FI85702B - Foerfarande foer framstaellning av tert.-butyl-ergolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av tert.-butyl-ergolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85702B FI85702B FI872752A FI872752A FI85702B FI 85702 B FI85702 B FI 85702B FI 872752 A FI872752 A FI 872752A FI 872752 A FI872752 A FI 872752A FI 85702 B FI85702 B FI 85702B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen atom
- compound
- group
- tert
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
Description
85 702
MENETELMÄ TERT.-BUTYYLI-ERGOLUNIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Keksintö koskee menetelmää ergOliini johdannaisten valmistamiseksi .
5
Keksintö koskee ergoliinijohdannais ia, joilla on yleinen kaava (I)
CH 0R p I J
^ W N-CH, ιϋΑ»
Bu-N
jossa joko R^ tarkoittaa vetyatomia tai metoksiryhmää ja R^ tarkoittaa vetyatomia tai R^ ja R£ yhdessä tarkoittavat ke-10 miallista sidosta, ja R3 tarkoittaa vetyatomia, substituoi-matonta tai substituoitua nikotinoyyliryhmää tai 1-okso-2--sykiopenten-3-yyl iryhmää; ja edelleen keksintö koskee : ; tällaisten ergol i ini johdannaisten farmaseuttisesti hyväk- syttäviä suoloja. Kun R^ tarkoittaa subs ti tuoi tua nikotinoyy-Ί5 liryhmää, substituentti on mieluimmin 1-4 hiiliatomia sisältävä aikyyliryhmä, nitro-, syaani-, hydroksi-, amino- tai aminometyyliryhmä, tai halogeeniatomi , kuten bromiatomi.
Ergoliinien 1-alkyloiminen voidaan tehdä saattamalla alky-loimattomat ergoliinit reagoimaan ai kyylihalogenidien kanssa :::20 nestemäisessä ammoniakissa vahvan emäksen, kuten kaliumami-din läsnäollessa (kts. Troxler F., Hofmann A., Helv. Chim. Acta, 4_0 , 2160 ( 1957)). Tämän ai kyl o i ntireaktion teho on hyvä primäärisillä aikyylihalogenidei11 a , mutta huomattavas-ti alentunut sekundäärisillä ai kyyl iha 1 ogenideill a. Ter- 2 85702 tiääriset a 1 kyy1iha 1ogenidit eivät reagoi ollenkaan, mutta tuottavat vastaavat olefiinit eliminoimalla.
Olemme yllättäen havainneet, että tämän keksinnön mukaiset 1-(tert.-butyyli)-ergoliinijohdannaiset voidaan valmis-5 taa käyttäen tert.-butanolia trif1uoriasetanhydridioiosuh-teissä, joiden tulisi melko varmasti johtaa elektrofii1i-seen liittymiseen ergoliinirenkaan 2-asemassa tai aromaattisessa renkaassa.
Näin ollen tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mu-10 kaisen ergoliinijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa menetelmässä: (i) lysergoli saatetaan reagoimaan tert.-butanolin kanssa tri f1uoriasetanhydridissä; (ii) muutetaan haluttaessa muodostunut kaavan (I) mukai-15 nen yhdiste, jossa ja R,, yhdessä tarkoittavat kemiallista sidosta, vastaavaksi kaavan (I) yhdisteeksi, jossa R ^ tarkoittaa vetyatomia ja tarkoittaa vetyatomia tai me-toks i ryhmää; (iii) muutetaan haluttaessa muodostunut kaavan (I) muka i-20 nen yhdiste, jossa Rg tarkoittaa vetyatomia, vastaavaksi kaavan (I) yhdisteeksi, jossa Rg tarkoittaa substituoima-tonta tai substituoitua nikotinoyyliryhmää tai 1-okso-2--syklopenten-3-yyliryhmää ; ja (iv) muutetaan haluttaessa muodostunut kaavan (I) mukai- . 25 nen yhdiste sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kuten seuraavassa kaaviossa esitetään kaavan (II) mukainen lysergoli tert.-butyloidaan ergoliinirungon 1-asemassa saattamalla se reagoimaan tert.-butanolin kanssa tri f 1uoriaset-anhydridissä , tyypillisesti huoneen lämpötilassa, reaktio-30 ajan ollessa 70-90 tuntia.
