JPH11255745A - ナフチリドンの製造方法及び中間体 - Google Patents
ナフチリドンの製造方法及び中間体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ナフチリドンの製造方法及び中間体を提供す
る。 【解決手段】 中間体は、式 【化１】 で表される化合物、又は式 【化２】 で表される化合物である。製造方法は、前記中間体を処
理することを含む。
る。 【解決手段】 中間体は、式 【化１】 で表される化合物、又は式 【化２】 で表される化合物である。製造方法は、前記中間体を処
理することを含む。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ナフチリドンカル
ボン酸、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃ
ｉｎ）、及びそれらの誘導体の製造方法、並びにそれら
に用いる中間体に関する。
ボン酸、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃ
ｉｎ）、及びそれらの誘導体の製造方法、並びにそれら
に用いる中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】トロバ
フロキサシンは、式（VII）：
フロキサシンは、式（VII）：
【化１６】 で表される化合物であり、米国特許第５１６４４０２号
明細書中に開示されている。また、前記特許明細書は、
式：
明細書中に開示されている。また、前記特許明細書は、
式：
【化１７】 ［式中、Ｒ’は、窒素保護基（例えば、第三ブチルオキ
シカルボニル基）である］で表される中間体を用いるこ
とによって前記化合物を製造する方法も開示している。
米国特許第５４７５１１６号明細書には、前記米国特許
第５１６４４０２号明細書に記載のナフチリドンの製造
に用いる別の中間体の製造が開示されている。
シカルボニル基）である］で表される中間体を用いるこ
とによって前記化合物を製造する方法も開示している。
米国特許第５４７５１１６号明細書には、前記米国特許
第５１６４４０２号明細書に記載のナフチリドンの製造
に用いる別の中間体の製造が開示されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化１８】 ［式中、Ｒ1はベンジル基であり、ここで前記ベンジル
基のフェニル部分は、置換基としてのＣ1−Ｃ6アルキル
基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、
アミノ基、又はトリフルオロメチル基１個以上で置換さ
れていることがあり；そしてＲ2はＣ1−Ｃ6アルキル
基、トリフルオロメチル基、又は置換基としてのＣ1−
Ｃ 6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、又はトリフルオロメチル基１
個以上で置換されていることがあるフェニル基である］
で表される化合物の製造方法であって、（ａ）鉄及び有
機溶媒の存在下で、酸性条件下で、式（II）：
基のフェニル部分は、置換基としてのＣ1−Ｃ6アルキル
基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、
アミノ基、又はトリフルオロメチル基１個以上で置換さ
れていることがあり；そしてＲ2はＣ1−Ｃ6アルキル
基、トリフルオロメチル基、又は置換基としてのＣ1−
Ｃ 6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、又はトリフルオロメチル基１
個以上で置換されていることがあるフェニル基である］
で表される化合物の製造方法であって、（ａ）鉄及び有
機溶媒の存在下で、酸性条件下で、式（II）：
【化１９】 ［式中、Ｒ1は前記と同じ意味である］で表される化合
物を還元し；そして（ｂ）形成される式（III）：
物を還元し；そして（ｂ）形成される式（III）：
【化２０】 で表される化合物を、式： Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｘ ［式中、Ｒ2は前記と同じ意味であり；そしてＸは離脱
基である］で表されるアシル化剤によってアシル化する
ことを含む、前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
に関する。
基である］で表されるアシル化剤によってアシル化する
ことを含む、前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
に関する。
【０００４】本発明の好ましい態様では、工程（ａ）で
形成される式（III）で表される化合物を、アシル化工
程（ｂ）の前に単離しない。
形成される式（III）で表される化合物を、アシル化工
程（ｂ）の前に単離しない。
【０００５】更に、本発明は、式（Ｉ）［ここで、Ｒ1
及びＲ2は前記と同じ意味である］で表される化合物
に、脱ベンジル化処理を実施して、式（IV）：
及びＲ2は前記と同じ意味である］で表される化合物
に、脱ベンジル化処理を実施して、式（IV）：
【化２１】 で表される化合物を製造する方法にも関する。
【０００６】好ましい態様では、酢酸及び有機溶媒中
で、水素及びパラジウム触媒と式（Ｉ）で表される化合
物とを反応させることによって、前記の脱ベンジル化処
理を実施する。
で、水素及びパラジウム触媒と式（Ｉ）で表される化合
物とを反応させることによって、前記の脱ベンジル化処
理を実施する。
【０００７】また、本発明は、式（IV）で表される化合
