ES2619636T3

ES2619636T3 - 1,3-dioxanomorfidas y 1,3-dioxanocodidas

Info

Publication number: ES2619636T3
Application number: ES13779344.4T
Authority: ES
Inventors: Helge A. Reisch
Original assignee: Rhodes Technologies Inc
Current assignee: Rhodes Technologies Inc
Priority date: 2012-08-27
Filing date: 2013-08-27
Publication date: 2017-06-26
Anticipated expiration: 2033-08-27
Also published as: AU2013308174B2; JP5982063B2; WO2014033530A1; IL237068A; CA2881034A1; US20140057932A1; EP2888267B1; MX2015002755A; JP2015526500A; EP2888267A1; AU2013308174A1; US9315514B2

Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: G es R1 o un grupo protector de hidroxilo PG; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclo) alquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, en el que sus porciones cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, y alcoxicarbonilo; R2 es (a) hidrógeno, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, o carboxamido; o (b) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo, (heterociclo) alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (arilalcoxi) carbonilo, o (heteroarilalcoxi) carbonilo, cualquiera de los cuales que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, y alcoxicarbonilo; R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo, (heterociclo) alquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, en el que cualquiera de los cuales, cuando es distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, y alcoxicarbonilo; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo, (heterociclo) alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en el que cualquiera de los cuales, cuando es distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, y alcoxicarbonilo; y es un enlace sencillo o un doble enlace.

Description

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6 miembros, tal como 4-morfolinilalquilo (C1-4).

Grupos arilalquilo adecuados para R1 incluyen grupos aril alquilo (C1-4) en los que la porción arilo está opcionalmente sustituida con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, y alcoxicarbonilo; y preferentemente opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), carboxi, y alcoxicarbonilo C1-4. En otra forma de realización, R1 es arilo C6-10 alquilo (C1-4) sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), carboxi, y alcoxicarbonilo C1-4. En otra forma de realización, R1 es bencilo, fenetilo, o naftilmetilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, flúor, bromo, yodo, cloro, trifluorometilo, amino, metilamino, dimetilamino, carboxi, metoxicarbonilo, y etoxicarbonilo. En otra forma de realización, R1 es arilo C6-10 alquilo (C1-4) no sustituido, tal como bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, naftilmetilo, 2-naftiletilo, 3-naftilpropilo, y 4-naftilbutilo; normalmente bencilo y fenetilo, y especialmente bencilo.

Los grupos heteroarilalquilo adecuados para R1 incluyen grupos heteroarilalquilo (C1-4) en los que la porción heteroarilo está opcionalmente sustituida con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, y alcoxicarbonilo; y preferentemente opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), carboxi, y alcoxicarbonilo C1-4. En otra forma de realización, R1 es heteroarilalquilo (C1-4) de 5 o 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C14), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), carboxi, y alcoxicarbonilo C1-4; y normalmente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-2), amino, alquilamino C1-2, dialquilamino (C1-2), carboxi, y alcoxicarbonilo C1-2. En otra forma de realización, R1 es heteroarilalquilo (C1-4) de 5 o 6 miembros que contiene N, y especialmente heteroarilalquilo (C1-2), tal como piridinilmetilo (piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo o piridin-4-ilmetilo), en el que la porción heteroarilo está sustituida con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, flúor, bromo, yodo, cloro, trifluorometilo, amino, metilamino, dimetilamino, carboxi, metoxicarbonilo, y etoxicarbonilo. En otra forma de realización, R1 es heteroarilalquilo (C1-4) no sustituido de 5 o 6 miembros que contiene N, y especialmente heteroarilalquilo (C1-2), tal como piridinilmetilo (piridin2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo o piridin-4-ilmetilo).

En otra forma de realización, los compuestos de la invención son compuestos de una cualquiera de las Fórmulas I-IX, en las que R2 es hidrógeno, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, o carboxamido. En este aspecto de la invención, preferentemente R2 es hidrógeno, ciano, alcoxicarbonilo C1-4, -CONH2, -CON(H)-alquilo C1-4, -CON(alquilo C1-4)2, o CON(H)Ph.

En otra forma de realización, los compuestos de la invención son compuestos de una cualquiera de las Fórmulas I-IX, en las que R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo, (heterociclo) alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (arilalcoxi) carbonilo, o (heteroarilalcoxi) carbonilo, cualquiera de los cuales que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, y alcoxicarbonilo. Compuestos útiles incluyen aquellos en los que R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-7 alquilo (C1-4), cicloalquenilo C3-7 alquilo (C1-4), heterocicloalquilo (C1-4) de 5 o 6 miembros, arilalquilo (C1-4), heteroarilalquilo (C1-4) de 5 o 6 miembros, arilo alcoxi (C1-4) carbonilo, o heteroarilo alcoxi (C1-4) carbonilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, y alcoxicarbonilo. En otra forma de realización, R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, (cicloalquil) C3-7 alquilo (C1-4), (cicloalquenilo) C3-7 alquilo (C1-4), heterocicloalquilo (C1-4) de 5 o 6 miembros, arilo C610 alquilo (C1-4), heteroarilalquilo (C1-4) de 5 o 6 miembros, arilo C6-10 alcoxicarbonilo (C1-4), heteroarilo C6-10 alcoxicarbonilo (C1-4) de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), carboxi, y alcoxicarbonilo C1-4, y preferentemente opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonilo, y etoxicarbonilo. En otra forma de realización, R2 es (cicloalquil) C3-7 alquilo (C1-4) o (cicloalquenilo) C3-7 alquilo (C1-4), y especialmente (cicloalquil) C3-7 alquilo (C1-4), tal como ciclopropilalquilo (C1-4), ciclopentilalquilo (C1-4), o ciclohexilalquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), carboxi, y alcoxicarbonilo C1-4, y preferentemente opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonilo, y etoxicarbonilo. En otra forma de realización, R2 es (ciclopropil) metilo, 2-(ciclopropil) etilo o 3-(ciclopropil) propilo no sustituido.

