CZ2000394A3

CZ2000394A3 - Specielní 3-azabicyklo[3.1.0]hexany, způsob jejich výroby a modifikace a jejich použití

Info

Publication number: CZ2000394A3
Application number: CZ2000394A
Authority: CZ
Inventors: Elmar Vilsmaier; Torsten Goerz; Gunther Milch; Uwe Petersen; Axel Dalhoff; Gabriele Schmuck
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2000-05-17

Abstract

Řešení se týká 3-azabicyklo[3.1.0]hexanů s amino- funkcí v poloze 6, nesoucí dvě ochranné skupiny. Dále se týká způsobu výroby těchto sloučenin, vycházejícího z chlorenaminů, popřípadě bicyklických nitrilů,jakož i modifikace obvyklým odštěpením ochranných skupin. Konečně se týká použití nových aminoazabicyklohexanů pro výrobu derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a naffhyridonkarboxylové,jakoje kyselina 7-(6-amino-3- azabicyklo[3.1.0]hexyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4- dihydro-1,8-nafthyridin-3-karboxylová ajejí soli apopřípadě následující modifikaci odštěpením ochranných skupin.

Description

Specielní 3-azabicyklo[3.1.0Jhexany, způsob jejich výroby a modifikace a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká 3-azabicyklo[3.1.O]hexanů s aminofunkcí v poloze 6 , nesoucí dvě ochranné skupiny. Dále se týká způsobu výroby těchto sloučenin, vycházejícího z chlorenaminů, popřípadě bicyklických nitrilů, jakož i modifikace obvyklým odštěpením ochranných skupin. Konečně se týká použití nových aminoazabicyklohexanů pro výrobu derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, jako je kyselina 7-(6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hexyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-l,8-nafthyridin-3-karboxylová a její soli a popřípadě následující modifikaci odštěpením ochranných skupin.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že se 6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hexan používá jako diaminová komponenta pro výrobu inhibitorů gryasy (viz VO 91/02526 , US-A 5 164 402 , EP-A 413 455 , Synlett 1996, 1097 , US-A 5 298 629 , VO 93/18001 a Synlett 1996,

1100). Při tom se výhodně používá lehce dostupný 6-exoamin.

Při dosavadních syntesách 6-exo- , popřípadě 6-endo-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu se vyrobí 6-aminoskupina již po cyklopropanisačním kroku přeměnou jedné funkční skupiny. Při tom se používají odpovídající sloučeniny s mo• · « · nochráněnou 6-aminoskupinou.

Podstata vynálezu

V dále uváděném vynálezu je aminoskupina v cyklopropanisačním kroku již v molekule přítomna. Aminoskupina je však nejprve chráněna dvěma ochrannými skupinami, například benzylovými nebo allylovými zbytky, které mohou být později nebo po vestavění nových aminoazabicyklohexanů do derivátů chinolonkarboxylové nebo nafthyridonkarboxylové kyseliny odštěpeny. Tím se osvědčuje tato cesta, přes to, že v literatuře je projevováno protikladné mínění (viz Synlett 1996, 1100) , jako schůdný přístup také k derivátům

6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu s jednou volnou aminoskupinou v poloze 6 . Jako edukty v novém způsobu se volí chlorenaminy nebo také z nich vyrobítelné bicyklické nitrily. Chlorenaminy poskytují výhradně 6-endo-amino-3-azabicyklo[3.1.0jhexany, z bicyklických nitrilů jsou dostupné jak

6-endo- , tak také 6-exo-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hexany.

Předmětem předloženého vynálezu jsou nové 6-amino-3-azabicyklo[3.1.0Jhexany obecného vzorce I

ve kterém • · • Λ • 99 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9999 99 99

R¹ a R^ značí nezávisle na sobě alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž

R’

Ar a _v

R značí značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a vodíkový atom, alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo skupinu COOR⁴ , přičemž

R⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy.

Substituent R’ značí výhodně vodíkový atom.

U popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 10 uhlíkovými atomy se může jednat například o nesubstituovanou nebo jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy. Jako substituenty přichází například v úvahu alkylová

0** 99« 0*99

9* 909* 90 * 0*0 *9 9 * skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

U výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou

O a R stejné nebo různé a značí allylovou nebo benzylovou skupinu a R značí vodíkový atom, allylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu COOCH^ nebo skupinu C00CH=CH2·

U uváděných sloučenin obecného vzorce I se vyskytují dva stereoisomery obecných vzorců

I

endo-(I)

R¹

exo-(I) které se v případě nutnosti upřesnění označují jako endo-(I) nebo exo-(I) . Substituenty R¹ , R² a R³ ve vzorcích endo-(I) a exo-(I) odpovídají zbytkům, uváděným u vzorce I.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce endo-(I) , jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat chlorenamin obecného vzorce II ·

• · • *

(Π), ve kterém

R¹ _a R² jsou stejné a značí alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a

R² má stejný rozsah významů jako R^x a R^ , avšak může být od R¹ a R² různý, s alkylalkoholátem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž se získá Ν,Ο-acetal obecného vzorce III

R¹

R²-N^ c x-4-h r^{3/ h}

O-C_rC₄-Alkyl (ΠΙ), ve kterém mají R¹, R² a R³ ve vzorci II uvedený význam, tento se zpracuje činidlem přenášejícím hydridy a tak se získá amin obecného vzorce endo-(I)

endo-(I), ve kterém mají R , R a R ve vzorci II uvedený význam.

Tento způsob podle předloženého vynálezu se vyznačuje velmi vysokou stereoselektivitou. Tvorba cyklopropanu z chlorenaminů obecného vzorce II a následující substituce v N,O-acetalech obecného vzorce III , které mají terciární acetalickou aminovou jednotku, vede stále k endo-aminoderivátům obecného vzorce endo-(I) .

Chlorenaminy obecného vzorce II jsou dostupné známými způsoby nebo analogicky, například reakcí l-[C₃-C₄-alkenyl nebo Ar-CH(R’)- , kde R’ = vodík nebo C-^-C^^-alkyl a Ar = popřípadě substituovaný Cg-C^Q-Aryl]-4-di-[C₃-C₄~alkenyl nebo Ar-CH(R’)- , kde R’ = vodík nebo C^-C^-alkyl a Ar = popřípadě substituovaný C₆-C₁₀~Aryl]-amino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu s N-chlorsukcinimidem (viz Tetrahedron 51, 3507 (1995)).

Při tom se může jako 4-aminotetrahydropyridin použít výhodně l-benzyl-4-dibenzylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin a l-benzyl-4-diallylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin. Reakční směs, vznikající při chloraci, se může dále použít jako taková, to znamená bez isolace chlorenaminů obecného vzorce II .

Použití alkylalkoholátů s 1 až 4 uhlíkovými atomy se • · « · provádí všeobecně společně s rozpouštědlem, výhodně v alkoholickém roztoku, například rozpuštěné v alkoholu, který odpovídá danému zbytku alkoholátu. Výhodný je systém methylalkoholát sodný/methylalkohol, který je možno velmi jednoduše vyrobit z elementárního sodíku a přebytečného methyl alkoholu. Výhodně se používá dvojnásobný až čtyřnásobný přebytek alkoholátu se zřetelem na chlorenamin. Reakce probíhá s dostatečnou rychlostí často již při teplotě místnosti , může se však urychlit zahřátím například na teplotu 50 °C až 60 °C .