物と式（Ｖ）：
物と式（Ｖ）：
【化２２】 ［式中、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル基である］で表される
化合物とを反応させて、式（VI）：
化合物とを反応させて、式（VI）：
【化２３】 ［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）に対して記載した意味と同じ
意味である］で表される化合物を形成することにも関す
る。
意味である］で表される化合物を形成することにも関す
る。
【０００８】本発明は、メタンスルホン酸、水、及び有
機溶媒を用いて、式（VI）で表される化合物を加水分解
して、式（VII）で表される化合物（トロバフロキサシ
ン）のモノメタンスルホン酸塩を形成することにも関す
る。
機溶媒を用いて、式（VI）で表される化合物を加水分解
して、式（VII）で表される化合物（トロバフロキサシ
ン）のモノメタンスルホン酸塩を形成することにも関す
る。
【０００９】また、本発明は、メタンスルホン酸及びＲ
3ＯＨ（ここで、Ｒ3は前記と同じ意味である）を用い
て、式（VI）で表される化合物を加水分解して、式（VI
II）：
3ＯＨ（ここで、Ｒ3は前記と同じ意味である）を用い
て、式（VI）で表される化合物を加水分解して、式（VI
II）：
【化２４】 で表される化合物のモノメタンスルホン酸塩を形成する
ことにも関する。
ことにも関する。
【００１０】更に、本発明は、式（VI）：
【化２５】 ［式中、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、又は置換基としてのＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−
Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ
基、又はトリフルオロメチル基１個以上で置換されてい
ることのあるフェニル基であり；そしてＲ3はＣ1−Ｃ6
アルキル基である］で表される中間体；並びに式
（Ｉ）：
ル基、又は置換基としてのＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−
Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ
基、又はトリフルオロメチル基１個以上で置換されてい
ることのあるフェニル基であり；そしてＲ3はＣ1−Ｃ6
アルキル基である］で表される中間体；並びに式
（Ｉ）：
【化２６】 ［式中、Ｒ1は水素原子〔式（IV）を参照〕又はベンジ
ル基であり、ここで前記ベンジル基のフェニル部分は、
置換基としてのＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、又はトリフ
ルオロメチル基１個以上で置換されていることがあり；
そしてＲ2はＣ1−Ｃ6アルキル基、トリフルオロメチル
基、又は置換基としてのＣ1−Ｃ 6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、又
はトリフルオロメチル基１個以上で置換されていること
があるフェニル基である］で表される中間体に関する。
ル基であり、ここで前記ベンジル基のフェニル部分は、
置換基としてのＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、又はトリフ
ルオロメチル基１個以上で置換されていることがあり；
そしてＲ2はＣ1−Ｃ6アルキル基、トリフルオロメチル
基、又は置換基としてのＣ1−Ｃ 6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、又
はトリフルオロメチル基１個以上で置換されていること
があるフェニル基である］で表される中間体に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】本明細書において、「アルキル
基」とは、直鎖状、分枝状、又は環状の部分を有する一
価の飽和炭化水素基（例えば、メチル基及びエチル基）
を意味する。本明細書において、「アルコキシ基」と
は、Ｏ−アルキル基（ここで、アルキル基とは、前記の
意味である）を意味する。本発明の方法を、以下の反応
工程式に示す。特に記載しない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
及びＸは、前記と同じ意味である。
基」とは、直鎖状、分枝状、又は環状の部分を有する一
価の飽和炭化水素基（例えば、メチル基及びエチル基）
を意味する。本明細書において、「アルコキシ基」と
は、Ｏ−アルキル基（ここで、アルキル基とは、前記の
意味である）を意味する。本発明の方法を、以下の反応
工程式に示す。特に記載しない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
及びＸは、前記と同じ意味である。
【００１２】反応工程式
【化２７】
【００１３】式（III）で表される化合物は、鉄及び有
機溶媒の存在下で、酸性条件下で、式（II）で表される
相当する化合物を還元することによって製造する。前記
有機溶媒は、Ｃ1−Ｃ6アルコール（例えば、エタノー
ル）又はエーテル［例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）］、好ましくはアルコールである。前記酸性条件
は、鉱酸（例えば、塩酸）又は有機酸［例えば、酢酸
（ＡｃＯＨ）］の使用によって得る。一般的に収量が多
くなるので、酢酸が好ましい。
