HU196201B - Process for producing terc-butyl-ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing terc-butyl-ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196201B
HU196201B HU872871A HU287187A HU196201B HU 196201 B HU196201 B HU 196201B HU 872871 A HU872871 A HU 872871A HU 287187 A HU287187 A HU 287187A HU 196201 B HU196201 B HU 196201B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
compound
formula
group
preparation
Prior art date
Application number
HU872871A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44543A (en
Inventor
Aldemio Temperilli
Enzo Brambilla
Mauro Gorbini
Maria A Cervini
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of HUT44543A publication Critical patent/HUT44543A/hu
Publication of HU196201B publication Critical patent/HU196201B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Description

A találmány tárgya eljárás új terc-butil-ergoün· származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az ergolinok 1-alkilezése úgy hajtható végre, hogy nem-alkilezett ergolinokat alkil-halogenidekkel reagáltatnak cseppfolyós ammóniában erős bázis, például kálium-amid jelenlétében (lásd Troxler, F. és Hofmann, A.: Helv. Chim. Acta, 40. 2160 (1957)). Ennek az alkilezésnek a hatékonysága jó primer afkil-halogcnidek esetében, de lényegesen csökken szekunder alkil-halögenideknél. A tercier alkil-halogcnidek egyáltalán nem lépnek reakcióba, hanem elimináció útján a rokon olefinek keletkeznek.
Felismertük, hogy meglepő módon az (I) általános képletű terc-butil-ergolin-származckok — a képletben
Bút tcrc-butilcsoportotjelcnt,
R, jelentése hidrogénatom, vagy metoxiesoport,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy
R, cs R2 együtt kémiai kötést reprezentál, és R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal helyettesített nikotinoilcsoport vagy l-oxo-2-ciklopentén-3-il-csoport — elóállíthatók terc-butanolt használva trifluor-ccctsav-anhidrid-ben, mely körülmények között sokkal inkább az lenne várható, hogy az crgolingyűrű 2-heíyzctében vagy az aromás gyűrűben elcktrofil kapcsolódás menjen végbe.
A találmány tárgya tehát eljárás az (1) általános képletű ergolin-származékok előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (1) lizergint terc-buíanollal reagáltatunk trifluor-ecetsav-anhidridben, (2) kívánt esetben a kapott, R[ és R2 helyén együttesen kémiai kötést tartalmazó (f) általános képletű vegyületet R2 helyén hidrogénatomot és R, helyén hidrogénatomot vagy metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukáljuk és (3) kívánt esetben a kapott, R3helyen hidrogénatomot tartalmazó (Ϊ) általános képletű vegyületet R3 helyén adott esetben halogénatommal helyettesített nikotinod- vagy l-oxo-2-ciklopentén-3-ilcsoportoí tartalmazó (I) általános képietű vegyületté alakítqpK, aci&zzük, illetve éterezzük.
Miként áz a reakcióvázlatból kitűnik, a (II) képletű lizergint az ergolinváz l-helyzetében úgy terc-butilezhetjük, hogy tcrc-butanollal reagáltatjuk trifluor-ecetsav-anhidridben, előnyösen,szobahőmérsékleten 70—90 órás reakcióidővel.
Az így kapott, R, és R2 helyén együttesen kémiai kötést és R3 helyen hidrogénatomot tartalmazó (la) képletű terc-butil-lizergint ezután a megfelelő 10-metoxi-származékká alakíthatjuk az 1244145. számú nagy-britanniai kőzrebocsátási iratból ismert módszerre! vagy a megfelelő dihidro-származékká redukálhatjuk bidrogéngázza! nemesfém jelenlétében végzett redukálás útján. Az (la) képletű terc-butil-lizergin átalakítását végezhetjük, tehát metanollal fény és egy sav jelenlétében végzett reagáltatás útján. Előnyösen a fényforrás ibolyántúli fényt sugárzó forrás és a sav kcnsav.
Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek R3 helyén hidrogén~>
atomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) átalános kcpletű vcgyülctekké alakíthatók szokványos kémiai reakciókban. így például a I7-hcJyzctű hidroxilcsoport észterezését általában úgy hajthatjuk végre, hogy adott esetben helyettesített nikotinsavból képzett anhidridet vagy savkloridot használunk rcakcióparínerként, adott esetben egy tercier anvn, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében, a 3228943. számú amerikai egyesült államokból szabadalmi leírásunkban ismertetett módon. Az éterezést végrehajthatjuk úgy, hogy az (la) képletű vegyület tozilésztcrét nátriumsó formájú 1,3-dikarbonilvegyülettel, közelebbről 1,3-ciklopentán-dion-nátriumsóval reagáltatjuk hcxametilfoszforsav-íriamidban a 4382940. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban ismertetettmódon.
Azt találtuk, hogy az ergolinváz 1-helyzetében a tcrc-butilcsoport jelenléte előnyös a metilcsoport (lásd a 3879554. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkat) jelenlétéhez képest,- mint ez kitűnik az elektroenkefalográfiai (EEG) vizsgálatokból, amelyek során megnövekedőit és hosszan tartó változások észlelhetők a kos tikoid aktivitásban. Ezek a változások a következő kóros állapotok klinikai kezelésére való alkalmazhatóságot valószínűsítik: diffúz agyi érelmeszesedés, tranziens agyi ischémia, továbbá korai szenilitással, szenilitással és aggkorral járó elváltozás! szindrómák (Buonamici, M., Young, G. A. és Khazan: „Effects of acute A9-THC administration on EEG and EEG power speetra in the rat”, Ncuropharmacology, 21, 825— 829 (1982)). Ennél a tesztnél a kísérleti vegyületek
8--8 patkányból álló kísérleti csoportnak orálisan 5, 10 vagy 20 mg/kg dózisban adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek orális orientatív akut to xicitása (LDW) nagyobb, mint 800 mg/kg.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát felhasználhatók az elégtelen agyműködés és öregkori tébolyodottság, különösen ezek kerai stádiumban való kezelésére. Az erre a célra alkalmazott dózis természetesen a konkrét esetben alkalmazott vegyülettól, a beadás módjától és a kívánt kezeléstől függően változhat. Általában azonban kielégítő eredményeket kapunk napi 0,01—50 mg/tcstsúlykg dózissal, célszerűen napi 2 -4 alkalommal történő beadás vagy nyújtott hatású készítmény formájában történő beadás mellett. Nagyobb emlősök esetén a teljes napi dózis 1-10() mg, például 10—90 mg lehet és az orális beadásra alkalmas dózisegység 0,2—50 mg hatóanyagot tartalmazhat szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyaggal együtt.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös vegyületnek tartjuk az l-(tcrc-butil)-metoxi6-metií-8f5-(hidroxi-met!l)-ergolint, l-(terc-butil)10-mctoxi-6-metil-8P~(5-bróín-3- piridin-karboxi-rnetil)-ergol;nt és az l-(terc-butiI)-10-metoxi-6-mctil-8P-(l-oxo-2-';iklopeníén-3-il-oximctil)-ergolint.
A találmány tárgyát képezi tehát egy olyan eljárás is gyógyászati készítmények előállítására, amelynek során valamely (I) általános képletű terc-butil-crgolin-származékot a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy se-21
196 201 gcdanyagokkal összekerve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az ilyen készítmények például oldatok vagy tabletták lehetnek. Ezeket a készítményeket analóg módon lehet alkalmazni, mint a korábban említett indikációkkal alkalmazott standard készítményeket.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani:
1. példa l-(terc-Butil)-9,10-didchidro-6-metil-8$-(ltidroximetil)-ergolin
8g lizergin és 150 ml tere-butanol keverékéhez igen intenzív keverés közben hozzáadunk 200 ml írifluor-ecetsav-anhidridet cseppenként. Az így kapott oldatot 90 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, a vizes oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetét 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 6 g mennyiségben a 181 —183 °C olvadáspont cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. példa
-(terc-Butil)-J0-metoxi-6-metil-8$- (hidroxi-metil)-ergolin
Pyrex-cdénybcn 6 g az 1. példában ismertetett módon előállított l-(terc-buíil)-9,10-didehidro-6metii-8p-(hidroxi-metil)-ergolin 500 ml metanol és 5 ml kénsav elegyével készült oldatát 20°C-on Hanau PL 321 típusú fényforrással köze! 6 órán át besugározzuk, amikorra 315 m μ-ncl az abszorpció teljesen megszűnik. Az oldatot ezután jeges vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 100 ml-re betőményitjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. így 5 g mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el, amelynek olvadáspontja aceíonból való kristályosítás után 172—174°C.