En otra forma de realización, los compuestos de la invención son compuestos de una cualquiera de las Fórmulas I,

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y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R1 y R5 son como se define para la Fórmula XIII. En otra forma de realización, los compuestos de la invención son compuestos de Fórmula XIII, en la que

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enlace doble, representados por la Fórmula XV:

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y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R1 y R5 son como se define para la Fórmula XIII.

En otra forma de realización, los compuestos de la invención son compuestos de una cualquiera de las Fórmulas XIII-XV, en las que R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, o bencilo; y R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, o fenilo; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

10 En otra forma de realización, los compuestos de la invención son compuestos de una cualquiera de las Fórmulas XIII-XV, en las que R2 es alquenilo C2-6 no sustituido o ciclopropilalquilo (C1-4) no sustituido, y R1 y R5 son como se han definido anteriormente para las Fórmulas XIII-XV.

En otra forma de realización, los compuestos de la invención incluyen:

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En otra forma de realización, los compuestos de la invención son compuestos de una cualquiera de las Fórmulas I-IX, en las que G es un grupo protector de hidroxilo PG.

En otra forma de realización, los compuestos de la invención están representados por la Fórmula XVI:

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en la que R2-R5 y Definiciones adecuadas y preferibles para R2-R5 son las descritas anteriormente para los compuestos de una cualquiera de las Fórmulas I-IX.

En otra forma de realización, los compuestos de la invención están representados por la Fórmula XVII:

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en la que R2-R5 y

imagen10son como se define para la Fórmula I anterior y PG es un grupo protector de hidroxilo. Definiciones adecuadas y preferibles para R2-R5 son las descritas anteriormente para los compuestos de una cualquiera de las Fórmulas I-VI.

En otra forma de realización, los compuestos de la invención están representados por la Fórmula XVIII:

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en la que R5y

imagen10son como se define para la Fórmula I anterior y PG es un grupo protector de hidroxilo. Definiciones adecuadas y preferibles para R5 son las descritas anteriormente para los compuestos de una cualquiera de las Fórmulas I-VI y XII-XV.

Grupos protectores de hidroxilo adecuados para PG son bien conocidos e incluyen, por ejemplo, cualquier grupo protector de hidroxilo adecuado desvelado en Wuts, PGM & Greene, TW, Protective Groups in Organic Synthesis de Greene, 4ª Ed., Pp. 16-430 (J. Wiley & Sons, 2007), incorporado en su totalidad en este documento por referencia. El término "grupo protector de hidroxilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo que bloquea (es decir, protege) la funcionalidad hidroxi mientras se llevan a cabo las reacciones sobre otros grupos funcionales o partes de la molécula. Los expertos en la técnica estarán familiarizados con la selección, unión, y escisión de los grupos protectores y apreciarán que en la técnica son conocidos muchos grupos protectores diferentes, y la idoneidad de un grupo protector o de otro que depende del esquema sintético particular previsto. Los grupos protectores de hidroxi adecuados generalmente se pueden introducir y retirar de forma selectiva utilizando condiciones de reacción suaves que no interfieren con otras partes de los compuestos en cuestión. Estos grupos protectores pueden introducirse o retirarse en una etapa conveniente usando métodos conocidos en la técnica. En la técnica se conocen las propiedades químicas de tales grupos, los métodos para su introducción y eliminación y se pueden encontrar, por ejemplo, en Greene, TW y Wuts, PGM, arriba. Grupos protectores de hidroxi adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n.º 5.952.495, Solicitud Pub. de patente de Estados Unidos n.º 2008/0312411, WO 2006/035195 y WO 98/02033, que se incorporan en su totalidad en el presente documento. Grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen los grupos metoximetilo, tetrahidropiranilo, tercbutilo, alilo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acetilo, pivaloílo, benzoílo, bencilo (Bn), y el grupo pmetoxibencilo.

Será evidente para una persona expertos en la técnica a la vista de esta divulgación que ciertos grupos incluidos en las definiciones de R1 y PG se solapan, tal como terc-butilo, bencilo, etc., y, por lo tanto, ciertos compuestos de la invención que tienen grupos R1 que actúan como grupos protectores de hidroxilo pueden ser farmacéuticamente activos tal como se describe en el presente documento.

En una forma de realización, el grupo protector de hidroxilo PG se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, acilo, sililo, y carbonato, cualquiera de los cuales que están opcionalmente sustituidos.

En otra forma de realización, el grupo protector de hidroxilo PG es un grupo alquilo, normalmente un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y adecuadamente metilo o terc-butilo no sustituido.

En otra forma de realización, el grupo protector de hidroxilo PG es un grupo arilalquilo. Los grupos arilalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, un grupo bencilo no sustituido, grupos bencilo sustituidos, tales como pmetoxibencilo, y naftilmetilo.

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decir, que contienen uno o dos dobles enlaces) que contienen de uno a tres anillos que tienen de cuatro a doce átomos de carbono (es decir, cicloalquenilo C4-C12) o el número de átomos de carbono designado. En una forma de realización, el cicloalquenilo tiene uno o dos anillos. En otra forma de realización, el cicloalquenilo es un cicloalquenilo C3-C8. En una forma de realización, el grupo cicloalquenilo contiene un doble enlace. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo que contienen un doble enlace incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo y ciclodecenilo. En otra forma de realización, el grupo cicloalquenilo contiene dos dobles enlaces. Preferentemente, los grupos cicloalquenilo que contienen dos dobles enlaces tienen de cinco a doce átomos de carbono (es decir, cicloalcadienilo C5-C12). Grupos cicloalquenilo ejemplares que tienen dos dobles enlaces incluyen ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo, ciclooctadienilo, ciclononadienilo, y ciclodecadienilo.

