KR19990067905A - 나프티리돈의 제조방법 및 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 나프티리돈 카르복실산 및 그 유도체의 제조방법과 여기에 사용되는 중간체에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 다음 화학식 1 및 4의 측쇄 중간체를 사용한다.
화학식 1
화학식 4
(상기 화학식들 중, R1은 수소 또는 벤질이고, 그 벤질의 페닐은 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있고,
R2는 C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 또는 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐임).
Description
본 발명은 나프티리돈 카르복실산인 트로바플록사신 및 그 유도체의 제조방법과 여기에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
트로바플록사신은 미국 특허 제5,164,402호에 개시되어 있는 바와 같이 다음의 화학식 7을 갖는다.
또한, 상기 특허는 아래의 화학식과 같은 중간체를 사용함으로써 상기 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 아래의 화학식중, R'는 tert-부틸옥시카르보닐과 같은 질소 보호기이다.
미국 특허 제5,475,116호는 미국 특허 제5,164,402호의 나프티리돈의 제조에 사용하는 다른 중간체의 제조방법을 개시하고 있다.
본 발명은,
(a) 산성 조건하의 철 및 유기 용매의 존재하에 다음 화학식 2의 화합물을 환원시키는 단계,
(b) 형성된 다음 화학식 3의 화합물을 화학식 R2C(O)X(여기서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 이탈기임)의 아실화제로 아실화시키는 단계를 포함하는 다음 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1중, R1은 벤질이고, 그 벤질의 페닐은 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있고,
R2는 C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 또는 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐이다.
상기 화학식 2중, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 단계 (a)에서 형성된 화학식 3의 화합물은 아실화 단계 (b) 이전에 단리되지 않는다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 탈벤질화시켜 다음 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 4중, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 태양에 따르면, 상기 탈벤질화는 아세트산 및 유기 용매에서 수소 및 팔라듐 촉매와 화학식 1의 화합물을 반응시킴으로써 수행된다.
또한, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 다음 화학식 5의 화합물과 반응시켜 다음 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 5 중, R3는 C1-C6알킬이다.
화학식 6 중, R2는 상기에서 화학식 1과 관련하여 정의한 바와 같다.
본 발명은 화학식 6의 화합물을 메탄술폰산, 물 및 유기 용매로 가수분해하여 상기 화학식 7의 화합물인 트로바플록사신의 모노메탄술폰산 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 6의 화합물을 메탄술폰산 및 R3OH(여기서, R3는 상기에서 정의한 바와 같음)로 가수분해시켜 다음 화학식 8의 화합물의 모노메탄술폰산 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다음 화학식 6 및 다음 화학식 1의 중간체에 관한 것이다.
화학식 6
화학식 6 중, R2는 C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 또는 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐이고,
R3는 C1-C6알킬이다.
화학식 1
화학식 1 중, R1은 수소(화학식 4 참조) 또는 벤질이고, 여기서 벤질의 페닐은 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있고,
R2는 C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 또는 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐이다.
본 발명에서 용어 "알킬"은 직쇄, 분지 또는 고리 부분을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸을 포함한다.
본 발명에서, 용어 "알콕시"는 O-알킬기(여기서, 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)를 포함한다.
본 발명의 방법들은 다음의 반응기구로 표시된다. 달리 언급이 없으면, R1, R2, R3및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
반응기구
화학식 3의 화합물은 산성 조건하의 유기 용매 및 철의 존재하에 환원에 의해 대응 화학식 2의 화합물로부터 제조된다. 유기 용매는 에탄올과 같은 C1-C6알코올 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 에테르이고, 바람직하기로는 알코올이다. 산성 조건은 염산과 같은 무기산 또는 아세트산(AcOH)과 같은 유기산을 사용하여 얻는다. 아세트산이 일반적으로 수율을 증가시키기 때문에 바람직하다.
