FI94959C - Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia - Google Patents
Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia Download PDFInfo
- Publication number
- FI94959C FI94959C FI900973A FI900973A FI94959C FI 94959 C FI94959 C FI 94959C FI 900973 A FI900973 A FI 900973A FI 900973 A FI900973 A FI 900973A FI 94959 C FI94959 C FI 94959C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- group
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- -1 5-methyl-1H-imidazol-4-yl Chemical group 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- GLHMAFAXJJECMG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)NCC2 GLHMAFAXJJECMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanol Chemical compound CC=1N=CNC=1CO AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHDUFNPQJWPRQ-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-3-ium-4-yl)methanol;chloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CO UBHDUFNPQJWPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound N1C=NC(CN2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=O)=C1C JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- SIIVGPQREKVCOP-UHFFFAOYSA-N but-1-en-1-ol Chemical compound CCC=CO SIIVGPQREKVCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
, 94959
Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-[(5-metyy-li-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli)]-lH-pyrido[4,3-b]-indol-1-onia - Förfarande för framställning av 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-1-[(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)-metyl)]-lH-pyrido[4,3-b]-indol-l-on Tämän keksinnön kohteena on heterosyklisten yhdisteiden valmistusmenetelmä .
Brittiläisessä patenttihakemuksessa no. 2209335A, joka käsillä olevan hakemuksen prioriteettipäivänä oli julkaisematon, on kuvattu joukko laktaamijohdoksia, jotka voidaan esittää yleiskaavalla (I)
O
I /CH3 / (I) Ν^^,ΝΗ R1 jossa R1 on vetyatomi tai Cj^alkyyli, ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaatteja.
• Edellä mainitussa brittiläisessä patenttihakemuksessa on kuvattu useita näiden yhdisteiden valmistusmenetelmiä.
Kuten brittiläisessä patenttihakemuksessa no. 2209335A on kuvattu, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita ja . selektiivisiä 5-hydroksitryptamiinin (5-HT) selektiivisiä ’ antagonisteja 5-Ht3-reseptoreissa. Ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa sellaisia tauteja kuin psykoottiset taudit (esimerkiksi skitsofrenia ja mania); tuskaisuus; ja pahoinvointi ja oksentelu, erityisesti liittyneenä syövän kemoterapiaan ja radioterapiaan.
2 94959
Esillä oleva keksintö tuo esiin yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmän, jossa kaavan (II) mukainen yhdiste j" yn (II) i R1 tai sen suojattu johdos saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen H0 [=( (III) tai sen suolan kanssa hapon läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suoj aryhmät.
Happo voi olla esimerkiksi vahva mineraalihappo (esimerkiksi suolahappo), hydrokarbyylisulfonihappo (esimerkiksi p-tolu-* 1 eenisulfoni- tai metaanisulfonihappo) tai karboksyylihappo (esimerkiksi maleiinihappo tai etikkahappo).
Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa korkealla kiehuvassa polaarisessa liuottimessa, kuten N-metyylipyrroli-dinonissa tai dimetyyliasetamidissa, korotetussa lämpötilassa, .· . kuten esimerkiksi välillä 100 - 200°C. Reaktio voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa tarkoituksenmukaisesti vedessä, alkoholissa (esimerkiksi isopropanoli tai n-butanoli), ksyleenissä tai etikkahapossa liuottimen refluksointilämpötilassa.
94959 3
Keksinnön erään osan mukaisesti happo voi olla esimerkiksi vahva mineraalihappo (esimerkiksi suolahappo) tai hydrokarbo-nyylisulfonihappo (esimerkiksi p-tolueenisulfonihappo). Keksinnön erään toisen osan mukaisesti reaktio voidaan suorittaa vedessä tai alkoholissa (esimerkiksi isopropanoli) liuottimen refluksointilämpötilassa.
Kaikkein mieluummin reaktio suoritetaan hydrokarbyylisulfoni-hapon (esimerkiksi p-tolueenisulfoni- tai metaanisulfonihappo) tai suolahapon läsnäollessa N-metyylipyrrolidinonissa tai dimetyyliasetamidissa lämpötilavälillä 100 - 200°C, mieluummin 100 - 150°C:ssa. Erityisen suositeltavaa on käyttää hydrokar-byylisulfonihappo (esimerkiksi p-tolueenisulfonihappo).
Kaavan (III) mukaisen yhdiste käytetään mieluummin suolana, erityisesti hydrokloridina. Kun reaktio suoritetaan käyttämällä kaavan (II) yhdisteen hydrokloridisuolaa, hapon lisääminen on valinnanvaraista, koska kaavan (III) yhdisteeseen liittyvä kloorivety antaa riittävän happamet olosuhteet.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi brittiläisessä patenttihakemuksessa no. 2209335A kuvatulla menetelmällä.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat jo tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä tavanomaisella menetelmällä.
Kun edellä mainitussa menetelmässä käytetään kaavan (II) yhdisteen suojattuja johdosta, se voi olla johdos, jossa indolin typpiatomi on suojattu. N-suojaryhmä voi olla esimerkiksi aryylimetoksimetyyli (esimerkiksi fenyylimetoksimetyyli) -ryhmä. Tämä ryhmä voidaan lohkaista kaavan (I) yhdisteen suojatusta johdoksesta hydrogenolysoimalla katalyytin (esimerkiksi palladium/hiili) läsnäollessa.
4 94959
Kun kaavan (I) yhdiste halutaan eristää suolana, esimerkiksi fysiologisesti hyväksyttävänä suolana, esimerkiksi hydroklori-dina, tämä voidaan toteuttaa saattamalla kaavan (I) yhdiste vapaan emäksen muodossa reagoimaan sopivan hapon kanssa, jota mieluummin on ekvivalenttimäärä, sopivassa liuottimessa, kuten alkoholissa (esimerkiksi etanoli tai metanoli), vesipitoisessa alkoholissa (esimerkiksi vesipitoinen etanoli), halogenoidussa hiilivedyssä (esimerkiksi dikloorimetaani), esterissä (esimerkiksi etyyliasetaatti), eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofu-raani) tai ketonissa (esimerkiksi asetoni). Suolan muodostaminen voi vaihtoehtoisesti tapahtua in situ, ja kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan eristää suoraan reaktioseoksesta suolan muodossa.
Fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan myös valmistaa tavanomaisin keinoin kaavan (I) yhdisteen muista suoloista, mukaan lukien muista fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden yksittäisiä enantiomeereja voidaan saada erottamalla enantiomeerien seos (esimerkiksi raseeminen seos) tavanomaisin keinoin, kuten optisesti aktiivisella erotushapolla; kts. esimerkiksi E.L.Eliel'in "Stereochemistry of Carbon Compounds" (McGraw Hill, 1962) ja S.H. Wilen'in "Tables of Resolving Agents".
Eräässä hyvänä pidetyssä suoritusmuodossa voidaan keksinnön mukaista menetelmää käyttää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R1 on vetyatomi tai C1_3-alkyyli (esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli tai isopropyyli)-ryhmä, R2 ja R3 tarkoittavat vetyatomeja, R4 on metyyliryhmä ja n : on 2.
Tarkemmin sanoen esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää valmistamaan 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]-indol-l-onia ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ; (esimerkiksi hydrokloridi) ja solvaatteja.
5 94959
Keksintöä on havainnollistettu seuraavilla esimerkeillä, joissa kaikissa on kuvattu 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsoi-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]-indol-l-onin (yhdiste X) valmistamista. Kaikki lämpötilat ovat °C:na. Ohutlevykromatografia (TLC) suoritettiin silikalla. Ohutlevykromatografiaan käytetty liuotinsysteemi A on dikloo-rimetaani:etanoli: 0,88 ammoniakkiliuos.
1H-NMR-spektrit saatiin 250 MHz taajuudella laimeista liuoksista dg-dimetyylisulfoksidissa. Välituote 1 tarkoittaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onia ja välituote 2 tarkoittaa 4-hydroksimetyyli-5-metyyli-imidatsoli-hydrokloridia.
Esimerkki l Välituotteen 1 (49,97 b), p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (9,50 g) ja välituotteen 2 (20,25 g) seosta N-metyylipyrroli-dinonissa (250 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin 125°C:een (tunnin aikana). Sen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin 4,5 tuntia 125 - 130°C:ssa, jona aikana lisättiin vielä kaksi erää välituotetta 2 (17,51 g ja 6,88 g). Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (100 ml) ja seos käsiteltiin hitaasti 8-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (750 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin jäähauteessa 1 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta (57, 64 g). Osa tästä kiinteästä aineesta (11,09 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (307 ml) ja etanoliin (166 ml), kiehutettiin 10 minuuttia värinpoistohiilen kanssa ja sen jälkeen suodatettiin. Dikloorimetaani tislattiin pois ilmake-: hän paineessa, kunnes seoksen lämpötila oli 65°C. Sekoitettu seos jäähdytettiin ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin yhdiste X (9,28 g), TLC (systeemi A, 50:8:1) Rf 0,55.
1H-NMR: 2,20(3H,s), 3,03(2H,t), 3,64(2H,m), 3,71(3H,s), 4,50(2H,s), : 7,19(2H,m), 7,44(lH,s), 7,50(lH,d), 7,99(lH,d), ll,76(lH,s).
6 94959
Esimerkki 2
Kloorivetykaasua (1 g) kuplitettiin N-metyylipyrrolidinoniin (10 ml). Tähän liuokseen lisättiin välituotetta 1 (2 g) ja välituotetta 2 (0,74 g) ja liuos kuumennettiin noin 130°C:een typen alla. 30 minuutin kuluttua lisättiin uusi erä välituotetta 2 (0,74 g) ja kuumentamista jatkettiin vielä 4 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä, lisättiin veteen (30 ml) ja lisättiin IM natriumbikarbonaattiliuosta (40 ml) pH-arvoon 7-8.
2 tunnin seisottamisen jälkeen erotettiin saostunut kiinteä aine suodattamalla, pestiin vedellä (2x10 ml) ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa, jolloin saatiin yhdiste X (1,3 g), TLC (systeemi A, 50:8:1) Rf 0,59. Tämän aineen 1H-NMR-arvot olivat yhtäpitäviä esimerkin 1 tuotteelle saatujen arvojen kanssa.
Esimerkki 3 Välituotteen 1 (2,00 g), välituotteen 2 (2,97 g) ja p-tolu-eenisulfonihappomonohydraatin (0,48 g) seosta ksyleenissä (24 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoiden 0,75 tuntia. Reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden samalla sekoittaen vielä 4 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan. Liuotin poistettiin dekantoimalla ja jäljelle jäänyt puolikiinteä aine hierrettiin ksyleenin kanssa (20 ml). Ksyleeni dekantoitiin ja jäännös liuotettiin veteen (20 ml).
Liuos käsiteltiin 2N natriumhydroksidilla (pH-arvoon 14).
Saostunut kumi hierrettiin veden (20 ml) ja etanolin (15 ml) kanssa, jolloin saatiin yhdiste X (1,30 g). Tämän aineen TLC-arvot olivat yhtäpitävät esimerkin 1 tuotteelle saatujen arvojen kanssa.
Esimerkki 4 Välituotteen 1 (1,50 g) ja välituotteen 2 (1,89 g) seosta jääetikassa (10 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoiden 0,75 tuntia, minkä jälkeen kuumennettiin refluksoiden 5,25 tuntia, jona aikana lisättiin uusi erä välituotetta 2 7 94959 (1,63 g). Reaktioseos jäähdytettiin 40°C:een ja tehtiin emäksiseksi (pH-arvoon 14) 5N natriumhydroksidilla (35 ml). Seos kyllästettiin kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatin ja etanolin seoksella (1:1; 100 ml). Uutteet haihduttamalla saatiin kumimaista ainetta, joka FCC-puhdistet-tiin eluoimalla etyyliasetaatti/metanoli (4:1)-seoksella, jolloin saatiin yhdiste X (0,70 g). Tämän aineen ^-H-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitävät esimerkin 1 tuotteelle saatujen arvojen kanssa.
Esimerkki 5 Välituotteen 1 (1,50 g), välituotteen 2 (1,89 g) ja p-tolu-eenisulfonihappomonohydraatin (0,29 g) seosta 1-butenolissa (10 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoiden 1 tunti, minkä jälkeen kuumennettiin refluksoiden vielä 23 tuntia, jona aikana lisättiin uusi erä välituotetta 2 (1,89 g). Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, käsiteltiin vedellä (10 ml) ja sen jälkeen 8-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (20 ml). Seos jäähdytettiin 0°C:een ja käsiteltiin etyyliasetaatilla (25 ml). Saatu suspensio suodatettiin ja jäännös pestiin vedellä, jolloin saatiin yhdiste X (1,51 g). Tämän aineen 1N-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitävät esimerkin 1 tuotteelle saatujen arvojen kanssa.
Esimerkki 6 Välituotteen 1 (1,50 g), välituotteen 2 (2,50 g) ja p-tolu-eenisulfonihappomonohydraatin (0,38 g) seosta dimetyyliaset-amidissa (10 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin 125°C:ssa ; 0,5 tuntia, minkä jälkeen kuumennettiin vielä 3,75 tuntia 125°C:ssa, jona aikana lisättiin uusi erä välituotetta 2 (0,50 g). Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, käsiteltiin vedellä (10 ml) ja sen jälkeen tipoittain ja samalla sekoittaen 8-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (20 ml). Saatu suspensio jäähdytettiin 5°C:een ja suodatettiin. Saatu kiinteä aine pestiin vedellä, jolloin β 94959 saatiin yhdiste X (1,54 g). Tämän aineen 1N-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitävät esimerkin 1 tuotteelle saatujen arvojen kanssa.
Esimerkki 7 Välituotteen 1 (1,50 g), välituotteen 2 (2,08 g) ja väkevän suolahapon (0,4 g) seosta l-metyyli-2-pyrrolidinonissa (10 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin 115°C:een, minkä jälkeen kuumennettiin 115 - 120°C:ssa 3,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, käsiteltiin vedellä (10 ml) ja sen jälkeen 8-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (28 ml). Saatu suspensio jäähdytettiin 5°C:een ja suodatettiin. Saatu kiinteä aine pestiin vedellä, jolloin saatiin yhdiste X (1,58 g). Tämän aineen ^-N-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitävät esimerkin 1 tuotteelle saatujen arvojen kanssa.
Esimerkki 8 Välituotteen 1 (1,50 g), välituotteen 2 (1,89 g) ja metaani-sulfonihapon (0,19 g) seosta 1-metyyli-2-pyrrolidinonissa (10 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin 123°C:een 0,8 tunnin aikana, minkä jälkeen kuumennettiin 117 - 124°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, käsiteltiin vedellä (6 ml) ja sen jälkeen tipoittain ja samalla sekoittaen 8-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (20 ml). Saatu suspensio jäähdytettiin 2°C:een ja suodatettiin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Tämä pestiin vedellä, jolloin saatiin yhdiste X (1,47 g). Tämän aineen 1N-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitävät esimerkin 1 tuotteelle saatujen : arvojen kanssa.
Esimerkki 9 Välituotteen 1 (1,50 g), välituotteen 2 (1,89 g) ja maleiini-hapon (0,20 g) seosta l-metyyli-2-pyrrolidinonissa (10 ml) ; sekoitettiin ja kuumennettiin 124°C:een 0,75 tuntia, minkä 9 94959 jälkeen kuumennettiin 112 - 125°C:ssa 22,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, käsiteltiin vedellä (6 ml) ja sen jälkeen tipoittain ja samalla sekoittaen 8-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (22 ml).
Saatu suspensio jäähdytettiin 0°C:een ja suodatettiin. Saatu kiinteä aine pestiin vedellä ja etanolilla, jolloin saatiin yhdiste X (1,03 g) . Tämän aineen 1N-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitävät esimerkin 1 tuotteelle saatujen arvojen kanssa.
Esimerkki 10 Välituotteen 1 (1,50 g), välituotteen 2 (1,89 g) seosta 1-me-tyyli-2-pyrrolidinonissa (10 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin 113°C:een 0,5 tunnin aikana, minkä jälkeen kuumennettiin 113 - 126°C:ssa 1,2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, käsiteltiin vedellä (6 ml) ja sen jälkeen tipoittain ja samalla sekoittaen 8-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (20 ml). Saatu suspensio jäähdytettiin 5°C:een ja suodatettiin. Saatu kiinteä aine pestiin vedellä ja etanolilla, jolloin saatiin yhdiste X (1,05 g).
Tämän aineen 1N-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitävät esimerkin 1 tuotteelle saatujen arvojen kanssa.
Esimerkki 11 Välituotteen 1 (10,0 g), välituotteen 2 (13,4 g) ja p-tolu-eenisulfonihappomonohydraatin (2,38 g) seosta l-metyyli-2-pyr-rolidinonissa (40 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin 128°C:een 0,75 tuntia, minkä jälkeen kuumennettiin 122 - 140°C:ssa vielä 1,1 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin tämän jälkeen 5°C:een ; ja suodatettiin. Saatu kiinteä aine pestiin etanolilla, joi- loin saatiin yhdiste X sen hydrokloridisuolana (9,95 g), sp. 281 - 282°C (hajoaa) . Tämän aineen 1N-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitävät esimerkin 1 tuotteelle saatujen arvojen kanssa.
«
Claims (5)
1. Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli)]-lH-pyrido[4,3-b]-indol-1-onia, jonka kaava (I) on •S/™ R1 jossa R1 on vetyatomi tai C1_3alkyyli, ja sen johdannaisia, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste O —fr (II) R1 tai sen suojattu johdos saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen /CHi Η0"|=| (in) ί· Ν^^,ΝΗ tai sen suolan kanssa hapon läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suoj aryhmät. t „ 94959
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -lH-pyrido [4 , 3-b] indol-l-onia, tunnettu siitä, että 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni kaavan (II) mukaisena yhdisteenä saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisena yhdisteenä olevan 4-hydroksimetyyli-5-metyyli-imidatsolin kanssa, jolloin kaavan (III) mukainen yhdiste käytetään valinnaisesti hydrokloridisuolana.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happo on p-tolueenisulfonihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan N-metyylipyrrolidinonissa tai dimetyyliasetamidissa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan hydroklori-diksi. * · » i2 94959
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898904552A GB8904552D0 (en) | 1989-02-28 | 1989-02-28 | Chemical process |
| GB8904552 | 1989-02-28 | ||
| HU100389 | 1989-03-01 | ||
| HU891003A HU204049B (en) | 1989-02-28 | 1989-03-01 | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900973A0 FI900973A0 (fi) | 1990-02-27 |
| FI94959B FI94959B (fi) | 1995-08-15 |
| FI94959C true FI94959C (fi) | 1995-11-27 |
Family
ID=26295032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900973A FI94959C (fi) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0385721B1 (fi) |
| JP (1) | JP2947851B2 (fi) |
| KR (1) | KR0153530B1 (fi) |
| AT (1) | ATE117689T1 (fi) |
| AU (1) | AU631184B2 (fi) |
| CA (1) | CA2010963C (fi) |
| CZ (1) | CZ285429B6 (fi) |
| DE (1) | DE69016224T2 (fi) |
| DK (1) | DK0385721T3 (fi) |
| ES (1) | ES2067662T3 (fi) |
| FI (1) | FI94959C (fi) |
| GR (1) | GR3015612T3 (fi) |
| HU (1) | HU204049B (fi) |
| IE (1) | IE65992B1 (fi) |
| NO (1) | NO174670C (fi) |
| NZ (1) | NZ232697A (fi) |
| PT (1) | PT93285B (fi) |
| ZA (1) | ZA901481B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306323B1 (en) * | 1987-09-03 | 1994-09-21 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| EP0353983B1 (en) * | 1988-08-02 | 1996-05-29 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| GB9011469D0 (en) * | 1990-05-23 | 1990-07-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
| EP0306323B1 (en) * | 1987-09-03 | 1994-09-21 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| EP0353983B1 (en) * | 1988-08-02 | 1996-05-29 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
-
1989
- 1989-03-01 HU HU891003A patent/HU204049B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-27 JP JP2047076A patent/JP2947851B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 NZ NZ232697A patent/NZ232697A/xx unknown
- 1990-02-27 IE IE71290A patent/IE65992B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 DK DK90302075.8T patent/DK0385721T3/da active
- 1990-02-27 FI FI900973A patent/FI94959C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 EP EP90302075A patent/EP0385721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 ES ES90302075T patent/ES2067662T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 CA CA002010963A patent/CA2010963C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 DE DE69016224T patent/DE69016224T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 AT AT90302075T patent/ATE117689T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 KR KR1019900002513A patent/KR0153530B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 ZA ZA901481A patent/ZA901481B/xx unknown
- 1990-02-27 NO NO900922A patent/NO174670C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 AU AU50176/90A patent/AU631184B2/en not_active Ceased
- 1990-02-27 CZ CS90931A patent/CZ285429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 PT PT93285A patent/PT93285B/pt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-23 GR GR950400688T patent/GR3015612T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69016224T2 (de) | 1995-05-24 |
| IE900712L (en) | 1990-08-28 |
| AU631184B2 (en) | 1992-11-19 |
| EP0385721B1 (en) | 1995-01-25 |
| EP0385721A2 (en) | 1990-09-05 |
| CA2010963C (en) | 2001-04-17 |
| ES2067662T3 (es) | 1995-04-01 |
| JPH03200789A (ja) | 1991-09-02 |
| JP2947851B2 (ja) | 1999-09-13 |
| CZ285429B6 (cs) | 1999-08-11 |
| KR0153530B1 (ko) | 1998-11-16 |
| NO900922L (no) | 1990-08-29 |
| ZA901481B (en) | 1990-12-28 |
| CZ93190A3 (cs) | 1999-06-16 |
| AU5017690A (en) | 1990-09-06 |
| FI94959B (fi) | 1995-08-15 |
| KR910015578A (ko) | 1991-09-30 |
| PT93285B (pt) | 1996-02-29 |
| DE69016224D1 (de) | 1995-03-09 |
| NO900922D0 (no) | 1990-02-27 |
| IE65992B1 (en) | 1995-11-29 |
| ATE117689T1 (de) | 1995-02-15 |
| GR3015612T3 (en) | 1995-06-30 |
| HU204049B (en) | 1991-11-28 |
| FI900973A0 (fi) | 1990-02-27 |
| CA2010963A1 (en) | 1990-08-31 |
| DK0385721T3 (da) | 1995-02-27 |
| EP0385721A3 (en) | 1991-10-09 |
| HUT53639A (en) | 1990-11-28 |
| NO174670B (no) | 1994-03-07 |
| NZ232697A (en) | 1992-09-25 |
| PT93285A (pt) | 1990-08-31 |
| NO174670C (no) | 1994-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5175296A (en) | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation | |
| HU222250B1 (hu) | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek | |
| CS246065B2 (en) | Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production | |
| IE913307A1 (en) | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
| FR2563521A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant | |
| SK7482000A3 (en) | Method for producing 3-quinoline carboxylic acids derivatives | |
| US3830823A (en) | Process for the preparation of deethyleburnamonines | |
| FI94959C (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| Ziegler Jr et al. | Synthesis of some novel 7‐substituted quinolonecarboxylic acids via nitroso and nitrone cycloadditions | |
| HUT56366A (en) | Process for producing diazobicycloamine derivatives | |
| US5969136A (en) | Cyclization for preparing antifolate compounds | |
| US6175014B1 (en) | Process for the preparation of lactam derivatives | |
| US4567266A (en) | Method of preparing octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines | |
| SU1468902A1 (ru) | Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов | |
| US20040158077A1 (en) | Process for preparation of imidazolyl compounds | |
| US4999351A (en) | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin | |
| JP4611026B2 (ja) | イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法 | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| KR100230131B1 (ko) | 광학활성인 피리도 벤조옥사진 유도체와 그 중간체의 제조방법 | |
| HRP990013A2 (en) | A process for preparing naphthyridinones and its intermediates | |
| EP0551518A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivative | |
| HU220667B1 (hu) | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható kinolinszármazékok | |
| JPH05345783A (ja) | アデニン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |
|
| MA | Patent expired |