Po ukončení reakce s alkylalkoholátem s 1 až 4 uhlíkovými atomy se může získaný Ν,Ο-acetal obecného vzorce III isolovat a čistit, přičemž se například nejprve odtáhne rozpouštědlo, získaný zbytek se extrahuje rozpouštědlem, například uhlovodíkem a z extraktu se získá Ν,Ο-acetal obec ného vzorce III například krystalisací nebo destilaci za vakua.

Obzvláště když se při reakci chlorenaminu obecného vzorce II s alkylalkoholátem s 1 až 4 uhlíkovými atomy přidává chlorenamin obecného vzorce II jako prášek k roztoku alkylalkoholátu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylalkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, získají se výhradně 6-endo-amin-isomery Ν,Ο-acetalu [jak je znázorněno ve vzor ci III] .

Jako hydridy přenášející činidlo pro výměnu alkoxyskupiny v Ν,Ο-acetalu obecného vzorce III za vodík, přicházejí v úvahu například hydridy, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid. Vhodnými rozpouštědly pro tuto výměnnou reakci jsou například ethery, přičemž výhodný je tetrahydrofuran. Ν,Ο-acetaly obecného vzor

4· 4« ·Λ «· • 4 4 4 · 4 · 4

4 4 4 · · 4

4 • 4 ·«·· • 4 4 4 4 «·

4444 ·· 44 ce III a hydridy přenášející činidla se mohou použít například v molárním poměru 1 : 1,2 až 1 : 4 . Reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí například 50 °C až 70 °C . Reakce je obvykle ukončena v průběhu 3 až 5 hodin.

Výměnná reakce s hydridy přenášejícím prostředkem se provádí například tak, že se hydridy přenášející činidlo předloží suspendované ve vhodném suspendačním prostředku, přikape se roztok Ν,Ο-acetalu obecného vzorce III , po ukončení reakce se suspendační prostředek a rozpouštědlo odtáhne, získaný zbytek se hydrolysuje, pevné součásti takto získané směsi se oddělí, zbylá vodná fáze se extrahuje a z extraktu se isoluje vyrobený amin obecného vzorce endo-(I).

Jako rozpouštědlo pro Ν,Ο-acetal obecného vzorce III se používá výhodně suspendační prostředek pro hydriy přenášející prostředek. Pro alkalickou hydrolysu přichází v úvahu například například vodný roztok hydroxidu alkalického kovu, přičemž se reakční směs před tím popřípadě může vlít do vodné minerální kyseliny. Extrakce vodné fáze se může provádět například ethery, jako je diethylether.

Vhodnou metodou pro isolaci aminu obecného vzorce endo-(I) je například krystalisace z nepolárního rozpouštědla, jako je pentan, nebo destilace za sníženého tlaku.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce endo-(I) , jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat chlorenamin obecného vzorce II « 9

»9 9 • 9 99 « « 9

9 9 ·

9 »9 9999

(Π), ve kterém r! a R² jsou stejné a značí skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž

R’ znáči vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

R·⁵ má stejný rozsah významů jako R a R , avšak může být od R¹ a R² různý, přímo s hydrid přenášejícím činidlem, vzniklý primární produkt se podrobí kyselé hydrolyse a amin obecného vzorce endo-(I) se uvolní louhem. Tento způsob probíhá rovněž s vysokou stereoselektivitou za tvorby endo-aminisomerů vzorce endo-(I).

Tato reakce se může provádět například v acetonitrilu nebo ve směsi acetonitril-voda (například 9 : 1 až 2,5 : 1) za zahřátí například na teplotu 40 °C až 70 °C . Jako hydridy přenášející činidla jsou vhodné například vůči vodě a acetonitrilu oddolné komplexní hydridy, přičemž výhodný je natriumbortetrahydrid. Clhlorenamin a hydridy přenášející činodlo se mohou použít například v molárním poměru 1 : 5 až 1 : 10. Při tom primárně vznikající amin-adukt se štěpí hydrolysou kyselinou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou.

• · • · *· ·» · · ·4 • · · · «··* »

Amin obecného vzorce endo-(I) se uvolní následujícím smíse ním s louhem, například smísením s vodným louhem, jako je zředěný hydroxid draselný.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby aminů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat bicyklický nitril obecného vzorce IV

R¹

O ve kterém maj i R a R u vzorce I uvedený význam a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu, skupinu Ar-CH(R’) nebo skupinu COOR⁴ , přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, s alkalickým kovem v kapalném amoniaku, popřípadě ve směsi s monoalkylaminem nebo dialkylaminem. Alkylové skupiny těchto aminů obsahují výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy, při« · • » • · čemž výhodně se používá ethylamin. Pomocí tohoto způsobu se dají stereoselektivně vyrobit deriváty 6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu obecného vzorce endo-(I) a exo-(I) ,

9 u kterých maj í R¹ a R výše uvedený význam a β

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu, skupinu Ar-CH(R’) nebo skupinu COOR^ , přičemž

R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy.

Bicyklické nitrily obecného vzorce IV jsou dostupné například podle Tetrahedron 51, 3507 (1995) z chlorenaminů nebo podle zde popsaného způsobu. Podle předloženého vynálezu se může nitrilová skupina v nitrilu obecného vzorce IV nahradit vodíkem pomocí alkalického kovu v kapalném amoniaku nebo ve směsi z amoniaku a monoalkylaminu nebo dialkylaminu, výhodně ethylaminu.

Pro reakci se může nitríl a alkalický kov použít v molárním poměru například 1 : 3 až 1:8, výhodně 1 : 5 až 1:7. Pro jeden mmol nitrilu obecného vzorce IV se může použít například 15 až 100 ml , výhodně 15 až 25 ml amoniaku, popřípadě směsi alkylamin-amoniak. Používaná teplota hraje pro stereochemický průběh reakce podstatnou roli. Provádění reakce při teplotě v rozmezí -70 °C až -40 °C způsobuje substituci za úplné nebo prakticky úplné retence konfigurace na C(6) za tvorby 6-endo-anisomerů obecného vzorce endo-(I) . Když se naproti tomu provádí analogická reakce nitrilu obecného vzorce IV , kde R = R = benzyl a r5 = vodík ve směsi ethylaminu a amoniaku při teplotě ± 0 °C za použití sodíku nebo výhodně lithia jako alkalického kovu, tak se získá směs stereoisomerů z aminů obecného vzorce exo-(I) a endo-(I) , kde R^ = R² = benzyl a R³ = vodík. Uvažované 6-exo-aminisomery obecného vzorce exo-(I) se vyskytují všeobecně v podílu 80 ± 10 % , mohou se ale krystalisací nebo jinými dělícími metodami získat jako čisté sloučeniny. To odpovídá 3-azabicyklo[3.1.0]hexanu s aminoskupinou v 6-exo-poloze se 2 ochrannými skupinami, jedná se při tom o derivát diaminové stavební jednotky ve výše popsaném inhibitoru gryasy.

Dále zahrnuje předložený vynález modifikaci přes chlorenaminy obecného vzorce II nebo z nitrilů obecného vzorce IV získaných bicyklenů obecného vzorce I

ve kterém mohou mít R¹ , R² a R³ u vzorců II a IV uvedený význam, obvyklým odštěpením ochranných skupin.