3 8 5 702 ch9oh ch2oh I 2 !
Il I I
, N-CH3 . N
Pi. .I'" ,,, , ,,. p.l.
,;6r r4kf—♦,j or II I (R.| + R^ = sidos R3 · H) Näin saatu tert.-butyyli-1ysergoli on käyttökelpoinen "per se" tai se voidaan joko muuttaa 10-metoksijohdannaiseksi julkaisun GB-A-1 244 145 menetelmän mukaisesti tai pelkistää dihydrojohdannaiseksi pelkistämällä vedyllä jalometal-5 Iin läsnäollessa. Tert.-butyyli-1ysergolin muuttaminen voidaan tehdä reaktiolla metanolin kanssa valon ja hapon läsnäollessa. Mieluimmin valonlähde on UV-valoiamppu ja happo on rikkihappo.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa vetyato-10 mia, voidaan muuttaa toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi käyttäen tavallisia kemiallisia reaktioita. Esimerkiksi C-17-hydroksiryhmän esteröinti tapahtuu yleensä käsittelemällä substituoimattoman tai substituoidun nikotiiniha-pon anhydridillä tai kloridilla mahdollisesti tertiäärisen 15 amiinin, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin ja vastaavien läsnäollessa, meidän US-A-3228943 julkaisussa esitetyn menetelmän mukaisesti. Eetteröinti voidaan suorittaa käsittelemällä kaavan (I) mukaisen yhdisteen tosyyliesteri 1,3-di-karbonyyliyhdisteen natriumsuolai 1 a, erityisesti 1,3-syklo-20 pentaanidionin natriumsuolalla heksametyylifosfotriamidissa , joka on liuotin, kuten meidän US-A-4382940 julkaisussamme kuvataan.
4 ί£'02
On havaittu, että tert.-butyyliryhmän esiintyminen ergo-liinirungon 1-asemassa on edullista verrattuna metyyliryh-män esiintymiseen esim. verrattuna EP-patenttijulkaisusta 171988 tunnettuihin yhdisteisiin. Keksinnön mukaisilla 5 yhdisteillä on elektroenkefalograginen aktiviteetti (Buo-namici, M., Young, G.S. ja Khazan (1982) Neuropharmacology 21: 825-829), kun taas EP-julkaisun mukainen yhdiste ei modifioinut uni-valveillaolo-sykliä lainkaan. Keksinnön yhdisteiden osoittamat elektroenkefalografiset modifikaa-10 tiot viittaavat niiden kliiniseen käyttöön seuraavissa tiloissa: hajanaisessa aivovaltimoiden kovettumisessa (diffuse cerebral arteriosclerosis), ohimenevässä aivojen verettömyydessä (transient cerebral isschemia) ja ennenaikaisen vanhentumisen, vanhenemisen ja vanhuuden surkas-15 tumisoireyhtymissä. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden oraalinen, suuntaa antava (orientative) akuutti myrkyllisyys oli korkeampi kuin 800 mg/kg.
Yhdisteet ovat tämän vuoksi käyttökelpoisia hoidettaessa 20 aivojen to imintavajavuutta ja vanhuudentylsis tyrnistä , erityisesti näiden varhaisvaiheissa. Tässä käytössä annos tietysti vaihtelee riippuen käytetystä yhdisteestä, annos-: tamistavasta ja toivotusta hoidosta. Kuitenkin yleensä tyy- dyttävät tulokset saadaan annostettaessa päivittäinen an-.·. : 25 nos, joka on 0,01 mg:sta noin 50 mg:aan per eläimen painokilo, mieluimmin jaettuna 2-4 annokseen päivän kuluessa - - tai annostettaessa jatkuvasti vapautuvassa muodossa. Suu remmalle imettäväiselle päivän kokonaisannos on noin 1 -noin 100, esim. 10-90 mg ja oraaliseen annostukseen sopi-_ ' 30 vat annosmuodot sisältävät noin 0,2 mg - noin 50 mg yhdisteitä sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen, farmaseutti-sesti hyväksyttävän kantoaineen tai 1 aimennusaineen ·· kanssa .
