FI67546C - Foerfarande foer framstaellning av vinkaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av vinkaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67546C FI67546C FI801969A FI801969A FI67546C FI 67546 C FI67546 C FI 67546C FI 801969 A FI801969 A FI 801969A FI 801969 A FI801969 A FI 801969A FI 67546 C FI67546 C FI 67546C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethyl
- methanol
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Measurement Of Force In General (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
Description
I-,-,"! r Ί KUULUTUSJULKAISU << n r j / ^Ta lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKÄIFT 675 4 6 C (4¾ ^ ^ ‘"W5 ^ (51) K¥.«u/Wn-Cl.3 C 07 D 461/00 SUOM I—'FI N LAN D (21) FK*«tU»tltuimi· — PaMMmOkiilnc 801969 (22) HakamtaplM —Amekninpdat 19-06.80 (23) AlkupUvt —Gltti(h«t*da( 19.06.80 (41) Tullut (ulklMlui — Blivit offuMlIc 2 3.1 2.8 0 (»•tantti, j· reki«terih»JHtUS NUkMU^». kuuLJulkiteun pum.-
Pmtant· Och rcgittentyrtlltn AnaMtan uthfd oäi utl^krtfMn publtcerad 31 .12.84 (32)(33)(31) f*)rr*»«y utueikuui —prior** 22.06.79
Ranska-Frankrike(FR) 7916030 Toteennäytetty-Styrkt (71) Synth61abo, 58, Rue de la Glaciere, 75621 Paris Cedex 13, Ranska-Frankrike(FR) (72) Guy Rossey, Cachan, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä vinkamiinijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framsta11 ning av vinkaminderivat
Keksinnön kohteena on uusi synteesi vinkamiini-johdannaisten, erityisesti vinkamiinin, apovinkamiinin ja deoksivinkamii-nin, sekä vinkamiinin, apovinkamiinin ja deoksivinkamiinin etyyli-esterien valmistamiseksi rasemaatti- ja enantiomeerimuodoissa.
Lukuisia menetelmiä vinkamiinin valmistamiseksi on esitetty kirjallisuudessa; ne ovat olleet joko puolisynteettisiä lähtien luonnon alkaloideista (esimerkiksi tabersoniinistä, FR-patenttijulkaisu 71 47731) tai kokonaissynteettisiä menetelmiä (FR-patenttijulkaisu 70 11406, US-patentti 3 545 583).
FI-patenttijulkaisusta 53 823 (Richter Gedeon) ja DE-ha-kemusjulkaisusta 2 330 990 (ANVAR) tunnetaan menetelmät vinka-miinijohdannaisten valmistamiseksi käyttäen lähtöaineena 1-etyy- li-2,3,4,6,12-heksahydro-indolo/2,3 a~7kinolits iinia.
Vinkamiini on tunnettu mielenkiintoisista farmakologisista ominaisuuksiltaan aivojen hapensaantia ja aivoverisuonten toimintaa parantavana aineena sekä terapeuttisesta vaikutuksestaan aivojen toimintavajauksen hoidossa.
2 67546
Keksinnön mukainen synteesi suoritetaan käyttäen samaa lähtöainetta kuin edellä mainittujen FI-patenttien menetelmässä, nimittäin l-etyyli-2 ,3,H,6 ,7 , 12-heksahydro-indoli/jT, 3-£7kinolit-siinia, jonka kaava on 0^0 H fi ] 1! j (l) ! ja jonka ovat kuvanneet WENKERT ja WICKBERG (J.Am.Chem. Soc. 87, 1580 (1965).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että enamiini (1), jonka kaava on ftjC\
1 HJ
S
saatetaan reagoimaan etyyli- tai metyyli(2,^-dinitrofenyyli)hyd-rastonibromipyruvaatin (2) kanssa, jonka kaava on NO ? H h-Λ N------ N—v V NO ,9x _^ W 2 (2) / \ (R=CH tai C H )
Br COOR
sitten joko poistetaan suojaryhmä yhdisteestä (3), jonka kaava on
II
67546 3 -if') Γ JjJ 1© I i
H Br O
ROOC
\__/L
!| ^ (3) \
XNH
^V-N°2 .....^ .
jotta saataisiin yhdiste (4), jonka kaava on li 0 Br f) HO0 (4) ROOC ^ joka pelkistetään, jotta saataisiin yhdiste (6), jonka kaava on ( 6 } > ROOC \ tai pelkistetään yhdiste (3), jonka kaava on j li O,® (3) ROOC /\^ y~ ^ \ m Λ ^N02 (fi no2 67546 jotta saataisiin yhdiste (5), jonka kaava on
OrP.
V\nA>,\ h i \
ROOC
k - (5) \ \
NH
r';VN°2
V
no2 josta joko poistetaan suojaryhma, jotta saataisiin syklinen yhdiste (6), jonka kaava on HO ~4, ,iv J (6) s - ROOC x ~x joka mahdollisesti transesteröidään, R:n ollessa C^H^, (-)-vinka-miiniksi (7), jonka kaava on
GjtTX
(7)
CH3OOC
tai joka saatetaan reagoimaan muurahaishapon tai 15-%:isen titaani(III)kloridi-liuoksen kanssa, jotta saataisiin etyyliapovinkaminaatti (R = C2Hj.) tai apovinkamiini (R^H^) tai myös 30-%:isen titaani(III)kloridi-liuoksen kanssa, jotta saataisiin etyylideoksivinkaminaatti (OC^H^) tai deoksivinka-miini (R=CH3).
Vinkamiinin synteesi on esitetty kaaviossa 1 ja deoksivin-kamiinin ja apovinkamiinin synteesi kaaviossa 2.
Kaavio 1 ^ 67546 OÄ ·
A. /1 Br COOR
Γ (2) (1) I R = CH3' C2H5 (^jj^ Br ®
H I
ROOG
(3) ^
SI
Am / Af2 \
CoO® b.® N°2 Cö0 '•hS) “ AJ0 ROOC L ϊ (41 \ / ΑΛ (4> I (5) r^^r^10 2 M3osX v n°2 ROOC^ \
(6) | N
ch3ooc \ (7) 6 no, 6 7546
Kaavio 2 + /—\ N-'
H J1 \ Br COOR
(2) (1) R = CH3, C2K5 rooc^ * /ΌΤ ir ^
N
\ (3)
XNH
<T
N02
H
ROOC"^ 'V%^\ ΥΛ or 7 J°2 V Qrr0
ROOC
\ 1 I
" H x 7 67546
Ensimmäinen vaihe (kaavojen (1) ja (2) mukaisten yhdisteiden reaktio) suoritetaan liuottimessa, esimerkiksi etyyliasetaatissa, huoneen lämpötilassa; suojauksen poisto yhdisteestä (3) yhdisteen (M·) saamiseksi suoritetaan huoneenlämpötilassa liuotti-messa, esimerkiksi natriumboraatilla ja suolahapolla pH 8:aan saatetussa asetonitriilin ja veden seoksessa.
Yhdisteen (4) pelkistys voidaan suorittaa minkä tahansa tarkoitukseen sopivan aineen avulla, kuten esimerkiksi sinkillä 50-%:isen etikkahapon läsnäollessa tai Raney-nikkelillä 50-%:ises-sa etikkahapossa.
Yhdisteen (3) pelkistys yhdisteeksi (5) voidaan suorittaa esimerkiksi alkalimetallihydridillä happamessa ympäristössä esimerkiksi käyttäen liuottimena etanolia tai asetonitriiliä.
Suojaryhmän poisto yhdisteestä (5) suoritetaan titaani- (III)kloridilla liuottimessa kuten esimerkiksi metanolissa tai formaldehydipitoisessa asetonitriilissä tai hapossa kuten esimerkiksi suola- tai etikkahapossa lämpötila-alueella 20-140°C.
Yhdisteen (6) mahdollinen transesteröinti (-)-vinkamii-niksi (7) suoritetaan kuumentamalla palautusjäähdyttäen metanolissa natriummetylaatin läsnäollessa.
Keksinnön mukaisen synteesin avulla saatu cis-vinkamiini on raseeminen (i)-muoto. Yhdistettä (5) saadaan lähtien yhdisteestä (3), suoraan cis-muodossa vähintään 80-%:isesti.
Yhdiste (6) on kahden C-^-epimeerin seos, Cgissa olevan protonin ja Cgissa olevan etyylin ollessa cis-asemassa.
Apovinkamiinin ja deoksivinkamiinin valmistamiseksi keksinnön mukaan saatetaan enamiini (1) reagoimaan etyyli- tai met-yyliC2,4-dinitrofenyyli)hydratsonibromipyruvaatin (2) kanssa, sitten pelkistetään yhdiste (3) yhdisteeksi (5), joka saatetaan reagoimaan muurahaishapossa, joka 15-%:isen titaani(III)kloridi-liuoksen kanssa etyyli-apovinkaminaatin (R=C2H^) tai apovinkamiinin (R = CH^) saamiseksi, tai 30-%:isen titaani(III)kloridiliuoksen kanssa etyylideoksivinkaminaatin tai deoksivinkamii nin (I^CHj) saamiseksi.
Reaktiokaavion 1 mukaan saatu vinkamiini on raseemisessa muodossa oleva cis-vinkamiini. Mutta nyt on onnistuttu jakamaan 8 67546 yhdiste optisiksi isomeereiksi (5) (myös raseemisessa muodossa) ja saamaan oikealle ja vasemmalle kiertävät enantiomeerit ja päätymään, lähtien tästä yhdisteestä, suoraan cis(+)vinkamiiniin ja cis(-)vinkamiiniin.
Keksinnön mukaan yhdisteen (5) jakaminen suoritetaan optisesti aktiivisella hapolla, kuten esimerkiksi dibentsoyyli-L-viinihapolla, liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonitriilissä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Analyysit ja IR- ja NMR-spektrit ovat osoittaneet yhdisteiden rakenteen oikeaksi.
Kaavan (2) mukainen lähtöyhdiste on uusi. Se saatiin seu-raavalla tavalla R:n ollessa
Lisättiin 39 g (0,2 moolia) etyylibromipuryvaattia 41 g:aan (0,2 mooliin) (2,4-dinitrofenyyli)hydratsiinia hapossa, kuten esimerkiksi suola- tai etikkahapossa. Lämpötilan annettiin palautua 20°C:een, muodostunut sakka suodatettiin, pestiin runsaalla määrällä vettä ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa. Saatiin 60 g etyyli-ΖΪΓ2 ,4-dinitrofenyyli)-2-hydratsoni-3-bromipuryvaattia7 .
Sp. = 150,5°C.
Samalla tavalla valmistettiin metyyli/j2,4-dinitrofenyyli)-2-hydratsoni-3-bromipuryvaattiä7. Sp. = 158 C.
Esimerkki 1 (-)-vinkamiini kaava 1. R:^^ 1. ZX2_^ 4-dinjtrofenyyli)-2-hydratsoni^-etoksikarbonyyli-etyy li!7 - 1-etyyli-1,2,3,4,6,7 -heksahydro - (12H) indoliZ^ ,3a7~5-kinolitsiniumbromidi (yhdiste 3) 29 g (77,35 mmoolia) lähtöainetta (2) liuotettiin 1,7 litraan etyyliasetaattia, tähän lisättiin koko ajan sekoittaen 8,95 g (88,6 mmoolia) K0H:lla kuivattua trietyyliamiinia, sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 15,7 g (62,4 mmoolia) enamiinia (1) 500 ml:ssa etyyliasetaattia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Saatu tuote kuivattiin vakuumissa 40°C:ssa. Saatiin 39 g (saanto 99,6 %) oranssin väristä jauhetta, joka sulaa hajaantuen 200°C:ssa.
Il 9 67546 2. Etyylidehydrovinkaminaatti-kloridi (yhdiste 4) 1,56 g (2,48 mmoolia) edellä saatua yhdistettä liuotettiin (3) 50 ml:aan asetonitriiliä. Lisättiin 150 ml vettä, sitten 50 ml konsentroidusta natriumboraattiliuoksesta ja suolahaposta koostuvaa puskuriliuosta, jonka pH-arvo = 8. Reaktioseosta sekoitettiin yhden yön ajan. Muodostunut kevyt sakka suodatettiin. Vesifaasi pestiin kolme kertaa 50 ml:11a tolueenia ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaa-tilla, suodatettiin ja väkevöitiin. Saatiin 1 g (saanto 100 %) yhdistettä (4), joka käytettiin sellaisenaan seuraavaa vaihetta varten.
3 . (- ) -vinkamiini 1 g (2,48 mmoolia) edellä saatua yhdistettä liuotettiin (4) 65 ml:aan 50-%:ista etikkahappoa. Liuosta pidettiin 88°C:ssa 4 minuuttia, sitten lisättiin 5 g sinkkiä pienissä määrissä. Kuumennusta jatkettiin 5 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin 65 g:lie jäätä ja sitä käsiteltiin 50 ml :11a 28-%:ista ammoniakkia. Sakka suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa. Saatiin 0,55 g yhdistettä (6), joka otettiin uudestaan 3 ml:aan metanolia.
Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen natriummetylaatin läsnäollessa (0,1 ml 30-%:ista metanoli-liuosta) 5 tunnin ajan. Saatiin 0,33 g (saanto 38 %) (-)-vinkamiinia.
Esimerkki 2 (-)-vinkamiini kaava 1. R = C2H,- 1. Yhdiste (3) valmistettiin kuten esimerkissä 1.
2. 1-Li 2,4-dinitrofenyyli)-2-hydratsoni-2-etoksikarbonyyli-etyyli7-l-etyyli-l,2,3,4,6,7,12 ,12b-oktahydro-indoliL2,3a7~ kinolitsiini 10,5 g (167 mM) NaBH^CN lisättiin koko ajan sekoittaen liuokseen, jossa oli 35 g yhdistettä (3), 40 ml etikkahappoa, 200 ml metanolia, 200 ml asetonitriiliä ja 200 ml vettä. Tunnin seisottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuosta käsiteltiin 80 mlrlla 28-%:ista ammoniakkia ja 200 ml:lla vettä. Vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit konsentroitiin ja liuotettiin 150 ml:aan metanolia. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 15 minuutin ajan, seos sai jäähtyä ja suodatettiin. Saatiin 24,57 g (saanto 80 %) yhdistettä (5), joka sulaa 214°C:ssa.
10 67546 3. (-)-etyyli-vinkaminaatti 1 g (1,82 mM) edellä saatua yhdistettä (5) liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja 10 ml:aan etikkahappoa. Liuoksesta poistettiin kaasut argonilla ja liuos lisättiin 2 minuutin aikana 67°C:ssa pidettyyn liuokseen, jossa oli 30 ml 15-%:ista titaanikloridin vesiliuosta, 30 ml 37-%:ista formaldehydin tislattuun veteen valmistettua liuosta ja 10 ml tislattua etikkahappoa. 20 minuutin reagoimisen jälkeen 67°C:ssa lisättiin 200 ml jäävettä reaktioseok-seen, joka uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit konsentroitiin. Jäännös otettiin 30 ml:aan jäävettä. Saatua liuosta käsiteltiin 28-%:isella ammoniakilla. Sakka suodatetaan ja kuivataan vakuumissa 60°:ssa. Saatiin 0,460 g (68 %) yhdisteen (6) epimeerien (asemassa 14) seosta.
4. (-)-vinkamiini
Yhdistettä (6) kuumennettiin palautusjäähdyttäen metanoliin liuotettuna natriummetylaatin läsnäollessa 5 tunnin ajan.
Saatiin 0,326 (-)-vinkamiinia.
Spektrograafinen analyysi NMR: (CDC13, DMSO): 0,95 (t,3H), 1,40 (M,6H), 2,60 (m,3H), 3,30 (m,2H), 3,78 (s,3H), 3,86 (voimakas S,1H), 7,07 (m,3H), 3,36 (m ,1H) , IR: KBr,cm_1), 3440 (OH,voimakas), 2920 (m), 2840 (sh), 1730 (COOMe).
Esimerkki 3 (-)-vinkamiini kaava 1. R=CH3 1. Liuos, jossa oli 6,88 g (27 mM) enamiinia ja 2,9 g (29 mM) trietyyliamiinia 60 ml:ssa etyyliasetaattia lisättiin suspensioon, jossa oli 10 g (29 mM) metyyli(2,4-dinitrofenyyli)-hydratsonibromipuryvaattia 140 ml:ssa etyyliasetaattia. Sekoitettiin 16 tuntia, suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Kuivattiin vakuumissa 70°C:ssa. Saatiin 15,2 g l-/Xdinitrofen-yyli)-2-hydratsoni-2-metoksikarbonyylietyyli7-l-etyyli-l,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahydro-indoliL2,3a7-5-kinolitsiniumbromidia.
Saanto 92 % )·
Sp. = 205°C (hajoaa).
2. 4,9 g (7,98 mM) edellä mainittua yhdistettä pelkistettiin 1,29 g:11a (24 mM) kaliumboorihydridiä ja saatiin l-/7di-nitrofenyyli)-2-hydratsoni-2-metoksikarbonyylietyyli/-l-etyyli- li 11 67546 1,2,3,4,6,7,12 ,12b-oktahydro-indoli<i2 ,3a/kinolitsiiniä. (3,6 g; saanto 74 %).
Sp. = 2 05-2 06°C.
3. 2 g (2,74 mM) edellä saatua ainetta 28 ml:ssa asetonia lisättiin 55-60°:ssa liuokseen, jossa oli 60 ml asetonia, 10 ml 37-%:ista formaldehydin vesiliuosta, 20 ml etikkahappoa ja 60 ml 15-%:ista titaanKIII)kloridia. Reaktion annettiin jatkua 15 minuutin ajan 60°C:ssa, sen jälkeen lisättiin jäätä.
Sitten lisättiin 5 g NaNO^ (72 mM) ja johdettiin seokseen typpeä 15 minuutin ajan. Uutettiin metyleenikloridilla, konsentroitiin orgaaninen faasi ja otettiin sakka 10 ml:aan vettä. Liuos tehtiin emäksiseksi ammoniakilla ja suodatettiin ja kuivattiin (-)-vinkamiini. (0,974 g; saanto: 74 %).
Sp. = 242°C (MeOH)
Esimerkki 4 (-)-etyyli-apovinkaminaatti 1. 1-ZJ?, 4- (dinitrofenyyli )-2-hydratsoni-2-etoksikarbonyy-lietyyl:T7-l-etyyli-l,2,3,4,6,7 (12H) -heksahydro-indoliZ? , 3a7 -5-kino-litsiniumbromidi 29 g (77,35 mM) lähtöyhdistettä (2) liuotettiin 1,7 litraan etyyliasetaattia. Tähän lisättiin koko ajan sekoittaen 8,95 g (88,6 mM) K0H:lla kuivattua trietyyliamiinia, sitten lisättiin liuos, jossa oli 15,7 g (62,4 mM) enamiinia 500 ml:ssa etyyliasetaattia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Saatu tuote kuivattiin vakuumissa 40°C:ssa. Saatiin 39 g (saanto 99,6 %) oranssin väristä jauhetta, joka sulaa hajaantuen 2 0 0°C:ssa.
2 . (,-) L2,4 - (dinitrofenyyli ) - 2 -hydrat soni-2-etoks ikarbon- yylietyyli7-l-etyyli-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indoli/2 , 3a7-kinolitsiini 10,5 g (167 mM) NaBH^CN lisättiin koko ajan sekoittaen liuokseen, jossa oli 35 g yhdistettä (3) 40 mlrssa etikkahappoa, 200 ml:ssa metanolia, 200 ml:ssa asetonitriiliä ja 200 ml:ssa vettä. Tunnin seisottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuosta käsiteltiin 80 ml:11a 28-%:ista ammoniakkia ja 200 ml:11a vettä. Vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit konsentroitiin ja liuotettiin sitten 150 ml:aan metanolia. Seosta i2 675 4 6 pidettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 15 minuuttia, seos sai jäähtyä ja suodatettiin. Saatiin 24,57 g (saanto 80 %) yhdistettä (5), joka sulaa 214°C:ssa.
3. (-)-etyyliapovinkaminaatti
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 g (4,5 mM) edellä saatua yhdistettä 75 ml:ssa muurahaishappoa ja lisättiin 60 ml 15-%:ista titaanikloridiliuosta. Reaktioseosta kuumennettiin 20 minuutin ajan palautusjäähdyttäen, minkä jälkeen lisättiin jäätä. Titaanidioksidi poistettiin suodattamalla ja tuote uutettiin dikloorime-taanilla. Orgaaniset faasit pestiin ammoniakilla, sitten vedellä, sitten kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin ja kiinteä jäännös kiteytettiin petrolieetterissä. Saatiin 1,24 g etyyliapo-vinkaminaattia vaalean keltaisena tuotteena.
Sp. = 12 2 ° C.
Samalla tavalla voidaan valmistaa (-)-apovinkamiinia lähtien yhdisteestä (3), joka on saatu lähtien metyylibromipuryvaa-tista ja enamiinista (1).
Esimerkki 5 (-)-etyylidesoksjvinkaminaatti
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 g (9 mM) esimerkissä 4, kohdassa 1, saatua yhdistettä 15 ml:ssa muurahaishappoa ja lisättiin 125 ml 30-%:ista titaani (III)kloridiliuosta. Palautusjäähdy-tyskuumentamista jatkettiin 20 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin jäätä, ja titaanidioksidisakka poistettiin suodattamalla. Suodos uutettiin dikloorimetaanilla ja orgaaninen faasi pestiin ammoniakilla ja vedellä. Natriumsulfaatilla kuivattamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen saatiin jäykkäjuoksuinen öljy (3,2 g), joka koostui pelkästään etyylideoksivinkaminaatin kahdesta epimeeristä C^:ssä (spektri- ja kromatografia-arvot yhtäpitävät). (Saanto: 100 %).
Samalla tavalla voidaan valmistaa (-)-deoksivinkamiinia lähtien metyylibromipuryvaatista ja enamiinista (1).
Esimerkki 6 (-)-vinkamiini 1. l£> - (+) L2 ,4-dinitrofenyyli)-2-hydratsoni-2-metoksikarbo-nyylietyyli7 - A -etyyli-l-X, -oktahydro-1,2,3,4,6,7,12 ,12baC - indoli-12,3a7kinolitsiini O /.(dinitro-2,4-fenyyli)-hydratsoni-2-metoksikarbonyyli-2-etyyli7-ld0-etyyli-l,2,3,4,6,7,12,12b,-indoli/j2 , 3a? kinolit siinä .
13 67546
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 100 ml (0,087 mM) yhdistettä (5) ja 70 mg 3 mitään CH^CN liuotettua dibentsyyli-L-vii-nihappoa. Jäähdyttämisen jälkeen muodostuneet kiteet suodatettiin ja pestiin asetonitriilillä (1 ml). Suodos konsentroitiin, sitä käsiteltiin laimealla ammoniakilla ja uutettiin metyleenikloridil-la. Orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:llä ja konsentroitiin. Sakka otettiin 2 ml:aan asetonitriiliä. Liuoksen annettiin kiteytyä 24 tuntia ja muodostuneet kiteet suodatettiin. Näistä kiteistä 46 mg oli yhdiste (5):n vasemmalle kiertävää enan-tiomeeriä, jonka ominaiskiertokyky /7*Γ7^° - 77,9° (c=0,l; AcOH)
Sp. = 196-197°C.
Suodos konsentroitiin ja sakka kiteytettiin 3 ml:sta MeOHrta. Saatiin 36 mg yhdiste (5):n oikealle kiertävää enantio-meeriä, jonka ominaiskiertokyky /_<*?_/^ = +77,9° (c=0,l; AcOH).
Sp. = 195-197°C.
2. (+)-vinkamiini
Kolviin pantiin 6 ml 37-%:ista formaldehydiä ja 5 ml 15-%:ista titaani(III)kloridia. Kuumennettiin 60°C:een. Lisättiin liuos, jossa oli 310 mg yhdisteen (5) (+)-enantiomeeriä 2 mlrssa asetonia ja 2 ml:ssa etikkahappoa. Annettiin reagoida 30 minuuttia 55-60°C:ssa. Käsiteltiin NaNO^illa. Johdettiin nestemäistä argonia 3 minuutin ajan. Uutettiin metyleenikloridilla useita kertoja. Konsentroitiin, ja jäännökseen lisättiin jään ja ammo-niakkiliuoksen seos. Suodatettiin ja kiteytettiin uudellaan meta-nolissa natriummetylaatin läsnäollessa. Saatiin (+)-vinkamiinia, joka sulaa 227-230°C:ssa.
= +41° (c = l; pyridiini).
3 . (- )-vinkamiini
Yhdisteen (5) vasemmalle kiertävä enantiomeeri saatettiin reagoimaan samoissa olosuhteissa kuin kohdassa 2 ja saatiin (-)-vinkami ini.
Sp. 2 2 8-2 3 0°C
ΛχΓ7ρ°= -41,4° (c=l; pyridiini).
Claims (7)
1. Menetelmä vinkamiinihapon johdannaisten valmistamiseksi, jonka hapon kaava on OcO, o X J HOOC^h" X x jossa R^ on OH (vinkamiinihappo) tai H (deoksivinkamiinihappo) ja on H, tai ja muodostavat yhdessä lisäsidoksen (apo-vinkamiinihappo), tunnettu siitä, että enamiini (1), jonka kaava on ero, i H (i) saatetaan reagoimaan etyyli- tai metyyli(2,4-dinitrofenyyli)hyd-ratsonibromipyruvaatin (2) kanssa, jonka kaava on NO^ N---N—*»02 C2) / \ Br C00R (R=CH3 tai C2H5) sitten joko poistetaan suojaryhmä yhdisteestä (3), jonka kaava on II 67546 15 O IΓ ) Θ ROOC \_____^ ί « ^ ΧΝΗ ,J-^m2 Μ Ν02 jotta saataisiin syklinen yhdiste (4), jonka kaava on ,^ν— CX. JU Θ Br© \ Br (4) ROOC joka pelkistetään, jotta saataisiin yhdiste (6), jonka kaava on HO ( 6 } * < ROOC \ tai pelkistetään yhdiste (3), jonka kaava on 16 ^τ-Γ~Ί 6,546 OljO® -θ H . ] ROOC v / JN ( 3 ) V NH n°2 0 N02 jotta saataisiin yhdiste (5), jonka kaava on k i ! (5) ROOC N\ ^ NH N02 i N02 josta joko poistetaan suojaryhmä, jotta saataisiin syklinen yhdiste (6), jonka kaava on OxNXpit (6) ROOC \ II 17 67546 joka mahdollisesti transesteröidään, R:n ollessa C0Hc , (-)-vin-kamiiniksi (7), jonka kaava on ϊΓΤΊ I ^1 (7) CH3OOC \ tai joka saatetaan reagoimaan muurahaishapon tai 15-%:isen titaani(III)kloridiliuoksen . kanssa, jotta saataisiin etyyliapovinkaminaatti (R=C„H,) tai apovinkamiini (R=CH0), tai myös 30-%:isen titaanKIII)kloridiliuoksen kanssa, jotta saataisiin etyylideoksivinkaminaatti = tai deoksivinka- miini (R=CH3)·
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdistettä (3) etyyliasetaatissa huoneenlämpötilassa, yhdisteestä (3) poistetaan suojaryhmä nat-riumboraatilla ja suolahapolla asetonitriili-vesi-seoksessa huoneen lämpötilassa, pelkistetään yhdiste (H) sinkin tai Raney-nikkelin avulla etikkahapossa, ja yhdiste (6) mahdollisesti transesteröidään (-)-vinkamiiniksi kuumentamalla palautusjäähdyttäen metanolissa alkalimetylaatin läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdistettä (3) etyyliasetaatissa huoneen lämpötilassa, pelkistetään yhdiste (3) yhdisteeksi (5) alkalimetallihydridillä happamassa ympäristössä metanolin ja asetonitriilin seoksessa, poistetaan suojaryhmä yhdisteestä (5) titaani (III)kloridilla liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa tai formaldehydi- ja suolahappo- tai etikkahappopitoisessa aetonitriilissä lämpötilassa 20-14D°C, ja yhdiste (6) mahdollisesti transesteröidään (-)-vinkamiiniksi kuumentamalla palautus-jäähdyttäen metanolissa alkalimetylaatin läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdistettä (3) etyyliasetaatissa huoneen lämpötilassa, pelkistetään yhdiste (3) yhdisteeksi (5) I. :ι... 18 67546 alkalimetallihydridillä happamassa ympäristössä liuottimissa kuten esimerkiksi metanolissa tai asetonitriilissä, sitten saatetaan yhdiste (5) reagoimaan 15-%:isen titaani(III)kloridiliuok-sen kanssa, jotta saataisiin etyyli-(-)-apovinkaminaatti (R=C2H5), tai (-)-apovinkamiini (R-CH^).
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdistettä (3) etyyliasetaatissa huoneen lämpötilassa, pelkistetään yhdiste (3) yhdisteeksi (5) alkalimetallihydridillä happamassa ympäristössä liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa tai asetonitriilissä, sitten saatetaan yhdiste (5) reagoimaan 30-%:isen titaani(III)kloridiliuoksen kanssa, jotta saataisiin etyyli-(-)-deoksivinkaminaatti (R=C2H^), tai (-)-deoksivinkamiini (R=CH3).
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (+) tai (-)-vinkamiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste (5), jossa R=CH3, saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen hapon kanssa oikealle ja vasemmalle kiertävien enantiomeerien tuottamiseksi, jotka saatetaan reagoimaan titaani(III)kloridin kanssa, jotta saataisiin (+)-vinkamiinia ja (-)-vinkamiinia.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että optisesti aktiivinen happo on dibentsoyyli-L-viinihappo. 19 67546
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7916030A FR2459799A1 (fr) | 1979-06-22 | 1979-06-22 | Synthese de la ()-vincamine |
| FR7916030 | 1979-06-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI801969A FI801969A (fi) | 1980-12-23 |
| FI67546B FI67546B (fi) | 1984-12-31 |
| FI67546C true FI67546C (fi) | 1985-04-10 |
Family
ID=9226959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801969A FI67546C (fi) | 1979-06-22 | 1980-06-19 | Foerfarande foer framstaellning av vinkaminderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4316029A (fi) |
| EP (1) | EP0021923B1 (fi) |
| JP (1) | JPS567783A (fi) |
| AT (1) | ATE4575T1 (fi) |
| AU (1) | AU529996B2 (fi) |
| CA (1) | CA1143735A (fi) |
| DE (1) | DE3064745D1 (fi) |
| DK (1) | DK265480A (fi) |
| ES (1) | ES8201170A1 (fi) |
| FI (1) | FI67546C (fi) |
| FR (1) | FR2459799A1 (fi) |
| GR (1) | GR69293B (fi) |
| HU (1) | HU183155B (fi) |
| IE (1) | IE49920B1 (fi) |
| IL (1) | IL60368A (fi) |
| NO (1) | NO153728C (fi) |
| NZ (1) | NZ194105A (fi) |
| PT (1) | PT71437A (fi) |
| ZA (1) | ZA803691B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU182411B (en) * | 1981-11-03 | 1984-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing eburnamonine derivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
| AU562731B2 (en) * | 1985-02-01 | 1987-06-18 | Nippon Steel Corporation | Preventtion of casting defects in continuous casting |
| JPH0790343B2 (ja) * | 1986-10-31 | 1995-10-04 | 住友金属工業株式会社 | 連続鋳造におけるブレ−クアウト予知方法 |
| US4949777A (en) * | 1987-10-02 | 1990-08-21 | Kawasaki Steel Corp. | Process of and apparatus for continuous casting with detection of possibility of break out |
| ES2052449B1 (es) * | 1992-12-22 | 1995-02-16 | Covex Sa | Nuevo procedimiento para la preparacion del apovincaminato de etilo. |
| CN102558170B (zh) * | 2010-12-13 | 2015-03-18 | 辽宁海德制药有限公司 | 一种光学纯顺式阿扑长春胺酸酯类的制备方法 |
| CN103554102A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-02-05 | 长沙理工大学 | 一种长春西汀的简便合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU163143B (fi) * | 1971-05-07 | 1973-06-28 | ||
| FR2190113A5 (fi) * | 1972-06-19 | 1974-01-25 | Anvar | |
| US4033969A (en) * | 1972-06-19 | 1977-07-05 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Vincamine derivatives |
| FR2259612B1 (fi) * | 1974-01-31 | 1977-09-09 | Synthelabo | |
| CH586698A5 (fi) * | 1975-07-10 | 1977-04-15 | Sandoz Ag | |
| GB1565804A (en) * | 1975-10-28 | 1980-04-23 | Inverni Della Beffa Spa | Alkaloid derivatives |
-
1979
- 1979-06-22 FR FR7916030A patent/FR2459799A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-06-06 AT AT80400807T patent/ATE4575T1/de active
- 1980-06-06 EP EP80400807A patent/EP0021923B1/fr not_active Expired
- 1980-06-06 DE DE8080400807T patent/DE3064745D1/de not_active Expired
- 1980-06-19 FI FI801969A patent/FI67546C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-20 ZA ZA00803691A patent/ZA803691B/xx unknown
- 1980-06-20 IE IE1284/80A patent/IE49920B1/en unknown
- 1980-06-20 DK DK265480A patent/DK265480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-06-20 CA CA000354458A patent/CA1143735A/en not_active Expired
- 1980-06-20 JP JP8451280A patent/JPS567783A/ja active Pending
- 1980-06-20 ES ES492626A patent/ES8201170A1/es not_active Expired
- 1980-06-20 NZ NZ194105A patent/NZ194105A/xx unknown
- 1980-06-20 US US06/161,359 patent/US4316029A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-20 IL IL60368A patent/IL60368A/xx unknown
- 1980-06-20 HU HU801538A patent/HU183155B/hu unknown
- 1980-06-20 NO NO801853A patent/NO153728C/no unknown
- 1980-06-20 AU AU59480/80A patent/AU529996B2/en not_active Ceased
- 1980-06-20 PT PT71437A patent/PT71437A/pt unknown
- 1980-06-21 GR GR62278A patent/GR69293B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2459799A1 (fr) | 1981-01-16 |
| IL60368A0 (en) | 1980-09-16 |
| IE49920B1 (en) | 1986-01-08 |
| NO153728C (no) | 1986-05-14 |
| JPS567783A (en) | 1981-01-27 |
| CA1143735A (en) | 1983-03-29 |
| FI67546B (fi) | 1984-12-31 |
| AU5948080A (en) | 1981-01-08 |
| IE801284L (en) | 1980-12-22 |
| NO153728B (no) | 1986-02-03 |
| ZA803691B (en) | 1981-06-24 |
| DE3064745D1 (en) | 1983-10-13 |
| EP0021923B1 (fr) | 1983-09-07 |
| AU529996B2 (en) | 1983-06-30 |
| EP0021923A1 (fr) | 1981-01-07 |
| PT71437A (fr) | 1980-07-01 |
| ES492626A0 (es) | 1981-11-01 |
| DK265480A (da) | 1980-12-23 |
| ES8201170A1 (es) | 1981-11-01 |
| IL60368A (en) | 1983-03-31 |
| US4316029A (en) | 1982-02-16 |
| FI801969A (fi) | 1980-12-23 |
| GR69293B (fi) | 1982-05-13 |
| HU183155B (en) | 1984-04-28 |
| NO801853L (no) | 1980-12-23 |
| NZ194105A (en) | 1983-05-10 |
| ATE4575T1 (de) | 1983-09-15 |
| FR2459799B1 (fi) | 1982-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78297C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat. | |
| FI60397B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av antibiotiska 3-iminometylderivat av rifamycin sv | |
| FI74002C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av - karbolinderivat. | |
| FI67546C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vinkaminderivat | |
| US4220774A (en) | Vincadifformine synthesis process | |
| Yoneda et al. | Synthesis of 2H‐chromeno [2, 3‐d] pyrimidine‐2, 4‐(3H)‐diones (10‐Oxa‐5‐deazaflavins) and their use in the oxidation of benzyl alcohol | |
| Misra et al. | In search of imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives exhibiting resistance for catalytic hydrogenation | |
| FI66853C (fi) | Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av hypotensivt 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-6,7-dimetoxikinazolin | |
| KR900004923B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
| JPH0613477B2 (ja) | ５−ヒドラジノ−１ｈ−ピラゾ−ル系化合物 | |
| FI85702B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tert.-butyl-ergolinderivat. | |
| AU783550B2 (en) | Imidazopyridin-8-ones | |
| FI94959C (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia | |
| Mourad et al. | Novel heterocycles from creatinine | |
| FI81799B (fi) | 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| Kumar et al. | One pot synthesis of 7-fluoro-5-methyl-4h-1, 4-benzothiazines | |
| US3075977A (en) | Ethers of 3-oxa- and 3-thia-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan-7-ol | |
| US3205236A (en) | Process of preparation of /j-alkylated tryptamines | |
| US20050159596A1 (en) | Cyclic compounds and their use as complex ligands | |
| JP4922761B2 (ja) | 置換された複素環化合物の合成 | |
| JPS60115586A (ja) | 置換トリアザノナン | |
| PL90861B1 (fi) | ||
| JPS63301885A (ja) | スピロオキサジン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTHELABO |