JPH03200789A - ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents
ラクタム誘導体の製造法Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
本発明は複素環化合物の製造方法に関する。
本願の優先権主張口において未公刊である英国特許出願
２２０９３３５Ａ号明細書には、下記−般式（Ｉ）によ
り表わされるラクタム誘導体群及びその生理学的に許容
可能な塩類及び溶媒和物力（記載されている： 〔式中、 １ｍは次式で表わされるイミダゾリル基を表わす。
２２０９３３５Ａ号明細書には、下記−般式（Ｉ）によ
り表わされるラクタム誘導体群及びその生理学的に許容
可能な塩類及び溶媒和物力（記載されている： 〔式中、 １ｍは次式で表わされるイミダゾリル基を表わす。
Ｒ１は水素原子或いはＣアルキル、Ｃ
ｌ−６３−６
アルケニル、Ｃアルキニル、Ｃｌ−７シクロア−ｌＯ
ルキル、ＣシクロアルキルＣ１−４アルキル、−７
フェニル、フェニルＣｌ−３アルキル、フェニルメトキ
シメチル、フェノキシエチル、フエノキシメ５ ６
５ −ＣＯＮＲＲ或いは−５Ｏ２Ｒから選ばれる基を表わす
（韮にＲ５及びＲ６は同種又は異種であり、各々水素原
子、Ｃｔ−ｅアルキル或いはＣ３−７シクロアルキル基
、或いはフェニル或いはフェニルＣｌ−４アルキル基を
表わし、フェニル基は一種以上のＣアルキル、Ｃｌ−４
アルコキシ−４ 或いはヒドロキシ基或いはハロゲン原子により場合によ
って置換されてよい。但しＲ１かにはＲ５は水素原子を
表わさない）。
シメチル、フェノキシエチル、フエノキシメ５ ６
５ −ＣＯＮＲＲ或いは−５Ｏ２Ｒから選ばれる基を表わす
（韮にＲ５及びＲ６は同種又は異種であり、各々水素原
子、Ｃｔ−ｅアルキル或いはＣ３−７シクロアルキル基
、或いはフェニル或いはフェニルＣｌ−４アルキル基を
表わし、フェニル基は一種以上のＣアルキル、Ｃｌ−４
アルコキシ−４ 或いはヒドロキシ基或いはハロゲン原子により場合によ
って置換されてよい。但しＲ１かにはＲ５は水素原子を
表わさない）。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４により表わされる基の一つは水素原
子或いはＣアルキル、Ｃ３−７シクロ−６ アルキル、Ｃ３−８アルケニル、フェニル或いはフェニ
ルＣ１−３アルキル基であり、他の二つの基の各々は同
種又は異種であり、水素原子或いはＣｌ−６アルキル基
を表わす。ｎは２又は３を表わす。〕 これらの化合物の幾つかの製造法が上記英国特許明細書
に記載されている。
子或いはＣアルキル、Ｃ３−７シクロ−６ アルキル、Ｃ３−８アルケニル、フェニル或いはフェニ
ルＣ１−３アルキル基であり、他の二つの基の各々は同
種又は異種であり、水素原子或いはＣｌ−６アルキル基
を表わす。ｎは２又は３を表わす。〕 これらの化合物の幾つかの製造法が上記英国特許明細書
に記載されている。
英国特許出願２２０９３３５Ａ号明細書に記載されてい
るように、一般式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ３レセプ
ターにおける５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）
の強力且つ選択的拮抗剤である。それらは精神障害（例
、分裂病及び繰病）；不安；悪心及び吐気のような症状
、特に癌化学療法及び放射線療法に伴う症状の治療に有
用である。
るように、一般式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ３レセプ
ターにおける５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）
の強力且つ選択的拮抗剤である。それらは精神障害（例
、分裂病及び繰病）；不安；悪心及び吐気のような症状
、特に癌化学療法及び放射線療法に伴う症状の治療に有
用である。
本発明は一般式（Ｉ）の化合物の製造法において、下記
−紋穴（ＩＩ）で表わされる化合物：或いはその保護誘
導体を、下記−紋穴（ＩＩＩ）で表わされる化合物： ＨＯＣＨ２−１ｍ （ＩＩＩ ）或いはその
塩と、酸の存在下において高温において反応させ、次い
で必要に応じて任意の保ａ基を除去することを特徴とす
る方法を提供する。
−紋穴（ＩＩ）で表わされる化合物：或いはその保護誘
導体を、下記−紋穴（ＩＩＩ）で表わされる化合物： ＨＯＣＨ２−１ｍ （ＩＩＩ ）或いはその
塩と、酸の存在下において高温において反応させ、次い
で必要に応じて任意の保ａ基を除去することを特徴とす
る方法を提供する。
この酸は、例えば強鉱酸（例、塩酸）、炭化水素スルホ
ン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸或いはメタンスルホ
ン酸）、或いはカルボン酸（例、マイレン酸或いは酢酸
）である。
ン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸或いはメタンスルホ
ン酸）、或いはカルボン酸（例、マイレン酸或いは酢酸
）である。