Grupos alquenilo útiles se seleccionan entre grupos alquenilo C2-6 de cadena lineal y de cadena ramificada, preferentemente alquenilo C2-4. Grupos alquenilo C2-6 típicos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, secbutenilo, pentenilo, y hexenilo. Grupos alquenilo C2-4 típicos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, y secbutenilo.

Los grupos alquinilo útiles se seleccionan entre grupos alquinilo C2-6 de cadena lineal y de cadena ramificada, preferentemente alquinilo C2-4. Grupos alquinilo C2-6 típicos incluyen grupos etinilo, propinilo, butinilo, 2-butinilo, pentinilo, y hexinilo. Grupos alquinilo C2-4 típicos incluyen grupos etinilo, propinilo, butinilo, y 2-butinilo.

Grupos haloalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con uno o más de flúor, cloro, bromo o yodo (por ejemplo, grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, y triclorometilo).

Grupos hidroxialquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, tales como grupos monohidroxialquilo y dihidroxialquilo (por ejemplo, grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo, y especialmente hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2-hidroxi-1metilpropilo, y 1,3-dihidroxiprop-2-ilo).

Grupos alcoxi útiles incluyen oxígeno sustituido con uno de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, terc-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi y deciloxi).

Grupos alcoxialquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos alcoxi mencionados anteriormente (por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, propoximetilo, iso-propoximetilo, 2-propoxietilo, 3propoxipropilo, butoximetilo, terc-butoximetilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, y pentiloximetilo).

Grupos haloalcoxi útiles incluyen oxígeno sustituido con uno de los grupos haloalquilo C1-10 mencionados anteriormente (por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi).

Grupos (cicloalquil) alquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos cicloalquilo mencionados anteriormente (por ejemplo, (ciclopropil) metilo, 2(ciclopropil) etilo, (ciclopropil) propilo, (ciclobutil) metilo, (ciclopentil) metilo y (ciclohexil) metilo).

Grupos (cicloalquenil) alquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos cicloalquenilo mencionados anteriormente (por ejemplo, (ciclobutenilo) metilo, 2-(ciclobutenilo) etilo, (ciclobutenilo) propilo, (ciclopentenilo) metilo, (ciclohexenilo) metilo, y (ciclopentadienilo) metilo).

Grupos arilo útiles son arilo C6-14, especialmente arilo C6-10. Grupos arilo C6-14 típicos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo, y fluorenilo, más preferentemente grupos fenilo, naftilo, y bifenilo.

Grupos ariloxi útiles incluyen oxígeno sustituido con uno de los grupos arilo mencionados anteriormente (por ejemplo, fenoxi).

Los grupos arilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente (por ejemplo, bencilo y fenetilo).

Grupos aralquiloxi o arilalcoxi útiles incluyen oxígeno sustituido con uno de los grupos arilalquilo mencionados anteriormente (por ejemplo, benciloxi).

Grupos (arilalcoxi) carbonilo útiles incluyen un grupo carbonilo sustituido con cualquiera de los grupos arilalcoxi mencionados anteriormente (por ejemplo, (benciloxi) carbonilo).

El término "heteroarilo" o "heteroaromático", como se emplea en el presente documento, se refiere a grupos que

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anteriormente (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, y pentiloxicarbonilo).

Grupos arilcarbonilo útiles incluyen un grupo carbonilo sustituido con cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente (por ejemplo, benzoílo).

Grupos alquilcarboniloxi o aciloxi útiles incluyen oxígeno sustituido con uno de los grupos alquilcarbonilo mencionados anteriormente.

Grupos alquilcarbonilamino o acilamino útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilcarbonilo mencionados anteriormente unidos a un nitrógeno amino, tales como metilcarbonilamino.

Tal como se usa en el presente documento, el término "carboxamido" se refiere a un radical de fórmula C(=O)NR13R14, en la que R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido. Grupos carboxamido ejemplares incluyen -CONH2, -CON(H)CH3, CON(CH3)2, y -CON(H)Ph.

Grupos alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo útiles son cualquiera de los grupos carboxamido mencionados anteriormente, en los que R13 es H y R14 es alquilo C1-10 o en el que R13 y R14 cada uno se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-10, respectivamente.

Tal como se usa en el presente documento, el término "sulfonamido" se refiere a un radical de fórmula -SO2NR15R16, en la que R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido. Grupos sulfonamido ejemplares incluyen -SO2NH2, -SO2N(H)CH3, y -SO2NPh(H).

Grupos mercaptoalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con un grupo -SH.

Tal como se usa en el presente documento, el término "carboxi" se refiere a -COOH.

Grupos carboxialquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con -COOH.

Tal como se usa en el presente documento, los términos "hidroxilo" o "hidroxi" se refieren a -OH.

Tal como se usa en el presente documento, el término "ciano" se refiere a -CN.

Tal como se usa en el presente documento, el término "ureido" se refiere a -NH-C(=O)-NH2.

Tal como se usa en el presente documento, el término "azido" se refiere a -N3.

El término "temperatura ambiente", como se usa en este documento significa la temperatura del entorno. La temperatura ambiente en el interior es la misma que la temperatura de una sala, que es de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 25 ºC.

El término "aproximadamente", como se usa en el presente documento en relación con una cantidad medida, se refiere a variaciones normales en la cantidad medida, como era de esperar por el experto en la técnica que realiza la medición y ejerce un nivel de atención en consonancia con el objetivo de la medición y la precisión del equipo de medición. Por lo general, el término "aproximadamente" incluye el número recitado ± 10 %. Por lo tanto, "aproximadamente 10" significa de 9 a 11.

Tal como se usa en el presente documento, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo que puede estar no sustituido o sustituido.