5 85702
Edullisia yhdisteitä ovat 1 -(tert.-butyyli)-10-metoksi-6--metyy1i-8/3-hydroksimetyyli-ergoli ini, 1-(tert.-butyyli) -- 1 0-me to k s i -6-metyyl i-8/5 -(5-bromi-3-pyridiinikarboksime-tyyli)-ergoliini ja 1 -(tert.-butyyli)-10-metoksi-6-metyy-5 li-8/S-(1-okso-2-syklopenten-3-yylioks imetyyli)-ergoli i ni .
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostaa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa. Tällaisilla suolamuodoi11 a on samanlainen aktiivisuus kuin vapailla emäsmuodoi11 a .
10 Keksintö koskee farmaseuttista koostumusta, joka sisältää tässä määritellyn kaavan (I) mukaisen ergoliinijohdannai-sen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan seoksessa farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusaineen tai kan-toaineen kanssa. Tällaiset koostumukset voidaan valmistaa 15 tavanomaisella tavalla, kuten esimerkiksi liuoksena tai tablettina.
' . Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää samalla ta valla kuin edellä mainittuihin indikaatioihin käytettäviä standardiyhdisteitä.
85702 6
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä: ESIMERKKI 1 l-(tert.-butyyl i )-9,10-didehydro-6-metyyl i-8y'S-hydroksi-metyyli-ergoli i ni 5 Seokseen, jossa oli 8 g lysergolia 150 ml:ssa tert.-butanol ia, lisättiin 200 ml trifluoriasetanhydridiä tipoittain samalla voimakkaasti sekoittaen. Liuos jätettiin huoneen lämpötilaan 90 tunnin ajaksi, jonka jälkeen se haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen, tehtiin alkaliseksi am-10 moniumhydroksidi11 a ja vesipitoinen kerros uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti poistettiin, jonka jälkeen jäännös puhdistettiin piihappogeeli11ä pyiväskromatografi-sesti käyttäen eluointi aineena sykioheksaani:etyyliasetaat-·. : tia 1:1, saatiin 6 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka 15 suli 181-1830 C .
ί ESIMERKKI 2 1 -(tert.-butyyli)-10-metok s i-6-metyyli-8 /3-hydroks imetyyli--ergoliini
Liuosta, jossa oli 6 g 1-(tert.-butyyli)-9,10-didehydro-20 -6-metyyli-8/3-hydroksimetyyli-ergoliinia, valmistettu kuten esimerkissä 1 kuvataan, 500 ml:ssa metanolia ja 5 ml:ssa rikkihappoa, sätei lytetti in 20°C:ssa Pyrex-pul 1 ossa Hanau PL 321-lampulla noin 6 tunnin ajan, kunnes absorptio aallonpituudella 315 m^i hävisi kokonaan. Liuos laimennettiin jää-25 vedellä, tehtiin emäksiseksi ammon i umhydroks i di 11 a , haihdu-tettiin 100 ml : k s i ja uutettiin etyyliasetaatilla. Liuotin . . : haihdutettiin, jonka jälkeen jäännös kromatografoitiin pii- .·. · happogeel i 11 ä ja eluoiti in dikloorimetaani :metanol i-seok sella 97:3, eristettiin 5 g otsikossa mainittua yhdistettä, 30 sul.p. 172-174°C asetonista.
7 85 702 ESIMERKKI 3 1 -(tert.-butyyli)-10-metoks i-6-metyyli-8 (5-bromi-3-py- ridi inikarboksimetyyli)-ergoli ini 2,65 g 5-brominikotinoyylikloridia lisättiin 25°C:ssa liuok-5 seen, jossa oli 3 g 1-(tert.-butyyli)-10-metoksi-6-metyyli--8^5>-hydroks imetyyl i-ergol i inia , valmistettu kuten esimerkissä 2 kuvataan, 35 ml:ssa pyridiiniä. Neljän tunnin kuluttua liuos haihdutettiin tyhjössä, jäännös otettiin talteen veteen, joka sisälsi ammoniumhydroksidia, ja uutet-10 ti in di kloorimetään i11 a. Haihduttamalla liuotin jäljelle jäi jäännös, joka puhdistettiin kromatografisesti pii happo-geelillä käyttäen eluointiaineena sykioheksaania , jossa lisääntyvinä määrinä asetonia (alkaen 0:sta aina 30 %:iin asti), saatiin 4 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka ;· 15 sulaa 75- 7 7°C:ssa.
ESIMERKKI 4 1 - (tert. - butyyl i) -1 0-metoks i-6-metyyl i-e^-O-okso-Z-syk-1openten-3-yylioksimetyyli)-ergoliini a) Liuokseen, jossa oli 1,8 g 1-(tert.-butyyli)-10-20 -metoksi-6-metyyli-8/3-hydroksimetyyli-ergoliinia, valmis tettu esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, 20 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin hitaasti 2,8 g tosyyliklori dia 15 ml:ssa pyridiiniä. Kun lisäys oli kokonaan suoritettu, seosta hämmennettiin noin 6 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin 25 kylmään veteen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaani nen kerros haihdutettiin ja jäännös kromatografoiti in 18 g : 11 a piihappogeeliä käyttäen eluointiaineena dikloori-metaania, jossa lisääntyvinä määrinä metanolia (alkaen 0:sta aina 4 %:i i n asti). Saatiin 2 g 1-(tert.-butyyli)-30 -10-metoks i-6-metyyli-8 /λ-tosyyli oks imetyyli-ergoli i ni a , joka sulaa noin 150-152°C:ssa.
85702 8 b) Seosta, jossa oli 2 g tämän esimerkin ensimmäisessä osassa valmistettua yhdistettä ja 0,7 g 1 ,3-syklopenta-dionin natriumsuolaa 15 ml:ssa heksametyylifosfotriami-dia, kuumennettiin 80°C:ssa 3 tuntia. Muodostunut liuos 5 kaadettiin 200 ml :aan vettä ja suspensio uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuotin haihdutettiin, jonka jälkeen jäännös puhdistettiin kiteyttämällä dietyy1ieette-ristä, saatiin 1,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. on 145-1470C.
10 ESIMERKKI 5 1-(tert.-butyyli)-6-metyyli-8/3-hydroks imetyyli-ergo!i ini
Liuosta, jossa oli 4 g 1 -(tert.-butyyli)-9,10-didehydro-6--metyylΐ-8/3-hydroksimetyyl i-ergol iinia, valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, 500 ml:ssa metanolia, hyd-15 rattiin 4 g:n 10 % : i s t a pa 11 adium/hii1i-ka ta 1ysaattoria läsnäollessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja metanoli haihduttamalla, jonka jälkeen jäännös kiteytettiin vesi:metanoli-seoksesta, saatiin 3 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka sulaa 1 62-1 64°C:ssa .
