の方法を用いて達成することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、有効量で組成物中に存在する。
以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法において通常、遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかである様々な条件およびパラメーターの適切な修正および適合は、本発明の趣旨および範囲内である。
化合物は、ＩＵＰＡＣシステムに従い命名される。例示目的のため、化合物の環原子は、以下に図解されている通り番号付けされている：
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−８ａ、１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン
（実施例）
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シクロプロピルメチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１０−メチル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン−１−オール（３）の調製
（ａ）出発化合物１７−シクロプロピルメチル−７α−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−４，５α−エポキシ−３，６−ジヒドロキシ−６α，１４α−エタノモルフィナン（２）を、ブプレノルフィン（１）（ＣＡＳ＃５２４８５−７９−７）から以下の通り調製した：
ブプレノルフィン（１）（１０．０ｇ、２１．５８ｍＭｏｌ）のＣＣｌ４（２１．７ｍｌ、２２４．５ｍＭｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液に、０℃で、ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４（３２０ｍｌ、１．０Ｍ、３２０ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃に２４時間加熱した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１０３ｇ）をゆっくりと、少しずつ加え、続いてＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）を加えることによって反応をクエンチした。２０分撹拌後、予備充填済みのＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃ−４０（１８ｇ）を介して、得られたスラリーを濾過した。得られた湿ったケーキをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で十分に洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾燥させ、１３．５ｇの粗製の化合物２を生成し、これをその後、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、純度＞９９％で、６．０３ｇの化合物２を生成した（６２．２％収率）。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.71 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.20 (bs, 1H), 5.14 (bs, 1H). 4.17 (s, 1H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.31-2.09 (m, 5H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.48-1.4 (m, 5H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.99-0.94 (m, 1H), 0.81-0.76 (m, 1H), 0.64-0.58 (m, 1H), 0.51-0.47 (m, 2H), 0.10-0.08 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４５４．１６［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４５３．６）。
ブプレノルフィン（１）は、遊離塩基（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｕｓｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．）としておよび塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）として市販されているか、またはこれは、例えば、ＷＯ２００７／０８１５０６またはMachara, A., et al., Adv. Synth. Catal 354:613-626 (2012)に記載の通り調製することができる。
（ｂ）ＤＭＳＯ（２．１ｍｌ、２８．７ｍＭｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、周囲温度で、塩化トリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）（２．７ｍｌ、２０．８ｍＭｏｌ）を加えた。３０分撹拌後、化合物２（１．５ｇ、３．３ｍＭｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍｌ）中溶液を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。周囲温度での２４時間の反応時間後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍｌ）の添加により反応をクエンチした時点で反応変換は約８５％であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することによって、２．７ｇの粗生成物を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、０．５２ｇの表題化合物３（３４．４％収率）を純度＞９９％で得た。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.70 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.03 (d, 1H). 4.78 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.63-2.62 (m, 1H), 2.37-2.01 (m, 8H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.45-1.23 (m, 5H), 1.15-1.02 (m, 11H), 0.81-0.73 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.11-0.08 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４６５．６）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シクロプロピルメチル−１２−エチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１０−メチル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン−１−オール（４）の調製
ＤＭＳＯの代わりにジプロピルスルホキシドを使用して、化合物３に対して実施例１に記載されている手順と同様に表題化合物４を調製した。カラムクロマトグラフィーの後、９６．１：３．９比の２つのエピマーの混合物として、オフホワイト色の固体として、１１７ｍｇ（５３．７％収率、＞９９．９純度）の化合物４を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.68 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.91 (bs, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.34-1.99 (m, 7H), 1.73-1.57 (m, 3H), 1.43-1.24 (m, 5H), 1.14-1.01 (m, 10H), 0.96-0.88 (m, 3H), 0.80-0.75 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.10-0.07 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４９３．７）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シクロプロピルメチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１０−メチル−１２−プロピル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン−１−オール（５）の調製