Pro reakce pro odštěpování ochranných skupin z aminu obecného vzorce I přichází v úvahu například hydrogenační

zpracování, reakce s alkenylesterem kyseliny chlormaravenčí se 2 až 4 uhlíkovými atomy v alkenylu a následující kyselé zmýdelnění, reakce s alkylesterem kyseliny chlormravenčí s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu na urethan a jeho štěpení s halogentrialkylsilanem nebo deallylace s tetrakis(triaryl)fosfinpalladiem a CH-kyselinou, jako je N,N’-dialkylbarbiturová kyselina.

Hydrogenační zpracování se může provádět například pomocí vodíku za přítomnosti katalysátoru na basi vzácných kovů. Vhodnými katalysátory jsou například elementární palladium, obzvláště elementární palladium na nosiči, jako je uhlí, oxid hlinitý, oxid křemičitý nebo silikáty. Hydrogenační zpracování se může provádět popřípadě v rozpouštědle. Pro to jsou vhodné například alkoholy, jako je methylalkohol, ke kterým se mohou popřípadě přidat terciární aminy, jako je triethylamin. Ostatní reakční podmínky pro toto hydrogenační zpracování (například tlak, teplota a podobně) a pro zpracování při tom získávané reakční směsi se mohou volit tak, jak je známo pro takovéto reakce podle dosavadního stavu techniky. Pomocí této metody je možno například v aminu obecného vzorce endo-(I) , kde R = R =

R^ = benzylová skupina, pomocí vodíku reduktivně odstranit všechny benzylové skupiny. Při tom vzniká amin obecného vzorce V

H

I

ve kterém ·· 00 *0 • · · · 9 99 *

0 « 9 9*· • · ·0000 0 ·· · 0 0 9 9

0000 99 ·· ζς

R° značí vodíkový atom.

Selektivní odstranění N(3)-CH(R’)-Ar-skupiny v aminu obecného vzorce I se může provést například reakcí alkenylesteru kyseliny chlormravenčí se 2 až 4 uhlíkovými atomy a následujícím kyselým zmýdelněním vzniklého urethanu. Obzvláště vhodné jsou pro to benzylová skupina na N(3) v aminu a vinylester kyseliny chlormravenčí. Tato reakce na urethan se výhodně provádí v rozpouštědle. Jako příklady je možno uvést dichlormethan, chloroform a acetonitril, přičemž výhodný je chloroform. Vinylester kyseliny chlormravenčí a amin se mohou použít například v molárním poměru (1,1 až 1,2) : 1 . Reakční teploty v rozmezí 40 °C až 60 °C a reakční doby 1 až 3 hodiny vedou obvykle k dobrým výsledkům. Oddělení koproduktu benzylchloridu a čištění urethanu je možno provádět destilací ve vakuu. Za popsaných podmínek se tvoří jako vedlejší produkt dibenzylaminhydrochlorid. Odštěpení vinyloxykarbonylové skupiny v urethanu například koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v chloroformu a zpracování s louhem dává parcielně nechráněný amin obecného vzorce I . Pomocí této metody je možno například v aminu obecného vzorce endo-(I) , ve kterém R = R = R = benzyl,

O nahradit benzylový zbytek R selektivně vodíkem.

Selektivní odstranění N(3)-CH(R’)-Ar-skupiny v aminu obecného vzorce I se může provádět také reakcí s alkytesterem kyseliny chlormravenčí s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu a následující reakcí s halogentrialkylsilanem. Obzvláště vhodná pro to je benzylová skuina na N(3) v aminu a methylester kyseliny chlormravenčí, jakož štěpení vzniklého urethanu trimethylsilyljodidem.

• · • 4

Reakce na urethan se výhodně provádí v rozpouštědle. Jako příklady je možno uvést dichlormethan a chloroform ve směsi s pyridinem. Výhodně se použije směs chloroform/pyridin v poměru (4 až 6) : 1 .

Methylester kyseliny chlormravenčí a amin se mohou nechat reagovat například v molárním poměru (1,5 až 2) : 1.

Reakční teploty v rozmezí 40 °C až 60 °C a reakční doby 3 až 6 hodin vedou obvykle k dobrým výsledkům.

Oddělování koproduktu benzylchloridu a čištění urethanu je možno provádět destilací ve vakuu. Za popsaných podmínek se jako vedlejší produkt tvoří dibenzylaminhydrochlorid. Odštěpení methoxykarbonylové skupiny v urethanu pomocí halogentrialkylsilanu, obzvláště trimethylsilyljodidu, se provádí výhodně v rozpouštědle, jako je chloroform, při teplotě v rozmezí 40 °C až 70 °C , výhodně 50 °C až 65 °C . Halogentrialkylsilan se může používat například ve čtyřnásobném až šestinásobném přebytku. Všeobecně je reakce po 5 až 8 hodinách ukončená.

Konečně je účelné použití kyselé hydrolysy. Při tom se dosáhne dobrých výsledků za použití methanolického roztoku chlorovodíku. Zpracováním s louhem se potom uvolní amin obecného vzorce I .

Pomocí těchto metod se může například v aminu obecného vzorce endo-(I) , ve kterém R¹ = R² = R³ = benzylová skupina, nahradit benzylový zbytek R³ selektivně vodíkovým atomem. Alternativně je možno například získaný urethan 12 3 obecného vzorce endo-(I) , kde R = R = benzyl a R = COOCH₃ , debenzylovat na amin obecného vzorce V , kde R⁶ = COOCH₃ .

·♦ ·· 00 00 90 00 • · · · 0 0 9 0 «··· • · 0 0 0 0 0000 ·· 000 0 009 00 #

0# 090 9900

0099 00 0000 ## ##

Pro deallylaci se nechá reagovat například sloučenina obecného vzorce I , kde R a R - alkenylová skupina se 3 až 4 uhlíkovými atomy, s kyselinou N,N’-dimethylbarbiturovou nebo nějakou podobnou sloučeninou a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem nebo analogickým derivátem, výhodně v molárním poměru 1 : (3 až 4) : (0,01 až 0,05). Tyto molární poměry se však mohou volit i jinak. Jako rozpouštědla jsou zde vhodné chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid. Tak se může například diallylová sloučenina obecného vzorce endo-(I) , kde = allyl a = benzyl, deallylovat za přítomnosti například tetrakis(trifenylfosfin)palladia s kyselinou N,N’-dimethylbarbiturovou na monobenzylovou sloučeninu obecného vzorce V , kde = benzyl. Reakce se provádí výhodně v dichlormethanu při teplotě například v rozmezí 30 až 40 °C . Výhodně se použijwe edukt, kyselina N,N’-dimethylbarbiturová a tetrakis(trifenylfosfin)palladium a sice v poměru 1 : (3,0 až 3,5) : (0,01 až 0,03).

Při všech reakcích, které probíhají za odstraňování benzylových nebo allylových ochranných skupin, se konfigurace na C(6) 3-azabicyklo[3.1.0]hexanového systému nemění.

Předmětem předloženého vynálezu je také použití nových sloučenin obecného vzorce I pro výrobu derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové s případně následující modifikací 6-aminozbytku odštěpením ochranných skupin. Tak jsou například obzvláště dostupné kyseliny

7-(6-endo-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové a jejich soli. Může se při tom postupovat například pomocí následujícího reakčního schéma.