Claims (6)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen ergoliini- johdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava (I) on CH,0R, R 1 2 3 R1V· fl-CI-L löi f" „,W jossa joko R^ tarkoittaa vetyatomia tai metoksiryhmää ja 5 tarkoittaa vetyatomia, tai R^ ja R2 yhdessä tarkoitta vat kemiallista sidosta, ja R^ tarkoittaa vetyatomia, substituoimatonta tai substituoitua nikotinoyyliryhmää tai 1-okso-2-syklopenten-3-yyliryhmää; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, t u n -10 n e t t u siitä, että (i) lysergoli saatetaan reagoimaan tert.-butanolin kanssa tr ifTuoriasetanhydridissä; (ii) muutetaan, haluttaessa, muodostunut kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ ja R^ yhdessä tarkoittavat ke- 15 miallista sidosta, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa tarkoittaa vetyatomia ja R1 tarkoittaa vetyatomia tai metoksiryhmää; (iii) muutetaan, haluttaessa, muodostunut kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa vetyatomia, vastaavak- • 20 si kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 tarkoittaa substituoimatonta tai substituoitua nikotinoyyliryhmää tai 1-okso-2-syklopenten-3-yyliryhmää ; ja (iv) muutetaan, haluttaessa, muodostunut kaavan (I) mu- 85702 kainen yhdiste sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (i) suoritetaan huoneen läm- 5 pötilassa, reaktioajan ollessa 70-90 tuntia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (ii) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ja yhdessä tarkoittavat kemiallista sidosta, saatetaan reagoimaan metanolin kanssa UV- 10 valolampun ja rikkihapon läsnäollessa vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R^ tarkoittaa metoksiryhmää ja R^ vetyatomia.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (ii) kaavan (I) mu- 15 kainen yhdiste, jossa R1 ja R2 yhdessä tarkoittavat kemiallista sidosta, pelkistetään vedyllä jalometallin läsnäollessa vastaavan, kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R^ ja R^ kumpikin tarkoittavat vetyatomia.
5. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (iii) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa vety-atomia, saatetaan reagoimaan substituoimattoman tai substi-tuoidun nikotiinihapon anhydridin tai kloridin kanssa pyri-di i ni n ta i tri etyyliamiinin läsnäollessa vastaavan, kaavan 25 (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R^ tarkoittaa substituoimatonta tai substituoitua nikotinoyyliryhmää.
6. Jonkin patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä, * tunnettu siitä, että vaiheessa (iii) kaavan (I) mu kainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa vetyatomia, muutetaan 30 vastaavaksi tosyyliesteriksi , joka saatetaan reagoimaan 1,3--syklopentaanidionin natriumsuolan kanssa heksametyylifosfo-triamidissa vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R3 tarkoittaa 1-okso-2-syklopenten-3-yyli-ryhmää. 6 5 702
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8615471 | 1986-06-25 | ||
| GB868615471A GB8615471D0 (en) | 1986-06-25 | 1986-06-25 | T-butyl ergoline derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872752A0 FI872752A0 (fi) | 1987-06-22 |
| FI872752A FI872752A (fi) | 1987-12-26 |
| FI85702B true FI85702B (fi) | 1992-02-14 |
| FI85702C FI85702C (fi) | 1992-05-25 |
Family
ID=10600059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872752A FI85702C (fi) | 1986-06-25 | 1987-06-22 | Foerfarande foer framstaellning av tert.-butyl-ergolinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4843073A (fi) |
| EP (1) | EP0251652B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0745498B2 (fi) |
| KR (1) | KR950008970B1 (fi) |
| AT (1) | ATE76407T1 (fi) |
| AU (1) | AU597672B2 (fi) |
| CA (1) | CA1339533C (fi) |
| DE (1) | DE3779190D1 (fi) |
| DK (1) | DK170099B1 (fi) |
| ES (1) | ES2042567T3 (fi) |
| FI (1) | FI85702C (fi) |
| GB (1) | GB8615471D0 (fi) |
| GR (1) | GR3005115T3 (fi) |
| HU (1) | HU196201B (fi) |
| IE (1) | IE61319B1 (fi) |
| IL (1) | IL82946A (fi) |
| NZ (1) | NZ220543A (fi) |
| PT (1) | PT85152B (fi) |
| SU (1) | SU1547708A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA874569B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61245164A (ja) * | 1985-04-23 | 1986-10-31 | Seiko Instr & Electronics Ltd | パタ−ン修正装置 |
| HU193782B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| US6060483A (en) * | 1996-06-27 | 2000-05-09 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Antineurodegenerative ergoline derivatives |
| WO2014195849A2 (en) * | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of cerebrovascular diseases |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3228945A (en) * | 1966-01-11 | Methyl and i,g-dimethyl-b-(a-hydroxy- alkyl)-ergoline i derivatives | ||
| US3228941A (en) * | 1966-01-11 | Methyl and i,g-dimethyl-ergoline i derivatives | ||
| US3228942A (en) * | 1966-01-11 | Methyl and i,g-dimeti-iyl ergoline i compounds | ||
| DE203721C (fi) * | 1908-05-05 | |||
| US3232942A (en) * | 1964-06-02 | 1966-02-01 | Sandoz Ltd | 1-substituted (+)-lysergol |
| US3879554A (en) * | 1970-03-20 | 1975-04-22 | Farmaceutici Italia | Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders |
| USRE30218E (en) * | 1974-12-06 | 1980-02-19 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
| US3959288A (en) * | 1974-12-13 | 1976-05-25 | Eli Lilly And Company | 8-Oxymethylergolines and process therefor |
| US4199579A (en) * | 1975-03-14 | 1980-04-22 | Siphar S. A. | Carbamates of 2-haloergolines and 2-haloergolenes and process for the preparation thereof |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| IT1192260B (it) * | 1977-07-05 | 1988-03-31 | Simes | Derivati di ergoline-2-tioeteri e loro solfossidi |
| GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
| DE3403067A1 (de) * | 1984-01-30 | 1985-08-14 | Eckart Prof. Dr. 6500 Mainz Eich | Ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| IT1213206B (it) * | 1984-08-07 | 1989-12-14 | Inverni Della Beffa Spa | Procedimento per la preparazione di derivati del lisergolo. |
| GB8612366D0 (en) * | 1986-05-21 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Ergoline esters |
| AU7914587A (en) * | 1987-08-24 | 1989-03-31 | Molecular Control Corporation | Liquid crystal micelles, display, having concentric spheres |
-
1986
- 1986-06-25 GB GB868615471A patent/GB8615471D0/en active Pending
-
1987
- 1987-06-03 NZ NZ220543A patent/NZ220543A/xx unknown
- 1987-06-22 IE IE165287A patent/IE61319B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 IL IL82946A patent/IL82946A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 FI FI872752A patent/FI85702C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 JP JP62155265A patent/JPH0745498B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-23 AU AU74632/87A patent/AU597672B2/en not_active Ceased
- 1987-06-23 KR KR1019870006362A patent/KR950008970B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-06-23 ES ES87305570T patent/ES2042567T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-23 PT PT85152A patent/PT85152B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-23 EP EP87305570A patent/EP0251652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-23 AT AT87305570T patent/ATE76407T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-23 CA CA000540338A patent/CA1339533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-23 DE DE8787305570T patent/DE3779190D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-23 US US07/065,597 patent/US4843073A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-24 SU SU874202786A patent/SU1547708A3/ru active
- 1987-06-24 HU HU872871A patent/HU196201B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 ZA ZA874569A patent/ZA874569B/xx unknown
- 1987-06-24 DK DK322587A patent/DK170099B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-24 US US07/328,518 patent/US5079364A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-08 GR GR920401458T patent/GR3005115T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7463287A (en) | 1988-01-07 |
| GR3005115T3 (fi) | 1993-05-24 |
| DK322587A (da) | 1987-12-26 |
| ATE76407T1 (de) | 1992-06-15 |
| EP0251652A2 (en) | 1988-01-07 |
| DE3779190D1 (de) | 1992-06-25 |
| US4843073A (en) | 1989-06-27 |
| ZA874569B (en) | 1988-02-24 |
| PT85152A (en) | 1987-07-01 |
| DK322587D0 (da) | 1987-06-24 |
| SU1547708A3 (ru) | 1990-02-28 |
| KR950008970B1 (ko) | 1995-08-10 |
| AU597672B2 (en) | 1990-06-07 |
| JPH0745498B2 (ja) | 1995-05-17 |
| HU196201B (en) | 1988-10-28 |
| US5079364A (en) | 1992-01-07 |
| JPS6322577A (ja) | 1988-01-30 |
| FI85702C (fi) | 1992-05-25 |
| PT85152B (pt) | 1990-03-30 |
| ES2042567T3 (es) | 1993-12-16 |
| CA1339533C (en) | 1997-11-11 |
| FI872752A (fi) | 1987-12-26 |
| GB8615471D0 (en) | 1986-07-30 |
| IL82946A (en) | 1991-04-15 |
| EP0251652A3 (en) | 1989-04-05 |
| HUT44543A (en) | 1988-03-28 |
| IE61319B1 (en) | 1994-11-02 |
| EP0251652B1 (en) | 1992-05-20 |
| FI872752A0 (fi) | 1987-06-22 |
| NZ220543A (en) | 1989-06-28 |
| IL82946A0 (en) | 1987-12-20 |
| KR880000429A (ko) | 1988-03-25 |
| DK170099B1 (da) | 1995-05-22 |
| IE871652L (en) | 1987-12-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0241053B1 (en) | Aryl-substituted (n-piperidinyl)-methyl- and (n-piperazinyl) methylazoles having antipsychotic properties | |
| Lee et al. | Antitumor agents. 111. New 4-hydroxylated and 4-halogenated anilino derivatives of 4'-demethylepipodophyllotoxin as potent inhibitors of human DNA topoisomerase II | |
| FI74962B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5-dikarbalkoxi-6-bensylpyridin-3-yl- - alkylaminoalkyletrar och 4-bensyl-1,3-dihydrofuro/3,4-c/pyridin-7-yl- alkylaminoalkyletrar. | |
| CN109265386B (zh) | 一种通过c-h活化合成3-酰基化吲哚衍生物的新方法 | |
| FI85702B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tert.-butyl-ergolinderivat. | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| FI67546C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vinkaminderivat | |
| JPS6284083A (ja) | ジヒドロリセルグ酸のｎ−アルキル化法 | |
| SU718011A3 (ru) | Способ получени производных 4-фенилтиено-(2,3-с)пиперидина или их солей | |
| US3314942A (en) | 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles | |
| US3898214A (en) | Benzazepine diones | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| CA1094553A (en) | 1-amino substituted indoline derivatives as vasoconstricting agents | |
| US4328238A (en) | Benzothiazocine and benzothiazonine derivatives and use | |
| EP1458724B1 (fr) | Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives | |
| Spagnolo et al. | Photolysis and thermolysis of some 2-azido-2'-arylazobiphenyls | |
| EP0338877A1 (en) | Selective binding compounds for 5-hydroxytryptamine 1-A-receptors and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0073849A1 (en) | Novel phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1153371A (en) | Process for the preparation of 9-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyro[1,2-alpyrimidine -4-one compounds, the salts and hydrates thereof, certain representatives of the compound prepared and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU206215B (en) | Process for producing 1-deoxy-15-doxo-1,15-epoxy-3-piperazinorifamycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2004511548A (ja) | Ｎ−置換された２−スルファニルイミダゾールの調製方法 | |
| Aubert et al. | Synthesis of dipyrazolo [3, 4-b: 4′, 3′-f] azepines and dithieno [2, 3-b: 3′, 2′ f] azepines from 1-substituted 2, 7-dichloro-4, 5-dihydro-1 H-azepine-3, 6-dicarbaldehydes | |
| SU1616912A1 (ru) | Способ получени 5(6)-бромпроизводных бензимидазола | |
| CS196323B2 (en) | Method of producing novel derivatives of isoindoline | |
| US3991059A (en) | 2-Methyl-3-phenyl-2,3,7,8,9,9α-hexahydro-1H-benz[de] quinoline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |