KR20010022512A - 특수한 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 그 제조 및 변형방법, 및 그 용도 - Google Patents

특수한 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 그 제조 및 변형방법, 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 6 위치에서 이중으로 보호된 아미노기를 가진 신규의 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 및 클로로아민 또는 비시클릭 N,O-아세탈 또는 비시클릭 니트릴로부터 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 6 위치의 아미노기 상의 두 보호기 및 N(3)상에서 기는 특정적으로 제거된다. 6 위치에서 이중으로 보호된 아미노기를 가진 신규의 3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 약품, 예컨대 보호기를 연이어서 분해하여 변형될 수 있는 선회 효소억제제를 제조하는데 적합하다.

Description

특수한 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 그 제조 및 변형 방법, 및 그 용도{Special 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, Method for Producing and Modifying the same, and their Use}
6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 선회효소(gyrase) 억제제의 제조를 위한 디아민 성분으로서 사용하는 것은 잘 알려져 있다 (WO 91/02526, US-A 5 164 402, EP-A 413 455, Synlett 1996, 1097. US-A 5 298 629, WO 93/18001 및 Synlett 1996, 1100 참조). 이 방법에서, 보다 손쉽게 이용할 수 있는 6-엑소-아민을 이용하는 것이 바람직하다.
지금까지 6-엑소- 및 6-엔도-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 합성에서 6-아미노기를 항상 작용기 전환에 의한 시클로프로판화 단계 후에 얻었다. 여기서는 각 경우에 단일보호된 6-아미노기를 갖는 화합물을 사용한다.
하기 발명에서, 아미노기는 이미 시클로프로판화 단계에서 분자내에 존재한다. 그러나, 아미노기를 초기에 두 개의 보호기, 예컨대 벤질 또는 알릴 라디칼과 같은 보호기로 보호하며, 이들은 후에 분해할 수 있거나 신규한 아미노아자비시클로헥산의 퀴놀론- 또는 나프티리딘카르복실산 유도체로의 도입이 이어질 수 있다. 문헌[Synlett 1996, 1100 참조]에 표현된 반대의견에도 불구하고, 이러한 경로는 6위치에 유리 아미노기를 갖는 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 유도체를 얻는 실용적 방법이다. 신규한 방법에서 선택된 출발 물질은 클로로엔아민 또는 그 밖에 그로부터 제조할 수 있는 비시클릭 니크릴이다. 비시클릭 니트릴로부터 6-엔도- 또는 6-엑소-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산중 어느 하나를 얻을 수 있는 반면, 클로로엔아민은 오직 6-엔도-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산만을 제공한다.
본 발명은 우선 6 위치에 두 개의 보호기를 지닌 아미노 작용기를 갖는 3-아자비시클로[3.1.0]헥산에 관한 것이다. 나아가 본 발명은 클로로엔아민 또는 비시클릭 니트릴로부터 출발하여 이들 화합물을 제조하는 방법 및 통상적인 방법으로 보호기를 분해함으로써 변형시키는 방법에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 7-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]-헥실)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프-티리딘-3-카르복실산 유도체 및 그의 염과같은 퀴놀론- 및 나프티리딘카르복실산 유도체의 제조를 위한, 신규한 아미노아자비시클로헥산의 용도 및 임의로 보호기를 분해함에 의한 후속하는 변형에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식의 신규한 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산에 관 한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 C3-C4-알케닐 또는 Ar-CH(R')-이고 (여기서 R'은 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임),
R3는 수소, C3-C4-알케닐, Ar-CH(R')- (여기서 R'은 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임), 또는 COOR4이다 (여기서 R4= C1-C4-알킬 또는 C2-C4-알케닐임).
R'은 바람직하게는 수소이다.
임의로 치환된 C6-C10-아릴은 예컨대 치환되지 않은 C6-C10-아릴 또는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기들로 치환된 C6-C10-아릴일 수 있다. 적합한 치환기는 예컨대 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시이다.
화학식 (Ⅰ)의 바람직한 화합물에서, R1및 R2는 동일하고 알릴 또는 벤질이며, R3는 수소, 알릴, 벤질, COOCH3또는 COOCH=CH2이다.
화학식 (Ⅰ)의 검토된 화합물은 하기식의 두 입체이성질체를 갖는다.
여기서 더 정확한 명명이 필요하지만, 각각 엔도-(Ⅰ) 및 엑소-(Ⅰ)로 언급하였다. 화학식 엔도-(Ⅰ) 및 엑소-(Ⅰ)에서 R1, R2및 R3는 화학식 (Ⅰ)에서 주어진 라디칼에 해당한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (Ⅱ)의 클로로엔아민을 C1-C4-알킬 알콕사이드와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅲ)의 N,O-아세탈을 얻고, 후자를 수소화물 전환제 (hydride conversion agent)로 처리하여 화학식 엔도-(Ⅰ)의 아민을 얻는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 엔도-(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하고 C3-C4-알케닐 또는 Ar-CH(R')-이며 (여기서 R'은 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임),
R3는 R1및 R2와 같은 범위를 갖지만, R1및 R2와 상이할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2및 R3는 화학식 (Ⅱ)에서 정의된 것과 같다.
상기 식에서,
R1, R2및 R3는 상기 화학식 (Ⅱ)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 상기 방법은 매우 높은 입체선택성에 특징이 있다. 화학식 (Ⅱ)의 클로로엔아민으로부터 시클로프로판의 형성 및 3차 아세탈 아민 단위를 갖는 화학식 (Ⅲ)의 N,O-아세탈에서의 후속하는 치환은 항상 화학식 엔도-(Ⅰ)의 엔도-아민 유도체를 얻게한다.
화학식 (Ⅱ)의 클로로엔아민은 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법, 예컨대 1-[C3-C4-알케닐 또는 Ar-CH(R') (여기서 R'은 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임)]-4-디-[C3-C4-알케닐 또는 Ar-CH(R')- (여기서 R'은 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임)]아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 N-클로로숙신이미드를 반응시켜 얻을 수 있다 (Tetrahedron 51, 3507 (1995) 참조).
이 방법에서, 사용된 치환된 4-아미노테트라히드로피리딘은 바람직하게는 1-벤질-4-디벤질아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 및 1-벤질-4-디알릴아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘일 수 있다. 염화반응에서 생성된 반응혼합물은 또한 그 자체로, 즉 화학식 (Ⅱ)의 클로로엔아민을 분리하지 않고 사용할 수 있다.
C1-C4-알킬 알콕사이드는 일반적으로 용매와 함께, 바람직하게는 알코올계 수용액 중에서, 예컨대 각각의 알콕사이드 라디칼에 해당하는 알코올에 용해시켜 사용한다. 소디움 메톡사이드/메탄올 시스템이 바람직하며, 이것은 나트륨 금속 및 과량의 메탄올로부터 간단히 제조할 수 있다. 클로로엔아민에 대해 2 내지 4배 초과 몰의 알콕사이드를 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 종종 실온에서 충분한 속도로 진행된다. 예를 들어 50 내지 60℃까지 가열하여 속도를 증가시킬 수 있다.
C1-C4-알킬 알콕사이드와 반응이 종결되면, 예컨대 용매의 우선적 제거, 용매(예컨대 탄화수소)와 함께 잔류한 잔류물 추출 및 추출물로부터 화학식 (Ⅲ)의 N,O-아세탈 분리(예컨대 감압하에서 증류 또는 결정화에 의한)로 화학식 (Ⅲ)의 N,O-아세탈을 분리 또는 정제할 수 있다.
특히 C1-C4-알킬 알콕사이드와 화학식 (Ⅱ)의 클로로엔아민의 반응 동안, 화학식 (Ⅱ)의 클로로엔아민을 C1-C4-알킬 알코올중의 C1-C4-알킬 알콕사이드 용액에 분말로 가하는 경우, 오직 [화학식 (Ⅲ)에 나타낸 바와 같은] N,O-아세탈의 6-엔도-아민 이성질체만을 얻는다.
화학식 (Ⅲ)의 N,O-아세탈 중의 C1-C4-알콕시기를 수소로 치환하는 데에 적합한 수소화물 전환제는, 예컨대 리튬 알루미늄 수소화물 또는 디이소부틸 알루미늄 수소화물같은 수소화물이다. 이러한 치환반응에 적합한 용매는 예컨대 에테르이며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다. 화학식 (Ⅲ)의 N,O-아세탈 및 수소화물 전환제는 예컨대 몰비 1:1.2 내지 1:4 로 사용할 수 있다. 반응은 예컨대, 50 내지 70℃의 온도 범위에서 바람직하게 수행할 수 있다. 반응은 일반적으로 3 내지 5시간 안에 종결된다.
수소화물 전환제와의 치환반응은 예컨대, 적합한 현탁화제 중에 현탁시킨 수소화물 전환제를 초기에 도입하고, 화학식 (Ⅲ)의 N,O-아세탈의 용액을 적가하며, 반응 종결 후 현탁화제 및 용매를 제거하고, 잔여물을 가수분해하고 나서, 존재하는 혼합물로부터 고체성분을 분리하고, 남아있는 수용액 층을 추출하며, 추출물로부터 제조된 화학식 엔도-(Ⅰ)의 아민을 분리함으로써 수행할 수 있다.
화학식 (Ⅲ)의 N,O-아세탈에 사용된 용매는 바람직하게는 수소화물 전환제를 위한 현탁화제이다. 알칼리성 가수분해에 적합한 것은 예컨대 수성 알칼리 금속 수산화물 용액이며, 원하는 경우 반응혼합물을 미리 수성 무기산에 붓는 것이 가능하다. 수용액 층의 추출은 예컨대 디에틸 에테르같은 에테르를 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 엔도-(Ⅰ)의 아민을 분리하는 데에 적합한 방법은, 예컨대 펜탄같은 무극성 용매로부터 결정화시키거나 또는 감압상태에서 증류시키는 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (Ⅱ)의 클로로엔아민을 수소화물 전환제와 직접 반응시키고, 결과로 얻은 1차 생성물을 산 가수분해 시키며, 화학식 엔도-(Ⅰ)의 아민을 가성알칼리 용액(lye)으로 유리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 엔도-(Ⅰ)의 화합물 제조방법에 관한 것이다.
(Ⅱ)
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하고 Ar-CH(R')-이며 (여기서 R'은 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임),
R3는 R1및 R2와 같은 범위를 갖지만, R1및 R2와 상이할 수 있다.
이 방법은 또한 화학식 엔도-(Ⅰ)의 엔도-아민 이성질체를 형성하면서 높은 입체선택성을 갖고 진행된다.
이 반응은 예컨대 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물 혼합물(예. 9:1 내지 2.5:1)에서 예컨대 40 내지 70℃까지 가열하여 수행할 수 있다. 적합한 수소화제는 예컨대 물 및 아세토니트릴에 대해 안정적인 착 수소화물이다. 소디움 보로테트라하이드라이드가 바람직하다. 클로로엔아민 및 수소화물 전환제는 예컨대 1:5 내지 1:10의 몰비로 사용할 수 있다. 본 방법에서 1차적으로 형성된 아민 부가생성물을 산, 바람직하게는 염산으로 가수분해하여 분해한다. 화학식 엔도-(Ⅰ)의 아민을 이어서 가성알칼리 용액을 첨가하여, 예컨대 묽은 수산화칼륨 용액과 같은 수성 알칼리용액을 가하여 유리시킨다.
나아가 본 발명은 임의로 모노- 또는 디알킬아민과의 혼합물 중에서, 화학식 (Ⅳ)의 비시클릭 니트릴을 액체 암모니아 중의 알칼리 금속과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ⅰ)의 아민 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고,
R5는 수소, C1-C6-알킬, C3-C4-알케닐, Ar-CH(R')- (여기서 R'은 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임), 또는 COOR4이다 (여기서 R4는 C1-C4-알킬 또는 C2-C4-알케닐임).
이러한 아민의 알킬기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다. 에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 방법을 화학식 엔도-(Ⅰ) 및 엑소-(Ⅰ)의 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 유도체를 입체선택적으로 제조하는데 이용할 수 있다.
상기 화학식 엔도-(Ⅰ) 및 엑소-(Ⅰ)에서,
R1및 R2는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고,
R3는 수소, C1-C6-알킬, C3-C4-알케닐, Ar-CH(R')- (여기서 R'은 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임), 또는 COOR4이다 (여기서 R4= C1-C4-알킬 또는 C2-C4-알케닐임).
화학식 (Ⅳ)의 비시클릭 니트릴은 예컨대, 클로로엔아민으로부터 문헌 [Tetrahedron 51, 3507(1995)]에 따라서, 또는 상기 문헌에 기재된 절차와 유사한 방법으로 얻을 수 있다. 본 발명에 따라 화학식 (Ⅳ)의 니트릴 중의 니트릴기는 액체 암모니아 또는 암모니아 및 모노- 또는 디알킬아민 (바람직하게는 에틸아민)의 혼합물 중의 알칼리 금속으로 수소로 치환할 수 있다.
이 반응을 위해, 니트릴 및 알칼리 금속을 예컨대 1:3 내지 1:8의 몰비에서 반응시킬 수 있다. 1:5 내지 1:7의 비율이 바람직하다. 화학식 (Ⅳ)의 니트릴의 mmol당 예컨대 15 내지 100㎖, 바람직하게는 15 내지 25㎖의 암모니아 또는 알킬아민/암모니아 혼합물을 사용할 수 있다. 사용된 온도가 상기 반응의 입체화학적 과정에서 중요한 역할을 한다. -70℃ 내지 -40℃의 온도에서 반응을 수행하는 것은 하여 C(6)상의 배열을 완벽히 또는 거의 완벽히 보존하면서, 화학식 엔도-(Ⅰ)의 6-엔도-아민 이성질체를 형성하는 치환에 영향을 미친다. 다른 한편으로는 R1= R2= 벤질이고 R5= 수소인 화학식 (Ⅳ)의 니트릴의 유사 반응을 ±0℃에서 에틸아민 및 암모니아 혼합물 중에서 알칼리 금속으로서 나트륨 또는 바람직하게는 리튬을 사용하여 수행한다면 R1= R2벤질이고 R3= 수소인 화학식 엑소-(Ⅰ) 및 엔도-(Ⅰ)의 아민의 입체이성질체 혼합물을 얻는다. 언급된 화학식 엑소-(Ⅰ)의 6-엑소-아민 이성질체는 대체로 (80 ±10)%의 양에서 존재하며, 결정화 또는 기타 분리방법에 의해 순수한 화합물로 얻을 수 있다. 이것은 6-엑소 위치에서 두 보호기를 지니는 아민기를 갖는 3-아자비시클로[3.1.0]-헥산에 해당하며, 이것은 도입부에서 기술된 선회효소 억제제에서 차단을 형성하는 디아민의 유도체이다.
나아가 발명은 통상적 방법으로 보호기를 분해하는 것에 의한 하기 화학식 I의 두고리 화합물(화학식 (Ⅳ)의 니트릴로부터 얻거나 또는 화학식 (Ⅱ)의 클로로엔아민을 경유하여 얻은)의 변형을 포함한다.
(Ⅰ)
상기 식에서, R1, R2및 R3는 화학식 (Ⅱ) 및 화학식 (Ⅳ)에서 정의된 것일 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 아민으로부터 보호기를 분해하는 데에 적합한 반응은 예컨대 수소첨가 처리, 클로로포르믹 C2-C4-알케닐 에스테르와 반응시킨 다음 이어서 산 가수분해하는 것, 클로로포르믹 C1-C4-알킬 에스테르와 반응시켜 우레탄을 얻고 이를 할로게노트리알킬실란으로 분해하거나 또는 테트라키스(트리아릴)포스핀팔라듐 및 N,N'-디-알킬바비투르산같은 CH 산으로 탈알릴화 시키는 것이다.
수소첨가 처리는 예컨대, 귀금속 촉매의 존재하에 수소로 수행할 수 있다. 적합한 촉매는 예컨대, 팔라듐 금속, 특히 탄소, 산화알루미늄, 이산화규소 또는 규산염같은 지지체상의 팔라듐 금속이다. 수소첨가 처리는 또한 용매내에서 수행할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매는 예컨대, 메탄올같은 알코올이며, 여기에 트리에틸아민같은 3차 아민을 임의로 가할 수 있다. 이러한 수소첨가 처리의 기타 반응 조건들(예컨대, 압력, 온도 등) 및 생성 반응혼합물을 얻기 위한 반응 조건들은 선행기술로부터 그러한 반응에 대해 널리 알려진 방법으로부터 선택할 수 있다. 이들 방법에 의하면, 예컨대 R1= R2= R3= 벤질인 화학식 엔도-(Ⅰ)의 아민 에서 모든 벤질기를 수소로 환원적으로 제거하는 것이 가능하다. 이것은 하기 화학식의 아민을 생성한다.
상기 식에서, R6은 수소이다.