·* 99 99 ·9 • *9 9 · · · • · 9 9 · · ·*·· ·· ·«··

Βη = Benzyl

Et = Ethyl

Kyselina 7-(6-endo-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylová a její soli se vyznačuje proti odpovídajícím 6-exo-amin-isomerům podstatně nižší neurotoxicitou. Podle analogického reakčního schéma je možno z nového aminisomeru obecného vzorce exo-(I) s R = R = benzyl a R³ = H vyrobit kyselinu 7-(6-exo-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylovou a její soli.

• 4

44·· ·· » 4 · · • · · • · · · • · · ·· ·4·4

44 • 4 4 4

4 4 4

4 4 4 • · · · ··

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 4,14 g N-chlorsukcinimidu ve 200 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C přikape v průběhu 2 hodin k roztoku 11,42 g l-benzyl-4-dibenzylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridinu v 50 ml dichlormethanu, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C . Potom se pokračuje v míchání za pomalého zahřátí na teplotu -30 °C po dobu 2 hodin. Po odstranění rozpouštědla za vysokého vakua se získaný zbytek pětkrát extrahuje vždy 150 ml pentanu. Z pentanového roztoku se vysráží chlorenamin vzorce II , kde R² = R² = R³ = benzyl při nízké teplotě ve formě bezbarvé práškovité látky. Získá se takto 10,9 g produktu, což odpovídá 87 % teorie. Teplota tání činí 57 °C .

’Η-NMR-Spektrum: 2,67 ppm (Η_Βι, 1H), 2,95 ppm (H_B2, 1H), 3,08 ppm (H_Aj, 1H), 3,39 ppm (Ha2, 1H), 4,68 ppm (Ηχι, Η», 2H) (2 ABX-System ), 3,52 ppm (H_B3, IH), 3,82 ppm (Has, 1H) (AB-System), 4,10 ppm (H_B4, 2H), 4,43 ppm (H_A4, 2H) (AB-System), 7,15-7,45 ppm(m, 15H).

¹³C-NMR-Spektrum: 141,1 (s), 138,7 (s), 137,6 (s), 128,9 (d), 128,3 (d), 128,2 (d), 127,3 (d), 127,0 (d), 126,8 (d), 101,1 (d), 61,5 (t), 57,4 (t), 54,3 (d), 52,49 (t), 52,46 (t)·

Příklad 2

4,5 ml chloridu titaničitého, smíšeného s 15 ml toluenu se při teplotě 0 °C přidá k roztoku 41,84 ml diallylaminu a 15 ml N-benzylpiperidonu ve 200 ml toluenu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C , načež se pevný

9 9

9 9 9

9 9

9999

9

9 9 9

9999 ·· zbytek odsaje. Z filtrátu se získá po odpaření rozpouštědla ve vakuu a destilací získaného zbytku na kuličkové koloně při teplotě 130 °C až 150 °C/0,13 Pa odpovídající enamin ve formě lehce žluté olej ovité kapaliny (13,03 g) v 96% čistotě. K roztoku takto isolované olejovité kapaliny ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C přikape za míchání v průběhu 2 hodin roztok 6,22 g N-chlorsukcinimidu ve 160 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě -78 °C a potom za zahřátí na -50 °C další 4 hodiny. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se sedmkrát extrahuje vždy 50 ml pentanu. Z ochlazeného pentanového roztoku se získá 12,92 g chlorenamínu vzorce II , kde R·*- = = allyl a = benzyl , s teplotou tání 34 °C, což odpovídá výtěžku 50 % teorie, vztaženo na použitý N-benzylpiperidon.

'H-NMR-Spektrum: 2,64 ppm (Η_Βι, 1H), 2,94 ppm (H_B2, 1H), 3,07 ppm (H_Ai, IH), 3,44 ppm (Haz, 1H), 4,55 ppm (H_X1, 1H), 4,62 (Ηχ2, 1H) (2 ABX-System.), 3,52 ppm (H_B3, 1H), 3,79 ppm (Has, IH) (AB-Systém), 3,58 ppm (Hy, 2H), 3,78 ppm (Ηχ3, 2H), 5,10 ppm (H_M, 1H), 5,13 ppm (H_N, 1H), 5,78 ppm (H_A4, 1H) (AMNXYSystém), 7,22-7,43 ppm (m, 5H).

^,3C-NMR-Spektrum: 140,5 (s), 137,5 (s), 134,7 (d), 128,6 (d), 127,9 (d), 126,8 (d),

116,1 (t), 99,3 (d), 61,3 (t), 57,2 (t), 54,0 (d), 52,4 (t), 51,0 (t).

Příklad 3

4,00 g chlorenamínu, získaného podle příkladu 2 , se přidá k roztoku methanolátu sodného v methylalkoholu, který byl připraven z 0,91 g sodíku a 80 ml methylalkoholu. Reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě 20 °C a potom se methylalkohol ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se • · · « · · « · · · · · «9 · · · · « · · ·

9 9 9

999 9 9 9 extrahuje pentanem a extrakt se destiluje na kuličkové koloně při 130 °C/0,13 Pa . Získá se takto 3,35 g N,0-acetalu vzorce III , kde R¹ = R² = allyl, R³ = benzyl a C-^-C^.alkyl = methyl, ve formě bezbarvé olej ovité látky, což odpovídá výtěžku 85 % teorie.

'H-NMR-Spektium: 2,01 (H_Xb H_x-_b 2H), 2,32 (H_Ab H_A-_b 2H), 3,07 (H_Bb Η_Βί, 2H) (ΑΑ’ΒΒ’ΧΧ’-Systém), 3,29 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,50 (H_a 4H), 5,14 (H_M, 1H), 5,16 (H_n, IH), 5,89 (Ha2, IH) (AMNX₂-system), 7,22-7,31 (m, 5H).

¹³C-NMR-Spektrum: 139,1 (s), 136,1 (d), 128,3 (d), 126,4 (d), 116,5 (t), 87,2 (s), 58,9 (t), 54,5 (q), 53,28 (t), 53,18 (t), 33,7 (d).

Příklad 4

a) Roztok 1,77 g N-chlorsukcinimidu v 80 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C přikape v průběhu dvou hodin k roztoku 4,88 g l-benzyl-4-dibenzylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridinu ve 20 ml dichlormethanu a reakční směs se za pomalého zahřívání na teplotu -50 °C míchá další 4 hodiny. Potom se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a k získanému zbytku se přidá roztok methanolátu sodného, připravený z 1,22 g sodíku a 100 ml methylalkoholu. Po dvacetihodinovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo za vysokého vakua odstraní. Ze získaného zbytku se čtyřnásobnou extrakcí vždy 40 ml pentanu získá 4,17 g N,O-acetalu vzorce III , kde R¹ = R² = R³ = benzyl a C^-C^-alkyl = methyl, který při uschování v chladničce krystalisuje. Produkt má teplotu tání 69 °C a získá se ve výtěžku 79 % teorie.

b) 3,83 g chlorenaminů, získaného podle příkladu 1 , se • 4 ·* ·· • · · *4 · «44«

4 444 4 444 44 4 · · 4 4 4 444 4

4444 44 4444 <44 44 nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 3 , přičemž se získá 3,59 g stejného Ν,Ο-acetalu jako v příkladě 4a , což odpovídá výtěžku 95 % teorie.

‘H-NMR-Spektrum: 1,90 ppm (H_X) Η_χ·, 2H), 2,37 ppm (H_AI, Η_Αί, 2H), 2,71 ppm (Hbi, Ηβ·ι, 2H) (ΑΑ’ΒΒ’ΧΧ’-System), 3,33 ppm (s, 3H), 3,59 ppm (s, 2H), 3,93 ppm (H_B2, 2H), 4,12 ppm (H^, 2H) (AB-System), 7,19-7,29 ppm, 7,39-7,41 ppm (m, 15H).

^,3C-NMR-Spektrum: 139,1 (s), 138,5 (s), 129,l(d), 128,4 (d), 127,7 (d), 127,4 (d), 126,4 (d), 126,3 (d), 85,0 (s), 59,4 (t), 55,3 (t), 55,0 (q), 52,9 (t), 32,7 (d).

Příklad5

a) Roztok 2,1 g N,O-acetalu, získaného podle příkladu

4, ve 25 ml tetrahydrofurau, se pomalu přikape k suspensi 0,25 g lithiumaluminiumhydridu v 5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C . Potom se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se hydrolysuje opatrně za chlazení ledem přídavkem 30 ml dvoumolárního vodného roztoku hydroxidu draselného. Po odstředění pevných součástí se vodná fáze čtyřikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru a zbytek jednou 20 ml diethyletheru. Ze spojených extraktů se po odstranění rozpouštědla a krystalisaci z pentanu získá 1,65 g aminu vzorce endo-(I) , kde R¹ = R² = R^ = benzyl , s teplotou tání 75 °C , což odpovídá výtěžku 85 % teorie.

'H-NMR-Spektrum; 1,73 ppm (Ηχ, Ηχ·, 2H), 2,01 ppm (Ηγ, 1H), 2,42 ppm (Η_α,Η_α-, 2H), 2,95 ppm (H_B, Η_Β·, 2H) (ΑΑ’ΒΒ’ΧΧΎ-Systém), 3,59 ppm (s,

4H), 3,68 ppm (s, 2H), 7,19-7,37 ppm (m, 15H).

* » · · • · * · · t · · • · · •β ···· ♦ ·».

^I3C-NMR-Spektmm: 139,6 (s), 137,5 (s) 129,6 (d), 128,8 (d), 128,1 (d), 127,9 (d), 126,8 (d), 126,7 (d), 59,4 (t), 56,1 (t), 51,8 (t), 47,5 (d), 25,8 (d).

b) Analogickým způsobem se získá z 5,0 g N,O-acetalu, připraveného podle příkladu 3 , a ze 2,54 g lithiumaluminiumhydridu v 90 ml tetrahydrofuranu 3,01 g aminu vzorce endo-(I) , kde R¹ = R² = allyl a R³ = benzyl, ve formě bezbarvé olej ovité látky s teplotou varu 115 °C/0,13 Pa, což odpovídá výtěžku 67 % teorie.

^lH-NMR-Spektrum: 1,72 ppm (Ηχ, Ηχ·, 2H), 2,11 ppm (Ηγ, 1H), 2,35 ppm (Ha,Ηα·, 2H), 3,10 ppm (H_B, Η_Β·, 2H) (ΑΑ’ΒΒ’ΧΧΎ-Systém), 3,61 ppm (s,

2H), 3,16 ppm (Ηχ2, 4H), 5,15 ppm (Hm, 1H), 5,18 ppm (Hn, 1H), 5,92 ppm (Ha2, 1H) (AMNX₂-systém), 7,20-7,35 ppm (m, 5H).

¹³C-NMR-Spektrum: 139,7 (s), 134,7 (s) 128,4 (d), 127,9 (d), 126,4 (d),

117,1 (t), 58,7 (t), 55,1 (t), 51,8 (t), 46,9 (d), 25,6 (d).

Příklad 6

1,88 ml jednomolárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se přikape k roztoku 0,5 g Ν,Ο-acetalu, který byl získán podle příkladu 4 , ve 30 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 60 °C a po dobu dalších 3 dnů při teplotě místnosti a potom se vlije do směsi 20 g ledu, 40 ml vody a 1 ml 96% kyseliny sírové. Za chlazení ledem se přidá 30 ml třimolárního vodného roztoku hydroxidu draselného, vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 25 ml diethyletheru a etherová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po odstranění rozpouštědla, destilaci zbytku na kuličkové koloně (130 °C/0,13 Pa) a krystalisaci destilátu z pentanu se “t O β získá 0,41 g aminu vzorce endo-(I) , kde R = R = R° = benzyl, s teplotou tání 75 °C , což odpovídá výtěžku 89 % teorie.

Příklad 7

a) Roztok 0,5 ml vinylesteru kyseliny chlormravenčí v 5 ml chloroformu se při teplotě 50 °C přikape v průběhu minut k roztoku 1,95 g produktu z příkladu 5 v 80 ml chloroformu a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 50 °C a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se destiluje v rotující kuličkové koloně při 140 až 180°C/0,13 Pa. Destilát se čtyřikrát extrahuje vždy 20 ml pentanu a spojené extrakty se znovu destilují, nakonec při 135 °C/ 0,13 Pa. Získá se takto 0,93 g aminu vzorce endo-(I) , kde R¹ = R² = benzyl a R² = COOCH=CH₂ , což odpovídá výtěžku 50 % teorie.

’Η-NMR-Spektrum: 1,70 ppm (H_x, Ηγ, 2H), 2,09 ppm (H_z, 1H), 3,39 ppm (H_a, 1H), 3,49 ppm (Hc, 1H), 3,51 ppm (H_B, 1H), 3,56 ppm (H_D, 1H) (ABCDXYZ-System), 3,60 ppm (s, 4H), 4,45 ppm (dd, 1H), 4,76 ppm (dd,

1H), 7,20-7,36 ppm (m, 11H).

^l3C-NMR-Spektrum: 150,9 (s), 142,4 (d), 137,2 (s), 129,4 (d), 128,1 (d),

127,0 (d), 94,7 (dd), 57,7 (t), 46,0 (t), 45,2 (t), 43,4 (d), 23,2 (d), 22,4 (d).

b) Analogickým způsobem se získá z 0,5 g produktu z příkladu 5 a 0,18 ml methylesteru kyseliny chlormravenčí ve směsi 15 ml chloroformu a 3 ml pyridinu produkt vzorce endo-(I) , kde R^ = R² = benzyl a R² = COOCH^ , což odpovídá výtěžku 46 % teorie.

• » *

9 9 » · t « • O s *

9 9

9 99 9 9

9 999 ‘H-NMR-Spektrum: 1,70 ppm (H_XH_Y, 2H), 2,09 ppm (H_z, 1H), 3,37 ppm (H_a, 1H), 3,46 ppm (H_B, 1H), 3,52 ppm (H_c, 1H), 3,55 ppm (H_D, 1H) (ABCDXYZ-Systém), 3,61 ppm (s, 4H), 3,74 ppm (s, 3H), 7,22-7,34 ppm (m, 10H).

¹³C-NMR-Spektrum: 154,5 (s), 137,3 (s), 129,5 (d), 128,1 (d), 127,0 (d), 57,3 (í), 52,1 (q), 46,0 (t), 45,2 (t), 43,2 (d), 23,4 (d), 22,7 (d).

Příklad 8

Roztok 0,93 g produktu, získaného podle příkladu 7a), ve 30 ml chloroformu, se smísí se 7 ml 37% vodné kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 14 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 20 ml vody a chloroform se ve vakuu odstraní. Vodný roztok se vytřepe se 20 ml diethyletheru a potom se za chlazení ledem smísí s 25 ml pětimolárního vodného roztoku hydroxidu draselného. Z basického roztoku se reakční produkt extrahuje po dobu 5 dní s 80 ml diethyletheru na Kutscher-Steudelově aparatuře (viz Rómpp Chemie-Lexikon, 9. vydání na CD-ROM, Version 1.0 (1995)).

Po destilaci extraktu na kuličkové koloně při 105 °C/0,13 Pa a krystalisaci destilátu z pentanu se získá 0,55 g čistého produktu vzorce endo-(I) , kde R^ = R^ = benzyl a R^ = H , což odpovídá výtěžku 74 % teorie. Produkt má teplotu tání 86 °C .

’Η-NMR-Spektrum: 1,45 ppm (Ηχ, Η_χ-, 2H), 1,98 ppm (Ηγ, 1H), 2,52 ppm (H_A, H_A’, 2H), 2,78 ppm (H_B, Η_Β-, 2H) (ΑΑ’ΒΒ’ΧΧΎ-System), 1,85 ppm (s, , 1H), 3,55 ppm (s, 4H), 7,22-7,35 ppm (m, 10 H).

^,3C-NMR-Spektrum: 138,2 (s), 129,5 (d), 128,2 (d), 127,1 (d), 59,7 (t), 48,3 (t), 45,0 (d), 24,5 (d).

• 9 · · » 4 v \i » · *

Příklad 9

Roztok 0,21 ml jodtrimethylsilanu a 0,10 g produktu z příkladu 7b) v 5 ml chloroformu se míchá po dobu 6,5 hodin při teplotě 60 °C , načež se při teplotě 20 °C přidají 2 ml koncentrovaného methanolického roztoku chlorovodíku. Po desetiminutovém míchání se tato směs smísí s roztokem 0,65 g methanolátu sodného ve 20 ml methylalkoholu a po odstranění rozpouštědla ve vakuu a přídavku 10 ml vodného dvounormálního roztoku hydroxidu draselného se získá volná base, která se pětinásobnou extrakcí vždy 20 ml diethyletheru a destilací na kuličkové koloně při 105 °C/

0,13 Pa získá v čisté formě. Získá se takto 0,07 g pro12 2 duktu vzorce endo-(I) , kde R = R = benzyl a R^J = H , což odpovídá výtěžku 85 % teorie.

Příklad 10

Roztok 0,13 g eduktu, použitého také v příkladě 9 , ve 14 ml směsi diethylether/chloroform (1 : 1) se s chlorovodíkem převede na amoniovou sůl a tato se po odpaření rozpouštědla isoluje. Roztok amoniové soli, získané po odpaření rozpouštědla, ve 30 ml methylalkoholu, se debenzyluje vodíkem za přítomnosti 0,1 g Pd/C-katalysátoru (10 % Pd) , načež se katalysátor odfiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Zpracováním získaného zbytku s 0,65 g uhličitanu sodného a destilací směsi na kuličkové koloně při 150 °C/0,13 Pa se získá diamin vzorce V , kde R^ = COOCH^. Tento se čistí sublimací při 70 °C/0,13 Pa , přičemž se získá 0,04 g diaminu s teplotou tání 76 °C , což odpovídá výtěžku 66 % teorie.

β * * 9 · ·· «999 ·· 9999 ’Η NMR-Spektrum: 1.60 ppm (Ηχ, Η_γ, 2Η), 2.48 ppm (Η_ζ, 1Η), 3.46 ppm, 3.53 ppm (H_a/Hc, 2H), 3.56 ppm, 3.62 ppm (H_B/H_D, 2H), (ABCDXYZ-Systém), 3.68 ppm (s, 3H).

ⁿC-NMR-Spektrum: 154.6 (s), 52.2 (q), 44.9 (t), 44.3 (t), 31.4 (d), 21.3 (d), 20.4 (d).

Příklad 11

Roztok 1,86 g produktu, získaného podle příkladu 5b), v 9 ml dichlormethanu se přidá ke směsi 0,16 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 3,49 g kyseliny N,N’-dimethy1barbiturové a míchá se po dobu 5 hodin při teplotě 40 °C . Potom se rozpouštědlo odpaří, k získanému zbytku se přidá 40 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se třikrát extrahuje vždy 40 ml diethyletheru. Etherový extrakt se smísí se 35 ml dvoumolárního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, diethylether se odpaří a získaný zbytek se třikrát promyje vždy 30 ml ethylacetátu. Získá se čistý aminhydrochlorid. Po přídavku 10,6 g uhličitanu sodného, pětinásobné extrakci vždy 30 ml diethyletheru a destilaci extraktu na kuličkové koloně při 70 °C/0,13 Pa se získá 0,9 g volné base vrzorce V , kde R^ = benzyl, což odpovídá výtěžku 69 % teorie.

^-NMR-Spektrum: 1,37 ppm (Ηχ, Ηχ·, 2H), 2,35 ppm (Ηγ, 1H), 2,65 ppm (H_B, H_B·, 2H), 3,05 ppm (H_A, H_A>, 2H), (ΑΑ’ΒΒ’ΧΧΎ-System), 1,92 ppm (s, 2H), 3,59 ppm (s, 2H), 7,20-7,31 ppm (m, 5H).

¹³C-NMR-Spektrum: 139,4 (s), 128,2 (d), 128,1 (d), 126,7 (d), 59,8 (t), 52,5 (t), 34,5 (d), 19,9 (d).

• · · * · · · ♦ «· ·· « · « · · · · · 9 «· 9 ·· · · · »·»·· • 9 · · b · ·«··«· ··· ··· « · « · ·» <··· «« «I»» «· <·

Příklad 12

a) K roztoku 0,7 g sodíku ve 100 ml kapalného amoniaku, ochlazenému na teplotu -78 °C , se za silného míchání přidají najednou 2 g jemně práškovitého 3-benzyl-6-dibenzylamino-3-azabicyklo[3.1.0]bicyklohexan-6-karbonitrilu, načež se chladící lázeň odstraní a směs se dále míchá až do úplného odpaření amoniaku. Získaný zbytek se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru a spojené extrakty se destikují na kuličkové koloně při 190 °C/0,7 Pa , přičemž se získá 1,76 g diaminu vzorce endo-(I) , kde R¹ = R² =

R = benzyl, ve formě slabě žluté olej ovité látky, která později krystalisuje. Takto získaná krystalická látka má teplotu tání 72 až 74 °C , a získá se ve výtěžku 94 % teorie.

b) Analogicky se nechá reagovat 2,0 g 6-endo-dibenzylamino-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-6-karbonitrilu a 0,7 g sodíku ve 100 ml kapalného amoniaku na 6-endo-dibenzylamino-3-azabicyklo[3.1.0]hexan. Získaný surový produkt (1,61 g) se čistí destilací za vysokého vakua, přičemž se získá jedna frakce 1,09 g při 115 až 150 °C/0,7 Pa, která představuje čistý 6-endo-dibenzylamino-3-azabicyklo[3.1.0]hexan vzorce endo-(I) , kde R^ = R = benzyl a R° = H , což odpovídá výtěžku 60 % teorie.

c) Analogicky se nechá reagovat 1,5 g 6-endo-dibenzylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-6-karbonitrilu a 0,65 g sodíku v 60 ml kapalného amoniaku na 6-endo-dibenzylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan. Získaný surový produkt (1,4 g) se čistí destilací za vysokého vakua, přičemž se získá jedna frakce 0,96 g při 130 až

9 9 9 9 9

9 9 9 4 9 9 » 9 « « 9 • 9 9 94 9 449«

4 · 9 » 9 99994 4 «44 «44 «944 * 9444 · 4 9444 49 «4

150 °C/0,7 Pa, která představuje čistý 6-endo-dibenzylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3.1.0Jhexan vzorce endo-(I) , kde 19 9

R = R = benzyl a R = methyl, což odpovídá výtěžku 70 % teorie.

'H-NMR-Spektrum: 1,80 ppm (H_x, H_x>, 2H), 2,03 ppm (Η_γ, 1H), 2,33 ppm (Ha, Ηα·, 2H), 3,02 ppm (H_B, 2H), (ΑΑ’ΒΒ’ΧΧΎ-Systém), 2,34 ppm (s, 3H), 3,60 ppm (s, 4H), 7,25 - 7,36 ppm (m, 10H).

¹³C-NMR-Spektrum; 137,9 (s), 130,2 (d), 128,6 (d), 127,5 (d), 56,5 (t), 54,1 (t), 48,2 (d)m 41,3 (q), 27,3 (d).

Příklad 13

Amoniak se zavádí při teplotě -78 °C do směsi 20 ml ethylaminu a 0,14 g lithia. Po začátku modrého zbarvení se přívod amoniaku ukončí a směs se míchá při této teplotě až do úplného rozpuštění lithia, načež se roztok zahřeje na teplotu 0 °C . Po odpaření přebytečného amoniaku se přidá 40 ml ethylaminu a 1,0 g 6-endo-dibenzylamino-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-6-karbonitrilu. Změna zbarvení z červeného na žlutozelené ukazuje na konec reduktivní debenzylace. Potom se přebytečné lithium odstraní přídavkem chloridu amonného. Po odpaření rozpouštědla, trojnásobné extrakci zbytku vždy 30 ml diethyletheru a destilaci exaktu při 100 až 150 °C/ 0,7 Pa na kuličkové koloně se získá 0,7 g směsi diastereomerů 6-dibenzylamino-3-azabicyklo[3.1.Ojhexanu, což odpovídá výtěžku 75 % teorie. Jedná se o směs 80 % exo-aminu a 20 % endo-aminu. Z diethyletherového extraktu se dá po odpaření diethyletheru a krystalisaci zbytku z pentanu získat 0,51 g čistého exo-diastereomeru vzorce exo-(I) , kde • · · * » * • · β · · » · · • · · « · r • · · · » · · « 9 · · · · * · «··· · · I ι»ί

R¹ = R² = benzyl a R³ = methyl, což odpovídá výtěžku 56 % teorie. Sloučenina má teplotu tání 51 až 53 °C .

'H-NMR-Spektrum: 1.31 ppm (Ηχ, Η_χ·, 2H), 1.55 ppm (Ηγ, 1H), 2.79 ppm (H_s, H_BS2H), 2.88 ppm (H_A, Η_Α·, 2H) (ΑΑ’ΒΒ’ΧΧΎ-System), 3.70 ppm (s, 4H), 7.20-7.35 ppm(m, 10H).

^l3C-NMR-Spektrum: 138,4 (s), 129,3 (d), 127,9 (d), 126,7 (d), 58,7 (t), 48,5 (t), 43,9 (d), 26,7 (d).

Příklad 14 g 1-benzyl-5-chlor-4-dibenzylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridinu se rozetře s 1 g natriumbortetrahydridu a smísí se se směsí 20 ml acetonitrilu a 2,5 ml vody, načež se tato směs míchí po dobu 4 hodin při teplotě 70 °C. Potom se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se smísí se směsí 10 ml 18% kyseliny chlorovodíkové a 5 ml acetonitrilu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu, přídavku 25 ml čtyřmolárního roztoku hydroxidu draselného a čtyřnásobné extrakci vždy 30 ml diethyletheru se získá surový diamin, který se po rozpuštění v pentanu čistí destilací ve vakuu na kuličkové koloně. Získá se takto 0,5 g stejného aminu jako v příkladě 5 , což odpovídá výtěžku 55 % teorie.

Příklad 15

Ethylester kyseliny 7-(Ια,5a,6ů-6-dibenzylamino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové

896,5 mg ethylesteru kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové se suspenduje v 80 ml acetonitrilu, smísí se s 9,5 ml triethylaminu a 632,5 mg la,5a,6p-6-dibenzylamino-3-azabicyklo[3.1.0]hexanu a reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 60 °C . Potom se při 60 °C/2 kPa zahustí, získaný zbytek se smísí s vodou, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 70 °C se za vysokého vakua usuší. Získá se takto 1,3 g surového produktu, který se chromatografíčky čistí na 100 g silikagelu (Amicon 60A 35-70 pm) za použití směsi dichlormethan/methylalkohol (95 : 5) jako pohyblivé fáze.

Výtěžek : 1,24 g (79,5 % teorie) teplota tání : 178 až 179 °C (rozklad).

’H-NMR (400 MHz, CF3COOD): δ = 1,52 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,20 (m, 2H), 3,06 (t,

J = 7,3 Hz, IH), 3,16-3,29 (m, IH), 3,29-3,41 (m, IH), 3,65-3,83 (m, 2H), 4,54 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 4,71 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,72-4,83 (m, 2H), 7,23 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, IH), 7,45-7,73 (m, 1 IH), 8,31 (d, J = 10,7 Hz, IH), 9,14 (s, IH).

FAB-MS : m/e 625 ([M+H]⁺).

4« ·4·4 ·? 44·4

444 «44 444«

4 4 4 4 44 4444 4 4 4 *

Příklad 16

Ethylester kyseliny 7-(Ια,5α,6p-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)- 6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové

COOC₂H₅

F

1,2 g ethylesteru kyseliny 7-[Ια,5α,6β-6-dibenzylamino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové se rozpustí ve 200 ml ethylalkoholu, smísí se s 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 100 mg palladia na uhlí (5%) a hydrogenuje se po dobu 20 hodin za normálního tlaku při teplotě místnosti. Získá se suspense, která se společně s katalysátorem odfiltruje a rozpustí se ve směsi dichlormethan/methylalkohol/17% amoniak (30 : 8 : 1). Narozpuštěný katalysátor se odfiltruje, roztok se zahustí a získaný zbytek se chromatografíčky čistí na 40 g silikagelu (Amicon 60A 35-70μπι) za použití směsi dichlormethan/methylalkohol/17% amoniak (30 : 8 : 1) jako pohyblivé fáze. Hlavní frakce se zahustí a při teplotě 60 °C se za vysokého vakua usuší.

Výtěžek : 660 mg (77,3 % teorie)

t.t. : 216 až 218 °C (rozklad).

4 4 · 44 «4 » t · * «4 «

4 4 «4*4 » 4 » » 4 «4 « « 4 · *444 • 4 «444 4 · 44 'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1,07 (f 2H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,66 (. 2H), 2,49 (t, J = 6,9 Hz, IH), 3,45-3,85 ( . 4H), 4,38 (q, J = 7,5 Hz, 2H),

7,04 (m, 2H), 7,37 (m, IH), 8,04 (d, J = 12,9 Hz, IH), 8,36 ppm (s, 1 H).

FAB-MS : m/e 625 ([M+H]⁺).

Příklad 17

Methansulfonát kyseliny 7-(Ια,5α,6p-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové

ch₃so₃h

400 mg ethylesteru kyseliny 7-[Ια,5α,6β~6-amino-3 -azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové se rozpustí ve směsi 8 ml vody a 2,8 ml 70% roztoku kyseliny methansulfonové a zahřívá se po dobu 20 hodin na teplotu 70 °C . Získá se takto suspense, která se ochladí na ledové lázni, sraženina se odsaje, promyje se ledovou vodou a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší.

Výtěžek : 276 mg (59,8 % teorie)

t.t. : 244 až 247 °C (rozklad).

· 4 4 * · ·♦ «4 4 · ♦ ♦ · · * « · 4 4 4 4 4 · * 4 4 4 4 4 4 4

4*4« 4*9444

4*4 9 · 9 994« *♦ 44·4 4» 4444 44 «4

Ή-NMR (500 MHz, CF3COOD): δ = 2,38 (broad, 2Η), 3,1 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,7-4,8 (broad, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,82 (ra, 1H), 7,96 (broad, 3H), 8,27 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H).

FAB-MS : m/e 417 ([M+H]⁺).

Vyrobená sloučenina má podstatně nižší neurotoxicitu než odpovídající exo-6-amino-sloučenina.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 6-Amino-3-azabicyklo[3.1.0]hexany obecného vzorce I ve kterém

1 9

R a R značí nezávisle na sobě alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a

R³ značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu • 4 * « •4 44 44

4 44 4 4 44 · 4 44 4

44 4 44 4 444«

44 4444 44444 ·

444 «44 «44·

44 4444 ·4 4444 44 «4 se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo skupinu COOR⁴ , přičemž

R⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se
2 až 4 uhlíkovými atomy.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce endo-(I) endo-(I), ve kterém

1 2

R a R jsou stejné a značí alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a a 12

R má stejný rozsah významů jako R a R , avšak může být od R¹ a R² různý, vyznačující se chlorenamin obecného vzorce II t i m , že se nechá reagovat ·· ·< ·» ·· ·· • · · * · ·· · · « · ♦ ** * ♦ · · · « · ♦ • · ···· ·««·«« • · · ♦ · · · · 9 · «« 9999 99 9999 99 99 (Π), ve kterém

1 2

R a R jsou stejné a značí alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu Ar-CH(R’)~ , přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a
3 12

R má stejný rozsah významů jako R a R , avšak může být od R^ a R^ různý, s alkylalkoholátem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž se získá Ν,Ο-acetal obecného vzorce III

R¹, I r²-n

O-C_rC₄-Alkyi (ΙΠ) ^NOk_H

12 3 ve kterém maj i R , R a R ve vzorci 11 uvedený význam, tento se zpracuje činidlem přenášejícím hydridy.

3/ • · 9 0 09 9 9 99 99 * 99 9 · · · · 9 «9 0

00 9 09 · 0099

0 0 0 0 9 9

99 0909 99 99«

3. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce endo-(I)

R¹

R²“Ň

-N Π '4 endo-(I), ve kterém

1 2

R a R jsou stejné a značí skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a

3 19

R má stejný rozsah významu jako R a R , avšak může být od r1 a R² různý, vyznačující se tím, že se nechá reagovat chlorenamin obecného vzorce II (Π), ve kterém

R a R jsou stejné a značí skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž • 4*4 44 44 49 44 • 44 4 4 4 4 4 4 44 4

44 4 44 4 4444
4 4 4444 494 44 ·

4 4 4 444 4444

44 4444 44 4444 44 44

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a

3 19

R má stejný rozsah významů jako R¹ a R^z , avšak může být od R² a R² různý, přímo s činidlem přenášejícím hydridy, vzniklý primární produkt se podrobí kyselé hydrolyse a amin se uvolní pomocí louhu.

4. Způsob výroby sloučenin obecných vzorců ve kterých

1 9

R a R značí nezávisle na sobě alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu Ar-CH(R’)- ,

99 99 • ♦ 9 »

9 9 9 ·

39 pricemz

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu Ar-CH(R’)^- , přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo skupinu COOR⁴ , přičemž

R⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se nechá reagovat bicyklický nitril obecného vzorce IV (IV), ·· 4 4 4 4 4 · 4 β 4 · • · · 4·· 4444

44 4444 ·4 4444 ·4 44

1 2 ve kterém mají R a R u vzorce I uvedený význam a r5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu Ar-alkyl se 6 až 10 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo skupinu COOR⁴ , přičemž

R⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, s alkalickým kovem v kapalném amoniaku, popřípadě ve směsi s monoalkylaminem nebo dialkylaminem.
5. Způsob modifikace aminů obecného vzorce I ve kterém

1 2

R a R značí nezávisle na sobě alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu ··

- 41 se 6 až 10 uhlíkovými atomy a

O

R značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo skupinu COOR⁴ , přičemž

R⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, odštěpením jednoho nebo více ze zbytků R⁴ , R² a R³ .
6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se vzorce I , ve kterém t í m , že se aminy obecného

-i 9

R a R značí nezávisle na sobě skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a

R~ značí vodíkový atom, skupinu Ar-CH(R’)- , přičemž ·· ·· ·· 00 00 00 0 00 · · 0 0 0 0 00 0 00 0 00 0 «000

00 ···· 00000 0 • · 0 ··· ···· • 0 0000 00 0·0· 00 «0

R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo skupinu COOR^ , přičemž

R⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, podrobí hydrogenačnímu zpracování.
7. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se tím, že se pro výrobu aminů q

obecného vzorce I , kde R = vodíkový atom, nechá reagovat q

amin obecného vzorce I , kde R^a = Ar-CH(R’) , přičemž R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, s vinylesterem kyseliny chlormravenčí a takto získaný urethan se podrobí kyselému zmýdelnění.
8. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se tím, že se pro výrobu aminů q obecného vzorce I , kde R = vodíkový atom, nechá reagovat q amin obecného vzorce I , kde R = Ar-CH(R’) , přičemž R’ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a Ar značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, s alkylesterem kyseliny chlormravenčí a takto získaný urethan se štěpí s halogentrialkylsilanem.

·· ·* ·· ·· ··
9 · · · · · · ♦ · · · « • · · ♦ · · · · · · • · · · · · ·«·««« • · · · · · ···· ·· ···· ·· ··»· ··

9. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce I , ve kterém mohou mít R¹ , R² a R³ u vzorce I uvedený význam a u kterého však alespoň jeden ze zbytků značí alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, zpracuje s tetrakis(triarylfosfin)palladiem a CH-kyselinou.
10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové .
11. Použití podle nároku 10 pro výrobu kyseliny 7-(6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové a jejích solí.