KR950008970B1 - t-부틸 에르골린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

t-부틸 에르골린 유도체의 제조방법
본 발명은 에르골린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 에르골린 유도체 및 또한 이를 에르골린 유도체의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소원자 또는 메톡시 그룹을 나타내고, R2는 수소원자를 나타내거나, R1과 R2는 함께 화학결합을 나타내며, R3은 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 니코티노일 그룹 또는 1-옥소-2-사이클로펜텐-3-일 그룹을 나타낸다.
R3이 치환된 니코티노일 그룹을 나타낼때, 치환체는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노 또는 아미노메틸 그룹이거나, 브롬 원자와 같은 할로겐 원자이다.
에르골린의 I-알킬화 반응은 비알킬화 에르골린을 액체 암모니아 중에서 칼륨 아미드와 같은 강염기의 존재하에 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다[참조 : Troxler F., Homann A., Helv. Chim. Acta, 40, 2160(1957)].
이 알킬화 반응의 효율은, 1급 알킬 할라이드의 경우에는 좋지만 2급 알킬 할라이드의 경우에는 휠씬 떨어진다. 3급 알킬 할라이드는 전혀 반응하지 않지만, 제거반응에 의해 관련된 올레핀을 수득한다.
본 발명자들은 놀랍게도 이론적으로는 에르골린 환의 2위치 또는 방향족 환에 대해 친전자성 결합을 초래해야만 하는 트리플루오로아세트산 무수물 조건하에서 t-부탄올을 사용하여 본 발명의 1-(t-부틸)-에르골린 유도체를 제조할 수 있다는 사실을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 (i) 리세르골을 트리플루오로아세트산 무수물 중에서 t-부탄올과 반응시키고; (ii) 필요한 경우, R1과 R2가 함꼐 화학결합을 나타내는 일반식(I)의 생성 화합물을 R2가 수소원자를 나타내고 R1이 수소원자 또는 메톡시 그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시키며; (iii) 필요한 경우, R3이 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 생성 화합물을 R3이 치환되거나 치환되지 않은 니코티노일그룹 또는 1-옥소-2-사이클로-펜텐-3-일 그룹을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시키고; (iv) 필요한 경우, 생성된 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 에르골린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
하기 도식에 표시된 바와 같이, 리세르골(II)을 전형적으로 실온에서 70 내지 90시간 동안 트리플루오로아세트산 무수물 중에서 t-부탄올과 반응시켜 에르골린 골격의 1위치를 t-부틸화한다.
Figure kpo00002
이와 같이 수득된 t-부틸-리세르골은 그 자체로서 유용하거나, GB-A 제1 244 145호의 방법에 따라10-메톡시 유도체로 변형시키거나 귀금속의 존재하에서 수소로 환원시켜 디하이드로 유드체로 환원시킬 수 있다. 그러므로, t-부틸-리세르골은 광 및 산의 존재하에서 메탄올과 반응시킴으로써 변형시킬 수 있다.
바람직하게는, 광원은 UV선 램프이고, 산은 황산이다.
R3이 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 통상적인 화학 반응을 이용하여 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를들면, C-17 하이드록시 그룹의 에스테르화 반응은 일반적으로 US-A 제3228943호에 기술된 방법에 따라, 임의로 피리딘, 트리에틸아민 등과 같은 3급 아민의 존재하에서 치환되거나 치환되지 않은 니코틴산의 무수물 또는 염화물로 처리하여 수행한다. 에테르화 반응은 일반식(I)의 토실 에스테르 환합물을 US-A 제4382940호에 기술된 바와 같이 용매로서 헥사메틸포스포트리아미드 중에서 나트륨염 형태의 1,3-디카르보닐 화합물, 특히 1,3-사이클로펜탄디온 나트륨염으로 처리하여 수행할 수 있다.
