CN102558170B - 一种光学纯顺式阿扑长春胺酸酯类的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种自外消旋顺式阿扑长春胺酸酯类制备其光学纯对映体的方法。将手性拆分剂R*-COOH与外消旋顺式阿扑长春胺酸酯类生成相应的盐，利用两种对映体盐溶解度的差异进行拆分，再将其中和、释放，最后重结晶纯化并富集光学纯度，制得高光学纯度的单一对映体；同时，由于拆分剂及拆分溶剂选用恰当，浓缩拆分母液可获得另一对映体的盐，并具有很高的化学纯度和光学纯度，经中和、释放后再精制，可得到高纯度的另一对映体。这种利用同一拆分剂，直接得到待拆分外消旋体的两种光学纯对映体的实例比较罕见，尤其针对外消旋顺式阿扑长春胺酸酯类包括长春西汀的拆分尚属首次。本发明拆分操作简捷、高效，通过该方法拆分外消旋顺式阿扑长春胺酸乙酯来获得长春西汀，开辟了该药又一来源途径。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种从外消旋顺式阿扑长春胺酸酯类制备其光学纯对映体的方法。
背景技术
右旋顺式阿扑长春胺酸乙酯即长春西汀(Vinpocetine，1)，化学名为(3α，16α)-象牙烯宁-14-羧酸乙酯，系1970年代匈牙利Gedeon Richter公司开发成功的脑循环代谢改善剂，于1978年首次上市，已在全球范围广泛用于缺血性高血压脑病、脑动脉硬化、脑局部缺血、间歇性脑血流供应不足、脑血管痉挛、早期脑动脉内膜炎、脑血栓、脑栓塞形成、眩晕失语、美尼尔综合症的治疗，并被证明具有改善记忆力、视力和老年听力的作用。长春西汀为天然象牙胺-长春胺(eburnamine-vincamine)生物碱类(+)-长春胺(Vincamine，2)的衍生物，其14-位为羧酸乙酯(Ia中R＝Et)，相应的酸又叫做阿扑长春胺酸(Apovincaminic acid)。
除长春西汀外，其它阿扑长春胺酸酯类也有广泛的生物活性，有报道这类化合物可增进和改善大脑氧的供给，能选择性地增加脑病变局部血流量，对心脏、血管、血压影响小，具有增加红细胞变形能力，降低血粘度及抑制血小板聚集作用，能提高血液流动性并改善微循环，有改善脑代谢的作用。
从结构上看，阿扑长春胺酸酯类分子中存在有两个手性中心，四种异构体分别为(3S，16S)-型(Ia)、(3R，16R)-型(Ib)、(3R，16S)-型(Ic)和(3S，16R)-型(Id)。其中Ia和Ib是一对顺式对映体，本发明专利中以Iab表示其外消旋体；类似情况是，Ic和Id是一对反式对映体，本发明专利中以Icd表示其外消旋体。
以天然长春胺(Vincamine)或它波宁(Tabersonine)为原料，经简单的半合成修饰改造，可获得光学纯阿扑长春胺酸酯类，如US4379935、WO20100034647、EP2168963、DE10311850A1和Syn.Comm.，1994，24(6)，759～766报道的方法。这类方法由于受植物资源限制而致原料来源稀缺，制约了其推广应用。另外，来源于植物提取的原料会引入难以除去的相关杂质。
全合成途径乃光学纯阿扑长春胺酸酯尤其长春西汀最为有效的获取方法。故数十年来诸多有机化学家或药物化学家一直在探索、发现其合成路线，已报道的方法大致可归纳为两类：
第一类方法是应用不对称合成来获取光学纯阿扑长春胺酸酯类。如手性源法、金属催化的不对称合成法等(J.Org.Chem.，1997，62(5)：1223～1229；Heterocycles，2000，53(8)：1697～1711；Tetrahedron Asymmetry，1997，8(12)：1963～1966；Tetrahedron Asymmetry，1999，10(2)：297～306)。这类方法多数只能达到中等至稍高的立体选择性，涉及到手性源或手性配体的回收，重金属的分离去除等也将对产品的纯化造成困难。
第二类方法，就是利用自然界中广泛存在的廉价手性化合物如天然氨基酸及其衍生物、酒石酸及其衍生物等作为拆分剂对合成的外消旋体进行分离纯化，以获得单一药用要求的光学异构体。这类方法文献报道较多，因拆分试剂廉价、无需特殊无氧、无水操作等，迄今为止仍然是获取长春西汀等长春胺衍生物的有效途径。例如美国专利US4474960和US3770724A，两者均在合成的中间步骤进行拆分纯化。
综上所述，拆分方法操作简捷、易控，仍是获取光学纯顺式阿扑长春胺酸酯类的有效途径。若在合成的后期，经直接拆分获得合格的药用产品，意义更大。这类方法获得的长春西汀纯度高、成本低，有利于保证药品质量和降低用药成本。
发明内容
本发明的主要目的在于，以手性有机酸(R*-COOH)为拆分剂，与合成的外消旋顺式阿扑长春胺酸酯类(Cis-Iab)，于适宜的有机溶媒中生成相应的盐，利用两种对映体盐溶解度的差异进行拆分。由于拆分剂及拆分溶剂选用恰当，本发明的拆分方法不仅化学收率高，所得异构体盐的光学纯度也很高。将所得异构体的盐中和、释放，以及结合重结晶纯化并富集光学纯度，可制得高纯度的单一对映体。同时，由于拆分完全，拆分母液中另一异构体的盐光学纯度也很高。本发明通过浓缩母液使之析出，经中和、释放后再精制，也可得到高化学纯度和光学纯度的另一对映体。
这种利用同一种拆分剂，直接得到待拆分外消旋体的两种光学纯对映体的实例比较罕见，尤其针对外消旋顺式阿扑长春胺酸酯类包括长春西汀的拆分尚属首次，本发明拆分过程简捷、高效。通过该方法拆分外消旋顺式阿扑长春胺酸乙酯获得药用长春西汀，开辟了该药又一来源途径。本发明具体研究思路如Scheme 3反应式所示。
本发明中R为C1～12的烃基、环烃基、环烃基烃基、烃氧烃基或羟基取代的烃基：
“C1～12烃基”指的是含有1～12个碳原子的直链或支链烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基；
“环烃基”指的是含有3～8个碳原子的单环饱和碳环基团，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；
“环烃基烃基”指的是环烃基取代的1～12个碳原子的烷基，优选环丙甲基、环丁甲基或环丙乙基；
“烃氧烃基”是指直链或支链的烷烃通过氧原子相连，优选甲氧乙基或甲氧丙基；
“羟基取代的烷基”是指直链或支链烷基被羟基取代，优选2-羟基乙基或3-羟基丙基。
本发明中所述拆分剂R*-COOH，可为光学纯的酒石酸、扁桃酸、苹果酸、二(4-甲基苯甲酰)酒石酸、二苯甲酰酒石酸、樟脑磺酸、乳酸、N-乙酰丙氨酸、N-乙酰苯丙氨酸等。
本发明中需要拆分的外消旋顺式阿扑长春胺酸酯(Cis-Iab)与拆分剂投料摩尔比例，可为1.0∶0.2～2.0，优选1.0∶0.5～1.5。
本发明中所述拆分溶剂，可为1～6个碳的醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，优选甲醇、乙醇、或异丙醇；2～6个碳的腈类如乙腈、1-丙腈或1-丁腈，优选乙腈或1-丙腈；3～6个碳的酮类如丙酮、丁酮、3-戊酮，优选丙酮或丁酮；3～6个碳的酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯；上述溶剂两种或两种以上组合后的混和溶剂。
本发明中，所述拆分反应的温度并无特定要求，温度具有广泛的适应性，具体视拆分反应所用的溶剂不同而需要适当调整，优选-5℃～溶剂回流温度。
本发明中，若拆分过程中不易析出晶体，可加入少量晶种以促进相应盐的析出。若所得盐的光学纯度达不到要求，可以选用适宜溶剂重结晶以达到光学纯要求。该重结晶所用的溶剂可为1～6个碳的醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇；酮类如丙酮、丁酮；2～6个碳的腈类如乙腈；3～6个碳的酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯；或上述溶剂的不同组合而成的混和溶剂。
本发明中，经拆分得到符合光学纯要求的盐，经碱中和、释放，再经过滤分离或有机溶剂萃取，最后结合重结晶纯化并富集光学纯度，即可获得光学纯的左旋或右旋顺式阿扑长春胺酸酯类。中和、释放可在水中或含水溶剂中进行，所用的碱可为氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，萃取溶剂可为氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚等。
总之，本发明中，使手性拆分剂R*-COOH与外消旋顺式阿扑长春胺酸酯类(Cis-Iab)生成相应的盐，利用两种对映体盐溶解度的差异进行拆分。由于拆分剂及拆分溶剂选用恰当，本发明的拆分不仅化学收率高，得到异构体的盐光学纯度也很高。将所得异构体的盐中和、释放，以及结合重结晶纯化并富集光学纯度，可制得高纯度的单一对映体。
同时，本发明通过浓缩拆分后的母液来获得另一异构体的盐，由于前面的拆分完全，母液中得到的另一异构体的盐也具有很高的化学纯度和光学纯度，经中和、释放后再精制，也可得到高光学纯度的另一对映体。
这种利用同一种拆分剂，直接得到待拆分外消旋体的两种光学纯对映体的实例比较罕见，尤其针对外消旋顺式阿扑长春胺酸酯类包括长春西汀的拆分尚属首次，拆分操作简捷、高效。通过该方法拆分外消旋顺式阿扑长春胺酸乙酯来获得长春西汀，开辟了该药又一来源途径。
具体实施方式
下列具体实施例是为更完整地说明本发明，并不意味着以任何方式限制如权力要求中所定义的本发明范围。
实施例1：
右旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：室温下，向配备机械搅拌、温度计和球形冷凝器的5.0L三颈瓶中，依次加入丙酮2500mL和外消旋顺式阿扑长春胺酸甲酯336.4g(1.00mol)，再向其中缓慢滴入L-二苯甲酰酒石酸394.1g(1.10mol)与丙酮1000mL的溶液，注意边加边搅拌。加毕，继续控温搅拌反应，逐渐析出固体，继续搅拌2.0h。过滤，所得晶体以冷的丙酮(150mL×2)洗涤，40～50℃减压真空干燥3.0h，得右旋阿扑长春胺酸甲酯L-二苯甲酰酒石酸盐316.1g，收率45.5％，熔点142℃(分解)。
将所得的右旋阿扑长春胺酸甲酯L-二苯甲酰酒石酸盐加至二氯甲烷2500mL与冰水2000mL的混和液中，搅拌下以25％的氨水调pH 9.0。分取有机层，水层以二氯甲烷(350mL×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠200g干燥3.0h。过滤，滤液常压回收二氯甲烷，残余物再减压浓缩至干。向所得淡黄色固体物中加入95％乙醇3600mL，加热使其溶解并以活性炭回流30min，趁热抽滤，滤液自然冷却析晶。过滤，所得固体真空干燥，得右旋阿扑长春胺酸甲酯147.0g，收率43.7％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点160～162℃，HPLC含量99.3％，98.4ee％，
左旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：将上述拆分母液蒸馏浓缩至约1000mL后，缓慢降温，逐渐析出晶体。过滤，所得晶体以冷的丙酮(150mL×2)洗涤，40～50℃减压真空干燥3.0h，得左旋阿扑长春胺酸甲酯L-二苯甲酰酒石酸盐271.6g，收率39.1％，熔点141℃(分解)。
将所得的左旋阿扑长春胺酸甲酯L-二苯甲酰酒石酸盐加至二氯甲烷2500mL与冰水2000mL的混和液中，搅拌下以25％的氨水调pH 9.0。分取有机层，水层以二氯甲烷(350mL×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠200g干燥3.0h。过滤，滤液常压回收二氯甲烷，残余物再减压浓缩至干。向所得淡黄色固体物中加入95％乙醇3200mL，加热使其溶解并以活性炭回流30min，趁热抽滤，滤液自然冷却析晶。过滤，所得固体真空干燥，得左旋阿扑长春胺酸甲酯124.4g，收率37.0％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点160～162℃，HPLC含量98.4％，97.9ee％，
实施例2：
右旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：室温下，向配备机械搅拌、温度计和球形冷凝器的5.0L三颈瓶中，依次加入乙腈2000mL和外消旋顺式阿扑长春胺酸甲酯336.4g(1.00mol)，再向其中缓慢滴入L-二苯甲酰酒石酸394.1g(1.10mol)与乙腈1000mL的溶液，注意边加边搅拌。加毕，继续控温搅拌反应，逐渐析出固体，继续搅拌2.0h。过滤，所得晶体以冷的乙腈(150mL×2)洗涤，40～50℃减压真空干燥3.0h，得右旋阿扑长春胺酸甲酯L-二苯甲酰酒石酸盐319.6g，收率46.0％，熔点142℃(分解)。
依照实施例1所述的方法，以10％碳酸钠溶液代替氨水，对拆分纯化的右旋阿扑长春胺酸甲酯L-二苯甲酰酒石酸盐进行中和、释放、结晶。得右旋阿扑长春胺酸甲酯149.4g，收率44.4％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点159～161℃，HPLC含量98.1％，97.8ee％，
左旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：将上述拆分母液蒸馏浓缩至约750mL后，缓慢降温，逐渐析出晶体。过滤，所得晶体以冷的乙腈(100mL×2)洗涤，40～50℃减压真空干燥3.0h，得左旋阿扑长春胺酸甲酯L-二苯甲酰酒石酸盐264.0g，收率38.0％，熔点141℃(分解)。
依照实施例1所述的方法，以10％碳酸钠溶液代替氨水，对拆分纯化的左旋阿扑长春胺酸甲酯L-二苯甲酰酒石酸盐进行中和、释放、结晶。得左旋阿扑长春胺酸甲酯122.8g，收率36.5％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点159～161℃，HPLC含量97.2％，97.4ee％，
实施例3：
右旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：室温下，向配备机械搅拌、温度计和球形冷凝器的5.0L三颈瓶中，依次加入乙腈1600mL、甲醇200mL和外消旋顺式阿扑长春胺酸甲酯336.4g(1.00mol)，再向其中缓慢滴入L-二苯甲酰酒石酸394.1g(1.10mol)与乙腈1000mL的溶液，注意边加边搅拌。加毕，继续控温搅拌反应，逐渐析出固体，继续搅拌2.0h。过滤，所得晶体以冷的乙腈(150mL×2)洗涤，40～50℃减压真空干燥3.0h，得右旋阿扑长春胺酸甲酯L-二苯甲酰酒石酸盐284.8g，收率41.0％，熔点142℃(分解)。
依照实施例1所述的方法，以10％碳酸钾溶液代替氨水，对拆分纯化的右旋阿扑长春胺酸甲酯L-二苯甲酰酒石酸盐进行中和、释放、结晶。得右旋阿扑长春胺酸甲酯125.1g，收率37.2％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点159～160℃，HPLC含量98.8％，98.3ee％，
左旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：将上述拆分母液蒸馏浓缩至约700mL后，缓慢降温，逐渐析出晶体。过滤，所得晶体以冷的乙腈(100mL×2)洗涤，40～50℃减压真空干燥3.0h，得左旋阿扑长春胺酸甲酯L-二苯甲酰酒石酸盐257.1g，收率37.0％，熔点141℃(分解)。
依照实施例1所述的方法，以10％碳酸钾溶液代替氨水，对拆分纯化的左旋阿扑长春胺酸甲酯L-二苯甲酰酒石酸盐进行中和、释放、结晶。得左旋阿扑长春胺酸甲酯114.7g，收率34.1％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点159～162℃，HPLC含量98.2％，97.6ee％，
实施例4：
右旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：依照实施例3所述的方法，以L-二苯甲酰酒石酸394.1g(1.10mol)为拆分剂，拆分在乙腈2600mL和异丙醇200mL的混和液中进行。得到右旋阿扑长春胺酸甲酯145.3g，收率43.2％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点159～163℃，HPLC含量98.0％，98.1ee％，
左旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例3所述的方法处理，得到左旋阿扑长春胺酸甲酯122.5g，收率36.4％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点159～161.5℃，HPLC含量97.6％，98.6ee％，
实施例5：
左旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：依照实施例1所述的方法，以D-二苯甲酰酒石酸代替L-二苯甲酰酒石酸，拆分在丙酮中进行。得到左旋阿扑长春胺酸甲酯143.3g，收率42.6％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点161～162℃，HPLC含量98.5％，98.2ee％，
右旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例1所述的方法处理，得到右旋阿扑长春胺酸甲酯123.8g，收率36.8％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点160～163℃，HPLC含量97.9％，98.4ee％，
实施例6：
左旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：依照实施例2所述的方法，以D-二苯甲酰酒石酸代替L-二苯甲酰酒石酸，拆分在乙腈中进行。得到左旋阿扑长春胺酸甲酯147.7g，收率43.9％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点159～162℃，HPLC含量98.6％，98.7ee％，
右旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例2所述的方法处理，得到右旋阿扑长春胺酸甲酯122.4g，收率36.4％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点160～162.5℃，HPLC含量98.0％，98.5ee％，
实施例7：
左旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：依照实施例3所述的方法，以D-二苯甲酰酒石酸代替L-二苯甲酰酒石酸，拆分在乙腈2600mL和甲醇200mL的混合液中进行。得到左旋阿扑长春胺酸甲酯144.0g，收率42.8％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点159～162℃，HPLC含量98.2％，98.3ee％，
右旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例3所述的方法处理，得到右旋阿扑长春胺酸甲酯119.8g，收率35.6％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点159～161.5℃，HPL℃含量98.5％，98.9ee％，
实施例8：
左旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：依照实施例4所述的方法，以D-二苯甲酰酒石酸代替L-二苯甲酰酒石酸，拆分在乙腈2500mL和异丙醇200mL的混和液中进行。得到左旋阿扑长春胺酸甲酯147.0g，收率43.7％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点159～163℃，HPLC含量98.5％，98.2ee％，
右旋顺式阿扑长春胺酸甲酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例3所述的方法处理，得到右旋阿扑长春胺酸甲酯123.1g，收率36.6％(以外消旋阿扑长春胺酸甲酯计)，熔点159～161℃，HPLC含量97.6％，98.6ee％，
实施例9：
右旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：依照实施例1所述的方法，以L-二苯甲酰酒石酸394.1g(1.10mol)为拆分剂，拆分外消旋顺式阿扑长春胺酸乙酯350.5g(1.00mol)，拆分在丙酮中进行。得右旋阿扑长春胺酸乙酯L-二苯甲酰酒石酸盐334.5g，收率47.2％，熔点152℃(分解)。
拆分纯化后的盐经冷的氢氧化钠溶液中和、释放。得到右旋阿扑长春胺酸乙酯153.1g，收率43.7％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～150℃，HPLC含量98.9％，98.4ee％，
左旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例1所述的方法处理，经冷的氢氧化钠水溶液中和、释放，再精制。得到左旋阿扑长春胺酸乙酯124.1g，收率35.4％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～149℃，HPLC含量97.6％，98.6ee％，
实施例10：
右旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：依照实施例2所述的方法，以L-二苯甲酰酒石酸394.1g(1.10mol)为拆分剂，拆分外消旋顺式阿扑长春胺酸乙酯350.5g(1.00mol)，拆分在乙腈中进行。得右旋阿扑长春胺酸乙酯L-二苯甲酰酒石酸盐328.9g，收率46.4％，熔点152℃(分解)。
拆分纯化后的盐经冷的氨水溶液中和、释放。得到右旋阿扑长春胺酸乙酯149.3g，收率42.6％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点149～150℃，HPLC含量98.6％，98.9ee％，
左旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例2所述的方法处理，得到左旋阿扑长春胺酸乙酯122.0g，收率34.8％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～150℃，HPLC含量97.2％，97.7ee％，
实施例11：
右旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：依照实施例9所述的方法，以L-二苯甲酰酒石酸394.1g(1.10mol)为拆分剂，拆分外消旋顺式阿扑长春胺酸乙酯350.5g(1.00mol)，拆分在丙酮2500mL与乙醇400mL的混和液中进行。得右旋阿扑长春胺酸乙酯L-二苯甲酰酒石酸盐270.7g，收率38.2％，熔点152℃(分解)。
拆分纯化后的盐经碳酸氢钠中和、释放、结晶。得右旋阿扑长春胺酸乙酯122.7g，收率35.0％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～150℃，HPLC含量98.8％，97.9ee％，
左旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例9所述的方法处理，经碳酸氢钠中和、释放，再精制。得到左旋阿扑长春胺酸乙酯105.1g，收率30.0％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～159℃，HPLC含量97.6％，98.1ee％，
实施例12：
左旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：依照实施例5所述的方法，以D-二苯甲酰酒石酸为拆分剂，拆分外消旋顺式阿扑长春胺酸乙酯350.5g(1.00mol)，拆分在丙酮中进行。得左旋阿扑长春胺酸乙酯156.0g，收率44.5％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～150℃，HPLC含量98.9％，98.3ee％，
右旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例5所述的方法处理，得到右旋阿扑长春胺酸乙酯124.8g，收率35.6％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～149℃，HPLC含量97.6％，98.6ee％，
实施例13：
左旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：依照实施例6所述的方法，以D-二苯甲酰酒石酸为拆分剂，拆分外消旋顺式阿扑长春胺酸乙酯350.5g(1.00mol)，拆分在乙腈中进行。得左旋阿扑长春胺酸乙酯148.9g，收率42.5％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～150℃，HPLC含量98.7％，98.5ee％，
右旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例6所述的方法处理，得到右旋阿扑长春胺酸乙酯127.9g，收率36.5％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～150℃，HPLC含量97.8％，98.9ee％，
实施例14：
右旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：依照实施例1所述的方法，以L-二(4-甲基苯甲酰基)酒石酸425.0g(1.10mol)代替L-二苯甲酰酒石酸，拆分外消旋顺式阿扑长春胺酸乙酯350.5g(1.00mol)，拆分在丙酮中进行。得右旋阿扑长春胺酸乙酯148.9g，收率42.5％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～150℃，HPLC含量98.7％，98.4ee％，
左旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例1所述的方法处理，得到左旋阿扑长春胺酸乙酯132.1g，收率37.7％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～151℃，HPLC含量98.1％，98.0ee％，
实施例15：
右旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：依照实施例2所述的方法，以L-二(4-甲基苯甲酰基)酒石酸425.0g(1.10mol)代替L-二苯甲酰酒石酸，拆分外消旋顺式阿扑长春胺酸乙酯350.5g(1.00mol)，拆分在乙腈中进行。得右旋阿扑长春胺酸乙酯147.2g，收率42.0％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～150℃，HPLC含量98.4％，98.2ee％，
左旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例2所述的方法处理，得到左旋阿扑长春胺酸乙酯137.4g，收率39.2％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～150℃，HPLC含量98.3％，98.5ee％，
实施例16：
右旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：依照实施例11所述的方法，以L-二(4-甲基苯甲酰基)酒石酸425.0g(1.10mol)代替L-二苯甲酰酒石酸，拆分外消旋顺式阿扑长春胺酸乙酯350.5g(1.00mol)，拆分在丙酮2500mL与乙醇400mL中进行。得右旋阿扑长春胺酸乙酯147.9g，收率42.2％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～150℃，HPLC含量98.8％，97.9ee％，
左旋顺式阿扑长春胺酸乙酯的制备：拆分所剩母液，依照实施例11所述的方法处理，得到左旋阿扑长春胺酸乙酯127.9g，收率36.5％(以外消旋阿扑长春胺酸乙酯计)，熔点148～150℃，HPLC含量98.5％，98.6ee％，
Claims (6)
1.一种光学纯顺式阿朴长春胺酸酯类的制备方法，其特征在于：以合成的外消旋顺式阿朴长春胺酸甲酯或外消旋顺式阿朴长春胺酸乙酯
(Ci-Iab)为起始物，以二苯甲酰酒石酸(R*-COOH)为拆分剂，在有机溶媒中生成相应的盐，利用两种对映体盐溶解度的差异进行拆分，将拆分所得异构体盐中和、释放、重结晶纯化，制得单一对映体；将(Ci-Iab)拆分母液中另一异构体盐，通过浓缩母液使之析出，经中和、释放后再精制得另一对映体。
2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：所述起始物(Ci-Iab)为合成的外消旋顺式阿朴长春胺酸甲酯或外消旋顺式阿朴长春胺酸乙酯。
3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：所述拆分剂(R*-COOH)，为二苯甲酰酒石酸。
4.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：需要拆分的外消旋顺式阿朴长春胺酸酯(Ci-Iab)与拆分剂投料摩尔比例，可为1∶0.5～1.5。
5.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：所述拆分溶剂，丙酮或乙腈。
6.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：对拆分得到异构体盐中和、释放所用的碱可为氨水、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液。
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