JP2947851B2 - ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents
ラクタム誘導体の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は複素環化合物の製造方法に関する。
本願の優先権主張日において未公刊である英国特許出
願2209335A号明細書には、下記一般式（Ｉ）により表わ
されるラクタム誘導体群及びその生理学的に許容可能な
塩類及び溶媒和物が記載されている： 〔式中、 Imは次式で表わされるイミダゾリル基を表わす。
願2209335A号明細書には、下記一般式（Ｉ）により表わ
されるラクタム誘導体群及びその生理学的に許容可能な
塩類及び溶媒和物が記載されている： 〔式中、 Imは次式で表わされるイミダゾリル基を表わす。
R1は水素原子或いはC1-6アルキルC3-6アルケニル、C
3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアル
キル、C1-4アルキル、フェニル、フェニルC1-3アルキ
ル、フェニルメトキシエチル、フェノキシエチル、フエ
ノキシメチル、−CO2R5、−COR5、−CONR5R6或いは−SO
2R5から選ばれる基を表わす（茲にR5及びR6は同種又は
異種であり、各々水素原子、C1-6アルキル或いはC3-7シ
クロアルキル基、或いはフェニル或いはフェニルC1-6ア
ルキル基を表わし、フェニル基は一種以上のC1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ或いはヒドロキシ基或いはハロゲン
原子により場合によって置換されてよい。但しR1が−CO
2R5或いは−SO2R5基を表わす場合にはR5は水素原子を表
わさない）。
3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアル
キル、C1-4アルキル、フェニル、フェニルC1-3アルキ
ル、フェニルメトキシエチル、フェノキシエチル、フエ
ノキシメチル、−CO2R5、−COR5、−CONR5R6或いは−SO
2R5から選ばれる基を表わす（茲にR5及びR6は同種又は
異種であり、各々水素原子、C1-6アルキル或いはC3-7シ
クロアルキル基、或いはフェニル或いはフェニルC1-6ア
ルキル基を表わし、フェニル基は一種以上のC1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ或いはヒドロキシ基或いはハロゲン
原子により場合によって置換されてよい。但しR1が−CO
2R5或いは−SO2R5基を表わす場合にはR5は水素原子を表
わさない）。
R2、R3及びR4により表わされる基の一つは水素原子或
いはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニ
ル、フェニル或いはフェニルC1-3アルキル基であり、他
の二つの基の各々は同種又は異種であり、水素原子或い
はC1-6アルキル基を表わす。ｎは２又は３を表わす。〕 これらの化合物の幾つかの製造法が上記英国特許明細
書に記載されている。
いはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニ
ル、フェニル或いはフェニルC1-3アルキル基であり、他
の二つの基の各々は同種又は異種であり、水素原子或い
はC1-6アルキル基を表わす。ｎは２又は３を表わす。〕 これらの化合物の幾つかの製造法が上記英国特許明細
書に記載されている。
英国特許出願2209335A号明細書に記載されているよう
に、一般式（Ｉ）の化合物は、５−HT3レセプターにお
ける５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）の強力且つ
選択的拮抗剤である。それらは精神障害（例、分裂病多
び躁病）；不安；悪心及び吐気のような症状、特に癌化
学療法及び放射線療法に伴う症状の治療に有用である。
に、一般式（Ｉ）の化合物は、５−HT3レセプターにお
ける５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）の強力且つ
選択的拮抗剤である。それらは精神障害（例、分裂病多
び躁病）；不安；悪心及び吐気のような症状、特に癌化
学療法及び放射線療法に伴う症状の治療に有用である。
本発明は一般式（Ｉ）の化合物の製造法において、下
記一般式（II）で表わされる化合物： 或いはその保護誘導体を、下記一般式（III）で表わさ
れる化合物： HOCH2−Im （III） 或いはその塩と、酸の存在下において高温において反応
させ、次いで必要に応じて任意の保護基を除去すること
を特徴とする方法を提供する。
記一般式（II）で表わされる化合物： 或いはその保護誘導体を、下記一般式（III）で表わさ
れる化合物： HOCH2−Im （III） 或いはその塩と、酸の存在下において高温において反応
させ、次いで必要に応じて任意の保護基を除去すること
を特徴とする方法を提供する。
この酸は、例えば強鉱酸（例、塩酸）、炭化水素スル
ホン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸或いはメタンスル
ホン酸）、或いはカルボン酸（例、マイレン酸或いは酢
酸）である。