3. példa
- (tere-Butil) -10-metoxi-6-metil-8$-(5-bróm-3-piridm-karboxi-metil)-ergolm g a 2. példában ismertetett módon előállított l-(terc-butil)-10-metoxi-6-metil-8P-(liidroxi-metil)-ergolin 35 ml piridinnel készült oldatához 25°C-on 2,65 g5-bróm-nikotinoil-kloridot adunk, majd 4 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük, majd a kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként növekvő mennyiségben acetont (0% és 30% között) tartalmazó cikiohexánt használva. így 4 g mennyiségben a 75 —77 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. példa l-(terc-Buiil-J0-metoxi-6-metil-8-(l-oxo-2-ciklopen tén -3-il-oxi-metil)-ergolin
a) 1,8 g, a 2. példában ismertetett módon előállított l-(terc-butil)-10-metoxi-6-meíil-8p-(hidroximetil)-ergolin 20 ml piridinnel készült oldatához lassan hozzáadjuk 2,8 tozil-klorid 15 ml piridinnel készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet közel 6 órán át keverjük, majd hideg vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklórmetánnal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk cs a maradékot 18 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, 0% és 4% között növekvő mennyiségben metanolt tartalmazó diklór-metánt használva eluálószerként. így 2 g mennyiségben a 150—152 °C olvadáspontú l-(terc-butil)-10-metoxi-6-inetil-8-(tozil-oxi-metil)-crgoIint kapjuk.
b) A példa a) lépése szerint előállított, 2 g tömegű vegyület és 0,7 g 1,3-ciklopentán-dion-nátriurnsó 15 ml hcxametil-foszforsav-triamiddal készült keverékét 80°C-on melegítjük 3 órán át, majd a képződött oldatot 200 ml vízbe öntjük. A kapott vizes szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot bcpároljuk és a maradékot dictii-étcrböl végzett kristályosítással tisztítjuk. így 1,5 g mennyiségben a 145—147 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. példa l - (lére- Bi itil)-6-metil-8$-(ltidroxi-metil)-ergolin g, az 1. példában ismertetett módon előállított l-(tcrc-butil)-9,JO-didehidro-ó-metil-80-(hidroximetil)-ergolin 500 ml metanollal készült oldatát 4 g 10 tömcg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció teljessé válása után a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot víz és metanol elegyéből kristályosítva 3 g mennyiségben a 162— 164 °C olvadáspontü cím szerinti vegyületet kapjuk.

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű terc-butil-ergolin-származékok — a képletben Bút jelentése terc-butilcsoport,
    Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, vagy
    R, és R2 együtt kémiai kötést reprezentál, és R3 jelentéi» hidrogénatom, adott esetben halogénatommal helyettesített nikotinoilcsoport vagy l-oxo-2-ciklopentcn-3-il-csoport előállítása, azzal jellemezve, hogy (1) lizergint terc-butanollal reagáltatunk trifluor-ecetsav-anhidridben, majd (2) kívánt esetben a kapott, Rt és R, helyén együttesen kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R2 helyén hidrogénatomot és R, helyén hidrogénatomot vagy metoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, és (3) kívánt esetben a kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet
    196 201
    R3 helyén adott esetben halogcnatommal helyettesített nikotinoil- vagy l-oxo-2-ciklopentcn-3-il-csoportot tartalmazó (I) általános kcpletű vegyületté acilezzűk, illetve éterezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) lépést szobahőmérsékleten 70—90 órás reakcióidővel hajtjuk végre.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R, helyén metoxiesoportot és R2 helyen hidrogénatomot tartalmazó (I) általános kcplctű vegyületek — a képletben R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy R, és Rj helyén együttesen kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületet metanollal reagáltatunk kénsav és ibolyántúli fényt sugárzó fényforrás fényének jelenlétében.