화학식 (Ⅰ)의 아민에서 N(3)-CH(R')-Ar 기의 선택적 제거는 예컨대 클로로포르믹 아세토-C2-C4-알케닐 에스테르와 반응시키고 이어서 결과로 얻은 우레탄을 산 가수분해시켜 수행할 수 있다. 아민 중의 N(3)상의 벤질기 및 비닐 클로로포름산염이 특히 이러한 목적에 적합하다. 이러한 우레탄으로의 변환은 바람직하게는 용매내에서 수행한다. 그 예로는 디클로로메탄, 클로로포름 및 아세토니트릴이 있고, 클로로포름이 바람직하다. 비닐 클로로포름산염 및 아민을 예컨대, (1.1 내지 1.2):1의 몰비로 사용할 수 있다. 40℃ 내지 60℃ 범위의 반응온도 및 1 내지 3시간의 반응시간이 일반적으로 좋은 결과를 보인다. 부산물(coproduct)인 벤질클로라이드의 분리 및 우레탄 정제는 감압하에서 증류하여 수행할 수 있다. 기술된 조건하에서, 디벤질아민 염산염이 부산물로서 생성된다. 우레탄에서 비닐옥시카르보닐기를 분해(예컨대 클로로포름 중의 농축 염산으로)하고 알칼리용액으로 마무리하면 부분적으로 탈보호된 화학식 (Ⅰ)의 아민을 얻는다. 이러한 방법으로, 예컨대 R1= R2= R3= 벤질인 화학식 엔도-(Ⅰ)의 아민에서 벤질 라디칼 R3를 수소로 선택적으로 치환하는 것이 가능하다.
또한 화학식 (Ⅰ)의 아민에서 N(3)-CH(R')-Ar 기를 선택적으로 제거하는 것은 클로로포르믹 C1-C4-알킬 에스테르와 반응시키고 이어서 할로게노알킬실란과 반응시켜 수행할 수 있다. 특히 이러한 목적에 적합한 것은 아민 중의 N(3)상의 벤질기 및 메틸 클로로포름산염이며, 결과로 얻은 우레탄을 트리메틸실릴 이오다이드로 분해하는 것이다. 우레탄을 제공하는 반응은 용매내에서 수행하는 것이 바람직하다. 피리딘과의 혼합물 중의 디클로로메탄 및 클로로포름이 그 예이다. (4 내지 6):1 비율의 클로로포름/피리딘이 바람직하다. 메틸 클로로포름산염 및 아민은 예컨대 (1.5 내지 2):1의 몰비로 반응시킬 수 있다. 40 내지 60℃의 범위내의 반응온도 및 3 내지 6시간의 반응시간이 대체로 좋은 결과를 보인다. 부산물인 벤질클로라이드의 분리 및 우레탄 정제는 감압하에서 증류하여 수행할 수 있다. 기술된 조건하에서, 디벤질아민 염산염을 부산물로서 얻는다. 우레탄에서 메톡시카르보닐기를 분리하는 것은 할로게노트리알킬실란, 특히 트리메틸실릴 이오다이드로 40 내지 70℃, 바람직하게는 50 내지 65℃에서 클로로포름과 같은 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 할로게노트리알킬실란은 예컨대 4 내지 6배 몰 초과량으로 사용할 수 있다. 대체로, 반응은 5 내지 8시간 후에 종결된다. 그 다음 산 가수분해를 수행하는 것이 좋다. 이와 관련하여, 염화수소 메탄올용액을 사용하면 좋은 결과를 얻는다. 그리고 나서 가성알칼리 용액으로 마무리하면 화학식 (Ⅰ)의 아민이 유리된다. 이러한 방법으로, 예컨대 R1= R2= R3= 벤질인 화학식 엔도-(Ⅰ)의 아민에서 벤질 라디칼 R3을 수소로 선택적으로 치환하는 것이 가능하다. 별법으로, 예컨대 R1= R2= 벤질이고 R3= COOCH3인, 결과로 얻은 화학식 엔도- (Ⅰ)의 우레탄을 탈벤질화하여 R6= COOCH3인 화학식 (Ⅴ)의 아민을 얻는 것고 가능하다.
탈알릴화를 위해, R1및 R2가 C3-C4-알케닐인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 예컨대 N,N'-디메틸바비투르산 또는 유사 화합물 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 유사 유도체와 바람직하게는 1:(3 내지 4):(0.01 내지 0.05)의 몰비로 반응시킨다. 이러한 몰비를 다르게 선택하는 것도 가능하다. 이러한 목적에 적합한 용매는 예컨대 염화메틸렌같은 염화 탄화수소이다. 따라서, R1= R2= 알릴이고 R3= 벤질인 화학식 엔도-(Ⅰ)의 디알릴 화합물은 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에 N,N'-디메틸바비투르산을 사용하여 탈알릴화하여 R6= 벤질인 화학식 (Ⅴ)의 모노벤질 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 예컨대 30 내지 40℃ 에서 디클로로메탄내에서 바람직하게 수행할 수 있다. 출발물질 N,N'-디메틸바비투르산 및 테트라키스(트리메틸포스핀)팔라듐을 1:(3.0 내지 3.5):(0.01 내지 0.03)의 비에서 사용하는 것이 바람직하다.
벤질 또는 알릴 보호기의 제거와 함께 진행되는 모든 반응에서, 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 시스템의 C(6)상의 배열은 변하지 않는다.
또한 본 발명은 임의로 보호기를 분리함으로써 6-아미노 라디칼을 후속하여변형시키는, 퀴놀론- 및 나프티리딘카르복실산 유도체의 제조를 위한 화학식 (Ⅰ)의 신규 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 예컨대 7-(6-엔도-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 그의 염을 특히 얻을 수 있다. 이에 관하여, 예컨대 하기 반응식에 따라 진행하는 것이 가능하다.
7-(6-엔도-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 그 염은 대응하는 6-엑소-아민 이성질체에 비하여 현저히 낮은 신경독성의 특징을 보인다. 유사한 반응식에 따라, R1= R2= 벤질이고 R3= H인 화학식 엑소-(Ⅰ)의 신규한 6-엑소-아민 이성질체로부터 7-(6-엑소-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 그 염을 제조하는 것도 가능하다.
실시예 1
디클로로메탄 200 ml중의 N-클로로숙신이미드(4.14g) 용액을 -78℃에서 2시간에 걸쳐 디클로로메탄 50 ml중의 1-벤질-4-디벤질아미노-1,2,5,6-테트라히드리피리딘 11.42 g 용액에 적가하였다. 이어서 혼합물을 -78℃에서 한 시간동안 교반하였다. 그 다음 2시간 동안 -30℃로 천천히 가온하면서 교반을 계속하였다. 고진공하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 펜탄 5 x 150 ml로 추출하였다. 화학식(Ⅱ)의 클로로엔아민 (여기서 R1, R2및 R3는 벤질임)을 저온에서 펜탄 용액으로부터 침전시켜 무색 분말 10.9g을 얻었고, 이는 이론치의 87% 수율에 해당한다. 융점은 57℃ 였다.
실시예 2
톨루엔 15 ml와 혼합한 티타늄 테트라클로라이드 4.5 ml를 0℃에서 톨루엔 200 ml중의 디알릴아민 41.84 ml 및 N-벤질피페리돈 15 ml 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 한시간 동안 교반하고 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서 고체 잔류물을 흡입 여과시켜 제거하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜 제거하고 130-150℃/1.3 x 10-3mbar에서 쿠겔로어(Kugelrohr) 중에서 잔류물을 증류한 후, 여과액으로부터 순도 96%의 담황색 오일(13.03g)의 형태로 상응하는 엔아민을 얻었다. 디클로로메탄 160 ml중의 N-클로로숙신이미드 6.22 g의 용액을 -78℃에서 2시간에 걸쳐 교반하면서 디클로로메탄 20 ml중의 상기 방법에 의해 단리시킨 오일 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 한 시간 더 교반한후 -50℃로 가온하면서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 펜탄 7 x 50 ml로 추출하였다. 냉각시킨 펜탄 용액으로부터 34℃의 융점을 갖는 화학식(Ⅱ)의 클로로엔아민(여기서 R1및 R2는 알릴이고 R3는 벤질임) 12.92g을 얻었다. 이는 사용된 N-벤질피페리돈을 기준으로 하여 이론치의 50% 수율에 해당한다.
실시예 3
실시예 2에서 얻은 클로로엔아민 4.00 g을 나트륨 0.91 g 및 메탄올 80 ml로부터 제조된 메탄올 중의 소디움 메톡사이드 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3일간 교반한후, 메탄올을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 펜탄으로 추출하고, 추출물을 130℃/1.3 x 10-3mbar에서 쿠겔로어 중에서 증류하였다. 무색 오일 형태의 화학식 (Ⅲ)의 N,O-아세탈 (여기서 R1및 R2는 알릴, R3는 벤질이고 C1-C4-알킬은 메틸임) 3.35g을 얻었다. 이는 이론치의 85% 수율에 해당한다.
실시예 4
a) 디클로로메탄 80 ml중의 N-클로로숙신이미드 1.77g의 용액을 -78℃에서 2 시간에 걸쳐 디클로로메탄 20ml중의 1-벤질-4-디벤질아미노-1,2,5,6-테트라히드리피리딘 4.88g 용액에 적가하였다. 혼합물을 -50℃로 천천히 가온시키면서 4 시간 더 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에서 제거하였다. 나트륨 1.22g 및 메탄올 100 ml로부터 제조된 소디움 메톡사이드 용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한후, 용액을 고 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 펜탄 4 x 40 ml로 추출하여 화학식 (Ⅲ)의 N,O-아세탈(여기서 R1, R2및 R3는 벤질이고 C1-C4-알킬은 메틸임) 4.17g을 얻었고, 이것을 냉동기의 저장용기상에서 결정화하였다. 생성물의 융점은 69℃였고 이론치의 79%의 수율을 가졌다.
b) 실시예 1에서 얻은 클로로엔아민 3.83g을 실시예 3과 유사하게 반응시켜 실시예 4a중에서와 같은 동일한 N,O-아세탈 3.59g을 얻었다. 이는 이론치의 95% 수율에 해당한다.
실시예 5
a) 테트라하이드로퓨란 25 ml중의 실시예 4에서 얻은 N,O-아세탈 2.lg 용액을 테트라하이드로퓨란 5 ml중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.25g 현탁액에 천천히 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 얼음으로 냉각시키면서 2 몰의 수산화칼륨 수용액 30ml를 가하여 조심스럽게 가수분해시켰다. 고체 성분을 원심분리기로 걸러 제거한후, 수용액 층을 에테르 4 x 20 ml로 추출하고 잔류물을 디에틸 에테르 20 ml로 추출하였다. 용매를 제거하고 펜탄으로부터 결정화한 후, 합한 추출물로부터 융점이 75℃인 화학식 엔도-(Ⅰ)의 아민(여기서 R1, R2및 R3는 벤질임) 1.65g을 얻었다. 이는 이론치의 85% 수율에 해당한다.
b) 유사한 방법으로 테트라하이드로퓨란 90 ml중의 실시예 3에서와 같이 수득한 N,O-아세탈 5.0g 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 2.54 g으로부터 115℃/1.3 x 10-3mbar의 끓는점을 갖는 무색 오일의 화학식 엔도-(Ⅰ)의 아민 (여기서 R1및 R2는 알릴이고 R3는 벤질임) 3.01g을 얻었다. 이는 이론치의 67% 수율에 해당한다.
실시예 6
테트라하이드로퓨란중의 1몰 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.88 ml 용액을 테트라하이드로퓨란 30 ml중의 실시예 4에서 얻은 N,O-아세탈 0.5g 용액에 적가하였다. 이 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하고 실온에서 3일간 더 교반한후 얼음 20g, 물 40 ml 및 96% 농도의 황산 1 ml의 혼합물에 부었다. 이어서 얼음으로 냉각시키면서 3몰의 수산화칼륨 수용액을 첨가하고 수용액 층을 디에틸 에테르 5 x 25 ml로 추출하고 에테르 층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 쿠겔로어 증류하고(130℃/1.3 x 10-3mbar), 펜탄으로부터 증류물을 결정화하여 융점이 75℃인 화학식 엔도-(Ⅰ)의 아민(여기서 R1, R2및 R3는 벤질임) 0.41g을 얻었다. 이는 이론치의 89% 수율에 해당한다.
실시예 7
a) 클로로포름 5ml중의 비닐 클로로포메이트 0.5 ml 용액을 50℃에서 15분에 걸쳐 클로로포름 80㎖ 중의 실시예 5로부터의 생성물 1.95g 용액에 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 반동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 140-180℃/1.3 x 10-3에서 회전하는 쿠겔로어로 증류하였다. 증류물을 펜탄 4 x 20 ml로 추출하고 추출물을 합하여 최종적으로 135℃/1.3 x 10-3mbar에서 다시 증류하여 화학식 엔도-(Ⅰ)의 아민 (여기서 R1및 R2는 벤질이고 R3는 COOCH=CH2임) 0.93g을 얻었다. 이는 이론치의 50% 수율에 해당한다.
b) 유사한 방법으로 클로로포름 15 ml 및 피리딘 3 ml 혼합물중의 실시예 5에서 얻은 생성물 0.5g 및 메틸 클로로포메이트 0.18 ml로부터 화학식 엔도-(Ⅰ)의 생성물(여기서 R1및 R2는 벤질이고 R3는 COOCH3임)을 얻었다. 수득량은 0.21g 이었고 이는 이론치의 46%에 해당한다.
실시예 8
37% 농도의 염산 수용액 7 ml를 클로로포름 30 ml중의 실시예 7a에서 얻은 생성물 0.93g 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 물 20 ml를 첨가하고 클로로포름을 감압하에서 제거하였다. 수용액을 디에틸 에테르 20 ml로 흔들어서 추출하고 나서, 얼음으로 냉각시키면서 5몰의 수산화칼륨 수용액 25 ml를 첨가하였다. 반응 생성물을 쿠츠셔 쉬토이델 장치(Kutscher Steudel apparatus) (Rompp Chemie-Lexikon, 9th edition on CD-Rom, version 1.0(1995) 참조)에서 5일간 디에틸 에테르 80 ml로 염기성 용액으로부터 추출하였다. 105℃/1.3 x 10-3mbar에서 추출물을 쿠겔로어 증류하고 펜탄으로부터 증류물을 결정화하여 화학식 엔도-(Ⅰ)의 순수한 생성물 (여기서 R1및 R2는 벤질이고 R3는 수소임) 0.55g을 얻었다. 이는 이론치의 74% 수율에 해당하고 생성물의 융점은 86℃이다.
실시예 9
클로로포름 5 ml중의 아이오도트리메틸실란 0.21 ml 및 실시예 7b)에서 얻은 생성물 0.10g의 용액을 60℃에서 6시간 반동안 교반하였다. 이어서 20℃에서 농축 염화수소 메탄올 용액 2 ml를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후, 메탄올 20 ml중의 소디움 메톡사이드 0.65g의 용액을 첨가하였다. 감압하에서 용매를 제거한 다음 2 노르말 농도의 수산화칼륨 수용액 10 ml를 첨가하여 유리염기를 얻고, 이것을 디에틸 에테르 5 x 20 ml로 추출하고 105℃/1.3 x 10-3mbar 에서 쿠겔로어 중에서 증류하여 정제된 형태로 수득하였다. 그 결과 화학식 엔도-(Ⅰ)의 생성물 (여기서 R1및 R2는 벤질이고 R3는 수소임) 0.07g을 얻었다. 이는 이론치의 85% 수율에 해당한다.
실시예 10
디에틸 에테르/클로로포름 혼합물(1:1) 14 ml중의 실시예 9에서 또한 사용된 출발 물질 0.13g 용액을 염화수소를 사용하여 암모늄 염으로 전환시키고 용매를 증발시킨 후, 염을 단리시켰다. 메탄올 30 ml중의 용매를 증발시켜 얻은 암모늄 염 용액을 Pd/C 촉매(10% Pd) 0.1g의 존재하에 수소로 탈벤질화(debenzylate)하였다. 이어서 촉매를 여과시켜 제거하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 탄산나트륨 0.65g으로 처리하고 150℃/1.3 x 10-3mbar 에서 쿠겔로어로 혼합물을 증류하여 화학식 (Ⅴ)의 디아민(여기서 R6는 COOCH3임)을 얻었다. 이것을 70℃/1.3 x 10-3mbar 에서 승화시켜 정제하여 융점이 76℃인 디아민 0.04g을 얻었다. 이는 이론치의 66%의 수율에 해당한다.
실시예 11
디클로로메탄 9 ml중의 실시예 5b에서와 같이 수득된 생성물 1.86g 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.16g 및 N,N'-디메틸바비투르 산 3.49g의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시켰다. 농축 탄산나트륨 수용액 40 ml를 잔류물에 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르 3 x 40 ml로 추출하였다. 2몰의 염산 수용액 35 ml를 에테르 추출물에 첨가하고 에테르를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 3 x 30 ml로 세척하였다. 순수한 아민 염산염이 남았다. 탄산나트륨 10.6g을 첨가하고 디에틸 에테르 5 x 30 ml로 추출하고 70℃/1.3 x 10-3mbar 에서 쿠겔로어로 추출물을 증류하여 화학식 (Ⅴ)의 유리 염기(여기서 R6는 벤질임) 0.9g을 얻었다. 이는 이론치의 69% 수율에 해당한다.
실시예 12
a) 미세한 분말의 3-벤질-6-디벤질아미노-3-아자비시클로[3.1.0]비시클로헥산-6-카르보니트릴 2g을 격렬하게 교반하면서 -78℃로 냉각된 액체 암모니아 100 ml중의 나트륨 0.7g의 용액에 한 번에 첨가하였다. 이어서 냉각 중탕을 제거하고 혼합물을 암모니아가 완전히 증발될때까지 교반하였다. 남은 잔류물을 디에틸 에테르 3 x 30 ml로 추출하고 합한 추출물을 190℃/7 x 10-3mbar 에서 쿠겔로어로 증류하여 투명한 담황색 오일의 화학식 엔도-(Ⅰ)의 디아민(여기서 R1, R2및 R3는 벤질임) 1.76g을 얻었고, 이어서 이것을 결정화하였다. 상기 방법으로 얻어진, 72 내지 74℃ 의 융점을 갖는 결정성 물질은 이론치의 94% 수율에 해당한다.
b) 유사한 방법으로 액체 암모니아 100 ml중의 6-엔도-디벤질아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르보니트릴 2.0g 및 나트륨 0.7g을 반응시켜 6-엔도-디벤질아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 얻었다. 이로부터 생성되는 정제전 생성물 1.61g을 고진공하에서 증류하여 정제하였다. 115-150℃/7 x 10-3mbar 로부터 화학식 엔도-(Ⅰ)의 순수한 6-엔도-디벤질아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 분획물(여기서 R1, R2는 벤질이고 R3는 수소임) 1.09g을 얻었다. 이는 이론치의 60% 수율에 해당한다.
c) 유사한 방법으로 액체 암모니아 60 ml중의 6-엔도-디벤질아미노-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르보니트릴 1.5g 및 나트륨 0.65g을 반응시켜 6-엔도-디벤질아미노-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 얻었다. 이로부터 생성되는 정제전 생성물 1.4g을 고진공하에서 증류하여 정제하였다. 130-150℃/7 x 10-3mbar 로부터 화학식 엔도-(Ⅰ)의 순수한 6-엔도-디벤질아미노-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 분획물(여기서 R1,R2는 벤질이고 R3는 메틸임) 0.96g을 얻었다. 이는 이론치의 70% 수율에 해당한다.
실시예 13
암모니아를 -78℃에서 에틸아민 20 ml 및 리튬 0.14g 혼합물에 통과시켰다. 혼합물이 청색으로 착색되기 시작할때 암모니아 공급을 중단하고 리튬이 완전히 용해될때까지 상기 온도에서 혼합물을 교반하였다. 이어서 용액을 0℃로 가온하였다. 과량의 암모니아가 증발된후, 에틸아민 40 ml 및 6-엔도-디벤질아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르보니트릴 1.0g을 첨가하였다. 붉은색에서 황록색으로의 색변화는 환원성 탈벤질화가 끝난 것을 가리킨다. 이어서 과량의 리튬을 염화 암모늄을 가하여 제거하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르 3 x 30 ml로 추출하고 100-150℃/7 x 10-3mbar 에서 쿠겔로어로 추출물을 증류하여 6-디벤질아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 부분입체이성질체 혼합물 0.70g을 얻었다. 이는 이론치의 75%의 수율에 해당한다. 혼합물은 80% 엑소-아민 및 20% 엔도-아민으로 구성되어 있다. 디에틸 에테르를 증발시키고 잔류물을 펜탄으로부터 결정화한 후, 에테르 추출물로부터 화학식 엑소-(Ⅰ)의 순수한 엑소-부분 입체 이성질체 (여기서 R1,R2는 벤질이고 R3는 수소임) 0.51g을 얻었다. 이는 이론치의 56% 수율에 해당한다. 화합물의 융점은 51 내지 53℃ 이다.
실시예 14
1-벤질-5-클로로-4-디벤질아미노-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 1g을 소디움 보로테트라하이드라이드 1g으로 분쇄하고 아세토니트릴 20 ml 및 물 2.5 ml 혼합물을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에서 제거하고 18% 염산 10 ml 및 아세토니트릴 5 ml 혼합물을 잔류물에 첨가한 후 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 4몰의 수산화칼륨 용액 25 ml를 가한 다음 에테르 4 x 30 ml로 추출하여 정제전의 디아민을 얻고 이것을 펜탄중에 용해시킨 후 감압하에서 쿠겔로어로 증류하여 정제하여 실시예 5에서와 같은 아민 0.5g을 얻었다. 이는 55% 수율에 해당한다.
실시예 15
에틸7-(1α,5α,6β-6-디벤질아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로-페닐-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 896.5 ml를 아세토니트릴 80 ml에 현탁시켰다. 트리에틸아민 9.5 ml 및 1α,5α,6β-6-디벤질아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 632.5 mg을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 60℃/20 mbar에서 농축시키고 물을 잔류물에 첨가하고 형성된 침전물을 흡입 여과시켜 제거하고 물로 세척한 후 고진공하에서 70℃로 건조하여, 정제전 생성물 1.3g을 얻고 이것을 디클로로메탄/메탄올 (95:5)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔(Amicon, 60A 35-70㎛) 100g상에서 크로마토그래피하여 정제하였다.
수득량은 1.24g(이론치의 79.5%)이고 융점은 178-179℃(열분해됨)이었다.
실시예 16
에틸7-(1α,5α,6β-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로-페닐-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
에틸 7-(1,5,6-6-디벤질아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로-페닐-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 1.2g을 에탄올 200 ml중에 용해시켰다. 농축 염산 1ml 및 팔라듐/탄소 (5%) 100 mg을 첨가하고 혼합물을 실온 및 대기압에서 20시간 동안 수소첨가 반응시켰다. 촉매와 함께 형성된 현탁액을 여과시켜 제거하고 디클로로메탄/메탄올 /17% 농도 암모니아 (30:8:1) 혼합물에 용해시켰다. 용해되지 않은 촉매를 여과시켜 제거하고 용액을 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/17% 농도의 암모니아 (30:8:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔(Amicon, 60A 35-70㎛) 40g상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 주 분획물을 증발시키고, 고진공하에서 60℃에서 건조시켰다. 수득량은 600mg(이론치의 77.3%)이고 융점은 216-218℃(분해됨)이었다.
실시예 17
7-(1α,5α,6β-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로-페닐-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 메탄 술포네이트
7-(1α,5α,6β-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로-페닐-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 400 mg을 물 8 ml 및 70% 농도의 메탄술폰산 용액 2.8 ml 혼합물 중에서 20시간 동안 70℃로 가열하여 현탁액을 얻고 이것을 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 침전물을 흡입 여과시켜 제거하고 얼음물로 세척한 후 고진공의 80℃에서 건조시켰다. 수득량은 276mg(이론치의 59.8%)이고 융점은 244 내지 247℃(분해됨)이다.
FAB/MS : m/e 417 ([M+H]+)
제조 화합물은 상응하는 엑소-6-아미노 화합물보다 현저하게 낮은 신경독성을 가졌다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
    (Ⅰ)
    [상기 식에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 C3-C4-알케닐 또는 Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임)이고,
    R3는 수소, C3-C4-알케닐, Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임), 또는 COOR4(여기서 R4는 C1-C4-알킬 또는 C2-C4-알케닐임)이다].
  2. 하기 화학식 (Ⅱ)의 클로로엔아민을 C1-C4-알킬 알콕사이드와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅲ)의 N,O-아세탈을 제조한 후, 이 아세탈을 수소화물 전환제 (hydride conversion agent)로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 엔도-(Ⅰ)의 화합물의 제조방법
    엔도-(Ⅰ)
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하고 C3-C4-알케닐 또는 Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임)이며 , R3는 R1및 R2와 같은 범위이나 R1및 R2와 상이할 수 있다]
    (Ⅱ)
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하고 C3-C4-알케닐 또는 Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임)이며 , R3는 R1및 R2와 같은 범위이나 R1및 R2와 상이할 수 있다]
    (Ⅲ)
    [상기 식에서, R1, R2및 R3는 화학식(Ⅱ)에 대해 정의한 바와 같다].
  3. 하기 화학식 (Ⅱ)의 클로로엔아민을 수소화물 전환제와 직접 반응시키고, 결과로 얻은 1차 생성물을 산 가수분해시키며 아민을 가성알칼리 용액(lye)으로 유리시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 엔도-(Ⅰ)의 화합물의 제조방법
    엔도-(Ⅰ)
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하고 Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임)이며 , R3는 R1및 R2와 같은 범위이나 R1및 R2와 상이할 수 있다]
    (Ⅱ)
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하고 Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임)이며 , R3는 R1및 R2와 같은 범위이나 R1및 R2와 상이할 수 있다].
  4. 하기 화학식 (Ⅳ)의 비시클릭 니트릴을 임의로 모노 또는 디알킬아민과의 혼합물 중에서 액체 암모니아 중의 알칼리 금속과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 엔도-(Ⅰ) 및 하기 화학식 엑소-(Ⅰ)의 화합물의 제조방법
    [상기 식에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 C3-C4-알케닐 또는 Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임)이고,
    R3는 수소, C1-C6-알킬, C3-C4-알케닐, Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임), 또는 COOR4(여기서 R4는 C1-C4-알킬 또는 C2-C4-알케닐임)이다]
    (Ⅳ)
    [상기 식에서, R1및 R2는 화학식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고,
    R5는 수소, C1-C6-알킬, C3-C4-알케닐, C6-C10-Ar-C1-C4-알킬 또는 COOR4(여기서 R4는 C1-C4-알킬 또는 C2-C4-알케닐임)이다].
  5. 라디칼 R1, R2및 R3를 하나 이상 분해시켜 하기 화학식(Ⅰ)의 신규 아민을 변형시키는 방법
    (Ⅰ)
    [상기 식에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 C3-C4-알케닐 또는 Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임)이고,
    R3는 수소, C3-C4-알케닐, Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임), 또는 COOR4(여기서 R4는 C1-C4-알킬 또는 C2-C4-알케닐임)이다].
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅰ)의 아민을 수소첨가 처리시키는 것을 특징으로 하는 방법
    [상기 화학식 (Ⅰ)에서 R1및 R2는 서로 독립적으로 Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임)이고,
    R3는 수소, Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임), 또는 COOR4(여기서 R4는 C1-C4-알킬임)이다].
  7. 제5항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 아민 (여기서 R3는 수소임)의 제조를 위해 화학식 (Ⅰ)의 아민 [여기서 라디칼 R3는 Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의로 치환된 C6-C10-아릴임)]을 클로로포르믹 비닐 에스테르와 반응시키고 생성된 우레탄을 산 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 아민 (여기서 R3는 수소임)의 제조를 위해 화학식 (Ⅰ)의 아민 [여기서 라디칼 R3는 Ar-CH(R')- (여기서 R'는 수소 또는 C1-C4-알킬이고 Ar은 임의적으로 치환된 C6-C10-아릴임)]을 클로로포르믹 알킬 에스테르와 반응시키고 생성된 우레탄을 할로게노트리알킬실란으로 분해시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 아민 (여기서 R1, R2및 R3는 화학식 (Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같을 수 있으나, 라디칼중 적어도 하나가 C3-C4-알케닐임)을 테트라키스(트리아릴포스핀)팔라듐 및 CH 산으로 처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 퀴놀론- 및 나프티리딘카르복실산 유도체를 제조하기 위한 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 7-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 그의 염을 제조하기 위한 용도.
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