機溶媒の存在下で、酸性条件下で、式（II）で表される
相当する化合物を還元することによって製造する。前記
有機溶媒は、Ｃ1−Ｃ6アルコール（例えば、エタノー
ル）又はエーテル［例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）］、好ましくはアルコールである。前記酸性条件
は、鉱酸（例えば、塩酸）又は有機酸［例えば、酢酸
（ＡｃＯＨ）］の使用によって得る。一般的に収量が多
くなるので、酢酸が好ましい。
【００１４】式（III）で表される化合物は、続いて反
応混合物から単離することができるか、あるいは反応混
合物から単離せずにその場で更に反応させることができ
る。いずれの場合でも、式Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｘで表されるア
シル化剤を用いるアシル化を更に実施して、式（Ｉ）で
表される化合物を形成する。離脱基Ｘは、通常、ハロゲ
ン原子（例えば、塩素原子）又はアセトキシ基である。
前記式（III）で表される化合物を最初に単離する場合
には、通常のアシル化条件下（例えば、前記タイプの有
機溶媒の存在下）でアシル化を実施することができる。
応混合物から単離することができるか、あるいは反応混
合物から単離せずにその場で更に反応させることができ
る。いずれの場合でも、式Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｘで表されるア
シル化剤を用いるアシル化を更に実施して、式（Ｉ）で
表される化合物を形成する。離脱基Ｘは、通常、ハロゲ
ン原子（例えば、塩素原子）又はアセトキシ基である。
前記式（III）で表される化合物を最初に単離する場合
には、通常のアシル化条件下（例えば、前記タイプの有
機溶媒の存在下）でアシル化を実施することができる。
【００１５】前記式（Ｉ）で表される化合物を、脱ベン
ジル化処理して、式（IV）で表される化合物を形成す
る。本明細書において、脱ベンジル化には、Ｒ1基（こ
こで、Ｒ1基は、ベンジル基又は置換ベンジル基であ
る）の除去を含むものと考えられたい。この反応は、第
三窒素の通常の脱ベンジル化に従って、酢酸中の水素及
びパラジウム触媒を用いることによって便利に、そして
有機溶媒中で、実施することができる。前記有機溶媒
は、Ｃ1−Ｃ6アルコール性溶媒（例えば、エタノー
ル）、酢酸エチル、ＴＨＦ、若しくは水、又はそれらの
混合物（例えば、エタノール及び水）であることができ
る。
ジル化処理して、式（IV）で表される化合物を形成す
る。本明細書において、脱ベンジル化には、Ｒ1基（こ
こで、Ｒ1基は、ベンジル基又は置換ベンジル基であ
る）の除去を含むものと考えられたい。この反応は、第
三窒素の通常の脱ベンジル化に従って、酢酸中の水素及
びパラジウム触媒を用いることによって便利に、そして
有機溶媒中で、実施することができる。前記有機溶媒
は、Ｃ1−Ｃ6アルコール性溶媒（例えば、エタノー
ル）、酢酸エチル、ＴＨＦ、若しくは水、又はそれらの
混合物（例えば、エタノール及び水）であることができ
る。
【００１６】式（VI）で表される化合物は、式（IV）で
表される相当する化合物と式（Ｖ）で表される二環式中
間体エステルとを結合することによって得られる。この
結合反応は、溶媒の存在下又は不在下で実施することが
できる。溶媒を使用する場合には、その溶媒は、前記の
反応条件下において不活性である必要がある。適当な溶
媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、及び水、並びにそれらの混合物である。
反応温度は、通常、約２０℃〜約１５０℃の範囲であ
る。
表される相当する化合物と式（Ｖ）で表される二環式中
間体エステルとを結合することによって得られる。この
結合反応は、溶媒の存在下又は不在下で実施することが
できる。溶媒を使用する場合には、その溶媒は、前記の
反応条件下において不活性である必要がある。適当な溶
媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、及び水、並びにそれらの混合物である。
反応温度は、通常、約２０℃〜約１５０℃の範囲であ
る。
【００１７】前記反応は、酸アクセプター、例えば無機
又は有機塩基（例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の炭酸塩又は重炭酸塩）、あるいは第三アミン（例
えば、トリエチルアミン、ピリジン、又はピコリン）の
存在下で有利に実施することができる。
又は有機塩基（例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の炭酸塩又は重炭酸塩）、あるいは第三アミン（例
えば、トリエチルアミン、ピリジン、又はピコリン）の
存在下で有利に実施することができる。
【００１８】式（VII）で表される化合物（トロバフロ
キサシン）のメシレート塩は、メタンスルホン酸、水、
及び有機溶媒を用いて、式（VI）で表される化合物を加
水分解することによって形成される。適当な有機溶媒と
しては、例えばＣ1−Ｃ6アルコール、アセトン、ジメト
キシエタン、グライム（ｇｌｙｍｅ）、ＴＨＦ、Ｎ−メ
チル−ピロリジノン、及び水、並びにそれらの混合物を
挙げることができる。
キサシン）のメシレート塩は、メタンスルホン酸、水、
及び有機溶媒を用いて、式（VI）で表される化合物を加
水分解することによって形成される。適当な有機溶媒と
しては、例えばＣ1−Ｃ6アルコール、アセトン、ジメト
キシエタン、グライム（ｇｌｙｍｅ）、ＴＨＦ、Ｎ−メ
チル−ピロリジノン、及び水、並びにそれらの混合物を