  4. 4. az 1. vagy 2. igénypont szerinti cjarásR, és R2 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy R{és R2 helyen együttesen kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénnel redukálunk nemesfém jelenlétében.
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén adott esetben halogcnatommal helyettesített nikotinoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R, és Rí jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (3) lépésben egy,
    R3 helyen hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet adott esetben helyettesített nikotinsav anhidridjével vagy savkloridjával reagáltatunk, kívánt esetben piridin vagy trietil-amin
    5 jelenlétében,
  6. 6. Az ]—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén j-oxo-2-ciklopentcn-3-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R, cs R2 jelentése az 1. igénypontban to megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (3) lépésben egy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő tozilészterré alakítunk, majd az utóbbit 1,3-ciktopcntán-dion-nátriumsóval reagáltatjuk hexamctil15 foszforsav-triamidban.
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az I. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános kcplctű vegyületet — a képletben
    20 R, jelentése hidrogénatom vagy metoxieso• -· Fort’
    R, jelentése hidrogénatom, vagy
    Rj cs Rí együtt kémiai kötést reprezentál, és
    Rí jelentése hidrogénatom, adott esetben ha25 togénatornmal helyettesített nikotinoilcsoport vagy J-oxo-2-ciklopentén-3-i!-csoport — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- cs/vagy segédanyagokkal összekeverjük ismert módon cs gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU872871A 1986-06-25 1987-06-24 Process for producing terc-butyl-ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU196201B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868615471A GB8615471D0 (en) 1986-06-25 1986-06-25 T-butyl ergoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44543A HUT44543A (en) 1988-03-28
HU196201B true HU196201B (en) 1988-10-28

Family

ID=10600059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872871A HU196201B (en) 1986-06-25 1987-06-24 Process for producing terc-butyl-ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4843073A (hu)
EP (1) EP0251652B1 (hu)
JP (1) JPH0745498B2 (hu)
KR (1) KR950008970B1 (hu)
AT (1) ATE76407T1 (hu)
AU (1) AU597672B2 (hu)
CA (1) CA1339533C (hu)
DE (1) DE3779190D1 (hu)
DK (1) DK170099B1 (hu)
ES (1) ES2042567T3 (hu)
FI (1) FI85702C (hu)
GB (1) GB8615471D0 (hu)
GR (1) GR3005115T3 (hu)
HU (1) HU196201B (hu)
IE (1) IE61319B1 (hu)
IL (1) IL82946A (hu)
NZ (1) NZ220543A (hu)
PT (1) PT85152B (hu)
SU (1) SU1547708A3 (hu)
ZA (1) ZA874569B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61245164A (ja) * 1985-04-23 1986-10-31 Seiko Instr & Electronics Ltd パタ−ン修正装置
HU193782B (en) * 1985-06-21 1987-11-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof
US6060483A (en) * 1996-06-27 2000-05-09 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Antineurodegenerative ergoline derivatives
WO2014195849A2 (en) * 2013-06-03 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of cerebrovascular diseases

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3228945A (en) * 1966-01-11 Methyl and i,g-dimethyl-b-(a-hydroxy- alkyl)-ergoline i derivatives
US3228942A (en) * 1966-01-11 Methyl and i,g-dimeti-iyl ergoline i compounds
US3228941A (en) * 1966-01-11 Methyl and i,g-dimethyl-ergoline i derivatives
DE203721C (hu) * 1908-05-05
US3232942A (en) * 1964-06-02 1966-02-01 Sandoz Ltd 1-substituted (+)-lysergol
US3879554A (en) * 1970-03-20 1975-04-22 Farmaceutici Italia Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders
USRE30218E (en) * 1974-12-06 1980-02-19 Eli Lilly And Company 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds
US3959288A (en) * 1974-12-13 1976-05-25 Eli Lilly And Company 8-Oxymethylergolines and process therefor
US4199579A (en) * 1975-03-14 1980-04-22 Siphar S. A. Carbamates of 2-haloergolines and 2-haloergolenes and process for the preparation thereof
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
IT1192260B (it) * 1977-07-05 1988-03-31 Simes Derivati di ergoline-2-tioeteri e loro solfossidi
GB2056437A (en) * 1979-08-07 1981-03-18 Erba Farmitalia Secoergoline derivatives
US4382940A (en) * 1979-12-06 1983-05-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity
DE3403067A1 (de) * 1984-01-30 1985-08-14 Eckart Prof. Dr. 6500 Mainz Eich Ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
IT1213206B (it) * 1984-08-07 1989-12-14 Inverni Della Beffa Spa Procedimento per la preparazione di derivati del lisergolo.