피질 활성화의 개선이 증대되고 더욱 장시간 동안 지속되는 것을 나타내는 뇌파 기록 효과(EEG)로 입증되는 바와 같이, 에르골린 골격의 1위치에 t-부틸 그룹이 존재하면, 에틸 그룹이 존재할 경우(본 발명자들의 US-A 제3879554호)에 비하여 유리한 것으로 밝혀졌다. 이러한 개선은 하기 질환에 대해 이들 유도체가 임상적으로 유용함을 나타낸다. 확산 뇌동맥 경화증, 일시적인 뇌 빈혈 및 조로기의 퇴측 증후군, 노화 및 노쇠[참조 : Buonamici, M. Young, GA and Khazan(1982) Neuropharmacology 21 : 825-829. 래트(rat)에서의 EEG 및 EEG 동력스펙트럼에 대한 급성 △9-THC 투여의 효과]. 본 실험에 있어서, 화합물을 8마리 래트의 그룹에 5-10-20mg/kg의 용량으로 경구 투여한다. 일반식(I)의 화합물의 경구 지향적 급성 독성(LD50)은 800mg/kg 보다 높다.
그러므로, 본 화합물은, 뇌 기능부진 및 노인성 치매, 특히 이들의 조기 치료에 유용하다. 이를 사용할경우, 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 형태 및 필요한 치료방법에 따라 변동될 수 있다. 그러나, 통상적으로, 만족스런 결과는 1일 투여량을 동물 체중 1kg당 0.01mg 내지 약 50mg으로 투여할 경우, 편리하게는 1일 복용량을 2 내지 4회 분할하거나 서방 형태로 투여할 경우에 수득된다. 보다 큰 포유동물에 있어서는, 총 1일 투여량은 1 내지 약 100mg, 예를들면, 10 내지 90mg의 범위이며, 경구 투여에 적절한 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 혼합된 화합물 약 0.2 내지 약 50mg을 함유한다. 1-(t-부틸)-10-메톡시-6-메틸-8β-하이드록시메틸-에르골린, 1-(t-부틸)-10-메톡시-6-메틸-8β-(5-브로모-3-피리딘-카복시메틸)-에르골린 및 1-(t-부틸)-10-메톡시-6-메틸 -8β-(1-옥소-2-사이클로펜텐-3-일옥시메틸)-에트골린이 바람직한 화합물이다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 투여할 수 있다. 이들 염 형태는 유리 염기 형태와 같은 정도의 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 본 명세서에 정의된 에르골린 유도체(I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 조성물은, 예를들면, 액체 또는 정제가 되도록 통상적인 방법으로 체형화시킬 수 있다. 본 발명 화합물은 전술한 바람직한 치료용으로 사용된 표준 화합물과 유사한 방법으로 사용할 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 예시한다.
[실시예 1]
1-(t-부틸)-9,10-디데하이드로-6-메틸- 8β-하이드록시메틸-에르골린
150ml의 t-부탄올에 8g의 리세르골을 혼합시킨 혼합물에, 200ml의 트리플루오로아세트산 무수물을 격렬하게 교반하면서 적가한다. 용액을 실온에서 90시간 동안 방치한 후, 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 수산화암모늄을 사용하여 알칼리성으로 만든 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다.
에틸 아세테이트를 제거한 후, 용출제로서 사이클로헥산 : 에틸 아세테이트(1 : 1)를 사용하여 실리카 겔컬럼 크로마토그라피로 잔사를 정제하면 융점이 181 내지 183℃인 표제 화합물이 6g 수득된다.
[실시예 2]
1-(t-부틸)-10-메톡시-6-메틸-8β-하이드록시메틸-에르골린
500ml의 에탄올 및 5ml의 황산중 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한 1-(t-부틸)-9,10-디데하이드로-6-메틸-8β-하이드록시메틸-에르골린 6g의 용액을 315μm에서의 흡광이 완전히 일어나지 않을 때까지 파이렉스 플라스크 속에서 20℃에서 Hanau PL321 램프로 약 6시간 동안 조사한다. 용액을 빙수로 희석시키고, 수산화암모늄을 사용하여 염기성으로 만든다음, 1OOml로 될때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 디클로로메탄 : 메탄올(97 : 3)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그라피하여 아세톤으로부터 융점이 172 내지 174℃인 표제 화합물을 5g 분리시킨다.