Los sustituyentes opcionales sobre grupos opcionalmente sustituidos, cuando no se indique lo contrario, incluyen uno o más grupos, por lo general 1, 2, o 3 grupos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, haloalquilo (C1-6), arilo, heterociclo, cicloalquilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo (C1-6), arilo alquenilo (C2-6), arilalquinilo (C2-6), cicloalquilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo (C1-6), hidroxi alquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), carboxi alquilo (C1-6), alcoxi alquilo (C1-6), nitro, amino, ureido, ciano, alquilcarbonilamino, hidroxi, tiol, alquilcarboniloxi, ariloxi, aralquiloxi (C1-6), carboxamido, sulfonamido, azido, alcoxi C1-6, haloalcoxi (C1-6), carboxi, aminocarbonilo, (=O), y grupos mercaptoalquilo (C1-6) mencionados anteriormente. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen halo, haloalquilo (C1-6), hidroxi alquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi (C1-6), y amino.

Los compuestos de la invención abarcan todas las sales de los compuestos descritos de Fórmulas I-XVIII. La presente invención incluye, preferentemente, todas las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos y sales básicas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalinotérreos tales

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Los compuestos marcados isotópicamente de la invención, así como sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, se pueden utilizar como radioligandos para detectar la unión de los compuestos a un receptor opioide. Por ejemplo, un compuesto radiomarcado de la invención se puede utilizar para caracterizar la unión específica de un compuesto de ensayo o candidato al receptor. Los ensayos de unión que utilizan tales compuestos radiomarcados pueden proporcionar una alternativa in vitro a la experimentación con animales para la evaluación de las relaciones estructura química-actividad. Por ejemplo, el ensayo del receptor se puede realizar a una concentración fija de un compuesto marcado de la invención y a concentraciones crecientes de un compuesto de ensayo en un ensayo de competición. En una forma de realización no limitante, la presente invención proporciona un método para el cribado de un compuesto candidato para la capacidad de unirse a un receptor opioide, que comprende a) la introducción de una concentración fija del compuesto radiomarcado al receptor en condiciones que permiten la unión del compuesto radiomarcado al receptor para formar un complejo; b) la evaluación del complejo con un compuesto candidato; y c) la determinación de la unión del compuesto candidato a dicho receptor.

Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas, tales como epímeros. La presente invención pretende abarcar el uso de todas estas formas posibles, así como sus formas racémicas y resueltas y mezclas de las mismas. Los enantiómeros individuales se pueden separar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica a la vista de la presente divulgación. Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que incluyan tanto isómeros geométricos E como Z. También está previsto que todos los tautómeros estén englobados por la presente invención.

Tal como se usa en el presente documento, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren solo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares uno del otro (diastereoisómeros).

El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes.

El término "epímero" se refiere a diastereómeros que tienen configuración opuesta en solo uno de dos o más centros estereogénicos tetraédricos presentes en las respectivas entidades moleculares.

El término "centro estereogénico" es un átomo que porta grupos de tal manera que un intercambio de cualquiera de los dos grupos conduce a un estereoisómero.

Los términos "enantiómero" y "enantiomérico" se refieren a una molécula que no se puede superponer sobre su imagen especular y por lo tanto es ópticamente activa, en el que el enantiómero hace girar el plano de la luz polarizada en una dirección y su compuesto imagen especular hace girar el plano de la luz polarizada en la dirección opuesta.

El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y cuya mezcla es ópticamente inactiva.

El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.

Los términos "un" y "una" se refieren a uno o más.

El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a la administración de una terapia en una cantidad, manera o modo eficaces para mejorar una afección, síntoma o parámetro asociado con un trastorno o para prevenir la progresión de un trastorno, ya sea a un grado estadísticamente significativo o en un grado detectable para un experto en la técnica. Una cantidad, manera o modo eficaces puede variar en función del sujeto y se puede adaptar al paciente.

Términos abiertos, tales como "incluir", "que incluye", "contener", "que contiene" y la similares significan "que comprende".

Tal como se usa en el presente documento, los compuestos que se unen a receptores e imitan los efectos reguladores de ligandos endógenos se definen como "agonistas". Los compuestos que se unen a receptores y solo son parcialmente eficaces como agonistas se definen como "agonistas parciales". Los compuestos que se unen a un receptor, pero no producen efecto regulador, sino que más bien bloquean la unión de ligandos al receptor se definen como "antagonistas". (Ross y Kenakin, "Cap. 2: Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect", pp. 31-32, en Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 10ª Ed. (J. G. Hardman, L. E. Limbird y A. Goodman-Gilman eds., 2001)).

En ciertas formas de realización, el compuesto de la invención es un agonista en uno o más del receptor μ, δ y/o κ. En ciertas formas de realización no limitantes, el compuesto de la invención produce menos efectos secundarios y/o efectos secundarios menos graves que los compuestos opioides analgésicos disponibles actualmente cuando se administra en dosis que producen niveles equivalentes de analgesia y/o anti-hiperalgesia.

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En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con al menos otro agente terapéutico. El otro agente terapéutico puede ser, pero no se limita a, agonista μ-opioide, un analgésico no opioide, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un inhibidor de la Cox-II, un antiemético, un bloqueador βadrenérgico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un bloqueador de los canales de Ca2+, un agente anticancerígeno,

o una mezcla de los mismos.

Los compuestos de la invención se unen de forma muy potente a los receptores opioides μ y/o κ y/o δ así como al receptor ORL-1. Los compuestos de la invención pueden ser moduladores de los receptores opioides μ y/o κ y/o δ, y por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden utilizar/administrar para tratar, o mejorar, o para la profilaxis del dolor.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención son antagonistas de los receptores opioides μ y/o κ.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención son agonistas parciales de los receptores opioides μ y/o κ.

En otras formas de realización, los compuestos de la invención son agonistas de los receptores opioides μ y/o κ.

Los compuestos de la invención que son antagonistas del receptor μ-opioide o agonistas de receptor κ-opioide, o de ambos, se pueden utilizar/administrar para tratar o mejorar el estreñimiento. Los compuestos de la invención que son agonistas de receptor μ-opioide se pueden utilizar/administrar para tratar o mejorar la diarrea.

El dolor agudo incluye, pero no se limita a, dolor perioperatorio, dolor postoperatorio, dolor post-traumático, dolor relacionado con enfermedad aguda, y dolor relacionado con procedimientos diagnósticos, manipulaciones ortopédicas, e infarto de miocardio. Dolor agudo en el contexto perioperatorio incluye el dolor debido a una enfermedad preexistente, el procedimiento quirúrgico, por ejemplo, asociado a drenajes, sondas de pecho o nasogástricas, o complicaciones, o una combinación de fuentes relacionadas con la enfermedad y con el procedimiento. El dolor crónico incluye, pero no se limita a, dolor inflamatorio, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor artrósico asociado a cáncer metastático, neuralgia trigeminal, neuralgia aguda herpética y postherpética, neuropatía diabética, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, distrofia simpática refleja, fibromialgia, gota, dolor del miembro fantasma, dolor por quemadura, y otras formas de neuralgia, y síndromes de dolor neuropático e idiopático.

El dolor crónico o dolor neuropático es un estado de enfermedad heterogénea con una etiología poco clara. En el dolor crónico, el dolor puede estar mediado por múltiples mecanismos. Este tipo de dolor surge generalmente por una lesión en el tejido nervioso periférico o central. Los síndromes incluyen dolor asociado con lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, dolor fantasma, causalgia, y distrofia simpática refleja y dolor lumbar. El dolor crónico es diferente del dolor agudo en que los pacientes sufren sensaciones de dolor anormal que se pueden describir como dolor espontáneo, quemazón superficial continua y/o dolor profundo. El dolor puede ser provocado por hiperalgesia por calor, frío, y mecánica o por alodinia por calor, frío, y mecánica.

El dolor neuropático puede ser causado por lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero no se limita a dolor por traumatismo de los nervios periféricos, infección por virus herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de miembros, y vasculitis. El dolor neuropático también está causado por daño de los nervios por alcoholismo crónico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias de vitaminas. El dolor neuropático incluye pero no se limita a dolor causado por lesión nerviosa tal como, por ejemplo, el dolor que sufren los diabéticos.

Los compuestos de la invención también se pueden utilizar como agente para tratar la abstinencia de la adicción al alcohol o adicción a las drogas; y para tratar o mejorar el estreñimiento y la diarrea.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto representado por cualquiera de las Fórmulas I-XV definidas, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno sensible a la modulación de uno o más receptores de opioides (por ejemplo, cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente) en un animal que padece dicho trastorno.

Además, la presente invención se refiere a un método para modular, en particular activar, uno o más receptores de opioides en un animal en necesidad del mismo, método que comprende administrar al animal dicho al menos un compuesto representado por cualquiera de las Fórmulas I-XV definidas, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto representado por cualquiera de las Fórmulas I-XV definidas, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento, en particular un medicamento para modular, en particular activar, uno o más receptores opioides, en un animal en necesidad del mismo.

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Esquema 3

Síntesis general de los compuestos de la invención

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En el Esquema 3, G, R2-R5, y imagen10son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. (R5CH2)2SO (tal como

5 DMSO) proporciona compuestos de Fórmulas V y VIII, en la que R5 es hidrógeno. Cuando se usa (R5CH2)2SO, en la que R5 es distinto de hidrógeno, en lugar de DMSO, se obtienen compuestos de las Fórmulas V y VIII, en las que R5 es como se ha definido anteriormente para la Fórmula I. La reacción con (R5CH2)2SO se puede llevar a cabo, por ejemplo, a temperatura ambiente en THF. En lugar de TMSCl, se pueden utilizar N-bromosuccinimida (NBS), cloruro de fosfonilo (POCl3), y cloruro de tionilo (SOCl2). Además, la reacción con TMSCl opcionalmente se puede llevar a

10 cabo en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina. El grupo protector se puede eliminar fácilmente como se desee como se ha descrito anteriormente.

Los compuestos de Fórmulas V y VIII, y los compuestos intermedios A-11, A'-11, A-12, y A'-12, se pueden modificar opcionalmente por transformaciones químicas posteriores, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 4 a continuación. Los dioles A-12 y A-14 se pueden preparar a partir de derivados de buprenorfina por desmetilación del 15 grupo metoxi en la posición 6 del anillo de morfinano por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en Breeden, SW, et al., Helvetica Chimica Acta 82:1978-1980 (1999). Los acetales (A-15 y V) se pueden preparar a partir de los dioles siguiendo procedimientos descritos en la técnica, por ejemplo, en Hanessian, S., et al., Journal of American Chemical Society 94 (25): 8929-8931 (1972); Bal, B. S, y Pinnick, HW, J. Org. Chem. 44: 37273728 (1979); Gu, Z.-M., et al., J. Org. Chem. 59: 5162-5172 (1994); y Queiroz, EF, et al., Tetrahedron Letters 40:

20 697-700 (1999). Se ha comprobado que el alcohol terciario es lábil a ácidos y, por lo tanto, los dioles se hacen reaccionar preferentemente en condiciones no ácidas, por ejemplo con DMSO, u otro sulfóxido, y TMSCl. En condiciones de formación de acetal convencional, que generalmente son ácidas, el material de partida diol se descompone de manera análoga a la descomposición de la buprenorfina en condiciones ácidas.

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Esquema 4

Ejemplos de modificaciones del grupo G

(R5CH2)2SO se puede llevar a cabo, por ejemplo, a temperatura ambiente en THF. Los beta (β) epímeros correspondientes se pueden preparar de forma análoga a partir del compuesto A'-12.

Protocolos de ensayo in vitro

Procedimientos del ensayo de unión al receptor μ-opioide:

Ensayos de unión de desplazamiento de la dosis de radioligando para los receptores μ-opioides que utilizan [3H]diprenorfina 0,3 nM (Perkin Elmer, Shelton, CT), con 5 mg de proteína de membrana/pocillo en un volumen final de 500 µl de tampón de unión (MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, 5 % de DMSO, HEPES 50 mM, pH 7,4). Las reacciones se llevaron a cabo en ausencia o presencia de concentraciones crecientes de naloxona no marcada. Todas las reacciones se realizaron en placas de 96 pocillos profundos de polipropileno durante 2 horas a temperatura ambiente. Las reacciones de unión se terminaron por filtración rápida sobre placas de filtro de 96 pocillos Unifilter GF/C (Perkin Elmer, Shelton, CT), remojadas previamente en polietilenimina al 0,5 % usando un recolector de tejidos de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT), seguido de la realización de tres lavados de filtración con 500 µl de tampón de unión enfriado con hielo. Las placas de filtración se secaron posteriormente a 50 ºC durante 2-3 horas. Se añadió el cóctel de centelleo BetaScint (Perkin Elmer, Shelton, CT) (50 µl/pocillo), y las placas se sometieron a recuento usando un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo. Los datos se analizaron utilizando las funciones de ajuste de la curva de competición por un sitio en GraphPad PRISM™ v. 3.0 o superior (San Diego, Calif.), o una función interna para el ajuste de la curva de competición por un sitio.

Datos de unión al receptor de μ-opioide: En general, cuanto menor sea el valor de Ki, más eficaces serán los compuestos de la invención en el tratamiento o la prevención del dolor u otra afección. Normalmente, los compuestos de la invención muestran una Ki (nM) de aproximadamente 1000 o menos para la unión a los receptores μ-opioides. En una forma de realización, los compuestos de la invención muestran una Ki (nM) de aproximadamente 300 o menos para la unión a los receptores μ-opioides. En otra forma de realización, los compuestos de la invención muestran una Ki (nM) de aproximadamente 100 o menos para la unión a los receptores μ-opioides. En otra forma de realización, los compuestos de la invención muestran una Ki (nM) de aproximadamente 10 o menos para la unión a los receptores μ-opioides. En aún otra forma de realización, los compuestos de la invención muestran una Ki (nM) de aproximadamente 1 o menos para la unión a los receptores μ-opioides. En aún otra forma de realización, los compuestos de la invención muestran una Ki (nM) de aproximadamente 0,1 o menos para la unión a los receptores μ-opioides.

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Procedimientos de ensayo funcional del receptor μ-opioide: Se realizaron ensayos funcionales de [35S] GTPγS utilizando membranas del receptor μ recién descongeladas preparadas internamente a partir de una línea celular que expresa el receptor opioide μ recombinante en HEK293 o adquiridos de una fuente comercial (Perkin Elmer, Shelton, CT). Las reacciones de ensayo se prepararon añadiendo secuencialmente los siguientes reactivos al tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo (concentraciones finales indicadas): proteína de membrana (0,026 mg/ml), saponina (10 mg/ml), GDP (3 mM) y [35S] GTPγS (0,20 nM; Perkin Elmer, Shelton, CT). La solución de membrana preparada (190 µl/pocillo) se transfirió a placas de 96 pocillos llanos de polipropileno que contienen 10 µl de soluciones madre concentradas 20 × de agonista [D-Ala2, N-metil-Phe4 Gly-ol5]encefalina (DAMGO) preparada en dimetilsulfóxido (DMSO). Las placas se incubaron durante 30 minutos a aproximadamente 25 ºC con agitación. Las reacciones se terminaron mediante filtración rápida sobre placas de filtro de 96 pocillos Unifilter GF/B (Perkin Elmer, Shelton, CT) usando un recolector de tejidos de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT), seguido por tres lavados de filtración con 200 µl de tampón de lavado enfriado con hielo (NaH2PO4 10 mM, Na2HPO4 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración se secaron posteriormente a 50 ºC durante 2-3 horas. Se añadió el cóctel de centelleo BetaScint (Perkin Elmer, Shelton, CT) (50 µl/pocillo) y las placas se sometieron a recuento usando un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo. Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de curvas de dosis-respuesta sigmoidal en GraphPad PRISM v. 3.0, o una función interna para un ajuste de curvas de dosis-respuesta sigmoidal no lineal.

Datos funcionales del receptor μ-opioide: CE50 μ GTP es la concentración de un compuesto que proporciona el 50 % de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor μ-opioide. Normalmente, los compuestos de la invención presentan una CE50 μ GTP (nM) de aproximadamente 5000 o menos. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención presentan una CE50 μ GTP (nM) de aproximadamente 2000 o menos; o de aproximadamente 1000 o menos; o de aproximadamente 100 o menos; o de aproximadamente 10 o menos; o de aproximadamente 1 o menos; o de aproximadamente 0,1 o menos.

La Emax μ GTP (%) es el efecto máximo provocado por un compuesto en relación con el efecto provocado por DAMGO, un agonista μ convencional. En general, el valor Emax μ GTP (%) mide la eficacia de un compuesto para tratar o prevenir el dolor u otras afecciones. Normalmente, los compuestos de la invención presentan una Emax μ GTP (%) mayor de aproximadamente el 10 %; o mayor de aproximadamente el 20 %. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención presentan una Emax μ GTP (%) mayor de aproximadamente el 50 %; o mayor de aproximadamente el 65 %; o mayor de aproximadamente el 75 %; o mayor de aproximadamente el 85 %;

o mayor de aproximadamente el 100 %.

Procedimientos del ensayo de unión al receptor κ-opioide: Se prepararon membranas de células HEK-293 que expresan el receptor opioide kappa (κ) recombinante humano o una línea de células que expresan naturalmente el receptor opioide kappa por lisis de las células en tampón hipotónico enfriado con hielo (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/placa de 10 cm), seguido de homogeneización con un triturador de tejidos/mano de mortero de Teflón. Las membranas se recogieron por centrifugación a 30.000 × g durante 15 min a 4 ºC y los sedimentos se resuspendieron en tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína se determinaron utilizando el reactivo de ensayo de proteínas BioRad con albúmina de suero bovino como patrón. Las alícuotas de las membranas del receptor κ se almacenaron a -80 ºC.

Ensayos de desplazamiento de la dosis de radioligando utilizado [3H]-U69.593 0,4 nM (GE Healthcare, Piscataway, NJ; 40 Ci/mmol) con 15 µg de proteína de membrana (receptor opioide κ recombinante expresado en células HEK293; preparación interna) en un volumen final de 200 µl de tampón de unión (5 % de DMSO, base Trizma 50 mM, pH 7,4). La unión no específica se determinó en presencia de naloxona no marcada o U69.593 10 mM. Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos durante 1 hora a una temperatura de aproximadamente 25 ºC. Las reacciones de unión se terminaron mediante filtración rápida sobre placas de filtro de 96 pocillos Unifilter GF/C (Perkin Elmer, Shelton, CT) remojadas previamente en el 0,5 % de polietilenimina (Sigma). La recolección se realizó usando un recolector de tejidos de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT), seguido de cinco lavados de filtración con 200 µl de tampón de unión enfriado con hielo. Las placas de filtración se secaron posteriormente a 50 ºC durante 1-2 horas. Se añadieron 50 µl/pocillo de cóctel de centelleo (Perkin Elmer, Shelton, CT) y las placas se sometieron a recuento en un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo.

Datos de unión al receptor κ-opioide: En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención muestran una Ki (nM) para los receptores κ de aproximadamente 10.000 o más (que, para los propósitos de esta invención, se interpreta como que no presenta unión a los receptores κ). Ciertos compuestos de la invención muestran una Ki (nM) de aproximadamente 20.000 o menos para receptores κ. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención muestran una Ki (nM) de aproximadamente 10.000 o menos; o aproximadamente 5000 o menos; o aproximadamente 1000 o menos; o aproximadamente 500 o menos; o aproximadamente 450 o menos; o aproximadamente 350 o menos; o aproximadamente 200 o menos; o aproximadamente 100 o menos; o aproximadamente 50 o menos; o aproximadamente 10 o menos; o aproximadamente 1 o menos; o aproximadamente 0,1 o menos para receptores κ.

Procedimientos de ensayo funcional del receptor κ-opioide:

Se llevaron a cabo ensayos de unión funcionales [35S] GTPγS como sigue. Se preparó solución de membrana de

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µl/pocillo de cóctel de centelleo (Perkin Elmer, Shelton, CT) y las placas se sometieron a recuento en un Packard Top-count durante 1 min/pocillo.

Datos funcionales del receptor δ-opioide: La CE50 δ GTP es la concentración de un compuesto que proporciona el 50 % de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor δ. Ciertos compuestos de la invención pueden presentar una CE50 δ GTP (nM) de aproximadamente 20.000 o menos; o aproximadamente 10.000 o menos. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención pueden presentar una CE50 δ GTP (nM) de aproximadamente 3500 o menos; o de aproximadamente 1000 o menos; o de aproximadamente 500 o menos; o de aproximadamente 100 o menos; o de aproximadamente 90 o menos; o de aproximadamente 50 o menos; o de aproximadamente 25 o menos; o de aproximadamente 10 o menos.

El Emax δ GTP (%) es el efecto máximo provocado por un compuesto en relación con el efecto provocado por la metencefalina. Ciertos compuestos de la invención pueden presentar una Emax δ GTP (%) mayor de aproximadamente el 1 %; o mayor de aproximadamente el 5 %; o mayor de aproximadamente el 10 %. En una forma de realización, los compuestos de la invención pueden presentar un Emax δ GTP (%) mayor de aproximadamente el 30 %. En otra forma de realización, los compuestos de la invención pueden presentar un Emax δ GTP (%) mayor de aproximadamente el 50 %; o mayor de aproximadamente el 75 %; o mayor de aproximadamente el 90 %. En otra forma de realización, los compuestos de la invención pueden presentar un Emax δ GTP (%) mayor de aproximadamente el 100 %.

Procedimiento de ensayo de unión al receptor ORL-1: Se pueden preparar membranas de células recombinantes HEK-293 que expresan el receptor similar al receptor de opioides humano (ORL-1) (Perkin Elmer, Shelton, CT) mediante la lisis de células en tampón hipotónico enfriado con hielo (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/placa de 10 cm) seguido por homogeneización con una triturador de tejidos/mano de mortero de Teflón. Las membranas se recogieron por centrifugación a 30.000 × g durante 15 min a 4 ºC, y los sedimentos se resuspendieron en tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína se determinan usando el reactivo de ensayo de proteínas BioRad con albúmina de suero bovino como patrón. Las alícuotas de las membranas del receptor ORL-1 se almacenan a -80 ºC.

Ensayos de unión del radioligando (cribado y desplazamiento de la dosis) utilizan [3H]-nociceptina 0,1 nM (Perkin Elmer, Shelton, CT; 87,7 Ci/mmol) con 12 µg de proteína de membrana en un volumen final de 500 µl de tampón de unión (MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, 5 % de DMSO, HEPES 50 mM, pH 7,4). La unión no específica se determinó en presencia de nociceptina 10 nM no marcada (American Peptide Company). Todas las reacciones se llevan a cabo en placas de polipropileno de 96 pocillos profundas durante 1 h a temperatura ambiente. Las reacciones de unión se terminaron por filtración rápida sobre placas de filtro de 96 pocillos Unifilter GF/C (Perkin Elmer, Shelton, CT) remojadas previamente en polietilenimina al 0,5 % (Sigma). La recolección se realizó usando un recolector de tejidos de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT), seguido por tres lavados de filtración con 500 µl de tampón de unión enfriado con hielo. A continuación, las placas de filtración se secaron a 50 ºC durante 2-3 horas. Se añaden 50 µl/pocillo de cóctel de centelleo (Perkin Elmer, Shelton, CT) y las placas se sometieron a recuento en un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo. Los datos de los experimentos de cribado y del desplazamiento de la dosis se analizan usando Microsoft Excel y las funciones de ajuste de curvas en GraphPad PRISM™, v. 3.0 o superior, respectivamente, o una función interna para el ajuste de la curva de competición por un sitio.

