CS277222B6

CS277222B6 - Způsob výroby buprenorfinu

Info

Publication number: CS277222B6
Application number: CS902542A
Authority: CS
Inventors: Hana Ing Petrickova; Josef Ing Csc Hajicek; Lubos Ing Markovic
Original assignee: Vyzk Ustav Farm Biochem Sp
Priority date: 1990-05-24
Filing date: 1990-05-24
Publication date: 1992-12-16
Also published as: CS254290A3

Abstract

Buprenorfin jě známá sloučenina s vysokou analgetickou účinností. Připravuje se nově z 7a- /2- hydroxy- 3,3,- dimethyl2-butyl/- 6,14- endo- etheno- 6,7,8,14- tetrahydrothebainu v 6 stupních, postupné působneím bromkyanu, alkalického hydroxidu, oyklopropylkarbonylchloridu, komplexního hydridu, opět alkalického hydroxidu a nakonec vodíku na katalyzátoru.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy buprenorfinu, sloučeniny vzorce I

I,

Sloučenina vzorce I je známá, využívá se jako silné analgetikum.

Z literatury jsou známé tyto způsoby přípravy sloučeniny vzorce I, které jsou většinou chráněny patenty:

Podle britských patentů (Bentley K. W. Brit, patent 1,136214, Brit, patent 902 659, Brit, patent 925 723, Brit, patent 937 214, Brit, patent 969 263 (se thebain kondenzuje s methylvinylketonem, výsledný produkt se katalyticky hydrogenuje za vzniku ketonu, na který se aduje organokovové činidlo. Vzniklý alkohol se demethyluje na dusíkovém atomu, konvertuje na příslušný N- methylcyklopropylamin, který se nakonec 0- demethyluje.

Druhý způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle indického patentu (Indian IN 156 632) vychází opět z thebainu, na který se aduje akrolein. Vzniklý aldehyd reaguje s methylmafnesiumhalogenidem a příslušný alkohol se oxiduje na thevinon, který se opět hydrogenuje na keton shodný s výše uvedeným postupem.

Čínští autoři publikovali (Shanghai Yike Daxue Xuebao 1986, 13 (4) 301- 3) přípravu buprenorfinu z thebainu ve čtyřech krocích ve vysokém výtěžku.

Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že sloučenina vzorce II .

se nechá reagovat s methylenchlorid nebo získaný kyanoderivát bromkyanem v chlorovaném uhlovodíku jako je chloroform v rozmezí teplot o °C až 30 °C, vzorce III

III, se hydrolyzuje působením alkalického hydroxidu například hydroxidu sodného nebo draselného ve vícefunkčním alkoholu jako je diethylenglykol v rozmezí teplot 150 až 180 °C, připravená báze vzorce IV

se konvertuje reakcí s cyklopropylkarbonylchloridem za přítomnosti terciálního aminu, jako je triethylamin, v prostředí chlorovaného alifatického uhlovodíku, například v methylenchloridu nebo v chloroformu, v rozmezí teplot O °C až 25 °C na amid vzorce V

který se redukuje komplexním hydridem v organickém rozpouštědle jako je benzen, toluen, ether, tetrahydrofuran, získaná sloučenina vzorce VI

VI, se potom štěpí alkalickým hydroxidem, jako je hydroxid sodný nebo draselný, v diethylenglykolu v rozmezí teplot 200 až 250 °C za vzniku fenolu vzorce VII

VII, který se nakonec redukuje vodíkem na katalyzátoru, jako je například paladium na uhlí nebo platina, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ethanol, nebo ethylacetát.

Látky vzorců III a VII jsou látky nové.

Výhodou shora uvedeného postupu je zvýšení celkového výtěžku výroby za současného snížení výrobních nákladů.

Meziprodukty vzorců V a VI jsou díky přítomnosti izolované dvojné vazby stabilnější a navíc i krystalické a proto jsou vhodnější pro manipulaci.

Následující příklady ilustrují možnost přípravy shora uvedených látek.

Příklad 1 a/ N- kyanoderivát /sloučenina vzorce III/

Ke 4 g alkoholu vzorce II v 10 ml sušeného methylenchloridu bylo za pokojové teploty přidáno 1,4 g bromkyanu v 6,8 ml methylemchloridu. Výsledný roztok byl míchán za pokojové teploty 8 hodin. Roztok potom za téže teploty stál 16 hodin. Po této době byl roztok odpařen na rotační vakuové odparce. Odparek byl krystalován z ethylalkoholu a bylo získáno 3,8 g (92,5 %) bílých krystalů o t.t. = 254 °C až 258 °C.

b/ Báze /sloučenina vzorce IV/

3,47 g hydroxidu draselného bylo pod inertem a při 100 °C rozpuštěno v 42 ml diethylenglykolu. K tomuto roztoku byl potom přidán N- kyanoderivát vzorce III (3 g). Reakční směs byla potom zahřívána 2,5 hodiny na teplotu 170 až 175 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs nalita do 300 ml destilované vody. Vyloučená sraženina byla odsáta a sušena na vzduchu. 'Bylo získáno 2,48 (88 %) špinavě šedých krystalů o t.t. = 186 až 190 °C, které byly bez dalšího čištění použity do dalšího stupně.

c/ N- cvkloproovlamid /sloučenina vzorce V/

Do roztoku 2,1 g sloučeniny vzorce IV a 2,2 ml triethylaminu v 15 ml sušeného methylenchloridu bylo během 45 minut přikapáno za teploty 5 °C 1,54 g cyklopropylkarbonylchloridu v 12 ml suše§

CS 277222 B6 4 ného methylenchloridu. Vzniklý roztok byl temperován na pokojovou teplotu a při ní míchán 6 hodin. Při téže teplotě stál ještě 18 hodin. Potom byl naředěn na objem 60 ml methylenchloridem a extrahován 2x destilovanou vodou, 3x 6% kyselinou chlorovodíkovou, 3x 25% potaši, Ix vodou, Ix nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a odpařena na rotační vakuové odparce dosucha. Bylo tak získáno 2,4 g oleje (97,5 %), který stáním zkrystalizoval, t.t. = 196 až 202 °C. Produkt byl chromatograficky jednotný a bez dalšího čištění byl použit do dalšího reakčního stupně.

d/ N- cyklopropylmethvlamin /sloučenina vzorce VI/

Za pokojové teploty byl do roztoku 2,4 g amidu vzorce V ve 100 ml toluenu, sušeného sodíkem, přikapán roztok synhydridu v toluenu (6,95 g 78% roztoku synhydridu v toluenu bylo zředěno 20 ml toluenu). Výsledný roztok byl potom zahříván na teplotu 70 až 75 °C 6 hodin. Po této době byl ochlazen na teplotu 5 °C a reakční směs byla rozložena opatrně 15 ml vody, potom bylo k tomuto roztoku přikapáno ještě 60 ml 15% roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva byla oddělena a extrahována destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl byl sušen síranem sodným a za vakua odpařen. Bylo získáno 2,21 g oleje (95 %), který stáním zkrystalizoval, t.t. · = 145 až 153 °C. Produkt byl chromatograficky jednotný a bez dalšího čištění byl použit do dalšího reakčního stupně.

e/ Fenol /sloučenina vzorce VII/

K 1.2 g amidu vzorce VI byl pod inertem přidán roztok 3,6 g hydroxidu draselného v 15 ml diethylenglykolu. Směs byla zahřívána k varu na teplotu 220 °C 2,5 hodiny. Výsledný roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a nalit do 25 ml destilované vody. K tomuto roztoku bylo za míchání přidáno 2,5 g tuhého chloridu amonného. Vzniklá sraženina, která byl odsáta a sušena na vzduchu, byla rozpuštěna ve 20 ml methylenchloridu. Nerozpuštěný podíl byl odfiltrován. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu a chromatograficky dělen na silikagelu. Po chromatografii byl získán krystalický odparek, který byl krystalován z methanolu. Požadovaný produkt byl získán jako bílé krystaly o t.t. - 238 až 240 °C, (0,29 g).

f/ Buoranorfin /sloučenina vzorce 1/

0,207 g fenolu vzorce VII bylo rozpuštěno v 20 ml tetrahydrofuranu. K roztoku bylo přidáno 300 mg katalyzátoru 5% paladium na uhlí a směs byla hydrogenována za atmosferického tlaku a pokojové teploty až do zastavení spotřeby vodíku. Potom byl katalyzátor odfiltrován, roztok byl zahuštěn na vakuové rotační odparce. Odparek byl krystalován z methanolu a poskytl 0,140 g požadovaného produktu (67,6 %) jako bílé krystaly o t.t. = 217 °C až 220 °C.

Příklad 2 a/

Reakce byla prováděna stejně jako v příkladu la. Jako rozpouštědlo byl použit sušený chloroform. Výsledný roztok byl míchán při teplotě 0 °C až 5 °C 8 hodin. Potom při této teplotě stál ještě 18 hodin. Po zpracování reakční směsi a krystalizaci byl získán požadovaný produkt v 86,3% výtěžku.

b/

Reakce byla prováděna analogicky s příkladem 1b. Místo hydroxidu draselného byl použit hydroxid sodný. Reakční směs byla zahřívána po dobu 3,5 hodiny na teplotu 150 °C až 155 °C. Po zpracování reakční směsi bylo získáno 78 % požadovaného produktu, který byl také chromatograficky jednotný.

c/

Provedení reakce je obdobné příkladu lc, s tím rozdílem že reakce byla prováděna v choloroformu a při teplotě 0 °C až 5 °C. Reakční doba se zvýšila na 52 hodin. Po rozložení reakční směsi bylo získáno 86 % požadovaného produktu, který byl také chromatograficky jednotný.

d/

Redukce podle příkladu Id byla prováděna lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu za teploty 5 °C 48 hodin. Po rozložení reakční směsi bylo získáno 75 % produktu, jako viskozního oleje, který nebyl chromatograficky jednotný.

’ e/ ’

Štěpení bylo prováděno postupem popsaným v příkladu le, na místo hydroxidu draselného byl použit hydroxid sodný. Teplota a čas byly dodržovány jako v prvním případě. Po chromatografii klesl výtěžek na 10 %.

f/

Závěrečná redukce byla prováděna opět vodíkem za atmosferického tlaku jako v příkladu If. Jako katalyzátor byla ale použita platina a jako rozpouštědlo ethylacetát. Výsledek reakce byl srovnatelný s prvním příkladem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Způsob výroby buprenorfinu vzorce I

HO-

οι cr (i),

OH vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II

OH (ii), nechá reagovat s bromkyanem v chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo chloroform, v rozmezí teplot 0 °C až 30 °C, získaný N- kyanoderivát vzorce III

(III), se hydrolyzuje působením alkalického hydroxidu, například hydro xidu sodného nebo diethylenglykol, v báze vzorce IV draselného ve vícefunkčním alkoholu jako je rozmezí teplot 150 °C až 180 °C, připravená

(IV) , se konvertuje reakcí s cyklopropylkarbonylchloridem za přítomnosti terciálního aminu, například triethylaminu, v prostředí chlorovaného uhlovodíku jako je methylemchlorid nebo chloroform, v rozmezí teplot 0 °C až 25 °C, na amid vzorce V

který se redukuje komplexním hydridem v organickém rozpouštědle jako je benzen, toluen, ether, tetrahydrofuran, získaný amin vzorce VI '

še potom štěpí 'alkalickým hydroxidem, jako například hydroxidem Sodným nebo draselným, v diethylenglykolu, v rozmezí teplot 200 °C až 220 °C za vzniku fenolu vzorce VII

(VII), který se nakonec redukuje vodíkem na katalyzátoru, jako například na paladiu na uhlí nebo na platině, v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ethanol, nebo ethylacetát.