CZ93190A3 - Způsob výroby derivátů laktamů - Google Patents
Způsob výroby derivátů laktamů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ93190A3 CZ93190A3 CS90931A CS93190A CZ93190A3 CZ 93190 A3 CZ93190 A3 CZ 93190A3 CS 90931 A CS90931 A CS 90931A CS 93190 A CS93190 A CS 93190A CZ 93190 A3 CZ93190 A3 CZ 93190A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- group
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanol Chemical compound CC=1N=CNC=1CO AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 phenylC1-3alkyl Chemical group 0.000 abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHDUFNPQJWPRQ-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-3-ium-4-yl)methanol;chloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CO UBHDUFNPQJWPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(57) Anotace:
Způsob v výroby derivátů laktamů obecného vzorce I, v němž Rl znamená atom vodíků, methyl, ethyl, ri- propyl nebo isopropyi spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce II v němž R1 má výše uvedený význam nebo jeho derivátu se sloučeninou vzorce III nebo její solí v přítomnosti kyseliny, při teplotě 100 až 200C nebo pří teplotě varu rozpouštědla v uvedeném rozmezí pod zpětným chadiěem. Z
CO výsledného produktu se popřípadě odštěpí všechny ochranné skupiny.
CZ 931-90
ch3
Způsob výroby derivátů laktamů
Oblast techniky heterocyklických laktamů.
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin, konkrétně určitých derivátů přihlášce
Dosavadní stav techniky
V GB patentové byla publikována před prioritou této přihlášky je popsána skupina' derivátů laktamů·,· k-terou--lze· charakterizovat, obec ným vzorcem i'
209 335/V, 'která neη
ί’ kde Im
představuje imidazolylskupinu obecného vzorce
nebo
R1 představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 . atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 3 aŽ 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, fenyl, fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, fenylmethoxymethyl, fenoxyethyl, fenoxymethyl skuc c R A piny obecných vzorců -CO„R , -COR3, -CONR R nebo c ^56
-SOjR , kde každý ze zbytků R a R , které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku'nebo fenyl nebo- feny-lal-ky-l-s-l- áž 4 atomy uhlíku v alkylu, přičemž fenyl je popřípadě substituován jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinami nebo atomy halogenu,
1 přičemž R nepředstavuje atom vodíku když R znamená
5 skupinu obecného vzorce -CO^R nebo -SOgR , jedna ze skupin
R , R a R představuje atom vodíku, alkyl s 1 az 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu; alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, každá ze dvou zbývajících skupin p Q Z
R , R a R , které jsou stejné nebo různé, představuje vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a n představuje číslo 2 nebo 3.
Do rozsahu derivátů obecného vzorce I spadají i fyziologicky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.
' <S ' --- /
- 3 Ve shora uvedené GB patentové přihlášce· je uvedeno několik způsobů výroby těchto sloučenin.
Jak je uvedeno v britské patentové přihlášce č.
209 335A, jsou sloučeniny obecného vzorce f silnými a selektivními antagonisty 5-hydroxyrryptaminu (5-KT) na
-- - ----- --5-HT receptorech.~Jsou užitečné-při léčení., chorob, . .
jako jsou psychotické poruchy (například schizofrenie a mánie), úukost, nevolnost a zvracení, zvláště když jsou spojeny s chemotherapii a radiotherapií rakoviny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů,, laktamů obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl, postup spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde.R1 má svrchu uvedený význam, nebo derivát této sloučeniny s chráněným atomem dusíku indolové skupiny, se sloučeninou vzorce III
HOCH
(III) nebo její solí, v přítomnosti kyseliny a při teplotě v rozmezí 100 až 200 °C nebo při teplotě varu rozpuštěčla v uvedeném rozmezí pod'zpětným chladičem·, -načež se, popřípadě z produktu odštěpí všechny ochranné skupiny.
Jako kyseliny přicházejí v úvahu například silné minerální kyseliny (například kyselina chlorovodíková), alkylnebo arylsulfonové kyseliny (například' kyselina p-toluensulfonová nebo methansulfonová) nebo karboxylové kyseliny, například kyselina maleinová nebo octová.
Reakce se může účelně provádět ve vysokovroucím polárním rozpouštědle, jako je například N-methylpyrrolidon nebo dimethylacetamid, při zvýšené teplotě, například v rozmezí, od 100 do 200 °C. Alternativně se reakce může účelně provádět ve vodě, alkoholu (například isopropylalkoholu nebo n-butanolu), xylenu nebo kyselině octové při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
-j e-dnoho ^provedeni vy nálezu může 'býť kyselinou například silná minerální kyselina (například kyselina chlorovodíková) nebo hydrokarbylsulfonová kyselina (například kyselina p-toluensulfonová). Podle jiného provedení vynálezu se reakce může provádět ve vodě nebo alkoholu (napři klad isopropylalkoholu) -při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Nejvýhodněji se reakce provádí v přítomnosti hydro karbylsulfonové kyseliny (například kyseliny p-toluensulfonové nebo methansulfonové)- nebo kyseliny chlorovodíkové v N-methylpyrrolidonu nebo dimethylacetamidu při teplotě v rozmezí od 100 do 200 °C, s výhodou od 100 do 150 °C. Obzvláštní přednost se dává použití hydrokarbylsulfonové kyseliny (například kyseliny p-toluensulfonové)r
Sloučenina vzorce III se přednostně používá ve for mě soli, s výhodou ve formě hydrochloridů. Když se reakce provádí za použití hydrochloridů sloučeniny obecného vzorce
III. není přidávání kyseliny bezpodmínečně nutné, poněvadž chlorovodík.asociovaný se sloučeninou obecného vzorce III poskytuje dostatečně kyselé podmínky.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat například způsobem popsaným v GB patentové přihlášce č.
209 335A.
Sloučenina vzorce III je známá a je možno ji připravit běžnými postupy.
Pokud se při shora uvedeném postupu používá chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce II, může se jednat o derivát s chráněným indolovým atomem dusíku.' Jako N-ochranná skupina přichází v úvahu například arylmethoxymethylskupina (například fenylmethoxymethylskupina). Tuto skupinu je možno odštěpit z chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I hydrogenolyticky v přítomnosti katalyzátoru (například paladia na aktivním uhlí).
V těch případech, v nichž se má izolovat sloučenina obecného vzorce I ve formě soli, například fyziologicky vhodné soli,. .například hydrochloridu, může se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné baze nechat reagovat s příslušnou kyselinou, přednostně v ekvimolárním množství, ve vhodném rozpouštědle, jako například alkoholu (ethanolu nebo methanolu} , vodném alkoholu (vodném ethanolu) nebo halogenovaném uhlovodíku (například dichlormethanu), esteru (například ethylacetátu), etheru (například tetrahydrofuranu ) nebo ketonu (například acetonu). Alternativně může tvorba soli probíhat in šitu a sloučenina obecného vzorce I se může izolovat přímo z reakční směsi ve formě soli.
1 J Fyziologicky vhodné soli je možno také připravovat z jiných solí, včetně jiných fyziologicky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I za použití běžných postupů.
jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu je možno získat štěpením směsí enantiomerů (například racemické směsi) za použití běžných prostředků, jako jsou opticky aktivní kyseliny vhodné pro štěpení (viz například Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (McGraw Hill,
1962) a Tables of Resolving Agents, S. H. Wilen.