Datos de unión al receptor ORL-1: Ciertos compuestos de la invención pueden tener una Ki (nM) de aproximadamente 5000 o menos. En una forma de realización, ciertos compuestos de la invención pueden tener una Ki (nM) de aproximadamente 1000 o menos. En una forma de realización, ciertos compuestos de la invención pueden tener una Ki (nM) de aproximadamente 500 o menos. En otras formas de realización, los compuestos de la invención pueden tener una Ki (nM) de aproximadamente 300 o menos; o de aproximadamente 100 o menos; o de aproximadamente 50 o menos; o de aproximadamente 20 o menos. En aún otras formas de realización, los compuestos de la invención pueden tener una Ki (nM) de aproximadamente 10 o menos; o de aproximadamente 1 o menos; o de aproximadamente 0,1 o menos.

Procedimiento de ensayo del receptor funcional ORL-1: Se puede preparar membranas de células recombinantes HEK-293 que expresan el receptor humano similar al receptor de opioide (ORL-1) (Perkin Elmer, Shelton, CT) mediante la lisis de células en tampón hipotónico enfriado con hielo (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/placa de 10 cm) seguido por homogeneización con una triturador de tejidos/mano de mortero de Teflón. Las membranas se recogieron por centrifugación a 30.000 × g durante 15 min a 4 ºC, y los sedimentos se resuspendieron en tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína se determinan usando el reactivo de ensayo de proteínas BioRad con albúmina de suero bovino como patrón. Las alícuotas de las membranas del receptor ORL-1 se almacenan a -80 ºC.

Los ensayos de unión de [35S] GTPγS funcionales se llevan a cabo como sigue. Se prepara una solución de membrana ORL-1 añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,026 µg/µl de Proteína de membrana ORL-1, 10 µg/ml de saponina, GDP 3 µM y [35S] GTPγS 0,20 nM a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 µl/pocillo) se transfiere a placas de 96 pocillos llanos de polipropileno que contienen 10 µl de soluciones madre concentradas 20 × de agonista/preparados nociceptina en DMSO. Las placas se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente con agitación. Las

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TABLA 1

Compuesto: Estructura Receptor μ-opioide Receptor κ-opioide

Ki: CE50 Emax Ki CE50 Emax

(nM)
(nM): (%) (nM) (nM) (%)

Buprenorfina:: 0,30 0,45 11,00 0,04 0,56 11,00

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3: imagen47 0,45 0,86 46,67 0,12 22,66 16,67

4: 0,35 1,40 59,67 0,19 4,42 16,00

5: 0,54 3,54 50,67 0,72 9,48 13,67

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6: 2,26 5,35 33,33 4,61 > 20 0,33

11: ND 1,56 46 0,44 7,76 25

12: ND 460 36 30,1 593 40

8: ND 85,4 43 7,22 855 31

7: ND 950 56 757 > 20k 0

ND: No determinado

Los resultados de las pruebas in vitro de la Tabla 1 muestran que los compuestos de la invención generalmente tienen una alta afinidad de unión para los receptores μ-y/o κ-opioides, y que estos compuestos activan estos receptores como agonistas parciales a totales. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la invención sean

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dolor crónico o dolor quirúrgico, y en el que incluso más preferentemente dicho dolor es dolor crónico, y en el que incluso más preferentemente dicho dolor crónico es dolor neuropático, dolor postoperatorio o dolor inflamatorio.
16.

Un kit, que comprende un recipiente que contiene una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, e instrucciones para su uso terapéutico.
17.

Un proceso para preparar un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula I

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que comprende: la reacción de un compuesto de Fórmula XIX

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con (R5CH2)2SO, en la que

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo, (heterociclo) alquilo, arilalquilo y

15 heteroarilalquilo, en el que cualquiera de los cuales, cuando es distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, y alcoxicarbonilo, en presencia de un haluro de trialquilsililo y un disolvente aprótico para dar un compuesto de Fórmula I, y en el que preferentemente:

20 a) dicho (R5CH2)2SO se selecciona del grupo que consiste en dimetilsulfóxido, di (n-propil) sulfóxido, di (nbutil) sulfóxido y dibencilsulfóxido;

b) el haluro de trialquilsililo se selecciona del grupo que consiste en cloruro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo, yoduro de trimetilsililo, o una combinación de los mismos;

c) el disolvente es tetrahidrofurano;

25 d) el proceso se lleva a cabo a temperatura ambiente;

e) R2 es ciclopropilalquilo (C1-4), ciclopentilalquilo (C1-4), o ciclohexilalquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), carboxi y alcoxicarbonilo C1-4;

f) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y

30 alquenilo C2-6, en el que los grupos alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes , cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquiliamino, carboxi y alcoxicarbonilo;

g) G es R1 y en el que preferentemente R1 es hidrógeno;

h) R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, heterociclo de 5 o 6 miembros, fenilo, 35 naftilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que cualquiera de los cuales, cuando es distinto de hidrógeno,

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está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), carboxi, y alcoxicarbonilo C1-4; y en el que R5 preferentemente es hidrógeno, alquilo C1-6 o fenilo; y/o

i) el proceso da un compuesto de Fórmula XV:

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