ホン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸或いはメタンスル
ホン酸）、或いはカルボン酸（例、マイレン酸或いは酢
酸）である。
反応はＮ−メチルピロリジノン或いはジメチルアセト
アミドなどの高沸点極性溶媒中において、高温、例えば
100〜200℃の温度、で適宜行われる。或いは又反応は
水、アルコール（例、イソプロパノール或いはｎ−ブタ
ノール）、キシレン或いは酢酸中で、溶媒の還流温度に
おいて適宜行われる。
アミドなどの高沸点極性溶媒中において、高温、例えば
100〜200℃の温度、で適宜行われる。或いは又反応は
水、アルコール（例、イソプロパノール或いはｎ−ブタ
ノール）、キシレン或いは酢酸中で、溶媒の還流温度に
おいて適宜行われる。
本発明の一面に従えば、酸は例えば強鉱酸（例、塩
酸）或いは炭子水素スルホン酸（例、ｐ−トルエンスル
ホン酸）である。本発明のもう一つの面に従えば、反応
は水或いはアルコール（例、イソプロパノール）中で、
溶媒の還流温度において行われる。
酸）或いは炭子水素スルホン酸（例、ｐ−トルエンスル
ホン酸）である。本発明のもう一つの面に従えば、反応
は水或いはアルコール（例、イソプロパノール）中で、
溶媒の還流温度において行われる。
最も好ましくは、反応は炭化水素スルホン酸（例、ｐ
−トルエンスルホン酸或いはメタンスルホン酸（或いは
塩酸の存在下において、Ｎ−メチルプロリジノン或いは
ジメチルアセトアミド中において、100〜200℃、より好
ましくは100〜150℃、の範囲の温度において行われる。
炭化水素スルホン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸）の
使用が特に好ましい。
−トルエンスルホン酸或いはメタンスルホン酸（或いは
塩酸の存在下において、Ｎ−メチルプロリジノン或いは
ジメチルアセトアミド中において、100〜200℃、より好
ましくは100〜150℃、の範囲の温度において行われる。
炭化水素スルホン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸）の
使用が特に好ましい。
一般式（III）の化合物は、塩、より特別には塩酸塩
の形態で用いるのが好ましい。反応が一般式（III）の
化合物の塩酸塩を用いて行われる場合には、一般式（II
I）の化合物に伴う塩化水素が十分な酸性条件を与える
ので酸の添加は任意である。
の形態で用いるのが好ましい。反応が一般式（III）の
化合物の塩酸塩を用いて行われる場合には、一般式（II
I）の化合物に伴う塩化水素が十分な酸性条件を与える
ので酸の添加は任意である。
一般式（II）の化合物は、例えば英国特許出願220933
5A号明細書に記載の方法により製造される。
5A号明細書に記載の方法により製造される。
一般式（III）の化合物は、公知であるか或いは通常
の操作により公知の化合物から製造される。
の操作により公知の化合物から製造される。
上記方法において、一般式（II）の化合物の保護誘導
体が用いられる場合には、それはインドール窒素原子が
保護されている誘導体である。Ｎ−保護基は、例えばア
リールメトキシメチル（例、フェニルトキシメチル）基
である。この基は、一般式（Ｉ）の化合物の保護誘導体
から、触媒（例、木炭上パラジウム）存在下の水素添加
分解により切断される。
体が用いられる場合には、それはインドール窒素原子が
保護されている誘導体である。Ｎ−保護基は、例えばア
リールメトキシメチル（例、フェニルトキシメチル）基
である。この基は、一般式（Ｉ）の化合物の保護誘導体
から、触媒（例、木炭上パラジウム）存在下の水素添加
分解により切断される。
一般式（Ｉ）の化合物を塩、例えば生理学的に許容可
能な塩、例えば塩酸塩、として単離したい場合には、こ
れは遊離塩基の形態の一般式（Ｉ）の化合物を適当な酸
を、好ましくは当量、用いて適当な溶媒、例えばアルコ
ール（例、エタノール或いはメタノール）、水性アルコ
ール（例、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水素
（例、ジクロロメタン）、エステル（例、酢酸エチ
ル）、エーテル（例、テトラヒドロフラン）或いはケト
ン（例、アセトン）中において反応させることにより達
成される。或いは又、塩形成はin situで行われてよ
く、一般式（Ｉ）の化合物は反応液から直接塩の形態で
単離されてよい。
能な塩、例えば塩酸塩、として単離したい場合には、こ
れは遊離塩基の形態の一般式（Ｉ）の化合物を適当な酸
を、好ましくは当量、用いて適当な溶媒、例えばアルコ
ール（例、エタノール或いはメタノール）、水性アルコ
ール（例、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水素
（例、ジクロロメタン）、エステル（例、酢酸エチ
ル）、エーテル（例、テトラヒドロフラン）或いはケト
ン（例、アセトン）中において反応させることにより達
成される。或いは又、塩形成はin situで行われてよ
く、一般式（Ｉ）の化合物は反応液から直接塩の形態で
単離されてよい。
生理学的に許容可能な塩類は、常法を用いて一般式
（Ｉ）の化合物のその他の生理学的に許容可能な塩類を
含む塩類からも製造される。
（Ｉ）の化合物のその他の生理学的に許容可能な塩類を
含む塩類からも製造される。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーは光学的活性
分割酸などの通常を手段を用いてエナンチオマーの混合
物（例、ラセミ混合物）の分割により得られる（例え
ば、「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Car
bon Compounds）」、E.L.Eliel著、（McGraw Hill,1962
年）及び「分割剤の一覧表（Tables of Rosolving Agen
ts）」、S.H.Wilen著、参照）。
分割酸などの通常を手段を用いてエナンチオマーの混合
物（例、ラセミ混合物）の分割により得られる（例え
ば、「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Car
bon Compounds）」、E.L.Eliel著、（McGraw Hill,1962
年）及び「分割剤の一覧表（Tables of Rosolving Agen
ts）」、S.H.Wilen著、参照）。
好ましい実施様態に従えば、本発明の方法は、R1は水
素原子或いはC1-3アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−
ｐプロピル或いはイソプロピル）基を表わし、R2及びR3
が水素原子を表わし、R4がメチル基を表わし、及びｎが
２を表わす一般式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる。
素原子或いはC1-3アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−
ｐプロピル或いはイソプロピル）基を表わし、R2及びR3
が水素原子を表わし、R4がメチル基を表わし、及びｎが
２を表わす一般式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる。
より特別には、本発明の方法は、2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−５メチル−２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル
−４−イル）メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インド
ル−１−オン及びその生理学的に許容可能な塩類（例、
塩酸塩）及び溶媒和物の製造に用いられる。
ドロ−５メチル−２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル
−４−イル）メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インド
ル−１−オン及びその生理学的に許容可能な塩類（例、
塩酸塩）及び溶媒和物の製造に用いられる。
本発明を以下の2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル
−２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メ
チル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン
（化合物Ｘ）の製造を説明する実施例により例示する。
全ての温度は℃である。薄層クロマトグラフィ（t.l.
c.）はシリカ上において行われた。t.l.c.に用いられた
溶媒系Ａはジクロロメタン：メタノール:0.88アンモニ
ア溶液を示す。1H−N.m.rスペクトルは、d6−ジメチル
スルホキシド中の稀釈溶液について250MHzについて得ら
れた。中間体１は2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル
−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オンを示し、
中間体２は４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾ
ール塩酸塩を示す。
−２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メ
チル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン
（化合物Ｘ）の製造を説明する実施例により例示する。
全ての温度は℃である。薄層クロマトグラフィ（t.l.
c.）はシリカ上において行われた。t.l.c.に用いられた
溶媒系Ａはジクロロメタン：メタノール:0.88アンモニ
ア溶液を示す。1H−N.m.rスペクトルは、d6−ジメチル
スルホキシド中の稀釈溶液について250MHzについて得ら
れた。中間体１は2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル
−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オンを示し、
中間体２は４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾ
ール塩酸塩を示す。
例 １ Ｎ−メチルピロリジノン（250ml）中の中間体１（49.
97g）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（9.50g）及び
中間体２（20.25g）の混合物を撹拌し、125゜に加熱し
た（１時間に亘って）。反応液を次いで125〜130゜で4.
5時間加熱し、その間に更に二つの中間体２の部分（17.
51g及び6.88g）を添加した。反応液を冷却し、水（100m
l）で稀釈し、撹拌混合物をゆっくり８％の重炭酸ナト
リウム水溶液（750ml）で処理した。得られた懸濁液を
氷浴中において１時間撹拌した後、濾過して固体（57.6
4g）を得た。この固体の一部（11.09g）をジクロロメタ
ン（307ml）及びエウタノール（166ml）に溶解し、脱色
木炭と共に10分間煮沸した後濾過した。ジクロロメタン
を混合物の温度が65゜になるまで大気圧において留去し
た。撹拌混合物を冷却し、得られた沈殿を濾別して化合
物Ｘ（9.28g）を得た。t.l.c.（系Ａ、50:8:1）Rf0.5
5。1 H−n.m.r.: 2.20（3H,s）、3.03（2H,t）、3.64（2H,m）、3.71（3
H,s）、4.50（2H,s）、7.19（2H,m）、7.44（1H,s）、
7.50（1H,d）、7.99（1H,d）、11.76（1H,s）。
97g）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（9.50g）及び
中間体２（20.25g）の混合物を撹拌し、125゜に加熱し
た（１時間に亘って）。反応液を次いで125〜130゜で4.
5時間加熱し、その間に更に二つの中間体２の部分（17.
51g及び6.88g）を添加した。反応液を冷却し、水（100m
l）で稀釈し、撹拌混合物をゆっくり８％の重炭酸ナト
リウム水溶液（750ml）で処理した。得られた懸濁液を
氷浴中において１時間撹拌した後、濾過して固体（57.6
4g）を得た。この固体の一部（11.09g）をジクロロメタ
ン（307ml）及びエウタノール（166ml）に溶解し、脱色
木炭と共に10分間煮沸した後濾過した。ジクロロメタン
を混合物の温度が65゜になるまで大気圧において留去し
た。撹拌混合物を冷却し、得られた沈殿を濾別して化合
物Ｘ（9.28g）を得た。t.l.c.（系Ａ、50:8:1）Rf0.5
5。1 H−n.m.r.: 2.20（3H,s）、3.03（2H,t）、3.64（2H,m）、3.71（3
H,s）、4.50（2H,s）、7.19（2H,m）、7.44（1H,s）、
7.50（1H,d）、7.99（1H,d）、11.76（1H,s）。
例 ２ 塩化水素ガス（1g）をＮ−メチルピロリジノン（10m
l）中に吹込んだ。この溶液に中間体１（2g）及び中間
体２（0.74g）を添加し、溶液を窒素下に約130゜まで加
熱した。30分後、更に中間体２（0.74g）を添加し、加
熱を更に４時間継続した。溶液を冷却させ、水（30ml）
中に添加し、及び1M重炭酸ナトリウム溶液（40ml）をpH
7〜８まで添加した。２時間放置後、沈殿固体を濾別
し、水（２×10ml）で洗浄し、40゜で真空乾燥させて化
合物Ｘ（1.3g）を得た。t.l.c.（系Ａ、50:8:1）Rf0.5
9。この物質の1H−n.m.r.データは例１の生成物につい
て得られたものと一致した。
l）中に吹込んだ。この溶液に中間体１（2g）及び中間
体２（0.74g）を添加し、溶液を窒素下に約130゜まで加
熱した。30分後、更に中間体２（0.74g）を添加し、加
熱を更に４時間継続した。溶液を冷却させ、水（30ml）
中に添加し、及び1M重炭酸ナトリウム溶液（40ml）をpH
7〜８まで添加した。２時間放置後、沈殿固体を濾別
し、水（２×10ml）で洗浄し、40゜で真空乾燥させて化
合物Ｘ（1.3g）を得た。t.l.c.（系Ａ、50:8:1）Rf0.5
9。この物質の1H−n.m.r.データは例１の生成物につい
て得られたものと一致した。
例 ３ キシレン（24ml）中の中間体１（2.00g）、中間体２
（2.97g）及びｐ−トルエンスルホン酸−水和物（0.48
g）の混合物を撹拌し、0.75時間に亘って加熱還流し
た。反応液を撹拌しながら更に４時間加熱還流し、次い
で周囲温度まで冷却した。溶媒をデカントして分離し、
残存準固体をキシレン（20ml）と共にすりつぶした。キ
シレンをデカントして分離し、残渣を水（20ml）に溶解
した。溶液を2N水酸化ナトリウムで処理した（pH14ま
で）。ガム状物が堆積し、これを水（20ml）及びエタノ
ール（15ml）と共にすりつぶして化合物Ｘ（1.30g）を
得た。この物質のt.l.c.データは例１の生成物について
得られたものと一致した。
（2.97g）及びｐ−トルエンスルホン酸−水和物（0.48
g）の混合物を撹拌し、0.75時間に亘って加熱還流し
た。反応液を撹拌しながら更に４時間加熱還流し、次い
で周囲温度まで冷却した。溶媒をデカントして分離し、
残存準固体をキシレン（20ml）と共にすりつぶした。キ
シレンをデカントして分離し、残渣を水（20ml）に溶解
した。溶液を2N水酸化ナトリウムで処理した（pH14ま
で）。ガム状物が堆積し、これを水（20ml）及びエタノ
ール（15ml）と共にすりつぶして化合物Ｘ（1.30g）を
得た。この物質のt.l.c.データは例１の生成物について
得られたものと一致した。
例 ４ 氷酢酸10ml中の中間体１（1.50g）及び中間体２（1.8
9g）の混合物を撹拌し、0.75時間に亘って加熱還流した
後、5.25時間加熱還流し、その間に更に中間体２（1.63
g）を更に添加した。反応液を40゜に冷却し、5N水酸化
ナトリウム（35ml）で塩基性化した（pH14まで）。混合
物を固体炭酸カリウムで飽和させ、酢酸エチルとエタノ
ールの混合物（1:1、100ml）で抽出した。抽出液を蒸発
させてガム状物を得、それを酢酸エチル／メタノール
（4:1）で溶出させるFCCにより精製して化合物Ｘ（0.70
g）を得た。この物質の1H−n.m.r.及びt.l.c.データは
例１の生成物について得られたものと一致した。
9g）の混合物を撹拌し、0.75時間に亘って加熱還流した
後、5.25時間加熱還流し、その間に更に中間体２（1.63
g）を更に添加した。反応液を40゜に冷却し、5N水酸化
ナトリウム（35ml）で塩基性化した（pH14まで）。混合
物を固体炭酸カリウムで飽和させ、酢酸エチルとエタノ
ールの混合物（1:1、100ml）で抽出した。抽出液を蒸発
させてガム状物を得、それを酢酸エチル／メタノール
（4:1）で溶出させるFCCにより精製して化合物Ｘ（0.70
g）を得た。この物質の1H−n.m.r.及びt.l.c.データは
例１の生成物について得られたものと一致した。
例 ５ １−ブタノール（10ml）中の中間体１（1.50g）、中
間体２（1.89g）及びｐ−トルエンスルホン酸−水和物
（0.29g）の混合物を撹拌し、１時間に亘って加熱還流
し、次いで更に23時間加熱還流し、その間に更に中間体
２（1.89g）を添加した。反応液を周囲温度まで冷却さ
せ、水（10ml）で処理し、次いで８％重炭酸ナトリウム
水溶液（20ml）で処理した。混合物を５゜まで冷却し、
酢酸エチル（25ml）で処理した。得られた懸濁液を濾過
し、残渣を水で洗浄して化合物Ｘ（1.51g）を得た。こ
の物質についての1H−n.m.r.及びt.l.c.データは例１の
生成物に対して得られたものと一致した。
間体２（1.89g）及びｐ−トルエンスルホン酸−水和物
（0.29g）の混合物を撹拌し、１時間に亘って加熱還流
し、次いで更に23時間加熱還流し、その間に更に中間体
２（1.89g）を添加した。反応液を周囲温度まで冷却さ
せ、水（10ml）で処理し、次いで８％重炭酸ナトリウム
水溶液（20ml）で処理した。混合物を５゜まで冷却し、
酢酸エチル（25ml）で処理した。得られた懸濁液を濾過
し、残渣を水で洗浄して化合物Ｘ（1.51g）を得た。こ
の物質についての1H−n.m.r.及びt.l.c.データは例１の
生成物に対して得られたものと一致した。
例 ６ ジメチルアセトアミド（10ml）中の中間体１（1.50
g）、中間体２（2.50g）及びｐ−トルエンスルホン酸−
水和物（0.38g）の混合物を撹拌し、0.5時間に亘って12
5゜まで加熱し、次いで更に3.75時間125゜で加熱し、そ
の間に更に中間体２（0.50g）を添加した。反応液を周
囲温度まで冷却し、水（10ml）で処理し、次いで撹拌し
ながら８％重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）を滴下して
処理した。得られた懸濁液を５゜まで冷却し、濾過して
固体を得、これを水で洗浄して化合物Ｘ（1.54g）を得
た。この物質の1H−n.m.r.及びt.l.c.は例１の生成物に
ついて得られたものと一致した。
g）、中間体２（2.50g）及びｐ−トルエンスルホン酸−
水和物（0.38g）の混合物を撹拌し、0.5時間に亘って12
5゜まで加熱し、次いで更に3.75時間125゜で加熱し、そ
の間に更に中間体２（0.50g）を添加した。反応液を周
囲温度まで冷却し、水（10ml）で処理し、次いで撹拌し
ながら８％重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）を滴下して
処理した。得られた懸濁液を５゜まで冷却し、濾過して
固体を得、これを水で洗浄して化合物Ｘ（1.54g）を得
た。この物質の1H−n.m.r.及びt.l.c.は例１の生成物に
ついて得られたものと一致した。
例 ７ １−メチル−２−ピロリジノン（10ml）中の中間体１
（1.50g）、中間体２（2.08g）及び濃塩酸（0.4ml）の
混合物を撹拌し、0.5時間に亘って115゜まで加熱し、次
いで115〜120゜で3.5時間加熱した。反応液を周囲温度
まで冷却し、水（10ml）で処理し、次いで８％重炭酸ナ
トリウム水溶液（28ml）で処理した。得られた懸濁液を
５゜まで冷却し、濾過して固体を得、これを水で洗浄し
て化合物Ｘ（1.58g）を得た。この物質についての1H−
n.m.r.及びt.l.c.データは例１の生成物について得られ
たものと一致した。
（1.50g）、中間体２（2.08g）及び濃塩酸（0.4ml）の
混合物を撹拌し、0.5時間に亘って115゜まで加熱し、次
いで115〜120゜で3.5時間加熱した。反応液を周囲温度
まで冷却し、水（10ml）で処理し、次いで８％重炭酸ナ
トリウム水溶液（28ml）で処理した。得られた懸濁液を
５゜まで冷却し、濾過して固体を得、これを水で洗浄し
て化合物Ｘ（1.58g）を得た。この物質についての1H−
n.m.r.及びt.l.c.データは例１の生成物について得られ
たものと一致した。
例 ８ １−メチル−２−ピロリジノン（10ml）中の中間体
（1.50g）、中間体２（1.89g）及びメタンスルホン酸
（0.19g）の混合物を撹拌し、0.8時間に亘って123゜ま
で加熱した後、117〜124゜で１時間加熱した。反応液を
周囲温度まで冷却し、水（6ml）で処理し、次いで撹拌
しながら８％重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）で滴下処
理した。得られた懸濁液を２゜まで冷却し、濾過して固
体を得、これを水で洗浄して化合物Ｘ（1.47g）を得
た。この物質についての1H−n.m.r.及びt.l.c.データ
は、例１の生成物について得られたものと一致した。
（1.50g）、中間体２（1.89g）及びメタンスルホン酸
（0.19g）の混合物を撹拌し、0.8時間に亘って123゜ま
で加熱した後、117〜124゜で１時間加熱した。反応液を
周囲温度まで冷却し、水（6ml）で処理し、次いで撹拌
しながら８％重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）で滴下処
理した。得られた懸濁液を２゜まで冷却し、濾過して固
体を得、これを水で洗浄して化合物Ｘ（1.47g）を得
た。この物質についての1H−n.m.r.及びt.l.c.データ
は、例１の生成物について得られたものと一致した。
例 ９ １−メチル−２−ピロリジノン（10ml）中の中間体１
（1.50g）、中間体２（1.89g）及びマイレン酸（0.20
g）の混合物を撹拌し、0.75時間に亘って124゜まで加熱
し、次いで112〜125゜で2.25時間加熱した。反応液を周
囲温度まで冷却し、水（6ml）で処理し、次いで８％重
炭酸ナトリウム水溶液（22ml）で撹拌しながら滴下処理
した。得られた懸濁液を５゜まで冷却し、濾過した固体
を得、これを水及びエタノールで洗浄して化合物Ｘ（1.
03g）を得た。この物質についての1H−n.m.r.及びt.l.
c.データは例１の生成物について得られたものと一致し
た。
（1.50g）、中間体２（1.89g）及びマイレン酸（0.20
g）の混合物を撹拌し、0.75時間に亘って124゜まで加熱
し、次いで112〜125゜で2.25時間加熱した。反応液を周
囲温度まで冷却し、水（6ml）で処理し、次いで８％重
炭酸ナトリウム水溶液（22ml）で撹拌しながら滴下処理
した。得られた懸濁液を５゜まで冷却し、濾過した固体
を得、これを水及びエタノールで洗浄して化合物Ｘ（1.
03g）を得た。この物質についての1H−n.m.r.及びt.l.
c.データは例１の生成物について得られたものと一致し
た。
例10 １−メチル−２−ピロリジノン（10ml）中の中間体１
（1.50g）及び中間体２（1.89g）の混合物を撹拌し、0.
5時間に亘って113゜まで加熱し、次いで113〜126゜で1.
2時間加熱した。反応液を周囲温度まで冷却し、水（6m
l）で処理後、８％重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）で
撹拌しながら滴下処理した。得られた懸濁液を５゜まで
冷却し、濾過して固体を得、これを水及びエタノールで
洗浄して化合物Ｘ（1.05g）を得た。この物質について
の1H−n.m.r.及びt.l.c.データは例１の生成物について
得られたものと一致した。
（1.50g）及び中間体２（1.89g）の混合物を撹拌し、0.
5時間に亘って113゜まで加熱し、次いで113〜126゜で1.
2時間加熱した。反応液を周囲温度まで冷却し、水（6m
l）で処理後、８％重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）で
撹拌しながら滴下処理した。得られた懸濁液を５゜まで
冷却し、濾過して固体を得、これを水及びエタノールで
洗浄して化合物Ｘ（1.05g）を得た。この物質について
の1H−n.m.r.及びt.l.c.データは例１の生成物について
得られたものと一致した。
例11 １−メチル−２−ピロリジノン（40ml）中の中間体１
（10.0g）、中間体２（13.4g）及びｐ−トルエンスルホ
ン酸−水和物（2.38g）の混合物を撹拌し、0.75時間に
亘って128゜まで加熱し、次いで122〜140゜で更に1.1時
間加熱した。反応液を次いで５゜まで冷却し、濾過して
固体を得、これをエタノールで洗浄して化合物Ｘをその
塩酸塩の形態で得た（9.95g）。融点281−282゜（分
解）。この物質のt.l.c.データは例１の生成物について
得られたものと一致した。
（10.0g）、中間体２（13.4g）及びｐ−トルエンスルホ
ン酸−水和物（2.38g）の混合物を撹拌し、0.75時間に
亘って128゜まで加熱し、次いで122〜140゜で更に1.1時
間加熱した。反応液を次いで５゜まで冷却し、濾過して
固体を得、これをエタノールで洗浄して化合物Ｘをその
塩酸塩の形態で得た（9.95g）。融点281−282゜（分
解）。この物質のt.l.c.データは例１の生成物について
得られたものと一致した。
フロントページの続き (72)発明者 ピーター、チャールズ、ノース イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし）グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 トマス、ミラー イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし）グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 アントニー、デイビッド、バクスター イギリス国ミドルセックス、グリーンフ ォード、バークリー、アベニュ（番地な し）グラクソ、グループ、リサーチ、リ ミテッド内 (72)発明者 ケビン、イアン、ハモンド イギリス国カンブリア、アルバースト ン、ノース、ロンズデール、ロード（番 地なし）グラクソケム、リミテッド内 (56)参考文献 特開 平１−151578（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製
造方法において： 〔式中、 Imは次式で表わされるイミダゾリル基を表わす。 R1は水素原子或いはC1-6アルキル、C3-6アルケニル、C
3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアル
キルC1-4アルキル、フェニル、フェニルC1-3アルキル、
フェニルメトキシメチル、フェノキシエチル、フェノキ
シメチル、−CO2R5、−COR5、−CONR5R6は或いは−SO2R
5から選ばれる基を表わす（茲にR5及びR6は同種又は異
種であり、各々水素原子、C1-6アルキル或いはC3-7シク
ロアルキル基、或いはフェニル或いはフェニルC1-4アル
キル基を表わし、フェニル基は場合によって一種以上の
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ或いはヒドロキシ基或い
はハロゲン原子により置換されてよい。但しR1が−CO2R
5或いは−SO2R5基を表わす場合にはR5は水素原子を表わ
さない）。 R2、R3及びR4により表わされる基の一つは水素原子或い
はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニ
ル、フェニル或いはフェニルC1-3アルキル基であり、他
の二つの基の各々は同種又は異種であり、水素原子或い
はC1-6アルキル基を表わす。 ｎは２又は３を表わす〕、 下記一般式（IIで表わされる化合物： 或いはその保護誘導体を、下記一般式（III）で表わさ
れる化合物： HOCH2−Im （III） 或いはその塩と、酸の存在下において高温で反応させ、
次いで、必要に応じて任意の保護基の除去を行うことを
特徴とする方法。 - 【請求項２】一般式（II）の化合物として2,3,4,5−テ
トラヒドロ−５−メチル−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕イン
ドル−１−オンと一般式（III）の化合物としての４−
ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾールとの反応に
よる、一般式（III）の化合物が場合によって塩酸塩の
形態で用いられる、2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチ
ル−２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）
メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン
の製造のための、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】酸が強鉱酸或いは炭化水素スルホン酸であ
る、請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】酸がｐ−トルエンスルホン酸である、請求
項１〜３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】反応が高沸点極性溶媒中において行われ
る、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】反応がＮ−メチルピロリジノン或いはジメ
チルアセトアミド中において行われる、請求項１〜５の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項７】反応が100〜200℃の温度において行われ
る、請求項５又は６に記載の方法。 - 【請求項８】反応が、水或いはアルコール中で、溶媒の
還流温度において行われる、請求項１〜４のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項９】生成される一般式（Ｉ）の化合物が引続き
塩に転換される、請求項１〜８のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項１０】一般式（Ｉ）の化合物が塩酸塩に転換さ
れる、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】R1が水素原子或いはメチル、エチル、ｎ
−プロピル或いはイソプロピル基を表わし、R2及びR3が
各々水素原子を表わし、R4がメチル基を表わし、ｎが２
を表わす一般式（Ｉ）の化合物或いはその生理学的に許
容可能な塩或いは溶媒和物の製造のための、請求項１に
記載の方法。
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|---|---|
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