ＤＭＳＯの代わりにジブチルスルホキシドを使用して、化合物３に対して実施例１に記載されている手順と同様に表題化合物５を合成した。カラムクロマトグラフィーの後、９５．４：４．６比の２つのエピマー混合物として、オフホワイト色の固体として、２２７ｍｇ（８６．３％収率、９９．４純度）の化合物５を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.68 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.50 (bs, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.34-1.95 (m, 7H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.47-1.24 (m, 6H), 1.13-0.98 (m, 11H), 0.92-0.87 (m, 3H), 0.79-0.75 (m, 2H), 0.50-0.45 (m, 2H), 0.11-0.09 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝５０８．３［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：５０７．７）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シクロプロピルメチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１０−メチル−１２−フェニル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン−１−オール（６）の調製
ＤＭＳＯの代わりにジベンジルスルホキシドを使用して、化合物３に対して実施例１に記載されている手順と同様に表題化合物６を合成した。カラムクロマトグラフィーの後、９０．８：９．２比の２つのエピマーの混合物として、オフホワイト色の固体として、１９７ｍｇ（７０．４％収率、＞９９．９純度）の化合物６を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.50 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37-7-26 (m, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.90 (bs , 1H), 4.28 (d, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3-61-3.57 (m, 1H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 5H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.82-0.79 (m, 2H), 0.51-0.47 (m, 2H), 0.12-0.10 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：５４１．７）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１−ベンジルオキシ−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シクロプロピルメチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１０−メチル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン（７）の調製
化合物３（１．０ｇ、２．１５ｍＭｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８８ｇ、６．４５ｍＭｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）中懸濁液に、臭化ベンジル（０．３１ｍＬ、２．１５ｍＭｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で２４時間撹拌した。すべての揮発物を真空蒸留で除去した。この粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、純度９６．９％で、０．６６ｇの表題化合物７を得た（５４．５％収率）。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.45-7.42 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.25-5.13 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.97 (dd, 2H),2.88-2.80 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.36-1.96 (m, 7H), 1.69 (dd, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.14-0.99 (m, 11H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.12-0.08 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝５５６．３［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：５５５．８）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シクロプロピルメチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１−メトキシ−１０−メチル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン（８）の調製
臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを使用して、化合物７に対して実施例５に記載されている手順と同様に表題化合物８を合成した。カラムクロマトグラフィーの後で、白色の固体として、純度９８．８％で、４１８ｍｇ（４９．４％収率）の化合物８を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.70 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.01 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.33-2.00 (m, 7H), 1.70 (dd, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.14-1.02 (m, 11H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.11-0.09 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４７９．７）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シクロプロピルメチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１０−メチル−８ａ，１３ａ−エテノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン−１−オール（１１）の調製
（ａ）出発物質、１７−シクロプロピルメチル−７α−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−４，５α−エポキシ−３，６−ジヒドロキシ−６α，１４α−エテノモルフィナン（１０）を以下の通り調製した：
化合物１（ブプレノルフィン）ではなく、化合物９（ＣＡＳ＃１５５２０３−０５−７）（Schutz et al., Heterocycles 54:989-998 (2001)に記載の通り調製することができる）を使用して、化合物２に対して実施例１に記載されている手順と同様に化合物１０を合成した。カラムクロマトグラフィーの後、純度＞９９％で、２．６ｇの化合物１０（８９．７％）を得た。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.76 (bs, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.46 (bs, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.42-2.25 (m, 4H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 1H),1.13 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.99-0.94 (m, 1H), 0.83-0.81 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.15-0.13 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４５１．６）。
（ｂ）化合物２ではなく化合物１０を使用して、化合物３に対して実施例１に記載されている手順と同様に表題化合物１１を合成した。カラムクロマトグラフィーの後、白色の固体として、純度＞９９％で、１．３６ｇ（５０．９％収率）の化合物１１を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.60 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.43-2.37 (m, 4H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.91-0.81 (m, 2H), 0.55-0.49 (m, 2H), 0.17-0.13 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４６３．６）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シクロプロピルメチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１−メトキシ−１０−メチル−８ａ，１３ａ−エテノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン（１２）の調製