Způsobu podle vynálezu je možno použít zejména pro přípravu 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-l-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-onu a jako fyziologicky vhodných solí (například hydrochloridu) a solvátů.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které všechny popisují přípravu 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/(5-methy1-lH-imidazol-4-y1)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-onu (sloučenina X). Teplotní údaje jsou uváděny ve °C. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na oxidu'křemičitém. Pod označením rozpouštědlový systém A se v souvislosti s t.l.c. rozumí systém dichlormethan : ethanol : 0,88 roztoku aminiaku. ^H-NMR-spektra se měří při 250 MHz na zředěných roztocích v dg-dimethylsulfoxidu. Meziprodukt 1 oznamuje 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido/4,3-d/indol-l-on a meziprodukt 2 označuje 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolhydrochlorid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs meziproduktu 1 (49,97 g). p-toluen sulfonové kyseliny ve formě monohydrátu (9,50 g) a meziproduktu 2 (20,25 g) v N-methylpyrrolidonu (250 ml) se míchá a zahřívá na 125 °C po dobu 1 hodiny. Potom se reakční směs zahřívá na 125 až 130 °C po dobu 4,5 hodiny a během této doby se přidají další dávky meziproduktu 2 (17,51 g a 6,88 g). Reakční směs se ochladí, zředí vodou (100 ml) a za míchání se k ní pomalu přidá 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (750 ml). Výsledná suspenze se míchá jednu hodinu v ledové lázni a potom se přefiltruje. Tak se získá pevná látka (57,64 g).
Část této pevné látky (11,09 g) se rozpustí v dichlormethanu (.307 ml) a ethanolu (166 ml), 10 minut povaří s odbarvovacím uhlím' a přefiltruje. Dichlormethan se oddestiluje za atmosférického tlaku až do teploty směsi 65 °C. Směs se za míchání ochladí a výsledná sraženina se odfiltruje. Získá se sloučenina X (9,28 g), t.l.c. (systém A, 50 : 8 : 1),
Rf 0,55.
2,20 (3H, s), 3,03 (2H, t), 3,64 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,50 (2J, s), 7,19 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,99 (1H, d), 11,76 (1H, s).
Příklad 2
Plynný chlorovodík (1 g) se nechá probublávat N- ý/J
-methyIpyrrolidonem (10 ml). K roztoku se přidá meziprodukt 1 (2 g) a meziprodukt 2 (0,74 g) a potom se roztok pod dusíkem zahřívá na asi 130 °C/í Po 30 minutách- se 'přidá další dávka meziproduktu 2 (0,74 g) a v zahřívání se pokračuje další 4 hodiny. Roztok se nechá zchladnout, přidá se voda (30 ml) a 1M roztok hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) až do pH 7 až. 8. Směs se nechá 2 hodiny stát, vysrážená pevná látka-seT-Odfiltrujepromyje vodou -2--X--10· ml^a.vysuši;za . ..
vakuapři 40 °C. Získá se sloučenina X (1,3 g), t.l.c. (systém A, 50 : 80 : 1), Rf 0,59. 1H-NMR hodnoty získané látky jsou konsistentní s daty látky získané jako produkt z příkladu I.
Příklad 3 . Směs meziproduktu 1 (2,00 g), meziproduktu 2 (2,97 g) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,48 g) v xylenu (24 ml) se po dibu 0,75 hodiny míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za míchání va9 ří pod zpětným chladičem další 4 hodiny a ochladí se na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se dekantuje a zbývající polotuhá látka se rozetře s xylenem (20 ml). Xylen se dekantuje a zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 2N hydroxid sodný (až do pH 14). Vy-.louČený pryskyřičný produkt se rozetře s vodou (20 ml) a ethanolem (15 ml). Získá se sloučenina X (1,30 g). Hodnoty t.l.c. této látky jsou konsistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 4
Směs meziproduktu 1 (1,50 g) s meziproduktu 2 (1,89 g) v ledové kyselině octové (10 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 0,85 hodiny a pak ještě po dobu 5,25 hodinyběžném níž se ke směsi přidá další dávka meziproduktu 2 (1,63 g). Reakční směs se ochladí na 40 °C a zalkalizuje (na pH 14) 5N hydroxidem sodným (35 ml). Směs se nasytí pevným uhličitanem draselným a extrahuje směsí ethylacetát-alkohol (í : 1, 100 ml). Odpařením extraktů se získá pryskyřice, která se přečistí FCC elucí směsí ethylacetát/methanol (4 : 1). Získá se sloučenina (0,70 g). ^H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konsistent ní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1,
Příklad 5
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 (1,89 g) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,29 g) v 1-butanolu (10 ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom se ve varu pod zpětným chladičem pokračuje dalších 23 hodiny, přičemž se přidává další podíl meziproduktu 2 (1,89 g). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (10 ml) a potom 8% vodný hydro genuhličitan sodný (20 ml). Směs se ochladí na 5 °C a přidá se k ní ethylacetát (25 ml). Výsledná suspenze se přefiltruje a zbytek se promyje vodou za vzniku sloučeniny X (1,51 g) . H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konsistent4 ní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
λ i
Příklad 6
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 (2,50 g) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (0,38 g) v dimethylacetátamidu (10 ml) se po dobu 0,5 hodiny míchá
.....- ......a „zahřívá...na 125 °C, načež se zahřívá na 125 °C dalších
3,75 hodiny a během této doby se přidá další dávka meziproduktu 2 (0,50 g). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (10 ml) a potom se za míchání přikape 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a přefiltruje. Získá se pevná látka, promyje sevodou, výtěžek sloučeniny X je 1,54 g.
^H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konsistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 7
Směs meziproduktu 1(1,50 g), meziproduktu 2 (2,08 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,4 ml) v.l-methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se míchá a zahřívá na 115 °C po dobu 0,5 hodiny a pak se 3,5 hodiny zahřívá na 115 až 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (10 ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (28 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 5°C a přefiltruje a oddělená pevná látka (sloučenina X) se promyje vodou. Výtěžek je 1,58 g, 1H-NMT a t.l.c. hodnoty této látky jsou konsistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 8
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 .(1,89 g) a methansulfonové kyseliny (0,19 g) v 1-methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se 0,8 hodiny zahřívá za míchání_________ X
-na 123- °Ca potom 1 hodinu na 117 až 124 °C. Reakční směs * íse ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (6 ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml) po kapkách a za míchání. Výsledná suspenze se ochladí na 2 °C a přefiltruje. Získaná pevná látka se promyje vodou. Výtěžek 'sloučeniny X je 1.47 g, ±H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konstistentní s daty látky získané· jako produkt v příkladu 1.
Příklad 9 * . '
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2' (1,89 g) a kyseliny maleinové (0,20 g) v l-methyl-2-pyrrolídonu (10 ml) se míchá a zahřívá po dobu 0,75 hodiny na 124 °C a potom se dále 2,25 hodiny zahřívá na 112 až 125°C.
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (6 ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (22 ml) za míchání a po kapkách. Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje vodou a ethanolem.. Výtěžek sloučeniny X je 1,03 g.
a t.l.c.· hodnoty .této látky jsou konsistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad IQ
Směs meziproduktu 1 (1,50 g) a meziproduktu 2 (1,89 g) v l-methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se míchá a zahřívá na 113 °C po dobu 0,5 hodiny a potom se zahřívá ještě 1,2 hodiny na 113 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (6 ml) a potom se za míchání přikape..8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou a ethanolem a filtrací se oddělí sloučenina X (1,05 g). ''Η-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konsistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 11
Směs meziproduktu 1 (10,0 g), meziproduktu 2 (13,4 g) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (2,38 g)„ v l-methyl-2-pyrrolidonu (40 ml) se za míchání po dobu 0,75 hodiny zahřívá na 128 °C a potom se další 1,1 hodiny zahřívá na 122 až 140 °C. Reakční směs se ochladí na 5 °C a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje ethanolem. Získá se sloučenina X ve formě hydrochloridu (9,95 g) o teplotě 281 až 282 °C (rozklad). Hodnoty t.l.c. získané látky jsou konsistentní s hodnotami pro sloučeninu získanou jako produkt v příkladu 1,
Zastupuje:
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Způsob výroby derivátů laktamu obecného vzorce I kde představuje atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl, vyznačující se t i m , že se nechá reagovat, sloučenina obecného vzorce II kde má svrchu uvedený význam,
- 14 Tí SK nebo derivát této sloučeniny s chráněným atomem dusíku, indolové skupiny, se sloučeninou vzorce III
CH,
KOCH, \/ ,NK (III) nebo její solí, v přítomnosti kyseliny a při teplotě v rozmezí 100 až 200 °C nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla v uvedeném rozmezí pod zpětným chladičem, načež se popřípadě z výsledného produktu odštěpí- všechny ochranné skupiny.
2. Způsob podle nároku 1 pro přípravu 2,3,4,5-tetrahydro-5-me thy 1-2-/( 5-me thy l-lH-imičazol-4-yl· Jme thyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-onu, vyznačující se t í m , že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije 2,3, 4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-onu a jako sloučeniny obecného vzorce III 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolu, přičemž sloučenina obecného vzorce III se popřípadě použije ve formě hydrochloridu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že se jako kyselina použije silná minerální kyselina nebo alkyl- nebo arylsulfonová kyselina.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako kyselina použije p-toluensulfonová kyselina.
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve vysokovroucím polárním rozpouštědle.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5. vyznačující se tím, že se reakce provádí v N-methylpyrrolidonu nebo dimethylacétamidu.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačují c í se t í m , že se .reakce, provádí při teplotě 100 L až 200 °C. ’ í
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve vodě nebo v alkoholu při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se vyrobená sloučenina obecného vzorce I převede dodatečně na sůl.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačuj íc í se t í ra , že se sloučenina obecného vzorce I převede na hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898904552A GB8904552D0 (en) | 1989-02-28 | 1989-02-28 | Chemical process |
| HU891003A HU204049B (en) | 1989-02-28 | 1989-03-01 | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ93190A3 true CZ93190A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ285429B6 CZ285429B6 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=26295032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90931A CZ285429B6 (cs) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Způsob výroby derivátů laktamů |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0385721B1 (cs) |
| JP (1) | JP2947851B2 (cs) |
| KR (1) | KR0153530B1 (cs) |
| AT (1) | ATE117689T1 (cs) |
| AU (1) | AU631184B2 (cs) |
| CA (1) | CA2010963C (cs) |
| CZ (1) | CZ285429B6 (cs) |
| DE (1) | DE69016224T2 (cs) |
| DK (1) | DK0385721T3 (cs) |
| ES (1) | ES2067662T3 (cs) |
| FI (1) | FI94959C (cs) |
| GR (1) | GR3015612T3 (cs) |
| HU (1) | HU204049B (cs) |
| IE (1) | IE65992B1 (cs) |
| NO (1) | NO174670C (cs) |
| NZ (1) | NZ232697A (cs) |
| PT (1) | PT93285B (cs) |
| ZA (1) | ZA901481B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE61669B1 (en) * | 1987-09-03 | 1994-11-16 | Glaxo Group Ltd | Lactam derivatives |
| CA1336906C (en) * | 1988-08-02 | 1995-09-05 | Peter Charles North | Lactam derivatives |
| GB9011469D0 (en) * | 1990-05-23 | 1990-07-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
| IE61669B1 (en) * | 1987-09-03 | 1994-11-16 | Glaxo Group Ltd | Lactam derivatives |
| CA1336906C (en) * | 1988-08-02 | 1995-09-05 | Peter Charles North | Lactam derivatives |
-
1989
- 1989-03-01 HU HU891003A patent/HU204049B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-27 NZ NZ232697A patent/NZ232697A/xx unknown
- 1990-02-27 DK DK90302075.8T patent/DK0385721T3/da active
- 1990-02-27 DE DE69016224T patent/DE69016224T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 ZA ZA901481A patent/ZA901481B/xx unknown
- 1990-02-27 FI FI900973A patent/FI94959C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 EP EP90302075A patent/EP0385721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 AT AT90302075T patent/ATE117689T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 CZ CS90931A patent/CZ285429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 ES ES90302075T patent/ES2067662T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 CA CA002010963A patent/CA2010963C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 JP JP2047076A patent/JP2947851B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 KR KR1019900002513A patent/KR0153530B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 AU AU50176/90A patent/AU631184B2/en not_active Ceased
- 1990-02-27 NO NO900922A patent/NO174670C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 IE IE71290A patent/IE65992B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 PT PT93285A patent/PT93285B/pt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-23 GR GR950400688T patent/GR3015612T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI900973A0 (fi) | 1990-02-27 |
| DE69016224D1 (de) | 1995-03-09 |
| KR0153530B1 (ko) | 1998-11-16 |
| GR3015612T3 (en) | 1995-06-30 |
| NO174670C (no) | 1994-06-15 |
| NO900922D0 (no) | 1990-02-27 |
| DK0385721T3 (da) | 1995-02-27 |
| EP0385721B1 (en) | 1995-01-25 |
| IE900712L (en) | 1990-08-28 |
| AU5017690A (en) | 1990-09-06 |
| ES2067662T3 (es) | 1995-04-01 |
| NO900922L (no) | 1990-08-29 |
| DE69016224T2 (de) | 1995-05-24 |
| CZ285429B6 (cs) | 1999-08-11 |
| PT93285B (pt) | 1996-02-29 |
| CA2010963A1 (en) | 1990-08-31 |
| EP0385721A3 (en) | 1991-10-09 |
| NO174670B (no) | 1994-03-07 |
| ZA901481B (en) | 1990-12-28 |
| JP2947851B2 (ja) | 1999-09-13 |
| HU204049B (en) | 1991-11-28 |
| AU631184B2 (en) | 1992-11-19 |
| JPH03200789A (ja) | 1991-09-02 |
| FI94959B (fi) | 1995-08-15 |
| PT93285A (pt) | 1990-08-31 |
| HUT53639A (en) | 1990-11-28 |
| ATE117689T1 (de) | 1995-02-15 |
| FI94959C (fi) | 1995-11-27 |
| EP0385721A2 (en) | 1990-09-05 |
| KR910015578A (ko) | 1991-09-30 |
| CA2010963C (en) | 2001-04-17 |
| NZ232697A (en) | 1992-09-25 |
| IE65992B1 (en) | 1995-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100361950B1 (ko) | 3-인돌릴피페리딘 | |
| CS246065B2 (en) | Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production | |
| US5614518A (en) | Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| AU2009323287B2 (en) | Quinolone compound and pharmaceutical composition | |
| SK130694A3 (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using | |
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| EP1214321B1 (en) | Process for production of naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| CZ93190A3 (cs) | Způsob výroby derivátů laktamů | |
| HU194227B (en) | Process for preparing 4-alkoxy-pyrido (2,3-d) pyrimidinederivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| CZ297509B6 (cs) | Způsob výroby derivátu kyseliny naftyridinkarboxylové | |
| US5684039A (en) | Chroman-2-ylmethylamino derivatives | |
| US6175014B1 (en) | Process for the preparation of lactam derivatives | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives | |
| EA007222B1 (ru) | Способ получения кислотных солей гемифлоксацина | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates | |
| KR100219327B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 유도체 | |
| JPH0662618B2 (ja) | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 | |
| SU1468902A1 (ru) | Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов | |
| US4783455A (en) | Substituted pyrimidoindoles and diazepinoindoles useful as hypoglycaemics | |
| GB2637214A (en) | Novel compounds and uses thereof | |
| KR101657599B1 (ko) | 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 | |
| JP4611026B2 (ja) | イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法 | |
| US4481204A (en) | E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4720499A (en) | Treating blood vessel diseases with pyrido[4,3-b][1,6]naphthyridine-derivatives | |
| NZ204994A (en) | Amino derivatives of benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazolines and benzylidene-pyrido(2,1-b)quinazolines and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050227 |