다음에, 화학식 3의 화합물은 반응 혼합물로부터 단리될 수 있거나, 또는 반응 혼합물로부터 단리됨이 없이 동일 반응기에서 더 반응될 수 있다. 어느 경우에서든지, 추가의 공정은 화학식 R2C(O)X의 아실화제에 의해 아실화되어 화학식 1의 화합물을 형성하는 것이다. 이탈기 X는 편리하게도 클로로와 같은 할로겐기 또는 아세톡시기이다. 화학식 3의 화합물이 먼저 단리된 다음, 통상적인 아실화 조건하에서, 예컨대 상기한 바와 같은 유형의 유기 용매의 존재하에 아실화가 수행될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 탈벤질화되어 화학식 4의 화합물을 형성한다. 본 발명의 문맥에서, 탈벤질화는 R1(벤질 또는 치환된 벤질)의 제거를 포함하는 것으로 이해된다. 반응은 유기 용매에서 편리하게는 아세트산 중의 수소 및 팔라듐 촉매를 사용하여 터셔리 질소의 통상적인 탈벤질화에 따라 진행된다. 유기 용매는 C1-C6알코올 용매, 예컨대 에탄올, 에틸 아세테이트, THF 또는 물, 또는 이들의 혼합물, 예컨대 에탄올과 물의 혼합물일 수 있다.
화학식 6의 화합물은 대응하는 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 비시클릭 중간체 에스테르와 커플링시킴으로써 얻어진다. 이 커플링 반응은 용매가 있거나 없이 수행될 수 있다. 용매는 사용되는 경우 반응 조건에서 불활성이어야 한다. 적합한 용매는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 에탄올, 클로로포름, 디메틸술폭시드, 피리딘 및 물, 및 이들의 혼합물이다.
반응온도는 보통 약 20℃ 내지 약 150℃의 범위이다.
반응은 유리하게도 무기 또는 유기 염기와 같은 산 수용체, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염, 또는 터셔리 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 또는 피콜린의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 7의 화합물인 트로바플록사신의 메실산염은 메탄술폰산, 물 및 유기 용매에 의한 화학식 6의 화합물의 가수분해에 의해 형성된다. 적합한 유기 용매의 예로는 C1-C6알코올, 아세톤, 디메톡시 에탄, 글림, THF, N-메틸-피롤리디논 및 물, 및 이들의 혼합물이 있다.
화학식 8의 화합물의 메실산염은 메탄술폰산 및 화학식 R3OH의 C1-C6알코올(예컨대 에탄올)에 의한 화학식 6의 화합물의 가수분해에 의해 얻어진다. 화학식 8의 화합물은 미국 특허 제5,164,402호에 개시되어 있는 바와 같이 아미노기가 아미노산 또는 폴리펩티드, 예컨대 디펩티드에 의해 치환되어 있는 트로바플록사신 프로드러그의 메실산염 제조에 사용되는 중간체이다.
상기 반응기구중의 화학식 9의 화합물은 화합물 6에서 7로의 반응에서 형성된 중간체이다.
화학식 7의 화합물 및 그 메실산염(활성 화합물)은 다양한 범위의 세균성 전염병의 치료, 특히 그램 양성균 균주의 치료에 유용하다.
상기 활성 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 제약 관례에 따라 선택된 제약 담체와 혼합하여 투여된다. 예를 들면, 이들 화합물은 경구적으로 혹은 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독이거나 또는 부형제와 혼합된 캡슐로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 동물의 경우, 유리하게도 동물 먹이 또는 음용수 중에 5-5000 ppm, 바람직하게는 25-500 ppm의 농도로 함유된다. 비경구적으로, 예를 들어 근육내, 정맥내, 피하 투여될 수 있다. 비경구적 투여에 있어, 등장 용액으로 만들어 주는 다른 용질, 예컨대 충분한 염 또는 플루코즈를 함유할 수 있는 살균 수용액의 형태로 가장 많이 사용된다. 동물의 경우, 매일 1회 투여 또는 3회까지의 분리 투여로 약 0.1-50 mg/kg/day, 유리하게는 0.2-10 mg/kg/day의 투여 수준으로 근육내 또는 피하 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 항균 유효량의 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 세균성 질병의 치료를 위해 인간에 경구 또는 비경구적 경로로 투여될 수 있으며, 단일 투여 또는 3회까지의 분리 투여로 약 0.1-500 mg/kg/day, 유리하게는 0.5-50 mg/kg/day의 투여 수준으로 경구 투여될 수 있다. 근육내 또는 정매내 투여에 있어, 투여 수준은 약 0.1-200 mg/kg/day, 유리하게는 0.5-50 mg/kg/day이다. 근육내 투여가 단일 투여 또는 3회까지의 분리 투여일 수 있는 반면, 정맥내 투여는 연속적인 점적 투여를 포함할 수 있다. 당업자에 알려진 바와 같은 치료할 대상의 체중과 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 반드시 변화가 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시한다. 사용된 약어의 의미는 다음과 같다. 즉, GC = 기체 크로마토그래피, MS = 질량 분광법, TLC = 박층 크로마토그래피, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광법, 및 NMR = 핵 자기 공명을 의미한다.
<실시예 1> (1α,5α,6α)-6-아세트아미도-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
온도계, 상부 교반기 및 질소 퍼지 응축기가 장착되어 있는 목이 3개인 둥근 바닥 플라스크에, 768 g의 니트로시클로프로판, 5.75 L의 이소프로판올(7.5 부피), 1.79 L의 아세트산(9.1 당량) 및 1153 g의 철 분말(5 당량)을 충전하였다. 반응이 GC/MS 분석에 의해 완료될 때까지(약 6 시간) 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 448 mL의 무수 아세트산(1.4 당량)을 가하고 50℃에서 15분동안 교반한 다음 냉각하였다. 반응 혼합물을 8 L의 이소프로판올(10.5 부피)로 희석하고 30 분동안 교반하였다. 잔류 철을 여과하여 제거하고 케이크를 11.25 L의 이소프로판올(15 부피)로 세척하였다. 이소프로판올 용액을 진공에서 오일로 농축하고, 18 L의 디클로로에탄(24 부피)을 가한 다음, 8.8 L의 5% 수산화나트륨 용액(약 12 부피)에 의해 pH를 12로 만들었다. 층을 분리하고 분리된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 생성된 짙은 호박색 오일을 7.5 L의 헥산(10 부피)으로 처리하고 25℃에서 과립화한 다음, 흰색 고체로서 생성물을 수집하였다. 진공하 50℃에서 건조하여 표제의 화합물 610g을 얻었다(77% 수율). 분석은 GC/MS, NMR 및 TLC로 하였다.
<실시예 2> (1α,5α,6α)-6-아세트아미도-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
파르(parr) 병에 실시예 1의 화합물 150g, 아세트산 112 mL(3 당량), 메탄올 1.5 L(10 부피) 및 Pd/C 촉매(10 중량%, 50% 습윤) 15g(0.1 당량)을 충전하였다. 이 병을 질소로 퍼지한 다음, 수소로 50 psi 압력으로 만들었다. 그 혼합물을 48 시간동안 흔들어 주고 필요한 촉매로 탈벤질화 반응중 재충전하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내면, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 오일로 농축하였다. 이 오일에 에틸 아세테이트 3 L(20 부피)를 가하고 1 시간동안 과립화시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고 진공하 50℃에서 건조하여 아세트산염으로서 표제의 화합물 107 g을 얻었다(82% 수율).
<실시예 3> (1α,5α,6α)-7-(6-아세트아미도-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
반응 플라스크에 7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 241.9 g, 실시예 2의 화합물의 아세트산염 151.6 g(1.2 당량), 에틸 아세테이트 2661 mL(11 부피) 및 트리에틸아민 220 mL(2.5 당량)을 충전하였다. 혼합물을 질소하 환류 온도에서 6 시간동안 가열하고 HPLC 또는 LCMS에 의해 관찰하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 물(11 부피)을 가하고 그 2상 혼합물을 17 시간동안 교반하였다. 여과에 의해 흰색 고체를 수집하고, 2661 mL(12 부피)의 물로 세척하고, 50℃에서 오븐 건조하여 표제의 화합물 292 g을 얻었다(95% 수율).
<실시예 4>
반응 플라스크에서, 실시예 3의 화합물 220 g, n-부탄올 1.76 L(8 부피), 물 1.54 L(7 부피) 및 70% 메탄술폰산 141 mL(3.0 당량)을 혼합하였다. 이 혼합물을 환류에서 21 시간동안 가열하고, 반응을 HPLC 또는 LCMS로 관찰하였다. 반응 완료후, 혼합물을 50℃로 냉각하고 알맹이가 없도록 여과하였다. 여과된 것을 0-5℃로 냉각하고 2 시간동안 과립화시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 물 220mL(1 부피) 및 n-부탄올 660 mL(3 부피)로 세척하였다. 젖은 케이크를 n-부탄올 660 mL(3 부피)와 혼합하고 0.1 gm의 요구되는 다형체로 시딩하고 95-100℃로 가열하였다. 대략 2 시간에 걸쳐 완전한 다형체 전환후, 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 고체를 여과하고 n-부탄올 100 mL(0.5 부피)로 세척하고 질소 분위기에서 건조하여 (1α,5α,6α)-7-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 모노메탄술폰에이트 200g을 얻었다(87% 수율).
<실시예 5>
에탄올 10 mL(4.5 부피) 중의 실시예 3의 화합물 2.2 g의 용액에 메탄술폰산 0.8 mL(2.7 당량)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 온도에서 40 시간동안 가열하고 GCMS로 관찰하였다. 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 1M 수산화나트륨 용액(3 X 10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 (1α,5α,6α)-7-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르, 모노메탄술폰에이트 1.37 g를 얻었다(96% 수율).
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명은 다양한 범위의 세균성 전염병의 치료에 유용한 화학식 7의 화합물(트로바플록사신) 및 그 유도체의 제조방법과 여기에 사용되는 중간체를 제공해 주는 것이다.
Claims (12)
- (a) 산성 조건하의 철 및 유기 용매의 존재하에 다음 화학식 2의 화합물을 환원시키는 단계,(b) 형성된 다음 화학식 3의 화합물을 화학식 R2C(O)X(여기서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 이탈기임)의 아실화제로 아실화시키는 단계를 포함하는 다음 화학식 1의 화합물의 제조방법.화학식 1(상기 화학식 1중, R1은 벤질이고, 그 벤질의 페닐은 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있고,R2는 C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 또는 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐이다.)화학식 2(상기 화학식 2중, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.)화학식 3
- 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 형성된 화학식 3의 화합물이 아실화 단계 (b) 이전에 단리되지 않는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물(여기서, R1은 제1항에서 정의한 바와 같음)이 탈벤질화되어 다음 화학식 4의 화합물을 형성하는 방법.화학식 4
- 제3항에 있어서, 상기 탈벤질화가 아세트산 및 유기 용매에서 수소 및 팔라듐 촉매와의 반응에 의하는 방법.
- 제3항에 있어서, 화학식 4의 화합물을 다음 화학식 5의 화합물과 반응시켜 다음 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.화학식 5(화학식 5중, R3는 C1-C6알킬이다.)화학식 6(화학식 6중, R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.)
- 제5항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 메탄술폰산, 물 및 유기 용매에 의해가수분해하여 다음 화학식 7의 화합물의 모노메탄술폰산 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.화학식 7
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 메탄술폰산 및 R3OH(여기서, R3는 제5항에서 정의한 바와 같음)에 의해 가수분해시켜 다음 화학식 8의 화합물의 모노메탄술폰산 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.화학식 8
- 화학식 5의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 6의 화합물의 제조방법.화학식 6(화학식 6 중, R2는 C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 또는 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐이고,R3는 C1-C6알킬이다.)화학식 5화학식 4
- 제8항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 메탄술폰산, 물 및 유기 용매에 의해가수분해하여 다음 화학식 7의 화합물의 모노메탄술폰산 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.화학식 7
- 제8항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 메탄술폰산 및 R3OH(여기서, R3는 제5항에서 정의한 바와 같음)에 의해 가수분해시켜 다음 화학식 8의 화합물의 모노메탄술폰산 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.화학식 8
- 다음 화학식 6의 화합물.화학식 6(화학식 6 중, R2는 C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 또는 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐이고,R3는 C1-C6알킬이다.)
- 다음 화학식 1의 화합물.화학식 1(상기 화학식 1중, R1은 수소 또는 벤질이고, 그 벤질의 페닐은 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있고,R2는 C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 또는 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐이다.)
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