挙げることができる。
【００１９】式（VIII）で表される化合物のメシレート
塩は、メタンスルホン酸及び式Ｒ3ＯＨで表されるＣ1−
Ｃ6アルコール（例えば、エタノール）を用いて、式（V
I）で表される化合物を加水分解することによって得ら
れる。式（VIII）で表される化合物は、米国特許第５１
６４４０２号明細書に開示されているように、トロバフ
ロキサシンプロドラッグのメシレート塩［ここで、アミ
ノ基はアミノ酸又はポリペプチド（例えば、ジペプチ
ド）により置換されている］の製造における中間体であ
る。
塩は、メタンスルホン酸及び式Ｒ3ＯＨで表されるＣ1−
Ｃ6アルコール（例えば、エタノール）を用いて、式（V
I）で表される化合物を加水分解することによって得ら
れる。式（VIII）で表される化合物は、米国特許第５１
６４４０２号明細書に開示されているように、トロバフ
ロキサシンプロドラッグのメシレート塩［ここで、アミ
ノ基はアミノ酸又はポリペプチド（例えば、ジペプチ
ド）により置換されている］の製造における中間体であ
る。
【００２０】前記反応工程式中の式（IX）で表される化
合物は、式（VI）で表される化合物から式（VII）で表
される化合物への反応において形成される中間体であ
る。式（VII）で表される化合物及びそのメシレート塩
（活性化合物）は、広範なスペクトルの細菌感染の治
療、特にグラム陽性菌株の治療において有用である。
合物は、式（VI）で表される化合物から式（VII）で表
される化合物への反応において形成される中間体であ
る。式（VII）で表される化合物及びそのメシレート塩
（活性化合物）は、広範なスペクトルの細菌感染の治
療、特にグラム陽性菌株の治療において有用である。
【００２１】前記活性化合物は、単独で投与することが
できるが、意図する投与経路及び標準的医薬慣行に関し
て選択した薬剤学的担体との混合物状態で、一般的に投
与されるであろう。それらは、例えば、経口的に、又は
賦形剤（例えば、デンプン又はラクトース）を含有する
錠剤の形態で、又は単独で若しく賦形剤と混合してカプ
セル中で、又は香料若しくは着色料を含有するエリキシ
ル若しくは懸濁液の形態で、投与することができる。動
物に用いる場合には、それらを、５〜５０００ｐｐｍ、
好ましくは２５〜５００ｐｐｍの濃度で、動物飼料又は
飲料水中に含ませるのが有利である。それらは、非経口
的（例えば、筋肉内的、静脈内的、又は経皮的）に注射
することができる。非経口投与用には、滅菌水溶液の形
態で用いるのが最良であり、これは、別の溶質［例え
ば、充分量の塩又はフルコース（ｆｌｕｃｏｓｅ）］を
含有して溶液を等張にすることができる。動物に用いる
場合には、一日１回の投与量又は３回以下の分割した投
与量で、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．
２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルで、筋肉内的に又
は皮下的に、化合物を投与することができる。
できるが、意図する投与経路及び標準的医薬慣行に関し
て選択した薬剤学的担体との混合物状態で、一般的に投
与されるであろう。それらは、例えば、経口的に、又は
賦形剤（例えば、デンプン又はラクトース）を含有する
錠剤の形態で、又は単独で若しく賦形剤と混合してカプ
セル中で、又は香料若しくは着色料を含有するエリキシ
ル若しくは懸濁液の形態で、投与することができる。動
物に用いる場合には、それらを、５〜５０００ｐｐｍ、
好ましくは２５〜５００ｐｐｍの濃度で、動物飼料又は
飲料水中に含ませるのが有利である。それらは、非経口
的（例えば、筋肉内的、静脈内的、又は経皮的）に注射
することができる。非経口投与用には、滅菌水溶液の形
態で用いるのが最良であり、これは、別の溶質［例え
ば、充分量の塩又はフルコース（ｆｌｕｃｏｓｅ）］を
含有して溶液を等張にすることができる。動物に用いる
場合には、一日１回の投与量又は３回以下の分割した投
与量で、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．
２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルで、筋肉内的に又
は皮下的に、化合物を投与することができる。
【００２２】前記活性化合物は、細菌性疾患の治療用
に、経口又は非経口経路によって、ヒトに投与すること
ができる。経口的に投与する場合には、約０．１〜５０
０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／
日の投与レベルで、単回投与量又は三回以下の分割した
投与量で投与することができる。筋肉内投与又は静脈内
投与用の投与レベルは、約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／
日、有利には０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋肉
内投与は、単回投与量又は三回以下の分割した投与量で
投与することができるが、静脈内投与は、継続的点滴で
投与することもできる。当業者が承知しているように、
当然のことながら、治療される患者の体重及び状態、並
びに選択した個々の投与経路によって変化させる。本発
明によれば、従来の製造方法と比較して、簡略化された
トロバフロキサシン及びその誘導体を含むナフチリドン
カルボン酸の製造工程、並びにその製造工程において有
用な中間体が提供される。
に、経口又は非経口経路によって、ヒトに投与すること
ができる。経口的に投与する場合には、約０．１〜５０