反応はＮ−メチルピロリジノン或いはジメチルアセトア
ミドなどの高沸点極性溶媒中において、高温、例えば１
００〜２００℃の温度、で適宜行われる。或いは又反応
は水、アルコール（例、イソプロパツール或いはｎ−ブ
タノール）、キシレン或いは酢酸中で、溶媒の還流温度
において適宜行われる。
ミドなどの高沸点極性溶媒中において、高温、例えば１
００〜２００℃の温度、で適宜行われる。或いは又反応
は水、アルコール（例、イソプロパツール或いはｎ−ブ
タノール）、キシレン或いは酢酸中で、溶媒の還流温度
において適宜行われる。
本発明の一面に従えば、酸は例えば強鉱酸（例、塩酸）
或いは炭化水素スルホン酸（例、ｐ−）ルエンスルホン
酸）である。本発明のもう一つの面に従えば、反応は水
或いはアルコール（例、インプロパツール）中で、溶媒
の還流温度において行われる。
或いは炭化水素スルホン酸（例、ｐ−）ルエンスルホン
酸）である。本発明のもう一つの面に従えば、反応は水
或いはアルコール（例、インプロパツール）中で、溶媒
の還流温度において行われる。
最も好ましくは、反応は炭化水素スルホン酸（例、ｐ−
トルエンスルホン酸或いはメタンスルホン酸）或いは塩
酸の存在下において、Ｎ−メチルピロリジノン或いはジ
メチルアセトアミド中において、１００〜２００℃、よ
り好ましくは１００〜１５０℃、の範囲の温度において
行われる。炭化水素スルホン酸（例、ｐ−トルエンスル
ホン酸）の使用が特に好ましい。
トルエンスルホン酸或いはメタンスルホン酸）或いは塩
酸の存在下において、Ｎ−メチルピロリジノン或いはジ
メチルアセトアミド中において、１００〜２００℃、よ
り好ましくは１００〜１５０℃、の範囲の温度において
行われる。炭化水素スルホン酸（例、ｐ−トルエンスル
ホン酸）の使用が特に好ましい。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、塩、より特別には塩酸塩
の形態で用いるのが好ましい。反応が一般式（ＩＩＩ）
の化合物の塩酸塩を用いて行われる場合には、−紋穴（
ＩＩＩ）の化合物に伴う塩化水素が十分な酸性条件を与
えるので酸の添加は任意である。
の形態で用いるのが好ましい。反応が一般式（ＩＩＩ）
の化合物の塩酸塩を用いて行われる場合には、−紋穴（
ＩＩＩ）の化合物に伴う塩化水素が十分な酸性条件を与
えるので酸の添加は任意である。
−紋穴（ＩＩ）の化合物は、例えば英国特許出願２２０
９３３５Ａ号明細書に記載の方法により製造される。
９３３５Ａ号明細書に記載の方法により製造される。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか或いは通常
の操作により公知の化合物から製造される。
の操作により公知の化合物から製造される。
上記方法において、−紋穴（ｎ）の化合物の保護誘導体
が用いられる場合には、それはインドール窒素原子が保
護されている誘導体である。Ｎ−保護基は、例えばアリ
ールメトキシメチル（例、フェニルメトキシメチル）基
である。この基は、−紋穴（Ｉ）の化合物の保護誘導体
から、触媒（例、木炭上パラジウム）存在下の水素添加
分解により切断される。
が用いられる場合には、それはインドール窒素原子が保
護されている誘導体である。Ｎ−保護基は、例えばアリ
ールメトキシメチル（例、フェニルメトキシメチル）基
である。この基は、−紋穴（Ｉ）の化合物の保護誘導体
から、触媒（例、木炭上パラジウム）存在下の水素添加
分解により切断される。
一般式（Ｉ）の化合物を塩、例えば生理学的に許容可能
な塩、例えば塩酸塩、として単離したい場合には、これ
は遊離塩基の形態の一般式（Ｉ）の化合物を適当な酸を
、好ましくは当量、用いて適当な溶媒、例えばアルコー
ル（例、エタノール或いはメタノール）、水性アルコー
ル（例、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水素（例、
ジクロロメタン）、エステル（例、酢酸エチル）、エー
テル（例、テトラヒドロフラン）或いはケトン（例、ア
セトン）中において反応させることにより達成される。
な塩、例えば塩酸塩、として単離したい場合には、これ
は遊離塩基の形態の一般式（Ｉ）の化合物を適当な酸を
、好ましくは当量、用いて適当な溶媒、例えばアルコー
ル（例、エタノール或いはメタノール）、水性アルコー
ル（例、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水素（例、
ジクロロメタン）、エステル（例、酢酸エチル）、エー
テル（例、テトラヒドロフラン）或いはケトン（例、ア
セトン）中において反応させることにより達成される。
或いは又、塩形成は１ｎ ５ｉｔｕで行われてよく、一
般式（Ｉ）の化合物は反応液から直接塩の形態で単離さ
れてよい。
般式（Ｉ）の化合物は反応液から直接塩の形態で単離さ
れてよい。
生理学的に許容可能な塩類は、常法を用いて一般式（Ｉ
）の化合物のその他の生理学的に許容可能な塩類を含む
他の塩類からも製造される。
）の化合物のその他の生理学的に許容可能な塩類を含む
他の塩類からも製造される。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーは光学的活性分
割酸などの道當の手段を用いてエナンチオマーの混合物
（例、ラセミ混合物）の分割により得られる（例えば、
「炭素化合物の立体化学（ＳｔｅｒｃｏｃｈｅＩｌｌｓ
ｔｒｙ ｏｒＣａｒｂｏｎ ＣｏｒＡｐｏｕｎｄｓ）Ｊ
、Ｅ、Ｌ、Ｅ１１ｅｌ著、（ＭｃＧｒａｖ Ｈｉｌｌ、
１９８２年）及び「分割剤の一覧表（Ｔａｂｌｃｓ ｏ
ｆ’ ＲｃｓｏＩｖＩｎｇ Ａｇａｎｔｓ） Ｊ、Ｓ、
Ｈ，ＷＩ ｆａｎ著、参照）。
割酸などの道當の手段を用いてエナンチオマーの混合物
（例、ラセミ混合物）の分割により得られる（例えば、
「炭素化合物の立体化学（ＳｔｅｒｃｏｃｈｅＩｌｌｓ
ｔｒｙ ｏｒＣａｒｂｏｎ ＣｏｒＡｐｏｕｎｄｓ）Ｊ
、Ｅ、Ｌ、Ｅ１１ｅｌ著、（ＭｃＧｒａｖ Ｈｉｌｌ、
１９８２年）及び「分割剤の一覧表（Ｔａｂｌｃｓ ｏ
ｆ’ ＲｃｓｏＩｖＩｎｇ Ａｇａｎｔｓ） Ｊ、Ｓ、
Ｈ，ＷＩ ｆａｎ著、参照）。
好ましい実施態様に従えば、本発明の方法は、Ｒは水素
原子或いはＣ１−３アルキル（例、メチル、エチル、ｎ
−プロピル或いはイソプロピル）基を表わし、Ｒ２及び
Ｒ３が水素原子を表わし、Ｒ４がメチル基を表わし、及
びｎが２を表わす一般式（Ｉ）の化合物の製造に用いら
れる。
原子或いはＣ１−３アルキル（例、メチル、エチル、ｎ
−プロピル或いはイソプロピル）基を表わし、Ｒ２及び
Ｒ３が水素原子を表わし、Ｒ４がメチル基を表わし、及
びｎが２を表わす一般式（Ｉ）の化合物の製造に用いら
れる。
より特別には、本発明の方法は、２．３．４゜５−テト
ラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾルー４−イル）メチル〕１Ｈ−ピリド（４，３−
ｂ〕インドル−１−オン及びその生理学的に許容可能な
塩類（例、塩酸塩）及び溶媒和物の製造に用いられる。
ラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾルー４−イル）メチル〕１Ｈ−ピリド（４，３−
ｂ〕インドル−１−オン及びその生理学的に許容可能な
塩類（例、塩酸塩）及び溶媒和物の製造に用いられる。
本発明を以下の２．３，４．５−テトラヒドロ−５−メ
チル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾルー４−イ
ル）メチル〕 −１Ｈ−ピリド〔４゜３−ｂ〕インドル
−１−オン（化合物Ｘ）の製造を説明する実施例により
例示する。全ての温度は℃である。薄層クロマトグラフ
ィ（ｔ、１．ｃ、）はシリカ上において行われた。ｔ、
＋、ｃ、に用いられた溶媒系Ａはジクロロメタン：メタ
ノール：０．８ｇアンモニア溶液を示す。ｌＨ−Ｎ、ｍ
、ｒ、スペクトルは、ｄ６−ジメチルスルホキシド中の
稀釈溶液について２５０ＭＨｚについて得られた。中間
体１は２．３，４．５−テトラヒドロ−５−メチル−１
Ｈ−ピリド（４，３−ｂｌインドル−１−オンを示し、
中間体２は４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾ
ール塩酸塩を示す。
チル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾルー４−イ
ル）メチル〕 −１Ｈ−ピリド〔４゜３−ｂ〕インドル
−１−オン（化合物Ｘ）の製造を説明する実施例により
例示する。全ての温度は℃である。薄層クロマトグラフ
ィ（ｔ、１．ｃ、）はシリカ上において行われた。ｔ、
＋、ｃ、に用いられた溶媒系Ａはジクロロメタン：メタ
ノール：０．８ｇアンモニア溶液を示す。ｌＨ−Ｎ、ｍ
、ｒ、スペクトルは、ｄ６−ジメチルスルホキシド中の
稀釈溶液について２５０ＭＨｚについて得られた。中間
体１は２．３，４．５−テトラヒドロ−５−メチル−１
Ｈ−ピリド（４，３−ｂｌインドル−１−オンを示し、
中間体２は４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾ
ール塩酸塩を示す。
例 Ｉ
Ｎ−メチルピロリジノン（２５０ｍｌ）中の中間体１
（４９，９７ｇ） 、ｐ −トルエンスルホン酸水和物
（９，５０ｇ）及び中間体２ （２０，２５ｇ）の混合物を攪拌し、１２５’に加熱し
た（Ｉ時間に亘って）。反応液を次いで１２５〜１３０
”で４．５時間加熱し、その間に更に二つの′中間体２
の部分（Ｉ７，５１ｇ及び６．８８ｇ）を添加した。反
応液を冷却し、水（Ｉ００ｍｌ）で稀釈し、攪拌混合物
をゆっくり８％の重炭酸ナトリウム水溶液（７５０ｍｌ
）で処理した。得られた懸濁液を水浴中において１時間
攪拌した後、濾過して固体（５７，６４ｇ）を得た。
（４９，９７ｇ） 、ｐ −トルエンスルホン酸水和物
（９，５０ｇ）及び中間体２ （２０，２５ｇ）の混合物を攪拌し、１２５’に加熱し
た（Ｉ時間に亘って）。反応液を次いで１２５〜１３０
”で４．５時間加熱し、その間に更に二つの′中間体２
の部分（Ｉ７，５１ｇ及び６．８８ｇ）を添加した。反
応液を冷却し、水（Ｉ００ｍｌ）で稀釈し、攪拌混合物
をゆっくり８％の重炭酸ナトリウム水溶液（７５０ｍｌ
）で処理した。得られた懸濁液を水浴中において１時間
攪拌した後、濾過して固体（５７，６４ｇ）を得た。
この固体の一部（Ｉ１，０９ｇ）をジクロロメタン（３
０７ｍｌ）及びエタノール（Ｉ６６ｍｌ）に溶解し、脱
色木炭と共に１０分間煮沸した後濾過した。ジクロロメ
タンを混合物の温度が６５°になるまで大気圧において
留去した。攪拌混合物を冷却し、得られた沈殿を濾別し
て化合物Ｘ（９，２８ｇ）を得た。ｔ、＋、ｃ、 （系
Ａ、５０：８：１）ＲｆＯ，５５゜ １Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、 ： ２、 ２０ （３Ｈ，ｓ） 、３． ０３ （２Ｈ，ｔ
）、３．６４ （２Ｈ，ｍ） 、３．７１ （３Ｈ，ｓ
）、４．５０ （２Ｈ，ｓ） 、７． １９ （２
Ｈ，ｍ）、７．４４ （１Ｈ，ｓ） 、７．５０
（１Ｈ，ｄ）、７、 ９９ （１Ｈ，ｄ）、１１．７
６ （１Ｈ，ｓ）。
０７ｍｌ）及びエタノール（Ｉ６６ｍｌ）に溶解し、脱
色木炭と共に１０分間煮沸した後濾過した。ジクロロメ
タンを混合物の温度が６５°になるまで大気圧において
留去した。攪拌混合物を冷却し、得られた沈殿を濾別し
て化合物Ｘ（９，２８ｇ）を得た。ｔ、＋、ｃ、 （系
Ａ、５０：８：１）ＲｆＯ，５５゜ １Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、 ： ２、 ２０ （３Ｈ，ｓ） 、３． ０３ （２Ｈ，ｔ
）、３．６４ （２Ｈ，ｍ） 、３．７１ （３Ｈ，ｓ
）、４．５０ （２Ｈ，ｓ） 、７． １９ （２
Ｈ，ｍ）、７．４４ （１Ｈ，ｓ） 、７．５０
（１Ｈ，ｄ）、７、 ９９ （１Ｈ，ｄ）、１１．７
６ （１Ｈ，ｓ）。
例２
塩化水素ガス（Ｉｇ）をＮ−メチルピロリジノン（Ｉ０
ｍｌ）中に吹込んだ。この溶液に中間体１（２ｇ）及び
中間体２ （０，７４ｇ）を添加し１、溶液を窒素下に
約１３０＠まで加熱した。３０分後、更に中間体２ （
０，７４ｇ）を添加し、加熱を更に４時間継続した。溶
液を冷却させ、水（３０ｍｌ）中に添加し、及び１Ｍ重
炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）をｐＨ７〜８まで添加
した。２時間放置後、沈殿固体を濾別し、水（２Ｘ１０
ｍｌ）で洗浄し、４０°で真空乾燥させて化合物Ｘ（Ｉ
，３ｇ）を得た。 ｔ、１．ｃ、 （系Ａ、５Ｑ：ｇ：
１）Ｒｆｏ、５９゜この物質の１Ｈ−ｎ、１１．ｒ、デ
ータは例１の生成物について得られたものと一致した。
ｍｌ）中に吹込んだ。この溶液に中間体１（２ｇ）及び
中間体２ （０，７４ｇ）を添加し１、溶液を窒素下に
約１３０＠まで加熱した。３０分後、更に中間体２ （
０，７４ｇ）を添加し、加熱を更に４時間継続した。溶
液を冷却させ、水（３０ｍｌ）中に添加し、及び１Ｍ重
炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）をｐＨ７〜８まで添加
した。２時間放置後、沈殿固体を濾別し、水（２Ｘ１０
ｍｌ）で洗浄し、４０°で真空乾燥させて化合物Ｘ（Ｉ
，３ｇ）を得た。 ｔ、１．ｃ、 （系Ａ、５Ｑ：ｇ：
１）Ｒｆｏ、５９゜この物質の１Ｈ−ｎ、１１．ｒ、デ
ータは例１の生成物について得られたものと一致した。
例３
キシレン（２４ｍｌ）中の中間体１ （２，００ｇ）、
中間体２ （２，９７ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸
−水和物（０，４８ｇ）の混合物を撹拌し、０．７５時
間に亘って加熱還流した。反応液を撹拌しながら更に４
時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。溶媒を
デカントして分離し、残存率固体をキシレン（２０ｍｌ
）と共にすりつぶした。キシレンをデカントして分離し
、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を２Ｎ水酸化
ナトリウムで処理した（ｐＨ１４まで）。ガム状物が堆
積し、これを水（２０ｍｌ）及びエタノール（Ｉ５ｍｌ
）と共にすりつぶして化合物Ｘ （Ｉ，３０ｒ）を得た
。この物質のｔ、１．ｅ、データは例１の生成物につい
て得られたものと一致した。
中間体２ （２，９７ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸
−水和物（０，４８ｇ）の混合物を撹拌し、０．７５時
間に亘って加熱還流した。反応液を撹拌しながら更に４
時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。溶媒を
デカントして分離し、残存率固体をキシレン（２０ｍｌ
）と共にすりつぶした。キシレンをデカントして分離し
、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を２Ｎ水酸化
ナトリウムで処理した（ｐＨ１４まで）。ガム状物が堆
積し、これを水（２０ｍｌ）及びエタノール（Ｉ５ｍｌ
）と共にすりつぶして化合物Ｘ （Ｉ，３０ｒ）を得た
。この物質のｔ、１．ｅ、データは例１の生成物につい
て得られたものと一致した。
例４
氷酢酸１０ｍｌ中の中間体１ （Ｉ，５０ｇ）及び中間
体２ （Ｉ，８９ｇ）の混合物を撹拌し、０．７５時間
に亘って加熱還流した後、５．２５時間加熱還流し、そ
の間に更に中間体２（Ｉ，６３ｇ）を更に添加した。反
応液を４０″に冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム（３５ｍ
ｌ）で塩基性化した（ｐＨ１４まで）。混合物を固体炭
酸カリウムで飽和させ、酢酸エチルとエタノールの混合
物（Ｉ：１．１００ｍ１）で抽出した。抽出液を蒸発さ
せてガム状物を得、それを酢酸エチル／メタノール（４
： １）で溶出させるＦＣＣにより精製して化合物Ｘ
（０，７０ｇ）を得た。この物質の１Ｈ−ｎ、１．ｒ、
及びｔ、１．ｃ、データは例１の生成物について得られ
たものと一致した。
体２ （Ｉ，８９ｇ）の混合物を撹拌し、０．７５時間
に亘って加熱還流した後、５．２５時間加熱還流し、そ
の間に更に中間体２（Ｉ，６３ｇ）を更に添加した。反
応液を４０″に冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム（３５ｍ
ｌ）で塩基性化した（ｐＨ１４まで）。混合物を固体炭
酸カリウムで飽和させ、酢酸エチルとエタノールの混合
物（Ｉ：１．１００ｍ１）で抽出した。抽出液を蒸発さ
せてガム状物を得、それを酢酸エチル／メタノール（４
： １）で溶出させるＦＣＣにより精製して化合物Ｘ
（０，７０ｇ）を得た。この物質の１Ｈ−ｎ、１．ｒ、
及びｔ、１．ｃ、データは例１の生成物について得られ
たものと一致した。
例５
１−ブタノール（Ｉ０ｍｌ）中の中間体１（Ｉ，５０ｇ
） 、中間体２ （Ｉ，８９ｇ）及びｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物（０，２９’ｇ）の混合物を撹拌し、１
時間に亘って加熱還流し、次いで更に２３時間加熱還流
し、その間に更に中間体２ （Ｉ，８９ｇ）を添加した
。反応液を周囲温度まで冷却させ、水（Ｉ０ｍｌ）で処
理し、次いで８％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）
で処理した。混合物を５″まで冷却し、酢酸エチル（２
５ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を濾過し、残渣を
水で洗浄して化合物Ｘ （Ｉ，５１ｇ）を得た。
） 、中間体２ （Ｉ，８９ｇ）及びｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物（０，２９’ｇ）の混合物を撹拌し、１
時間に亘って加熱還流し、次いで更に２３時間加熱還流
し、その間に更に中間体２ （Ｉ，８９ｇ）を添加した
。反応液を周囲温度まで冷却させ、水（Ｉ０ｍｌ）で処
理し、次いで８％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）
で処理した。混合物を５″まで冷却し、酢酸エチル（２
５ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を濾過し、残渣を
水で洗浄して化合物Ｘ （Ｉ，５１ｇ）を得た。
この物質についての１Ｈ−ｎ、１１．ｒ、及びｔ、１．
ｃ、データは例１の生成物に対して得られたものと一致
した。
ｃ、データは例１の生成物に対して得られたものと一致
した。
例６
ジメチルアセトアミド（Ｉ０ｍｌ）中の中間体１（Ｉ，
５０ｇ） 、中間体２ （２，，５０ｇ）及びｐ−トル
エンスルホン酸−水和物（０，３８ｇ）の混合物を撹拌
し、０．５時間に亘って１２５”まで加熱し、次いで更
に３．７５時間１２５”で加熱し、その間に更に中間体
２ （０，５０ｒ）を添加した。反応液を周囲温度まで
冷却し、水（Ｉ０ｍｌ＞で処理し、次いで撹拌しながら
８％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を滴下して処
理した。
５０ｇ） 、中間体２ （２，，５０ｇ）及びｐ−トル
エンスルホン酸−水和物（０，３８ｇ）の混合物を撹拌
し、０．５時間に亘って１２５”まで加熱し、次いで更
に３．７５時間１２５”で加熱し、その間に更に中間体
２ （０，５０ｒ）を添加した。反応液を周囲温度まで
冷却し、水（Ｉ０ｍｌ＞で処理し、次いで撹拌しながら
８％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を滴下して処
理した。
得られた懸濁液を５＠まで冷却し、濾過して固体を得、
これを水で洗浄して化合物Ｘ （Ｉ，５４ｇ）を得た。
これを水で洗浄して化合物Ｘ （Ｉ，５４ｇ）を得た。
この物質の１Ｈ−ｎ、１．ｒ、及びｔ、１．ｅ、は例１
の生成物について得られたものと一致した。
の生成物について得られたものと一致した。
例７
１−メチル−２−ピロリジノン（Ｉ０ｍｌ）中の中間体
１ （Ｉ，５０ｒ）、中間体２ （，２，０８ｇ）及び
濃塩酸（０、４ｍｌ ）の混合物を撹拌し、０．５時間
に亘って１１５＠まで加熱し、次いで１１５〜１２０＠
で３．５時間加熱した。反応液を周囲温度まで冷却し、
水（Ｉ０ｍｌ）で処理し、次いで８％重炭酸ナトリウム
水溶液（２８ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を５＠
まで冷却し、濾過して固体を得、これを水で洗浄して化
合物Ｘ（Ｉ，５８ｇ）を得た。この物質についての１Ｈ
−ｎ、１．ｒ、及びｔ、１．ｃ、データは例１の生成物
について得られたものと一致した。
１ （Ｉ，５０ｒ）、中間体２ （，２，０８ｇ）及び
濃塩酸（０、４ｍｌ ）の混合物を撹拌し、０．５時間
に亘って１１５＠まで加熱し、次いで１１５〜１２０＠
で３．５時間加熱した。反応液を周囲温度まで冷却し、
水（Ｉ０ｍｌ）で処理し、次いで８％重炭酸ナトリウム
水溶液（２８ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を５＠
まで冷却し、濾過して固体を得、これを水で洗浄して化
合物Ｘ（Ｉ，５８ｇ）を得た。この物質についての１Ｈ
−ｎ、１．ｒ、及びｔ、１．ｃ、データは例１の生成物
について得られたものと一致した。
例８
１−メチル−２−ピロリジノン（Ｉ０ｍｌ）中の中間体
１（Ｉ゜５０ｇ）、中間体２ （Ｉ，８９ｇ）及びメタ
ンスルホン酸（０，１９ｇ）の混合物を撹拌し、０．８
時間に亘って１２３”まで加熱した後、１１７〜１２４
＠で１時間加熱した。反応液を周ＶＢ！！度まで冷却し
、水（６ｍｌ）で処理し、次いで撹拌しながら８％重災
酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で滴下処理した。得ら
れた懸濁液を２″まで冷却し、濾過して固体を得、これ
を水で洗浄して化合物Ｘ （Ｉ，４７ｇ）を得た。この
物質についての”Ｈ−ｎ、１．ｒ、及びｔ、１．ｃ、デ
ータは、ＰＪＩの生成物について得られたものと一致し
た。
１（Ｉ゜５０ｇ）、中間体２ （Ｉ，８９ｇ）及びメタ
ンスルホン酸（０，１９ｇ）の混合物を撹拌し、０．８
時間に亘って１２３”まで加熱した後、１１７〜１２４
＠で１時間加熱した。反応液を周ＶＢ！！度まで冷却し
、水（６ｍｌ）で処理し、次いで撹拌しながら８％重災
酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で滴下処理した。得ら
れた懸濁液を２″まで冷却し、濾過して固体を得、これ
を水で洗浄して化合物Ｘ （Ｉ，４７ｇ）を得た。この
物質についての”Ｈ−ｎ、１．ｒ、及びｔ、１．ｃ、デ
ータは、ＰＪＩの生成物について得られたものと一致し
た。
例９
１−メチル−２−ピロリジノン（Ｉ０ｍｌ）中の中間体
１ （Ｉ，５０ｇ） 、中間体２ （Ｉ，８９ｔｒ）及
びマレイン酸（０，２０ｇ）の混合物を撹拌し、０．７
５時間に亘って１２４°まで加熱し、次いで１１２〜１
２５＠で２．２５時間加熱した。反応液を周囲温度まで
冷却し、水（６ｍｌ）で処理し、次いで８％重炭酸ナト
リウム水溶液（２２ｍｌ）で撹拌しながら滴下処理した
。得られた懸濁液を５ｍまで冷却し、濾過して固体を得
、これを水及びエタノールで洗浄して化合物Ｘ （Ｉ，
０３ｇ）を得た。この物質についての１Ｈ−ｎ、１．ｒ
、及びり、１．ｃ、データは例１の生成物について得ら
れたものと一致した。
１ （Ｉ，５０ｇ） 、中間体２ （Ｉ，８９ｔｒ）及
びマレイン酸（０，２０ｇ）の混合物を撹拌し、０．７
５時間に亘って１２４°まで加熱し、次いで１１２〜１
２５＠で２．２５時間加熱した。反応液を周囲温度まで
冷却し、水（６ｍｌ）で処理し、次いで８％重炭酸ナト
リウム水溶液（２２ｍｌ）で撹拌しながら滴下処理した
。得られた懸濁液を５ｍまで冷却し、濾過して固体を得
、これを水及びエタノールで洗浄して化合物Ｘ （Ｉ，
０３ｇ）を得た。この物質についての１Ｈ−ｎ、１．ｒ
、及びり、１．ｃ、データは例１の生成物について得ら
れたものと一致した。
例１０
１−メチル−２〜ピロリジノン（Ｉ０ｍｌ）中の中間体
１ （Ｉ，５０ｇ）及び中間体２ （Ｉ，８９ｇ）の混
合物を撹拌し、０，５時間に亘って１１３”まで加熱し
、次いで１１３〜１２６°で１．２時間加熱した。反応
液を周囲温度まで冷却し、水（６ｍｌ ）で処理後、８
％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で撹拌しながら
滴下処理した。
１ （Ｉ，５０ｇ）及び中間体２ （Ｉ，８９ｇ）の混
合物を撹拌し、０，５時間に亘って１１３”まで加熱し
、次いで１１３〜１２６°で１．２時間加熱した。反応
液を周囲温度まで冷却し、水（６ｍｌ ）で処理後、８
％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で撹拌しながら
滴下処理した。
得られた懸濁液を５″まで冷却し、濾過して固体を得、
これを水及びエタノールで洗浄して化合物Ｘ （Ｉ，０
５ｇ）を褐た。この物質についての１Ｈ−ｎ、ｓ、ｒ、
及びｔ、１．ｃ、データは例１の生成物について得られ
たものと一致した。
これを水及びエタノールで洗浄して化合物Ｘ （Ｉ，０
５ｇ）を褐た。この物質についての１Ｈ−ｎ、ｓ、ｒ、
及びｔ、１．ｃ、データは例１の生成物について得られ
たものと一致した。
例１１
１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍｌ）中の中間体
１ （Ｉ０，０ｇ） 、中間体２ （Ｉ３，４ｇ）及び
ｐ−）ルエンスルホン酸−永和物（２，３８ｇ）の混合
物を撹拌し、０，７５時間に互って１２８°まで加熱し
、次いで１２２〜１４０’で更に１．１時間加熱した。
１ （Ｉ０，０ｇ） 、中間体２ （Ｉ３，４ｇ）及び
ｐ−）ルエンスルホン酸−永和物（２，３８ｇ）の混合
物を撹拌し、０，７５時間に互って１２８°まで加熱し
、次いで１２２〜１４０’で更に１．１時間加熱した。
反応液を次いで５″まで冷却し、濾過して固体を得、こ
れをエタノールで洗浄して化合物Ｘをその塩酸塩の形態
で得た（９．９５ ｇ）。融点２８１−２８２’ （
分解）。
れをエタノールで洗浄して化合物Ｘをその塩酸塩の形態
で得た（９．９５ ｇ）。融点２８１−２８２’ （
分解）。
この物質のｔ、＋、ｃ、データは例１の生成物について
得られたものと一致した。
得られたものと一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされる化合物の製造方法
において： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｉｍは次式で表わされるイミダゾリル基を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ Ｒ＾１は水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿
３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキニル
、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シク
ロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェニル、フェニ
ルＣ＿１＿−＿３アルキル、フェニルメトキシメチル、
フェノキシエチル、フェノキシメチル、−ＣＯ＿２Ｒ＾
５、−ＣＯＲ＾５、 −ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６或いは−ＳＯ＿２Ｒ＾５から選ば
れる基を表わす（茲にＲ＾５及びＲ＾６は同種又は異種
であり、各々水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル或いは
Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、或いはフェニル或い
はフェニルＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、フェニ
ル基は場合によって一種以上のＣ＿１＿−＿４アルキル
、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ或いはヒドロキシ基或いは
ハロゲン原子により置換されてよい。但しＲ＾１が−Ｃ
Ｏ＿２Ｒ＾５或いは−ＳＯ＿２Ｒ＾５基を表わす場合に
はＲ＾５は水素原子を表わさない）。 Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４により表わされる基の一つは
水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿
７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェニ
ル或いはフエニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であり、他
の二つの基の各々は同種又は異種であり、水素原子或い
はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす。 ｎは２又は３を表わす〕、 下記一般式（II）で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 或いはその保護誘導体を、下記一般式（III）で表わさ
れる化合物： ＨＯＣＨ＿２−Ｉｍ（III） 或いはその塩と、酸の存在下において高温で反応させ、
次いで必要に応じて任意の保護基の除去を行うことを特
徴とする方法。 ２、一般式（II）の化合物としての２，３，４，５−テ
トラヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドル−１−オンと一般式（III）の化合物としての
４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾールとの反
応による、一般式（III）の化合物が場合によって塩酸
塩の形態で用いられる、２，３，４，５−テトラヒドロ
−５−メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾル
−４−イル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
ンドル−１−オンの製造のための、請求項１記載の方法
。 ３、酸が強鉱酸或いは炭化水素スルホン酸である、請求
項１又は２記載の方法。 ４、酸がｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１〜３
のいずれかに記載の方法。 ５、反応が高沸点極性溶媒中において行われる、請求項
１〜４のいずれかに記載の方法。６、反応がＮ−メチル
ピロリジノン或いはジメチルアセトアミド中において行
われる、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 ７、反応が１００〜２００℃の温度において行われる、
請求項５又は６に記載の方法。 ８、反応が、水或いはアルコール中で、溶媒の還流温度
において行われる、請求項１〜４のいずれかに記載の方
法。 ９、生成される一般式（ I ）の化合物が引続き塩に転
換される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 １０、一般式（ I ）の化合物が塩酸塩に転換される、
請求項９に記載の方法。 １１、Ｒ＾１が水素原子或いはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル或いはイソプロピル基を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾
３が各々水素原子を表わし、Ｒ＾４がメチル基を表わし
、ｎが２を表わす一般式（ I ）の化合物或いはその生
理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物の製造のための、
請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898904552A GB8904552D0 (en) | 1989-02-28 | 1989-02-28 | Chemical process |
| GB8904552.0 | 1989-02-28 | ||
| HU891003A HU204049B (en) | 1989-02-28 | 1989-03-01 | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03200789A true JPH03200789A (ja) | 1991-09-02 |
| JP2947851B2 JP2947851B2 (ja) | 1999-09-13 |
Family
ID=26295032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2047076A Expired - Fee Related JP2947851B2 (ja) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | ラクタム誘導体の製造法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0385721B1 (ja) |
| JP (1) | JP2947851B2 (ja) |
| KR (1) | KR0153530B1 (ja) |
| AT (1) | ATE117689T1 (ja) |
| AU (1) | AU631184B2 (ja) |
| CA (1) | CA2010963C (ja) |
| CZ (1) | CZ285429B6 (ja) |
| DE (1) | DE69016224T2 (ja) |
| DK (1) | DK0385721T3 (ja) |
| ES (1) | ES2067662T3 (ja) |
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| IE (1) | IE65992B1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3851597T2 (de) * | 1987-09-03 | 1995-01-26 | Glaxo Group Ltd | Lactamderivate. |
| IL91167A (en) * | 1988-08-02 | 1993-06-10 | Glaxo Group Ltd | Substituted 2-(imidazolymethyl)-pyrido- (and azepino-) indol-1-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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| IL91167A (en) * | 1988-08-02 | 1993-06-10 | Glaxo Group Ltd | Substituted 2-(imidazolymethyl)-pyrido- (and azepino-) indol-1-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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- 1989-03-01 HU HU891003A patent/HU204049B/hu not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|
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