[실시예 3]
1-(t-부틸)-10-메톡시-6-메틸-8β-(5-브로모-3-피리딘-카복시메틸)-에르골린
2.65g의 5-브로모니코디노일 클로라이드를 25℃에서 35ml의 피리딘중 실시예 2에서 기술한 바와 같이 제조한 1-(t-부틸)-10-메톡시-6-메틸-8β-하이드록시메틸-에르골린 3g의 용액에 가한다. 4시간후, 용액을 진공중에서 증발시키고, 잔사를 수산화암모늄-함유 물에 용해시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 증발시켜 수득한 잔사를 아세톤의 양을 증가(0으로부터 30%까지)시키면서 사이클로헥산과 함께 사용하는 용출제를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물(융점 : 75 내지 77℃)을 4g 수득한다.
[실시예 4]
1-(t-부틸)-10-메톡시-6-메틸-8β-(1-옥소-2-사이클로펜텐-3-일옥시메틸)-에르골린
a) 피리딘 20ml중 실시예 2에서 기술한 바와 같이 제조한 1-(t-부틸)-10-메톡시-6-메틸-8β-하이드록시메틸-에르골린 1.8g의 용액에 15ml의 피리딘중의 2.8g의 토실클로라이드를 서서히 가한다. 첨가가 완결된 후, 화합물을 약 6시간 동안 교반하고, 빙수에 부어 넣은 다음, 디클로로메탄으로 추출한다.
유기층을 증발 제거하고, 잔사를 메탄올의 양을 증가(0으로부터 4%까지)시키면서 디클로로메탄과 함께 사용하는 용출제를 사용하여 18g의 실리카 겔에서 크로마토그리피한다. 1-(t-부틸)-10-메톡시-6-메틸-8β-토실옥시메틸-에르골린(융점 : 약 150 내지 152℃)이 2g 수득된다.
b) 15ml이 헥사메틸-포스포트리아미드중 본 실시예의 앞부분에서 제조한 화합물 2g과 1,3-사이클로-펜탄디온 나트륨염 0.7g의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 생성된 용액을 200ml의 물에 부어넣고, 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 용매를 증발시킨 후, 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화하여 정제하면 융점이 145 내지 147℃인 표제 화합뭍이 1.5g 수득된다.
[실시예 5]
1-[t-부틸)-6-메틸-8β-하이드록시메틸-에르골린
500ml의 메탄올중 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한 1-(t-부틸)-9,10-디데하이드로-6-메틸-8β-하이드록시메틸-에르골린 4g의 용액을 4g의 탄소상 팔라듐(10%) 촉매의 존재하에 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고, 증발시켜 메탄올을 제거한 후, 잔사를 물 : 메탄올부터 결정화하면, 표제 화합물 (융점 162 내지 164℃)이 3g 수득된다.

Claims (12)

  1. 리세르골을 트리플루오로아세트산 무수물 중에서 t-부탄올과 반응시킴을 포함하여, 하기 일반식(I)의 에르골린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00003
    상기식에서, R1은 수소원자 또는 메톡시 그룹을 나타내고, R2는 수소원자를 나타내거나, R1과 R2는 함께 화학결합을 나타내고, R3은 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 니코티노일 그룹 또는 1-옥소-2-사이클로펜텐-3-일 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 공정이 실온에서 70 내지 90시간 동안 수행되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 1-(t-부틸)-9,10-디데하이드로-6-메틸-8β-하이드록시메틸-에르골린이 제조되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 화학결합을 나타내는 일반식(I)의 생성 화합물을 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화시켜, R1및 R2가 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1과 R2과 함께 화학결합을 나타내는 일반식(I)의 생성 화합물을 광(light)의 존재하에 메탄올과 반응시켜, R1이 메톡시를 나타내고 R2가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제1항, 제4항 또는 제5항에 있어서, R3이 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 생성 화합물을 3급아민의 존재 또는 부재하에 치환되거나 치환되지 않은 니코틴산의 무수물 또는 염화물과 반응시켜, R3이치환되거나 치환되지 않은 니코티노일 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제1항, 제4항 또는 제5항에 있어서, R3이 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 생성 화합물을 헥사메틸 포스포트리아미드중의 1,3-사이클로펜탄디온 나트륨염과 반응시켜, R3이 1-옥소-2-사이클로펜텐-3-일 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 1-(t-부틸)-6-메틸-8β-하이드록시메틸-에르골린이 제조되는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 1-(t-부틸)-10-메톡시-6-메틸-8β-하이드록시메틸-에르골린이 제조되는 방법.
  10. 제7항에 있어서, R3이 치환된 니코티노일그룹을 나타내고, 치환체가 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹,니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노 또는 아미노메틸 그룹, 또는 할로겐 원자인 에르골린 유도체를 제조하는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 1-(t-부틸)-10-메톡시-6-메틸-8β-(5-브로모-3-피리딘-카복시메틸)-에르골린이 제조되는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 1-(t-부틸)-10-메톡시-6-메틸-8β-(1-옥소-2-사이클로-펜텐-3-일옥시에틸)-에르골린이 제조되는 방법.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61245164A (ja) * 1985-04-23 1986-10-31 Seiko Instr & Electronics Ltd パタ−ン修正装置
HU193782B (en) * 1985-06-21 1987-11-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof
US6060483A (en) * 1996-06-27 2000-05-09 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Antineurodegenerative ergoline derivatives
WO2014195849A2 (en) * 2013-06-03 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of cerebrovascular diseases

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3228945A (en) * 1966-01-11 Methyl and i,g-dimethyl-b-(a-hydroxy- alkyl)-ergoline i derivatives
US3228942A (en) * 1966-01-11 Methyl and i,g-dimeti-iyl ergoline i compounds
US3228941A (en) * 1966-01-11 Methyl and i,g-dimethyl-ergoline i derivatives
DE203721C (ko) * 1908-05-05
US3232942A (en) * 1964-06-02 1966-02-01 Sandoz Ltd 1-substituted (+)-lysergol
US3879554A (en) * 1970-03-20 1975-04-22 Farmaceutici Italia Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders
USRE30218E (en) * 1974-12-06 1980-02-19 Eli Lilly And Company 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds
US3959288A (en) * 1974-12-13 1976-05-25 Eli Lilly And Company 8-Oxymethylergolines and process therefor
US4199579A (en) * 1975-03-14 1980-04-22 Siphar S. A. Carbamates of 2-haloergolines and 2-haloergolenes and process for the preparation thereof
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
IT1192260B (it) * 1977-07-05 1988-03-31 Simes Derivati di ergoline-2-tioeteri e loro solfossidi
GB2056437A (en) * 1979-08-07 1981-03-18 Erba Farmitalia Secoergoline derivatives
US4382940A (en) * 1979-12-06 1983-05-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity
DE3403067A1 (de) * 1984-01-30 1985-08-14 Eckart Prof. Dr. 6500 Mainz Eich Ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
IT1213206B (it) * 1984-08-07 1989-12-14 Inverni Della Beffa Spa Procedimento per la preparazione di derivati del lisergolo.
GB8612366D0 (en) * 1986-05-21 1986-06-25 Erba Farmitalia Ergoline esters
AU7914587A (en) * 1987-08-24 1989-03-31 Molecular Control Corporation Liquid crystal micelles, display, having concentric spheres

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