０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／
日の投与レベルで、単回投与量又は三回以下の分割した
投与量で投与することができる。筋肉内投与又は静脈内
投与用の投与レベルは、約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／
日、有利には０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋肉
内投与は、単回投与量又は三回以下の分割した投与量で
投与することができるが、静脈内投与は、継続的点滴で
投与することもできる。当業者が承知しているように、
当然のことながら、治療される患者の体重及び状態、並
びに選択した個々の投与経路によって変化させる。本発
明によれば、従来の製造方法と比較して、簡略化された
トロバフロキサシン及びその誘導体を含むナフチリドン
カルボン酸の製造工程、並びにその製造工程において有
用な中間体が提供される。
【００２３】
【実施例】以下の実施例で本発明を説明する。使用する
略語の意味は、以下の通りである：ＧＣ＝ガスクロマト
グラフィー；ＭＳ＝質量分光測定；ＴＬＣ＝薄層クロマ
トグラフィー；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィ
ー；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分光測定；
及びＮＭＲ＝核磁気共鳴。
略語の意味は、以下の通りである：ＧＣ＝ガスクロマト
グラフィー；ＭＳ＝質量分光測定；ＴＬＣ＝薄層クロマ
トグラフィー；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィ
ー；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分光測定；
及びＮＭＲ＝核磁気共鳴。
【００２４】
【実施例１】《（１α，５α，６α）−６−アセトアミ
ド−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン》３首丸底フラスコ（温度計、オーバーヘッド攪
拌器、及び窒素パージしたコンデンサーを装備）に、ニ
トロシクロプロパン（７６８ｇ）、イソプロパノール
（５．７５リットル，７．５容量）、酢酸（１．７９リ
ットル，９．１当量）、及び鉄粉（１１５３ｇ，６当
量）を入れた。その反応混合物を５０℃で、反応が完了
するまで（ＧＣ／ＭＳ分析により確認，約６時間）加熱
した。無水酢酸（４４８ｍｌ，１．４当量）を加え、そ
して５０℃で１５分間攪拌してから冷却した。その反応
混合物をイソプロパノール（８リットル，１０．５容
量）で希釈し、そして３０分間攪拌した。残った鉄粉を
ろ去し、そしてそのケーキをイソプロパノール（１１．
２５リットル，１５容量）で洗浄した。そのイソプロパ
ノール溶液を真空条件下で濃縮して油状体とし、ジクロ
ロエタン（１８リットル，２４容量）を加えてから５％
水酸化ナトリウム溶液（８．８リットル，約１２容量）
によってｐＨ１２にした。各層を分離し、そして分離し
た有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した。得られた
暗黄褐色油状体をヘキサン（７．５リットル，１０容
量）で処理し、そして２５℃で顆粒化してから白色固形
物として生成物を収集した。真空条件下で５０℃で乾燥
して、標記化合物（６１０ｇ，収率＝７７％）を得た。
ＧＣ／ＭＳ、ＮＭＲ、及びＴＬＣにより、分析を実施し
た。
ド−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン》３首丸底フラスコ（温度計、オーバーヘッド攪
拌器、及び窒素パージしたコンデンサーを装備）に、ニ
トロシクロプロパン（７６８ｇ）、イソプロパノール
（５．７５リットル，７．５容量）、酢酸（１．７９リ
ットル，９．１当量）、及び鉄粉（１１５３ｇ，６当
量）を入れた。その反応混合物を５０℃で、反応が完了
するまで（ＧＣ／ＭＳ分析により確認，約６時間）加熱
した。無水酢酸（４４８ｍｌ，１．４当量）を加え、そ
して５０℃で１５分間攪拌してから冷却した。その反応
混合物をイソプロパノール（８リットル，１０．５容
量）で希釈し、そして３０分間攪拌した。残った鉄粉を
ろ去し、そしてそのケーキをイソプロパノール（１１．
２５リットル，１５容量）で洗浄した。そのイソプロパ
ノール溶液を真空条件下で濃縮して油状体とし、ジクロ
ロエタン（１８リットル，２４容量）を加えてから５％
水酸化ナトリウム溶液（８．８リットル，約１２容量）
によってｐＨ１２にした。各層を分離し、そして分離し
た有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した。得られた
暗黄褐色油状体をヘキサン（７．５リットル，１０容
量）で処理し、そして２５℃で顆粒化してから白色固形
物として生成物を収集した。真空条件下で５０℃で乾燥
して、標記化合物（６１０ｇ，収率＝７７％）を得た。
ＧＣ／ＭＳ、ＮＭＲ、及びＴＬＣにより、分析を実施し
た。
【００２５】
【実施例２】《（１α，５α，６α）−６−アセトアミ
ド−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン》パー
（ｐａｒｒ）ボトルに、実施例１の化合物（１５０
ｇ）、酢酸（１１２ｍｌ，３当量）、メタノール（１．
５リットル，１０容量）、及びＰｄ／Ｃ〔１０重量％，
湿度５０％〕（１５ｇ，０．１当量）を入れた。そのボ
トルを窒素でパージし、次に水素で圧力を５０ｐｓｉに
した。その混合物を４８時間振盪し、そして脱ベンジル
化反応の間に必要とされる触媒を再び入れた。ＴＬＣに
よって反応の完了が示された後に、触媒をろ去し、そし
てろ液を真空条件下で濃縮して油状体とした。その油状
体に、酢酸エチル（３リットル，２０容量）を加え、そ
して１時間顆粒化した。ろ過により固形物を収集し、そ
して５０℃で真空条件下で乾燥して、酢酸塩として標記
化合物（１０７ｇ，収率＝８２％）を得た。
ド−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン》パー
（ｐａｒｒ）ボトルに、実施例１の化合物（１５０
ｇ）、酢酸（１１２ｍｌ，３当量）、メタノール（１．
５リットル，１０容量）、及びＰｄ／Ｃ〔１０重量％，
湿度５０％〕（１５ｇ，０．１当量）を入れた。そのボ
トルを窒素でパージし、次に水素で圧力を５０ｐｓｉに
した。その混合物を４８時間振盪し、そして脱ベンジル
化反応の間に必要とされる触媒を再び入れた。ＴＬＣに
よって反応の完了が示された後に、触媒をろ去し、そし
てろ液を真空条件下で濃縮して油状体とした。その油状
体に、酢酸エチル（３リットル，２０容量）を加え、そ
して１時間顆粒化した。ろ過により固形物を収集し、そ
して５０℃で真空条件下で乾燥して、酢酸塩として標記
化合物（１０７ｇ，収率＝８２％）を得た。
【００２６】
【実施例３】《（１α，５α，６α）−７−（６−アセ
トアミド−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３
−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸，エチルエステル》反応フ
ラスコに、７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル（２４１．９ｇ）、実施例２の化合物
の酢酸塩（１５１．６ｇ，１．２当量）、酢酸エチル
（２６６１ｍｌ，１１容量）、及びトリエチルアミン
（２２０ｍｌ，２．５当量）を入れた。その混合物を、
窒素下、還流温度で、ＨＰＬＣ又はＬＣＭＳで監視しな
がら、６時間加熱した。反応が完了した後に、反応混合
物を周囲温度まで冷却した。水（１１容量）を加え、そ
してその二相性混合物を１７時間攪拌した。ろ過により
白色固形物を収集し、水（２６６１ｍｌ，１２容量）で
洗浄し、そして５０℃にてオーブン乾燥して、標記化合
物（２９２ｇ，収率＝９５％）を生成した。
トアミド−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３
−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸，エチルエステル》反応フ
ラスコに、７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル（２４１．９ｇ）、実施例２の化合物
の酢酸塩（１５１．６ｇ，１．２当量）、酢酸エチル
（２６６１ｍｌ，１１容量）、及びトリエチルアミン
（２２０ｍｌ，２．５当量）を入れた。その混合物を、
窒素下、還流温度で、ＨＰＬＣ又はＬＣＭＳで監視しな
がら、６時間加熱した。反応が完了した後に、反応混合
物を周囲温度まで冷却した。水（１１容量）を加え、そ
してその二相性混合物を１７時間攪拌した。ろ過により
白色固形物を収集し、水（２６６１ｍｌ，１２容量）で
洗浄し、そして５０℃にてオーブン乾燥して、標記化合
物（２９２ｇ，収率＝９５％）を生成した。
【００２７】
【実施例４】反応フラスコ中で、実施例３の化合物（２
２０ｇ）、ｎ−ブタノール（１．７６リットル，８容
量）、水（１．５４リットル，７容量）、及び７０％メ
タンスルホン酸（１４１ｍｌ，３．０当量）を混合し
た。その混合物を還流温度で２１時間加熱した（その反
応は、ＨＰＬＣ又はＬＣＭＳにより監視した）。反応が
完了した後に、その混合物を５０℃に冷却し、そしてろ
過して微小片の無い状態（ｓｐｅｃｋ ｆｒｅｅ）にし
た。そのろ液を０〜５℃に冷却し、そして２時間顆粒化
した。ろ過により固形物を収集し、水（２２０ｍｌ，１
容量）及びｎ−ブタノール（６６０ｍｌ，３容量）で洗
浄した。その湿ったケーキをｎ−ブタノール（６６０ｍ
ｌ，３容量）と混合し、所望の多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐ
ｈ）（０．１ｇ）を播種（ｓｅｅｄ）し、そして９５〜
１００℃に加熱した。約２時間で多形変換が完了した後
に、その混合物を周囲温度まで冷却した。固形物をろ別
し、ｎ−ブタノール（１００ｍｌ，０．５容量）で洗浄
し、そして窒素雰囲気下で乾燥して、（１α，５α，６
α）−７−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキシ−３−イル）−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸，モノメタ
ンスルホネート（２００ｇ，収率＝８７％）を得た。
２０ｇ）、ｎ−ブタノール（１．７６リットル，８容
量）、水（１．５４リットル，７容量）、及び７０％メ
タンスルホン酸（１４１ｍｌ，３．０当量）を混合し
た。その混合物を還流温度で２１時間加熱した（その反
応は、ＨＰＬＣ又はＬＣＭＳにより監視した）。反応が
完了した後に、その混合物を５０℃に冷却し、そしてろ
過して微小片の無い状態（ｓｐｅｃｋ ｆｒｅｅ）にし
た。そのろ液を０〜５℃に冷却し、そして２時間顆粒化
した。ろ過により固形物を収集し、水（２２０ｍｌ，１
容量）及びｎ−ブタノール（６６０ｍｌ，３容量）で洗
浄した。その湿ったケーキをｎ−ブタノール（６６０ｍ
ｌ，３容量）と混合し、所望の多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐ
ｈ）（０．１ｇ）を播種（ｓｅｅｄ）し、そして９５〜
１００℃に加熱した。約２時間で多形変換が完了した後
に、その混合物を周囲温度まで冷却した。固形物をろ別
し、ｎ−ブタノール（１００ｍｌ，０．５容量）で洗浄
し、そして窒素雰囲気下で乾燥して、（１α，５α，６
α）−７−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキシ−３−イル）−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸，モノメタ
ンスルホネート（２００ｇ，収率＝８７％）を得た。
【００２８】
【実施例５】エタノール（１０ｍｌ，４．５容量）中の
実施例３の化合物（２．２ｇ）の溶液に、メタンスルホ
ン酸（０．８ｍｌ，２．７当量）を滴下した。得られた
反応混合物を還流温度で４０時間加熱した（ＧＣＭＳに
より監視）。反応が完了した後に、酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）で希釈し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３×
１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そしてろ過した。真空条件下でろ
液を濃縮して、（１α，５α，６α）−７−（６−アミ
ノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル，モノメタンス
ルホネート（１．３７ｇ，収率＝９６％）を得た。
実施例３の化合物（２．２ｇ）の溶液に、メタンスルホ
ン酸（０．８ｍｌ，２．７当量）を滴下した。得られた
反応混合物を還流温度で４０時間加熱した（ＧＣＭＳに
より監視）。反応が完了した後に、酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）で希釈し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３×
１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そしてろ過した。真空条件下でろ
液を濃縮して、（１α，５α，６α）−７−（６−アミ
ノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル，モノメタンス
ルホネート（１．３７ｇ，収率＝９６％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４Ｚ
Claims (12)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1はベンジル基であり、ここで前記ベンジル
基のフェニル部分は、置換基としてのＣ1−Ｃ6アルキル
基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、
アミノ基、又はトリフルオロメチル基１個以上で置換さ
れていることがあり；そしてＲ2はＣ1−Ｃ6アルキル
基、トリフルオロメチル基、又は置換基としてのＣ1−
Ｃ 6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、又はトリフルオロメチル基１
個以上で置換されていることのあるフェニル基である］
で表される化合物の製造方法であって、（ａ）鉄及び有
機溶媒の存在下で、酸性条件下で、式（II）： 【化２】 ［式中、Ｒ1は前記と同じ意味である］で表される化合
物を還元し；そして（ｂ）形成される式（III）： 【化３】 で表される化合物を、式： Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｘ ［式中、Ｒ2は前記と同じ意味であり；そしてＸは離脱
基である］で表されるアシル化剤によってアシル化する
ことを含む、前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方
法。 - 【請求項２】 工程（ａ）で形成される式（III）で表
される化合物を、アシル化工程（ｂ）の前に単離しな
い、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）［ここで、Ｒ1は請求項１に記
載の意味と同じ意味である］で表される化合物に、脱ベ
ンジル化処理を実施して、式（IV）： 【化４】 で表される化合物を形成する、請求項１又は２に記載の
方法。 - 【請求項４】 酢酸及び有機溶媒中で、水素及びパラジ
ウム触媒と反応させることによって、前記の脱ベンジル
化処理を実施する、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 式（IV）で表される化合物と式（Ｖ）： 【化５】 ［式中、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル基である］で表される
化合物とを反応させて、式（VI）： 【化６】 ［式中、Ｒ2は請求項１に記載の意味と同じ意味であ
る］で表される化合物を形成することを更に含む、請求
項３又は４に記載の方法。 - 【請求項６】 メタンスルホン酸、水、及び有機溶媒を
用いて、式（VI）で表される化合物を加水分解して、式
（VII）： 【化７】 で表される化合物のモノメタンスルホン酸塩を形成する
ことを更に含む、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 メタンスルホン酸及びＲ3ＯＨ（ここ
で、Ｒ3は請求項５に記載の意味と同じ意味である）を
用いて、式（VI）で表される化合物を加水分解して、式
（VIII）： 【化８】 で表される化合物のモノメタンスルホン酸塩を形成する
ことを更に含む、請求項５に記載の方法。 - 【請求項８】 式（Ｖ）： 【化９】 ［式中、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル基である］で表される
化合物と式（IV）： 【化１０】 ［式中、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、又は置換基としてのＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−
Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ
基、又はトリフルオロメチル基１個以上で置換されてい
ることのあるフェニル基である］で表される化合物とを
反応させることを含む、式（VI）： 【化１１】 ［式中、Ｒ2及びＲ3は、前記と同じ意味である］で表さ
れる化合物の製造方法。 - 【請求項９】 メタンスルホン酸、水、及び有機溶媒を
用いて、式（VI）で表される化合物を加水分解して、式
（VII）： 【化１２】 で表される化合物のモノメタンスルホン酸塩を形成する
ことを更に含む、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 メタンスルホン酸及びＲ3ＯＨ（ここ
で、Ｒ3は請求項５に記載の意味と同じ意味である）を
用いて、式（VI）で表される化合物を加水分解して、式
（VIII）： 【化１３】 で表される化合物のモノメタンスルホン酸塩を形成する
ことを更に含む、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１１】 式（VI）： 【化１４】 ［式中、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、又は置換基としてのＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−
Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ
基、又はトリフルオロメチル基１個以上で置換されてい
ることのあるフェニル基であり；そしてＲ3はＣ1−Ｃ6
アルキル基である］で表される化合物。 - 【請求項１２】 式（Ｉ）： 【化１５】 ［式中、Ｒ1は水素原子又はベンジル基であり、ここで
前記ベンジル基のフェニル部分は、置換基としてのＣ1
−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、又はトリフルオロメチル基１
個以上で置換されていることがあり；そしてＲ2はＣ1−
Ｃ6アルキル基、トリフルオロメチル基、又は置換基と
してのＣ1−Ｃ 6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、又はトリフルオロメ
チル基１個以上で置換されていることのあるフェニル基
である］で表される化合物。
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|---|---|---|---|
| US7160198P | 1998-01-16 | 1998-01-16 | |
| US60/071601 | 1998-01-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11255745A true JPH11255745A (ja) | 1999-09-21 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11005494A Pending JPH11255745A (ja) | 1998-01-16 | 1999-01-12 | ナフチリドンの製造方法及び中間体 |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH11255745A (ja) |
| KR (1) | KR19990067905A (ja) |
| CN (1) | CN1228422A (ja) |
| AP (1) | AP9901440A0 (ja) |
| AR (1) | AR017228A1 (ja) |
| AT (1) | ATE238281T1 (ja) |
| AU (1) | AU9711598A (ja) |
| BG (1) | BG64094B1 (ja) |
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| EG (1) | EG21514A (ja) |
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| MA (1) | MA24745A1 (ja) |
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| HN1999000141A (es) * | 1998-09-03 | 2000-06-19 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adicion de acidos. |
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