臭化ベンジルではなくヨウ化メチルおよび化合物３ではなく実施例７で調製した化合物１１を使用して、化合物７に対して実施例５に記載されている手順と同様に化合物１２を合成した。カラムクロマトグラフィーの後、白色の固体として、純度＞９９％で、３６０ｍｇ（８７．４％収率）の化合物１２を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.60 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (d, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.43-2.30 (m, 4H), 2.14 (dd, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.55-0.49 (m, 2H), 0.17-0.13 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４７７．６）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１−ベンジルオキシ−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−７−シクロプロピルメチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１０−メチル−８ａ，１３ａ−エテノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン（１３）の調製
化合物３ではなく実施例７で調製した化合物１１を使用して、化合物７に対して実施例５に記載されている手順と同様に化合物１３を合成した。カラムクロマトグラフィーの後、白色の固体として、純度＞９９％で、４２０ｍｇ（８７．７％収率）の化合物１３を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.19-5.03 (m, 3H), 4.90 (d, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.43-2.290 (m, 4H), 2.17-2.11 (m, 1H), ,2.03-1.85 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.91-0.82 (m, 2H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.11-0.12 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝５５４．３［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：５５３．７）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−７−アリル−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１０−メチル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン−１−オール（１７）の調製
ノルブプレノルフィンから出発して、出発物質、１７−アリル−７α−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−４，５α−エポキシ−３，６−ジヒドロキシ−６α，１４α−エタノモルフィナン（１６）を以下の通り２つのステップで調製した：
（ａ）１７−アリル−７α−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−６α，１４α−エタノモルフィナン（１５）の合成：
ノルブプレノルフィン（１４）（５．６ｇ、１３．５ｍＭｏｌ）とＮａＨＣＯ３（３．４ｇ、４０．６ｍＭｏｌ）のＤＭＡｃ（６０ｍｌ）中混合物に、周囲温度で臭化アリル（１．４ｍｌ、１６．３ｍＭｏｌ）を滴加した。Ｎ−アリル化の進行をＨＰＬＣでモニターした。６０℃で５時間の撹拌後、反応は完了した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に加えた。得られた白色懸濁液のｐＨを水性ＮＨ４ＯＨ（５ｍｌ、２９重量％）で９．０に調節した。周囲温度で２時間熟成後、懸濁液を濾過した。湿ったケーキを水で洗浄し（２×１０ｍｌ）、オーブン内で、Ｎ２のブリードと共に、真空下、５０℃で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、純度９６．５％で、５．９７ｇの化合物１５を得た（Marton, J., et al.、上記）（９７．２％収率）。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.69 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.82-5.70 (m, 1H), 5.20 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.68 (bs, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 3H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.33 (dt, 1H), 2.26-2.11 (m, 1H), 2.04-1.92 (m 1H), 1.84-1.66 (m, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.34-1.26 (m, 1H), 1.08-1.05 (m, 1H),1.03 (s, 9H), 0.74-0.62 (m, 1H)
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４５４．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４５３．３）。
ノルブプレノルフィン（１４）（ＣＡＳ＃７８７１５−２３−８）は、文献、例えば、ＷＯ２００７／０８１５０６またはMachara, A., et al.（上記）に記載の通り調製することができる。
（ｂ）１７−アリル−７α−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−４，５α−エポキシ−３，６−ジヒドロキシ−６α，１４α−エタノモルフィナン（１６）の合成：
化合物１ではなく化合物１５を使用して、化合物２の調製に対して実施例１に記載されている手順と同様に化合物１６を合成した。カラムクロマトグラフィーの後、４．０ｇの化合物１６（７５．８％）を純度９８．５％で得た。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.75 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.82-5.68 (m, 1H), 5.16 (dd, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.39 (dd, 1H), 2.21-2.05 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.28-1.16 (m, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４３９．２）。
（ｃ）化合物２ではなく化合物１６を使用して、化合物３の調製に対して実施例１に記載されている手順と同様に表題化合物１７を合成した。カラムクロマトグラフィーの後、白色の固体として、純度＞９９％で、１．２９ｇ（４９．０％収率）の化合物１７を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.71 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.18 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.07-3.00 (m, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.78-2.77 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.39-2.34 (dd, 1H), 2.31-2.28 (m, 2H), 2.24-1.95 (m, 4H), 1.73 (dd, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.39-1.35 (m, 1H), 1.15-1.04 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.81-0.70 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４５１．２）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−７−アリル−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１−メトキシ−１０−メチル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン（１８）の調製
臭化ベンジルではなくヨウ化メチルおよび化合物３ではなく化合物１７を使用して、化合物７の調製に対して実施例５に記載されている手順と同様に表題化合物１８を合成した。カラムクロマトグラフィー後、白色の固体として、純度＞９９％で３００ｍｇの化合物１８（５８％収率）を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.70 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.83-5.71 (m, 1H), 5.18 (dd, 1H), 5.09 (dd, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 3H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.28-1.94 (m, 5H), 1.71 (dd, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.82-0.71 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４６５．３）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−７−アリル−１−ベンジルオキシ−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１０−メチル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン（１９）の調製
化合物３ではなく化合物１７を使用して、化合物７の調製に対して実施例５に記載されている手順と同様に表題化合物１９を合成した。カラムクロマトグラフィーの後、白色の固体として、純度９７．７％で、５９０ｍｇ（９８％収率）の化合物１９を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.45-7.42 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 5.25-5.07 (m, 4H), 5.01 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.06-2.99 (m, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.35-1.96 (m, 5H), 1.71 (dd, 1H), 1.56 (bs, 2H), 1.43 (s, 3H), 4.41-1.32 (m, 1H), 1.13-1.05 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.80-0.74 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：５４１．３）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−７，１０−ジメチル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン−１−オール（２２）の調製
ノルブプレノルフィン（１４）から出発して、出発物質、７α−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−４，５α−エポキシ−３，６−ジヒドロキシ−７−メチル−６α，１４α−エタノモルフィナン（２１）を以下の通り２つのステップで調製した：
（ａ）１７−アリル−７α−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−６α，１４α−エタノモルフィナン（ＣＡＳ＃２２８５５０−３４−３）（２０）の合成：
ノルブプレノルフィン（１４）（５．６ｇ、１３．５ｍＭｏｌ）のＤＭＡｃ（６０ｍｌ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．４ｇ、４０．６ｍＭｏｌ）を加え、続いて周囲温度でヨウ化メチル（０．９３ｍｌ、１４．８５ｍＭｏｌ）を加えた。Ｎ−メチル化の進行をＨＰＬＣでモニターした。２４時間撹拌後、出発物質が消費され、反応は完了したとみなされた。反応混合物を水（１００ｍｌ）に加え、得られた白色懸濁液のｐＨを、水性ＮＨ４ＯＨ（５ｍｌ、２９重量％）で９．０に調節した。周囲温度で２時間熟成後、懸濁液を濾過した。湿ったケーキを水で洗浄し（２×１０ｍｌ）、オーブン内で、Ｎ２のブリードと共に、真空下、５０℃で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、純度９８．９％で、５．２１ｇの化合物２０を生成した（Husbands, S. M., et al.、上記）（９０．０％収率）。試料（５００ｍｇ）をカラムクロマトグラフィーでさらに精製することによって、白色の固体として、純度＞９９％で、３７４ｍｇ（７４％収率）の化合物２０を得た。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.69 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.10 (d, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.33-2.15 (m, 6H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.85-1.22 (m 4H), 1.35 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.17-1.05 (m, 1H),1.02 (s, 9H), 0.77-0.68 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４２７．３）。
（ｂ）７α−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−４，５α−エポキシ−３，６−ジヒドロキシ−１７−メチル−６α，１４α−エタノモルフィナン（２１）の合成：
化合物１ではなく化合物２０を使用して、化合物２の調製に対して実施例１に記載されている手順と同様に化合物２１を合成した。単離後、オフホワイト色の固体として、純度９２．７％で３．７６ｇの化合物２１（８２．５％）を得た。試料をカラムクロマトグラフィーでさらに精製することによって、白色の固体として、純度＞９９％で化合物２１を得た。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.72 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.48 (bs, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.19-1.79 (m, 6H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４１３．３）。
（ｃ）化合物２ではなく化合物２１を使用して、化合物３の調製に対して実施例１に記載されている手順と同様に表題化合物２２を合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製後、白色の固体として、純度９８．３％で、０．４５ｇ（１４．４％収率）の化合物２１を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.71 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27-1.86 (m, 4H), 1.72 (dd, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.17-1.1.06 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.84-0.70 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４２５．９［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４２５．３）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−１−メトキシ−７，１０−ジメチル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン（２３）の調製
臭化ベンジルではなくヨウ化メチルおよび化合物３ではなく化合物２２を使用して、化合物７の調製に対して実施例５に記載されている手順と同様に表題化合物２３を合成した。カラムクロマトグラフィー後、白色の固体として、純度＞９９％で、１６８ｍｇ（８１．３％収率）の化合物２３を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.70 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.12 (d, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.35-1.95 (m, 8H), 1.70 (dd, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.16-1.06 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.82-0.71 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４４０．０［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４３９．３）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１−ベンジルオキシ−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−７，１０−ジメチル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン（２４）の調製
化合物３ではなく化合物２２を使用して、化合物７の調製に対して実施例５に記載されている手順と同様に表題化合物２４を合成した。カラムクロマトグラフィー後、白色の固体として、純度９７．７％で、５９０ｍｇ（９８％収率）の化合物２４を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.45-7.42 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 5.25-5.07 (m, 4H), 5.01 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.06-2.99 (m, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.35-1.96 (m, 5H), 1.71 (dd, 1H), 1.56 (bs, 2H), 1.43 (s, 3H), 4.41-1.32 (m, 1H), 1.13-1.05 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.80-0.74 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：５４１．３）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｒ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ベンジル−１−ベンジルオキシ−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−７，１０−ジメチル−８ａ，１３ａ−エテノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン（２９）の調製
３−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−７α−（エタノン−２−イル）−６−メトキシ−１７−メチル−６α，１４α−エテノモルフィナン（２５）（ＣＡＳ＃１０２０２６７−１１−１）から出発して、出発物質、（Ｒ）−２−（１−ベンジルオキシ−１７−メチル−４，５α−エポキシ−６−ヒドロキシ−６α，１４α−エテノモルフィナン−７α−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール（２７）を、以下の通り２つのステップで調製した：
（ａ）（Ｒ）−２−［３−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−６−ヒドロキシ−１７−メチル−６α，１４α−エテノモルフィナン−７α−イル］−１−フェニルプロパン−２−オール（２６）および（Ｓ）−２−［３−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−６−ヒドロキシ−１７−メチル−６α，１４α−エテノモルフィナン−７α−イル］−１−フェニルプロパン−２−オール（２７）の合成：
シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）（１８７ｍＬ）とベンジル塩化マグネシウム（３９３ｍＬ、１．０Ｍ、０．３９モル）のジエチルエーテル中混合物に、ＴＨＦ（５１ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後、沈殿物が形成され、混合物を約０℃に冷却し、化合物２５（６０．０ｇ、０．１３モル）のＣＰＭＥ（１００ｍＬ）中溶液を３回に分けて加え、各添加の間に約３０分間の反応時間を設けた。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。３回目の添加後、化合物２５は消費され、反応は完了したとみなされた。
反応混合物を、０℃で水（３７５ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の混合物に注入し、層を分離した。水層をＣＰＭＥ（７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮することによって、琥珀色の油として、粗製の反応生成物を生成した。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、および真空下での溶離液の排除後、３５．０ｇ（４８．６％収率）の粗製の化合物２６（Ｒｆ＝０．５；３０％酢酸エチル／ヘキサン）および２４．１ｇ（３３．５収率）の粗製の化合物２７（Ｒｆ＝０．２；３０％酢酸エチル／ヘキサン）を得た。
エタノール（１．２Ｌ）からの再結晶化により、粗製の化合物２６を精製することによって、白色の固体として、純度＞９９％で、１８．５ｇの化合物２６を得た。1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 7.39-7.20 (m, 10H), 6.65 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 2H), 4.53 (d, 1H). 3.71 (s, 3H), 3.22 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.51 (d, 1H), 2.39-2.34 (m, 5H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝５５０．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：５４９．３）。化合物２６の立体化学もエックス線分析で確認した。
エタノール（０．２５Ｌ）からの再結晶化により、粗製の化合物２７（７．５ｇ）を精製することによって、白色の固体として、純度＞９９％で、３．８の化合物２７を得た。1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 7.41-7.15 (m, 10H), 6.67 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.61 (d, 1H). 3.83 (s, 3H), 3.23 (d, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.49-2.37 (m, 6H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.86 (dd, 1H), 1.00(dd, 1H), 0.83 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝５５０．２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：５４９．３）。化合物２７の立体化学もエックス線分析で確認した。
３−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−７α−（エタノン−２−イル）−６−メトキシ−１７−メチル−６α，１４α−エテノモルフィナン（２５）ＣＡＳ＃１０２０２６７−１１−１）は、文献、例えば、ＣＺ３００９９５Ｂ６またはＷＯ２００８／０４８９５７に記載の通り調製することができる。
（ｂ）（Ｒ）−２−（１−ベンジルオキシ−１７−メチル−４，５α−エポキシ−６−ヒドロキシ−６α，１４α−エテノモルフィナン−７α−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール（２８）の合成：
化合物１ではなく化合物２６を使用して、化合物２の調製に対して実施例１に記載されている手順と同様に化合物２８を合成した。単離後、純度＞９９％で４．２ｇの化合物２８（９７．９％）を得た。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.42-7.24 (m, 10H), 6.64 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.11 (bs, 1H), 3.16 (bs, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 2.76-2.2.63 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 5H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.99-0.93 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝５３６．３［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：５３５．３）。
（ｃ）化合物２ではなく化合物２８を使用して化合物３の調製に対して実施例１に記載されている手順と同様に表題化合物２９を合成した。カラムクロマトグラフィー後、白色の固体として、純度９４．６％で０．９２ｇ（２３．５％収率）の化合物２９を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.45-7.38 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 8H), 6.61 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.79-2.2.68 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 5H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01-0.94 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝５４８．３［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：５４７．３）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ベンジル−１−ベンジルオキシ−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−７，１０−ジメチル−８ａ，１３ａ−エテノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン（３１）の調製
化合物２８ではなく（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシ−１７−メチル−４，５α−エポキシ−６−ヒドロキシ−６α，１４α−エテノモルフィナン−７α−イル）−１−フェニルプロパン−２−オール（３０）を使用して、化合物２９の調製に対して実施例１６に記載されている手順と同様に表題化合物３１を合成することができる。
化合物２６ではなく化合物２７を使用して、化合物２８の調製に対して実施例１６に記載されている手順と同様に化合物３０を合成することができる。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｒ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ベンジル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−７，１０−ジメチル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン−１オール（３２）の調製
化合物２９（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）上で、５０℃で水素化した。反応の進行をＨＰＬＣでモニターすると、２４時間後にすべての出発物質２９が消費された。触媒を濾過で除去した。濾液を濃縮して残留物を得て、０．３８ｇの粗製の化合物３２を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（ヘキサン／アセトン２：１）、純度９５．０％で、０．１６ｇの表題化合物３２（３８．１％収率）を得た。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.30-7.26 (m, 5H), 6.71 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.48 (dd, 1H), 2.36-2.22 (m, 5H), 2.17-1.84 (m, 4H), 1.69 (dd, 1H), 1.42-1.32 (m, 4H), 1.25-1.07 (m, 3H), 0.90-0.78 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４６０．１２［Ｍ＝Ｈ］＋（計算値：４５９．６）。
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＲ，１０Ｓ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−１０−ベンジル−５，６，７，８，９，９ａ，１０，１３ｂ−オクタヒドロ−７，１０−ジメチル−８ａ，１３ａ−エタノ−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，３］ジオキシノ［４，５−ｇ］イソキノリン−１オール（３３）の調製
化合物２９ではなく化合物３１を使用して、化合物３２の調製に対して実施例１８に記載されている手順と同様に表題化合物３３を合成することができる。
以下の表は、μ−およびκ−オピオイド受容体における本発明の代表的化合物の結合および活性応答の効力についての結果を提供している。機能的アッセイにおける結合親和力（Ｋｉ値として示されている）および活性応答（ＥＣ５０およびＥｍａｘ値として示されている）を上記に記載のように測定した。ブプレノルフィンに対しても、対応する値が参照のため提供されている。
表１のインビトロ試験結果は、本発明の化合物がμ−および／またはκ−オピオイド受容体に対して高い結合親和力を一般的に有し、これらの化合物は、部分的アゴニストからフルアゴニストまでのアゴニストとしてこれらの受容体を活性化することを示している。したがって、本発明の化合物は、μ−およびκ−オピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するのに有用であることが予期される。
化合物３、１１、１７、１８、２２、２３、および３２はまた、δ−オピオイド受容体活性も示し、化合物３、１１、１７、２２、２３および３２は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｅｍｅｒ（登録商標）リガンド結合および細胞アッセイにおいてＯＲＬ−１受容体活性を示している。
ここまで本発明を完全に記載してきたが、当業者であれば、本発明は、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、広い、および同等の範囲の条件、配合および他のパラメーターで実施することができることを理解されたい。
本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている本発明の明細および実施を考察することによって、当業者には明白となろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないとみなし、本発明の実際の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲により示されるものとする。
本明細書中に引用されたすべての特許、特許出願および出版物は、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれている。

Claims (32)

  1. 式Ｉの化合物：
    （式中、
    ＧはＲ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、該ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されており、
    Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
    Ｒ２は、
    （ａ）水素、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
    （ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
    Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
    Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
    は単結合または二重結合である）
    または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  2. 式ＩＩまたは式ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物：
    （式中、
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
    Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
    Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５および
    は請求項１で定義された通りである）
    または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  3. 式ＩＶを有する請求項１または２に記載の化合物：
    （式中、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ５および
    は請求項１で定義された通りである）
    または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  4. 式Ｖまたは式ＶＩを有する請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物：
    （式中、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ５および
    は請求項２で定義された通りである）
    または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  5. 式ＶＩＩを有する請求項１または２に記載の化合物：
    （式中、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ５および
    は請求項１で定義された通りである）
    または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  6. 式ＶＩＩＩまたは式ＩＸを有する請求項１または２に記載の化合物：
    （式中、Ｇ、Ｒ １ 〜Ｒ ５ および
    は請求項２で定義された通りである）
    または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  7. a)ＧがＲ１である、または、
    b)ＧがＰＧである、
    ここで、ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ベンゾイル、（ベンジルオキシ）カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびシリルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  8. ＰＧが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されているベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−イソプロピルシリルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  9. i)Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルである、または、
    ii)Ｒ２が非置換のＣ２〜６アルケニルまたは非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｒ ２ が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ １〜４ ）アルキル、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １〜４ ）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ １〜４ アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ １〜４ ）アルキル、シクロブチル（Ｃ １〜４ ）アルキル、シクロペンチル（Ｃ １〜４ ）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ １〜４ ）アルキルである、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  11. Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｒ ３ およびＲ ４ が、水素、Ｃ １〜６ アルキル、およびＣ ２〜６ アルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ ２〜６ アルケニル基が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  13. Ｒ ３ およびＲ ４ が両方とも非置換のＣ １〜６ アルキルである、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  14. Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  15. Ｒ ５ が、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、Ｃ ３〜７ シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  16. Ｒ ５ が、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ３〜７ シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、フェニル、ナフチル、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ １〜４ ）アルキル、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １〜４ ）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ １〜４ アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  17. Ｒ ５ が水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはフェニルである、請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  18. ＧがＲ１であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルである、式Ｘ：
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５および
    は請求項２で定義された通りである）
    を有する、請求項１、３および４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  19. a)式ＸＩまたは式ＸＩＩ：
    （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、およびＲ ５ は請求項２で定義された通りである）
    を有する、及び／又は、
    b)Ｒ １ が水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはベンジルであり、
    Ｒ ２ が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ １〜４ ）アルキル、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １〜４ ）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ １〜４ アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ ２〜６ アルケニル、シクロプロピル（Ｃ １〜４ ）アルキル、シクロペンチル（Ｃ １〜４ ）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ １〜４ ）アルキルであり、
    Ｒ ５ が水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはフェニルである、
    請求項１８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  20. からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  21. 請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
  22. ３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識した、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  23. 請求項２２に記載の放射標識した化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を使用して、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をインビトロでスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いて錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、インビトロ方法。
  24. 医薬組成物を調製する方法であって、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、方法。
  25. 疼痛、便秘、下痢、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状の治療のための医薬品の調製における、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
  26. 前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項２５に記載の使用。
  27. 前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項２６に記載の使用。
  28. 請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。
  29. 式Ｉを有する、請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
    式ＸＩＸの化合物を、
    （Ｒ５ＣＨ２）２ＳＯ（式中、
    Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）と、
    ハロゲン化トリアルキルシリルおよび非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式Ｉの化合物を得るステップを含む、方法。
  30. a)前記（Ｒ ５ ＣＨ ２ ） ２ ＳＯが、ジメチルスルホキシド、ジ（ｎ−プロピル）スルホキシド、ジ（ｎ−ブチル）スルホキシド、およびジベンジルスルホキシドからなる群から選択され、
    b)ハロゲン化トリアルキルシリルが、塩化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシリル、またはこれらの組合せからなる群から選択され、
    c)溶媒がテトラヒドロフランである、及び／又は、
    d)周囲温度で行われる、請求項２９に記載の方法。
  31. a)Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、
    b)Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニル基が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、
    c)ＧがＲ１である、及び／又は、
    d)Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、フェニル、ナフチル、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. 式ＸＶの化合物：
    が得られる、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の方法。
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