GB8612366D0 (en) * 1986-05-21 1986-06-25 Erba Farmitalia Ergoline esters
AU7914587A (en) * 1987-08-24 1989-03-31 Molecular Control Corporation Liquid crystal micelles, display, having concentric spheres

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6322577A (ja) 1988-01-30
GB8615471D0 (en) 1986-07-30
JPH0745498B2 (ja) 1995-05-17
CA1339533C (en) 1997-11-11
ES2042567T3 (es) 1993-12-16
AU597672B2 (en) 1990-06-07
PT85152A (en) 1987-07-01
PT85152B (pt) 1990-03-30
US4843073A (en) 1989-06-27
EP0251652A2 (en) 1988-01-07
IL82946A0 (en) 1987-12-20
EP0251652B1 (en) 1992-05-20
IE61319B1 (en) 1994-11-02
FI872752A0 (fi) 1987-06-22
IL82946A (en) 1991-04-15
NZ220543A (en) 1989-06-28
IE871652L (en) 1987-12-25
FI85702B (fi) 1992-02-14
ZA874569B (en) 1988-02-24
US5079364A (en) 1992-01-07
GR3005115T3 (hu) 1993-05-24
ATE76407T1 (de) 1992-06-15
DK322587A (da) 1987-12-26
DK170099B1 (da) 1995-05-22
KR950008970B1 (ko) 1995-08-10
KR880000429A (ko) 1988-03-25
SU1547708A3 (ru) 1990-02-28
HUT44543A (en) 1988-03-28
EP0251652A3 (en) 1989-04-05
DK322587D0 (da) 1987-06-24
DE3779190D1 (de) 1992-06-25
FI85702C (fi) 1992-05-25
FI872752A (fi) 1987-12-26
AU7463287A (en) 1988-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1543002B1 (en) Preparation of 1h-imidazo 4,5-c|quinolin-4-amines via1h-imidazo 4,5-c|quinolin-4-phthalimide intermediates
KR960016119B1 (ko) 히드록시메틸기 및 치환된 페닐기에 의해 치환된 신규의 이미다졸리딘, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약조성물 및 이들의 제조를 위한 중간체
WO2004043956A1 (fr) Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Kuehne et al. Total syntheses of tubotaiwine and 19, 20-dihydro-20-epi-akuammicine
JPH04338383A (ja) 置換されたベンゾキサゼピン類及びベンゾチアゼピン類
CA2325779C (fr) Nouveaux derives de 12,13-(pyranosyl)-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo[2,3-a]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4734501A (en) N-alkylation of dihydrolysergic acid
HU196201B (en) Process for producing terc-butyl-ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2527608A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2510575A1 (fr) Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
JP2651912B2 (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
EP0502020B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE BENZO [b] PHENANTHROLINES-1,7 LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
EP0296048A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipérazinyl alkyl piperazine dione, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU596385B2 (en) 5-or 6- substituted beta-carboline-3- carboxylic acid esters
US4123535A (en) Psychostimulating 14-amino-14,15-dihydroeburnamenines
EP0120832B1 (fr) Alkyl-4-indolonaphtyridines et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2346506C (fr) Derives d'aryl-{4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone comme agonistes du recepteur 5-ht1
EP0015786B1 (fr) Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant
HU189671B (en) Process for preparing 5,6-dihydro-11h-dibenzo/b,e/azepin-6-one derivatives
FI96422B (fi) Furo/3,4-c/pyridiinijohdosten asymmetrinen synteesi
HU223138B1 (hu) Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására
HU206215B (en) Process for producing 1-deoxy-15-doxo-1,15-epoxy-3-piperazinorifamycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA2227513C (fr) Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0043811A1 (fr) Nouvelles indolonaphtyridines et leur utilisation en tant que médicaments

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee