LU81145A1 - Derives de la tetrahydroalstonine et leur application en therapeutique - Google Patents

Description

«

La présente invention concerne des dérivés de la tëtrahydroalstoni-ne, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique.

La tétrahydroalstonine, produit d'origine naturelle, isolable par exemple du Catharanthus lanceus et du Rauwolfia vomitoria, est connue.

Son activité biologique a été décrite dans le brevet français , 1 397 537 et dans le brevet belge 834 585.

• ’ Les dérivés de la présente demande répondent à la formule suivante 3 A.

« i η ß ch *2°^ dans laquelle R. est un radical hydroxyalkyle, alkyle ou alcoxycarbonyle ou un atome 1 J 2 d'hydrogêr est soit un radical hydroxyle, soit un radical alcoxy droit ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant porter comme substituants des halogènes, soit un radical cycloalkyl-alcoxy, soit un radical cycloalcoxy, * soit un radical alcoxy portant un groupe pipéridino, morpho lino, pipérazino ou pyrrolidino, soit un radical dislkylamino-alcoxy, soit un radical amino, soit un radical alkylamino, soit un radical dialkylamino, soit un radical cycloalkylamino, soit un radical OMs (Me=métal alcalin ou alcalinoterreux). à l'exception du canposë-.pour lequel R^ est H et = Ch^O.

Les radicaux alkyle et' alcoxy ont de 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle et cycloalcoxy de 3 à 6 atomes de carbone.

2 f \ jj I Les sels d'addition des composés 1(1} aux acides pharmaceutiquemen- acceptables font partie de l'invention.

Selon l'invention on prépare l'acide I (R^H, R2=OH) à partir de | la tëtrahydroalstonine (R^H, R^CH^) ou THA par saponification, i On peut obtenir les esters (I) selon des méthodes classiques, not j ment soit par estérification directe de l'acide, (par réaction entre le chlorure d'acide et l'alcool R2H ou un de ses sels alcal soit par transestérification de la tétrahydroalstonine.

; On obtient les amides (1} à partir de l'acide (I) (Rj=H , R2=OH) ou de l'un de ses dérivés fonctionnels par amidification classique.

'

Les composés (I) portant un radical H sont obtenus à partir d composés (I) dans lesquels est H par des réactions classiques I - formylation du composé, I - réaction du composé avec un halogènure d’alkyle, i • - réaction du composé avec un halogènure d'alcoxycarbonyle.

; Les composés (I) sont actifs en thérapeutique, dans le domaine di I système nerveux central, comme antianoxiques et comme psychotrope I en particulier comme antidépresseurs.

! | Les exemples suivants illustrent la présente invention.

l·.

Les analyses et.spectres IR, RMN, UV et de masse ont confirmé la structure des composés.

: THA = tétrahydroalstonine.

| Exemple 1 Acide didëhydro-16,17 méthyl-19C^ oxayohimbane- I carboxylique~16 et son chlorhydrate.

H, R2= Oh]

On introduit 30 g de THA dans une solution aqueuse de potasse ! nolique (21 g de KOH, 600 ml d'eau et 600 ml d'éthanol). On porl jj à reflux pendant 2,5 h.

i i On élimine l'éthanol par distillation sous pression réduite jus< I , obtention d'un résidu formant environ le cinquième du volume in; 3 #

On dissout le résidu dans 1 litre d'eau, on neutralise la solution à l'aide d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH=7 et on extrait 6 fois par 500 ml de chloroforme. Les phases chloroformiques obtenues par décantation sont réunies, lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium anhydre.

Après filtration, on élimine le chloroforme, au bain-marie à 40°C sous pression réduite.

On recueille ainsi 25 g de l'acide (I) .

On prépare le chlorhydrate de l'acide en dissolvant ce dernier dans du chloroforme et en faisant passer un courant de gaz chlorhy·· , drique dans cette solution.

F=225°C avec décomposition,= -26,6° (c=0,6 ; EtOH).

Exemple 2 Ester isobutylique de l'acide didâhydro-16,17- méthy 1 -19°(oxayohimbane—carboxylique-16 et son-chlorhydrate .

j\=H, Ε^ΟΟΗ,ςΗ^ J

On dissout 9 g de l'acide de l'exemple 1 dans 300 ml de chloroforme anhydre et exempt d'alcool.

On ajoute en une seule fois 2,35 ml de pyridine fraîchement distillée sur potasse.

On ajoute 2,5 ml de chlorure d'oxalyle en solution dans 10 ml de , chloroforme anhydre.

On abandonne ensuite le mélange réactionnel 3 heures tout en agi- tant et à la température ambiante.

A la solution du chlorure d'acide ainsi formée on ajoute 30 ml-d'alcool isobutylique fraîchement distillé .L'agitation à la température ambiante est maintenue pendant une heure.

On ajoute 300 ml d'eau distillée et on évapore presque à sec.

On ajoute alors au résidu huileux 1000 ml d'eau, on alcalimsa par une solution d'ammoniaque à 10% et on extrait quarre rois par 400 ml de chloroforme. Les phases chloroformiques obtenues par décantation sont réunies, lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration on élimine le chloroforme, au bain-marie à 40°C sous pression réduite.

4 I ' ! !

Le résidu ohtenu est solubilisé dans 300 ml de chloroforme et agi-

Ité à. 50°C en présence de 2 g de noir végétal activé. Après filtration on évapore à. sec et on reprend’ dans le minimum d'isobutanol e-: l’on ajoute une solution anhydre d'éther chlorhydrique jusqu’à pH . On essore les cristaux formés.

On recueille ainsi 6 g du chlorhydrate de l'ester isobutylique.

! r Ί 25 F=250°C avec décomposition, c< = -*3,8° (c=i; CHCl, }.

\ L J D

* 1 · * Exemple 3 Ester morpholino-éthylique de l’acide didéhydro-16,: | mëthyl-l9c<oxayohiinbane -carboxylique-16 et son chic | .hydrate, jj 1 ^Εχ=Β, R2=0(CH2)2- ‘ On dissout 10,56 g de THA dans 400 ml de benzène anhydre distillé sur chlorure de calcium.

On ajoute 690 mg de sodium métallique préalablement lavé dans du benzène anhydre tout en agitant et sous argon, j On laisse réagir le mélange réactionnel une dizaine de minutes et ; on ajoute,en 15 minutes, 4,3 g de morpholino-éthanol préalablement ! dissous dans 20 ml de benzène anhydre.On porte au reflux pendant j. ’ 5h30 sous argon , en présence de tamis moléulaire.

i Après avoir enlevé l’excès de "sodium par filtration on ajoute 1 11' I d’eau et on extrait avec du benzène. On lave avec 100 ml d’eau, sè< t i sur sulfate de sodium nuis évaoore à sec.

y ^ , r On solubilise le produit obtenu dans du inéthanol puis on ajoute de | l’éther chlorhydrique.

f Le chlorhydrate cristallise.

j: F=305°C , j 25 = -12,6° (c=0,54;H2O)

I* DJ D

!ç ! \ -—·

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y 5

Exemple 4 Cyclopropylamide de l'acide didéhydro-16,17 méthyl- 19o^oxayohimbane -carboxylique-16 et son chlorhydra-· te.

[RfS' R2=N"^<j'J

On dissout 10f5gde:Γ'acide de l’exemple 1 dans 350 ml de chloroforme ✓ anhydre et exempt d’alcool.

On ajoute en une seule fois 2,8 ml de pyridine fraîchement distillé« sur potasse puis on ajoute 3 ml de chlorure d’oxalyle préalablement dissous dans 12 ml de chloroforme anhydre.

On abandonne ensuite le mélange réactionnel 3 heures à la tempéra-= * ture ambiante tout en agitant.

A la solution de chlorure d’acide ainsi formée on ajoute 20 ml de cyclopropylamine en 15 minutes et on maintient l’agitation encore 30 minutes après la fin de l’addition.

On ajoute 1 litre d’eau. On décante la couche organique et on extrait 3 fois la phase aqueuse restante par 500 ml de chloroforme. Les quatres phases organiques sont réunies, lavées à l’eau puis séchées sur sulfate de sodium anhydre.

Après filtration on élimine le chloroforme au bain-marie à 40°C sou pression réduite.

_ J On dissout le résidu dans le minimum de méthanol (environ 20 ml) et on ajoute de l’éther chlorhydrique anhydre jusqu'à pH=l.

! On essore le précipité'formé et on le sèche.

i

On obtient le chlorhydrate de l’amide.

F=225-22S°C, Γ,Ί 25= -59,7° (c=l ? DMF).

°<. D

» , Exemple 5 Ester inéthylique de l’acide hydroxyméthyl-1 didéhy- ~r' î ' i| dro-16,17 méthy1-19°^ cxayohimbane -carboxylique-16.

J : R1=GH2OH, R2=OCH3 ] A 5g de ΤΞΑ solubilisés dans 50 ml de chloroforme, on ajouta 200ml d’ui solution aqueuse d’aldéhyde formique à 30% en présence d’1 ml 1 ; d’acide acéuique.

On tiédit è 50°C tout en agitant pendant 2 heures, puis on abandonne le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 15 h. f 4 I 6 f, ' t i | ‘ ...· - T” . On verse environ 300 ni d'eau distillée sur le i ! -'i lange réactionnel. On extrait 4 fois au chlorure de méthylène, pu: I on lave à l'eau ; on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore à sec.

I On chromatographie le mélange sur une colonne de gel de silice à i l'aide de chloroforme pur, puis à l'aide d'un mélange chloroforme, I J mêtranol C99/1) °n élue 3 g du produit recherché.

I J on fait cristalliser le produit dans un mélange chlorure de méthy- | I t lène/éther après traitement au noir végétal.

I F=171°C , jc^J D = -186e (c=l ; CHCI3) ; 1 Exemple 6 Ester méthylique de l'acide méthoxycarbonyl-1 didéh ; J ‘ dro-16,17 mëthyl-lS'X oxayohimbane-carboxylique-16.

I J ^Rj^COOCÎ^, r2=och3 J

I A 14 g de tétrahydroalstonine solubilisés dans 120 ml de diméthyl I 5 sulfoxyde,on ajoute 3,84 g d'hydrure de sodium tout en agitant et I sous· argon - i On ajoute ensuite 7,52 g de chloroformiate de méthyle à l'aide d'i i . ampoule à brome, tout en agitant et en refroidissant à-une tempéra ; I 'tufe.proche de +5°C. On laisse le mélange réactionnel sous agitat i 1 10 [.pendant Ih et on ajoute lentement de l'eau (environ 1 litre).' ; I On extrait à l'éther 4 fois, on lave à l'eau, on sèche sur sulfati : i de sodium puis on évapore à sec.

1 I Le produit cristallise dans un mélange chlorure de méthylène / i 1 méthano 1 (>/, ^ „ p | 15 F=183°C , D = -276,8° (c=l,l7 ; CHC13) :f | Les composés de 1 ' invention préparés à titre d'exemples sont repré I i sentes dans le tableau suivant (I).

; i EC1 = chlorhydrate.

i> - ; .’ir .

j;|;· J fa ' I .

7

Exemple 7 Ethylamide de l'acide éthoxycarbonyl-1 didéhydro-16,17 méthyl-19 θ(" -oxayohimbane-carboxylique-16

^«coo c2h5 f r2= nh c2h5J

On ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome, 7,4 g d'ethylamide de l'acide didéhydro-16,17 méthyl-19C>( -oxayohimbane-carboxylique-16,

* - en solution dans 70 ml de DMF

dans un ballon contenant 2 g d'hydrure de sodium. On effectue l'opération sous argon tout en agitant.

Qn laisse réagir 30 mn puis on ajoute goutte à goutte 4 ml de chlo-roformiate d'éthyle.

On refroidit au bain de glace et on ajoute de l'eau. On extrait 5 fois à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec. On solubilise l'extrait éthëré dans un mélange de chloroforme et d'éthanol. On concentre et laisse au froid. On obtient le produit cristallisé.

F = 240°C 20 CX = -240° (c=l. CHC1-)

__ J D J

< 8

TABLEAU I

i Composé R, R-, F Γ , 25 ; n" 1 ' 2 co 0 .

HCl 1 (exl) H OH 225 HCl — 32 7 2 H OC-H,. 260 ''

C = 0,835 DMF

3 H OCH--CF, H2gg “ 20,2

2 3 268 C = 1,025 EtOH

-»-CH_ HCl *i o t; 4 (ex2) H OCH Clf 3 J'0 ^CH3 c = 1 CHC13 ^ HC1 oi e 5 H 0CH2—<J 268

j C = 1,39 EtOH

O Base

|_ 215 '= = 0,96 EtOB

7 H o(CH2) ^3Q5 " 15'2

N—f C = 1,5 EtOH

! 8 (ex3) H 0(CH2)2V \ Ε^5 "12,6 j ; ^ '—' c = 0,54 H-,0 I 9 h NE2 HC1 - 43,9

j ♦ 240 c - 0,305 EtOH

i · .............. —........ ·Ι·ΙΙΙΙ— I I., I·.·.. 1.....1. Il !...! · »' · I ; / H ECl - 31,5

I 10 H 23Q

i ^ ' r· b- C = 1 r.tOE

: ; 2“5 i 1 —————— H _ T- -

11 H N

220

C,H c = 0,9 EtOH

; HCl - 59,7 12(ex4) H N -__

1 225-228 c = 1 DMF

9 TABLEAU I (suite) ------- „ j— - i ' " ~~ " ·

Composé R. R_ F 25 n° 1 2 (°C) L°^ J d HCl - 131,8

13 H N(CH3)2 280 c = 0,92 EtOH

Base - 186 14 (ex5) CH2OH OCH3 171 c = 1 CHC13 ... Base - 171,8 15 (ex6) CH3 OCH3 183 c = 1,06 CHC13

Base - 276,8 16 coo ch3 och3 174 c = 1,17 chci3

Base - 240 17 (ex7) COO C^ NH C2H5 24Q c = 1 CHC13

Base - 270,2 18 COO C2H5 CHsO 134 c=l CHC13

Base - 235,6 19 C0° CH3 NH C2E5 231 c = 1 CHC13

Les composés de l'invention ont été soumis à divers essais pharma cologiques.

10 | Les composés ont en effet été soumis au test de l'anoxie hypobare | chez la souris et au test de l'action sur la durée du sommeil in- 1 duit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium chez le rat curarisé.

ANOXIE HYPOBARE

Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mer- cure correspondant à 5,25% d'oxygène).

Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par , les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en parr ticulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plu— , sieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai.

Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose gui augmente le temps de survie de 100% ! est déterminée graphiquement.

! La DAM des composés de l'invention varie de 10 à 60 mg/kg par voie ! i.p·/ I: ACTION SUR LA DUREE DU "SOMMEIL"

Cette action a été déterminée par l'influence des composés sur la durée du "sommeil" induit par le 4-hydroxy-butyrate de socium (GHB) chez le rat curarisé sous respiration artificielle dans lequel l'activité éXectrocorticographique est enregistrée par des électrodes corticales.

' Les composés de l'invention diminuent la durée totale du sommeil de 20 à 40% par rapport aux témoins.

La toxicité des composés à été déterminée par voie intrapéritonéale ; sur des souris.

! 30 La DL 50 varie de 300 à 1000 mg/kg.

11 ψ L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'anoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques et qu'ils exercent une action significative éveillante dans le test du "sommeil" induit par le 4-hydroxy-• butyrate de sodium.

Les composés de l'invention, possédant à la fois une activité anti-anoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en théra- . peutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en , „ gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs.

L'invention comprend par conséquent, to.ytes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes *' actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale.

Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parentérale.

La posologie quotidienne peur aller de 10 à 200 mg. 1 \ 9.

Claims (4)

12 : i Ψ ( i "

1. Composés répondant à la formule (I) A u ç i ^T|î—ίι'Ύ k. ,. JA CH. | 1 >· 3 IH " I I R" 2 χ\ dans laquelle R, est un radical hydroxyalkyle, alkyle ou alcoxycarbonyle ou un atoi 1 d'hydrogên» |! R2 est soit un radical hydroxyle, i· soit un radical alcoxy droit ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant porter comme substituants des halogènes, soit un radical cycloalkyl-alcoxy, soit un radical cycloalcoxy, soit un radical alcoxy portant un groupe pipêridino, morpholino, pipërazinO;ou pyrrolidino, soit un radical dialkylamino-alcoxy, 1 soit un radical amino, |tj soit un radical alkylamino, i soit un radical dialkylamino, î soit un radical cycloalkylamino, ïi 1 ! soit un radical OMe (Me=métal alcalin ou alcalinoterreux), \ à Γ exception du carposé pour lequel est H et R2 = CH^O. I 1 les radicaux alkyle et alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, • les radicaux cycloalkyle et cycloalcoxy de 3 à 6 atomes de carbone , Ή Lj ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement accep [· tables. 2 ** r-canriYiï f insf ίΛΏ r3 la f cfr\ninô · Γΐη nKf icnf 1 OQ pcf pv 2

2. Ester méthylique de l'acide méthoxycarbonyl-1 didéhydro-16,17 ü méthyl-19 0>( -oxayohimbane-carboxylique-16. J! M j:

3. Procédé de préparation des composés selon la revendication I, - 1 procédé caractérisé en ce qu'on obtient l'acide (I) H, R£= OH J H 13 « e (I) selon des méthodes classiques notammenn rar estérification de l'acide ou d'un de ses dérivés fonctionnels c: par transestérification de la têtrahydroalstonine ; on obtient Iss amides (I) par amidification de l'acide ou d'un de ses dérivés fonctionnels ; on obtient les dérivés (I) portant un substituant en position 1, à partir des composés correspondants (I) dans lesquels 5. est H1 par formylation ou par réaction.avec un halogènure d’alkyle ou d'alcoxycarbonyle.

* 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contier.r un composé tel que spécifié dans la revendication 1 ou la revenciration 2. ' „ 'y \ \ \ V \ ' ; V. v V / »