DE69515517T2

DE69515517T2 - Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten von inhibitoren der enkephalinase und des angiotensin konvertierenden enzyms und zwischenprodukte davon

Info

Publication number: DE69515517T2
Application number: DE69515517T
Authority: DE
Inventors: D. Bannister; W. Beight; A. Flynn; J. Genin
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 2000-07-06
Anticipated expiration: 2015-11-21
Also published as: IL139142A; PT957109E; CN1170413A; HK1066009A1; MX9704677A; ATE190315T1; FI972620A; NO308900B1; DE69515517D1; SI0957109T1; JPH10511348A; NZ298245A; EP0800527A1; ATE266040T1; AR000378A1; IL139141A; WO1996019492A1; IL116428A; IL116428A0; NO20001822D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, Formel I
welche nützliche Zwischenstufen für die Herstellung von Inhibitoren der Enkephalinase und des Angiotensin konvertierenden Enzyms sind, einschließlich [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7- [(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido [2,1-a]- [2]benzazepin-4-carbonsäure und [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3- phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure sowie pharmazeutisch verträglicher Salze davon (Europäische Patentanmeldung Nr. 0 481 522 A1, veröffentlicht am 22. April 1992, 209th ACS National Meeting, Division of Medicinal Chemistry, Abst. Nr. 161 (1995) und Europäische Patentanmeldung Nr. 657 453 A1, veröffentlicht am 14. Juni 1995), und sie betrifft neue Zwischenstufen der Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bereit, Formel I
wobei
G einen aromatischen Ring vervollständigt, der ausgewählt wird aus
wobei
X&sub1; ausgewählt wird aus S und NH,
X&sub2; ausgewählt wird aus S, O und NH, und
R ausgewählt wird aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Phenylgruppe und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, umfassend
(a) das Umsetzen eines Phthalimidoarylaminosäureamids der Formel
in der
Ar für einen Rest steht, der ausgewählt wird aus
wobei
X&sub1; ausgewählt wird aus S und NH,
X&sub2; ausgewählt wird aus S, O und NH, und
R ausgewählt wird aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Phenylgruppe und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, mit Glutarsäuredialdehyd, wobei ein 1,4-Dihydropyridinderivat der Formel
erhalten wird, in der Ar wie vorstehend definiert ist;
(b) das Umsetzen des 1,4-Dihydropyridinderivates mit einer geeigneten ringschließenden Säure, wobei ein 1,2,6,7,8,12b-Hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]azepin der Formel
erhalten wird, in der G wie vorstehend definiert ist;
(c) das Umsetzen des 1,2,6,7,8,12b-Hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]azepins mit Kohlenmonoxid in Gegenwart einer geeigneten Säure mit anschließender Hydratation.
Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Verbindung der Formel
bereit, in der
Ar für einen Rest steht, der ausgewählt wird aus
und
wobei
X&sub1; ausgewählt wird aus S und NH,
X&sub2; ausgewählt wird aus S, O und NH, und
R ausgewählt wird aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Phenylgruppe und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest.
Außerdem stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel
bereit, in der
G einen aromatischen Ring vervollständigt, der ausgewählt wird aus
und
wobei
X&sub1; ausgewählt wird aus S und NH,
X&sub2; ausgewählt wird aus S, O und NH, und
R ausgewählt wird aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Phenylgruppe und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest.
Begriffe, die in dieser Patentanmeldung verwendet werden:
a) die Kennzeichnung " " bedeutet eine Bindung, die nach vorne aus der Papierebene herausragt;
b) die Kennzeichnung " " bedeutet eine Bindung, die nach hinten aus der Papierebene herausragt;
c) die Kennzeichnung " " bedeutet eine Bindung, für die die Stereochemie nicht bestimmt ist;
d) der Begriff "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, etwa eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxygruppe etc.
e) der Begriff "Phenyl-" bezieht sich auf einen Rest der Formel
f) die Bezeichnung
bedeutet einen Thienyl- oder Pyrrolylrest und ist so zu verstehen, daß der Rest entweder an der 2-Stellung oder an der 3-Stellung verknüpft sein kann;
g) die Bezeichnung
bedeutet einen Indolyl-, Benzthienyl- oder Benzfurylrest und ist so zu verstehen, daß der Rest entweder an der 2-Stellung oder an der 3-Stellung verknüpft sein kann;
h) die Bezeichnung
bedeutet eine Naphthylgruppe und ist so zu verstehen, daß der Rest entweder an der 1- Stellung oder an der 2-Stellung verknüpft sein kann;
i) wenn G einen aromatischen Ring
vervollständigt, ist es so zu verstehen, daß die Verbindung der Formel I die Formel
besitzt;
j) wenn G einen aromatischen Ring
vervollständigt, ist es so zu verstehen, daß die Verbindung der Formel I die Formel
besitzt;
k) wenn G einen aromatischen Ring
vervollständigt, ist es so zu verstehen, daß die Verbindung der Formel I die Formel
besitzt;
l) wenn G einen aromatischen Ring
vervollständigt, ist es so zu verstehen, daß die Verbindung der Formel I die Formel
besitzt;
m) wenn G einen aromatischen Ring
vervollständigt, ist es so zu verstehen, daß die Verbindung der Formel I die Formel
besitzt;
n) wenn G einen aromatischen Ring
vervollständigt, ist es so zu verstehen, daß die Verbindung der Formel I die Formel
besitzt;
o) wenn G einen aromatischen Ring
vervollständigt, ist es so zu verstehen, daß die Verbindung der Formel I die Formel
besitzt;
p) der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sich entweder auf Säureadditionssalze oder auf Basenadditionssalze.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll für irgendein nicht-toxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz von Inhibitoren der Enkephalinase und des Angiotensin konvertierenden Enzyms gelten, einschließlich [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12boctahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure oder [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7- [(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido- [2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure, oder für irgendwelche Zwischenstufen davon. Zu beispielhaften anorganischen Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Zu beispielhaften organischen Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Veranschaulichend für derartige Säuren sind zum Beispiel Essig-, Glycol-, Milch-, Pyruvin-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-; Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoesäure sowie Sulfonsäuren, etwa p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und 2- Hydroxyethansulfonsäure. Derartige Salze können entweder in hydratisierter oder im wesentlichen wasserfreier Form vorliegen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche basische Additionssalze" soll für irgendwelche nicht-toxische organische oder anorganische basische Additionssalze von Inhibitoren der Enkephalinase und des Angiotensin konvertierenden Enzyms gelten, einschließlich [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure oder [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure, oder für irgendwelche Zwischenstufen davon. Zu beispielhaften Basen, die geeignete Salze bilden, gehören Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, etwa Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxid; Ammoniak sowie aliphatische, cyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Isopropyldiethylamin, Pyridin und Picolin.
Wie für den Durchschnittsfachmann ersichtlich, kann die - hier offenbarte Methodik verwendet werden, um alle Isomere an der 4-Stellung und 7-Stellung momentaner Zwischenstufen, einschließlich 7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure, und somit die Isomere der daraus erzeugten Inhibitoren der Enkephalinase und des Angiotensin konvertierenden Enzyms herzustellen. Die Stereochemie an der 7-Stellung der Zwischenstufen ist bestimmt durch die Stereochemie des Phthalimidoarylaminosäureamids oder des gewählten aktivierten Phthalimidoarylaminosäurederivats. Die speziellen Stereoisomere der 4-Stellung können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, etwa Chromatographie auf Silicagel oder auf einer chiralen stationären Phase oder fraktionierte Umkristallisation von Garbonsäuren der 4-Stellung oder Derivaten davon, aufgetrennt und gewonnen werden, wie nachstehend beschrieben sowie in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 481 522 A1, veröffentlicht am 22. April 1992; in Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel und S. H. Wilen, Wiley (1994); und in Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collet und S. H. Wilen, Wiley (1981).
Ein allgemeines Syntheseverfahren ist in Schema A dargelegt. In Schema A sind alle Substituenten wie vorstehend definiert, sofern nichts anderes angegeben. Die in Schema A verwendeten Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Verfahren und Prozeduren sind dem Durchschnittsfachmann bekannt und vertraut. SCHEMA A SCHEMA A (Forts.)
In Schema A, Schritt 1 wird ein geeignetes Phthalimidoarylaminosäurederivat der Struktur (1) mit Ammoniak versetzt, wobei ein Phthalimidoarylaminosäureamid der Struktur (2) erhalten wird, wie auf dem Fachgebiet bekannt.
In Schema A, Schritt a wird ein geeignetes Phthalimidoarylaminosäureamid der Struktur (2) mit Glutarsäuredialdehyd vereinigt, wobei ein 1,4-Dihydropyridinderivat der Struktur (3) erhalten wird.
Ein geeignetes Phthalimidoarylaminosäureamid-Derivat der Struktur (2) ist leicht erhältlich oder leicht abzuleiten von aromatischen Aminosäuren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Beispiele für aromatische Aminosäuren, die in diesem einzelnen Verfahren nützlich sind, umfassen: Phenylalanin, Tryptophan, Tyrosin und seine Etherderivate, Thien-2-ylalanin, 3-Thienylalanin, Fur-2-ylalanin, Fur-3-ylalanin, Benzthien-2- ylalanin, Indol-2-ylalanin etc., The Peptides, Bd. 5, E. Gross und J. Meienhoffer, Hrsg. (Academic Press, 1983). Außerdem können aromatische Aminosäuren mit Verfahren erhalten werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind oder zu auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren analog sind, etwa nach D. A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 112 (1990), 4011-4030; S. Ikegami et al., Tetrahedron, 44 (1988), 5333-5342; W. Oppolzer et al., Tet. Lets., 30 (1989), 6009-6010; Synthesis of Optically Active α-Amino-Acids, R. M. Williams (Pergamon Press, Oxford 1989); M. J. O'Donnell, Hrsg.: α-Amino-Acid Synthesis, Tetrahedron Symposien im Druck, Nr. 33, Tetrahedron 44, Nr. 17 (1988); U. Schöllkopf, Pure Appl. Chem. 55 (1983), 1799; U. Hengartner et al., J. Org. Chem., 44 (1979), 3748-3752; M. J. O'Donnell et al., Tet. Lets. (1978), 2641-2644; M. J. O'Donnell et al., Tet. Lets., 23 (1982), 4255-4258; M. J. O'Donnell et al., J. Am. Chem. Soc 110 (1988), 8520-8525.
Ein geeignetes Phthalimidoarylaminosäureamid der Struktur (2) ist eines, in dem die Stereochemie der im Endprodukt gewünschten entspricht und Ar wie erforderlich ist, um G wie gewünscht im Endprodukt zu erhalten. Es versteht sich von selbst, daß Glutardialdehyd im Reaktionsgemisch aus einem geeigneten Glutardialdehyd-Äquivalent erzeugt werden kann. Geeignete Glutardialdehyd-Äquivalente schließen Acetale von Glutardialdehyd, hydratisierte Formen von Glutardialdehyd und dergleichen ein.
Zum Beispiel wird ein geeignetes Phthalimidoarylaminosäureamid der Struktur (2) mit etwa 0,9 bis 1,2 Moläquivalenten Glutardialdehyd vereinigt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, etwa Dichlormethan, durchgeführt. Die Umsetzung wird unter saurer Katalyse durchgeführt. Geeignete Katalysatoren sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen p-Toluolsulfonsäure ein. Die Umsetzung wird zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung wird durchgeführt, indem Wasser mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren entfernt wird, etwa durch Azeotropdestillation, mittels Führung des Rücklaufes über oder durch ein Trockenmittel, wie Phosphorpentoxid, oder durch Ausführen der Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten nicht-reaktiven Trockenmittels, wie 3Å-Molekularsieb, 4Å-Molekularsieb, MgSO&sub4; und dergleichen. Im allgemeinen benötigt die Umsetzung 2 Stunden bis 4 Tage. Das Produkt kann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Schema A, Schritt b wird ein geeignetes 1,4-Dihydropyridinderivat der Struktur (3) mit einer geeigneten ringschließenden Säure vereinigt, wobei ein 1,2,6,7,8,12b- Hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]azepin der Struktur (4) erhalten wird.
Beispielsweise wird ein geeignetes 1,4-Dihydropyridinderivat der Struktur (3) mit einer geeigneten ringschließenden Säure vereinigt. Eine geeignete ringschließende Säure ist eine, die die Erzeugung von Produkt zuläßt, ohne zu einer merklichen Zersetzung entweder des Ausgangsmaterials oder des Produktes zu führen. Zu Beispielen für geeignete ringschließende Säuren gehören Schwefelsäure, Trifluormethansulfonsäure, Schwefelsäure/Trifluoressigsäureanhydrid-Gemische und Trifluormethansulfonsäure/Trifluoressigsäureanhydrid-Gemische. Die Umsetzung wird unverdünnt in der gewählten geeigneten ringschließenden Säure oder in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, etwa Dichlormethan, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 10-40ºC durchgeführt. Im allgemeinen benötigt die Reaktion 1 bis 8 Stunden. Das Produkt kann mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Schema A, Schritt c wird ein geeignetes 1,2,6,7,8,12b-Hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]azepin der Struktur (4) in Gegenwart einer geeigneten Säure mit Kohlenmonoxid versetzt, gefolgt von Hydratation, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird.
Beispielsweise wird ein geeignetes 1,2,6,7,8,12b-Hexahydro-6-oxopyrido[2,1- a][2]azepin der Struktur (4) in Gegenwart einer geeigneten Säure, etwa Schwefelsäure, mit einem Überschuß an Kohlenmonoxid versetzt, mit anschließender Hydratation. Die Umsetzung wird durchgeführt, indem die gewählte geeignete Säure als Lösungsmittel verwendet wird. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Druckgefäß durchgeführt werden, um das Entweichen von Kohlenmonoxid zu verhindern. Kohlenmonoxid kann als Gas zugeführt werden oder es kann mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, etwa der Zersetzung von Ameisensäure, im Reaktionsgefäß erzeugt werden. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 bis 100ºC durchgeführt. Die Umsetzung kann bei Drücken von Atmosphärendruck bis 900 psi durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung bei einem größeren als dem atmosphärischen Druck durchgeführt wird, ist die Verwendung eines geeigneten Druckgefäßes, wie Bombenrohre oder hermetisch verschließbare Rohre, eines Druckreaktors oder eines Autoklaven erforderlich. Im allgemeinen benötigt die Umsetzung 1 bis 48 Stunden. Der Zugabe von Kohlenmonoxid folgt eine Hydratation, die durch das Zusetzen von Wasser ausgeführt wird. Das Produkt kann mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
Die nachstehenden Beispiele zeigen typische Synthesen, wie sie in Schema A beschrieben sind. Diese Beispiele und Präparationen sind selbstverständlich nur veranschaulichend und sollen den Anspruchsbereich der Erfindung in keiner Weise einschränken. Die nachstehenden Begriffe, wie sie in den folgenden Beispielen und Präparationen verwendet werden, haben die angegebenen Bedeutungen: "mg" bedeutet Milligramm, "g" bedeutet Gramm, "kg" bedeutet Kilogramm, "mmol" bedeutet Millimol, "mol" bedeutet Mol, "ul" bedeutet Mikroliter, "ml" bedeutet Milliliter, "1" bedeutet Liter, "ºC" bedeutet Grad Celsius, "Smp." bedeutet Schmelzpunkt, "Zers." bedeutet Zersetzung, "[α]D²&sup0;" bedeutet die in einer 1-Dezimeter-Zelle erhaltene spezifische Drehung der Natrium-D-Linie bei 20ºC, "c" bedeutet Konzentration in g/100 ml, "M" bedeutet molar, "2-PrOH bedeutet Isopropanol, "MeOH" bedeutet Methanol, "Rt" bedeutet Retentionsfaktor, "TLC" bedeutet Dünnschichtchromatographie (thin layer chromatography), "psi" bedeutet 'pound per square inch' (Pfund pro Quadratzoll).

PRÄPARATION 1

Synthese von N-Phthaloyl-(S)-phenylalanin-Säurechlorid

Phthalsäureanhydrid (1,82 kg, 12,3 mol), (S)-Phenylalanin (1,84 kg, 11,1 mol) und wasserfreies Dimethylformamid (2,26 l) werden vereinigt. Es wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei 115-120ºC gerührt. Man gießt in schnell gerührtes Wasser (32,6 l) und kühlt über Nacht bei 0ºC. Es wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen (2 · 2 l), und an der Luft getrocknet. Man löst in einem Gemisch aus 9A Ethanol (8,05 l) und Wasser (8,05 l) und erhitzt bis zur Rückflußtemperatur. Nach Schwerkraftfiltration wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht bei 0ºC gekühlt. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit kaltem 9A Ethanol/Wasser (50 : 50) gewaschen (2 · 2 l) und luftgetrocknet, wobei 2,96 kg (90,3%) N-Phthaloyl-(S)-phenylalanin erhalten werden; Smp. 177-179ºC.
N-Phthaloyl-(S)-phenylalanin (50,2 g, 0,17 mol), Methylenchlorid (660 ml) und Dimethylformamid (0,5 ml) werden unter einer Stickstoffatmosphäre vereinigt. Während etwa 5 Minuten wird Oxalylchlorid (17,7 ml, 0,2 mol) zugesetzt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel in vacuo verdampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. PRÄPARATION 2 Synthese von Phthalimido-(S) phenylalaninamid
N-Phthaloyl-(S)-phenylalanin-Säurechlorid (100 mmol) und Hexan (100 ml) werden vereinigt. Es wird eine konzentrierte wässerige Ammoniaklösung (30 ml) zugesetzt und schnell gerührt. Nach 10 Minuten wird filtriert, mit Diethylether und Wasser gespült und in vacuo getrocknet, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten wird. BEISPIEL 1 (S)-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-1,4- dihydropyridin
Phthalimido-(S)-phenylalaninamid (3,0 g, 10 mmol) und eine Lösung von Glutardialdehyd (2,0 g, 50 Gew.-% in Wasser) in Dichlormethan (200 ml) werden vereinigt. Es wird unter Rückfluß erhitzt, wobei Wasser azeotrop aus dem Rücklauf entfernt wird. Man setzt p-Toluolsulfonsäure (60 mg) zu. Es wird weiter unter Rückfluß erhitzt. Der Rücklauf wird durch ofengetrocknetes 4Å-Molekularsieb geleitet. Nach 4 Tagen wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird mit 5%-iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die 5%-ige Natriumbicarbonatlösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, wobei ein Rückstand anfällt. Der Rückstand wird unter Eluieren mit 5% Tetrahydrofuran/Dichlormethan auf Silicagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 1.1

(S)-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-1,4- dihydropyridin

Phthalimido-(S)-phenylalaninamid (6,0 g, 20 mmol) und eine Lösung von Glutardialdehyd (4,0 ml, 50 Gew.-% in Wasser) in Dichlormethan (300 ml) werden vereinigt. Es wird unter Rückfluß erhitzt, wobei unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle Wasser azeotrop aus dem Rücklauf entfernt wird. Man setzt p-Toluolsulfonsäure (600 mg) zu. Es wird weiter unter Rückfluß erhitzt, wobei Wasser azeotrop entfernt wird. Die Dean- Stark-Falle wird durch einen Soxhlet-Extraktor ersetzt, der mit Phosphorpentoxid beschickt ist, und es wird weiter unter Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Basisches Aluminiumoxid wird zugesetzt, wobei ein Brei entsteht. Der Brei wird durch einen Silicagelpfropfen filtriert und mit Dichlormethan eluiert. Das Filtrat wird in vacuo eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 2 (S)-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,6,7,8,12b-hexahydro-6- oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin
Eine Lösung von (S)-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3- phenylpropyl]-1,4-dihydropyridin (1,1 g, 3,1 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wird zu Trifluormethansulfonsäure (1,2 ml) gegeben. Nach 2,5 Stunden wird Trifluormethansulfonsäure (1,2 ml) zugesetzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und 5%-iger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, wobei ein Rückstand anfällt. Der Rückstand wird unter aufeinanderfolgendem Eluieren mit 10% Ethylacetat/Hexan und dann 25% Ethylacetat/Hexan auf Silicagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 2.1

(S)-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,6,7,8,12b-hexahydro-6- oxoprido[2,1-a][2]benzazepin

Schwefelsäure (3,0 ml, 96%) und Trifluoressigsäureanhydrid (300 ml) werden vereinigt. (S)-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-1,4- dihydropyridin (1,0 mmol) wird zugesetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Eis gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat und dann mit Methylenchlorid. Die organischen Schichten werden vereinigt und durch einen Silicagelpfropfen filtriert. Das Silicagel wird mit Dichlormethan gespült. Das Filtrat wird in vacuo eingedampft, wobei ein Rückstand anfällt. Der Rückstand wird unter aufeinanderfolgendem Eluieren mit 10% Ethylacetat/Hexan und dann 25% Ethylacetat/Hexan auf Silicagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 3 (S)-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure
In einem Druckgefäß werden (S)-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]- 1,2,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin (32 mg, 0,09 mmol) und Schwefelsäure (1,0 ml, 95-98%) vereinigt. 96%-ige Ameisensäure (200 ul) wird zugesetzt und das Gefäß rasch verschlossen. Nach 18 Stunden wird Wasser (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässeriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert (5 · 10 ml). Die wässerigen Schichten werden vereinigt und mit wässeriger 12 M Salzsäurelösung vorsichtig sauer eingestellt. Man extrahiert mit Chloroform (5 · 15 ml). Die organischen Schichten werden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, wobei ein Rückstand anfällt. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan (2 : 1), enthaltend 0,5% Essigsäure, eluiert wird, um die Titelverbindung zu erhalten. Rf = 0,14 (Silicagel, Ethylacetat/Hexan (2 : 1), enthaltend 0,5% Essigsäure).

BEISPIEL 3.1

(S)-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure

In einem Druckgefäß werden (S)-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]- 1,2,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin (67 mg, 0,19 mmol) und Schwefelsäure (2,0 ml, 95-98%) vereinigt. 96%-ige Ameisensäure (400 ul) wird zugesetzt und das Gefäß rasch verschlossen. Nach 18 Stunden wird das Gefäß vorsichtig geöffnet und eiskaltes Wasser (5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, wobei ein Rückstand anfällt. Der Rückstand wird unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (2 : 1 : 0,01) auf Silicagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 3.2

In einem Druckgefäß werden (S)-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]- 1,2,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin (32 mg, 0,09 mmol) und Schwefelsäure (1,0 ml, 95-98%) vereinigt. Kohlenmonoxid (Gas) wird durch Besprengen bis zu einem Druck von 45 psi zugesetzt. Nach 18 Stunden wird Wasser (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässeriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert (5 · 10 ml). Die wässerigen Schichten werden vereinigt und mit wässeriger 12 M Salzsäurelösung vorsichtig sauer eingestellt. Man extrahiert mit Chloroform (5 · 15 ml). Die organischen Schichten werden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, wobei ein Rückstand anfällt. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 3.3

In einem Druckgefäß werden (S)-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]- 1,2,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a] [2]benzazepin (800 mg, 2,2 mmol) und Schwefelsäure (24 ml) vereinigt. Ameisensäure (4,0 ml, 87 mmol) wird vorsichtig zugegeben, um eine Vermischung und damit die Entstehung von Kohlenmonoxid zu minimieren. Das Druckgefäß wird dicht verschlossen und man gibt vor dem Rühren Kohlenmonoxid bis zu einem Druck von 300 psi zu. (Achtung: Beim Durchmischen tritt ein steiler Druckanstieg auf.) Nach 16 Stunden wird das Gefäß belüftet und das Reaktionsgemisch wird zu einem Eis/Wasser-Gemisch (160 ml) gegeben. Man extrahiert mehrmals mit Ethylacetat. Die organischen Schichten werden vereinigt und mehrmals mit wässeriger 10%-iger Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Die Schichten aus Kaliumbicarbonatlösung werden vereinigt und in einem Eisbad gekühlt. Unter Verwendung von wässeriger 6 M Salzsäurelösung wird auf pH 1 sauer eingestellt. Die sauer eingestellte wässerige Schicht wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

PRÄPARATION 3

Herstellung von [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3-phenylprovyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure

Synthese von [AS-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-(Amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure

[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,- 6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (1,63 kg, 4,03 mol), Triethylamin (429 g, 4,24 mol) und Methanol (5,59 kg) werden vereinigt. Man setzt Hydrazinmonohydrat (241 g, 4,82 mol) zu. Es wird unter Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden wird auf 60ºC abgekühlt und das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser (7,326 kg) und wässeriger 37%-iger Salzsäurelösung (821 g) gegossen. Man dampft bei 50ºC in vacuo ein, bis das Reaktionsgemisch auf etwa 7,8 kg reduziert ist. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (8,078 kg) verdünnt und der pH-Wert unter Verwendung von wässeriger 37%-iger Salzsäurelösung auf etwa 2,82 eingestellt. Man erhitzt auf 50ºC. Nach 1 Stunde wird filtriert, um die Feststoffe zu entfernen, und mit Wasser (1,502 kg, pH mit Salzsäure auf 2,5 eingestellt) gespült. Das Filtrat und die Spülflüssigkeit werden vereinigt. Der pH-Wert wird mit Triethylamin auf 7,22 eingestellt. Es wird bei 60ºC in vacuo eingedampft, bis das Reaktionsgemisch auf etwa 4,65 kg reduziert ist, wobei ein Brei anfällt. Der Brei wird mit Isopropanol (3,53 kg) verdünnt und 30 Minuten gerührt. Man kühlt auf 5ºC ab, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mittels Filtration gesammelt, mit Isopropanol gespült und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird (933 g, 84,4%).

Synthese von [4S-[4α, 7α(R*), 12β]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure

3-Phenyl-2(R)-brompropionsäure (967 g, 4,22 mol), Tetrahydrofuran (7,74 kg) und N-Hydroxysuccinimid (607 g, 5,27 mol) werden gemischt und auf 5ºC gekühlt. Mittels langsamer Zugabe während 2,5 Stunden wird eine Lösung von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (828 g, 4,01 mol) in Tetrahydrofuran (1,936 kg) zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -3ºC und 3ºC gehalten wird. Es wird 19 Stunden gerührt, 2,3-Dicyclohexylharnstoff wird durch Vakuumfiltration entfernt und der Filterkuchen mit Tetrahydrofuran (1,927 kg) gewaschen. Das Filtrat wird in einen 50 1-Rundkolben mit Bodenauslaß gegeben und gewaschen, es wird [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-(Amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (869 g, 3,17 mol) zugesetzt und 5,5 Stunden bei 22ºC gerührt. Man gibt Triethylamin (77 g, 0,76 mol) zu und rührt weitere 17 Stunden bei 22ºC. Man verdünnt mit Ethylacetat (10,427 kg), wäscht mit Wasser (9,94 kg) mit 37%- iger Salzsäure (214,2 g) und Natriumchlorid (418 g), dann mit 12,328 kg Wasser mit Natriumchlorid (418 g). Es wird getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen (2,193 kg). Das Lösungsmittel wird in vacuo abgedampft, Isopropanol (4,210 kg) wird zugesetzt, es wird 17 Stunden bei 12-16ºC gerührt, abgeschreckt und das Produkt durch Vakuumfiltration isoliert. Man wäscht mit Isopropanol (621 g) und trocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird (940 g, 61%).

Synthese von [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure

[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,- 6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (1,052 kg, 2,17 mol), Aceton (13,256 kg) und Thioessigsäure (207,1 g, 2,72 mol) werden gemischt. Man kühlt auf -2ºC ab und gibt innerhalb von etwa 10 Minuten eine Lösung von Kaliumhydroxid (279,5 g) in Wasser (270 g) zu. Es wird 23 Stunden bei -4ºC gerührt, 1,054 kg Wasser, enthaltend 37%-ige Salzsäure (210 g), werden zugesetzt und das Lösungsmittel wird in vacuo abgedampft. Der feste Rückstand wird bei 43ºC in Toluol (11,517 kg) gelöst, in einen 22-1-Rundkolben mit Bodenauslaß überführt und mit Wasser (4,067 kg) gewaschen. Bei 41ºC wird mit 4,099 kg Wasser, das Natriumchlorid (213 g) enthält, gewaschen. Das Lösungsmittel wird in vacuo abgedampft, der feste Rückstand wird in Toluol (10,239 kg) gelöst, filtriert und gekühlt. Nach dem Abkühlen auf -2ºC wird der Feststoff mittels Vakuumfiltration gesammelt, mit Toluol (1,103 kg) gewaschen und unter vermindertem Druck bei bis zu 80ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird (859 g, 82,5%).

Herstellung von [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7[(1-Oxo-2(S)-thio-3 phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido [2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure

[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,- 4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (57 mg, 0,12 mmol) wird in sauerstoff-befreitem Methanol (3 ml), das Lithiumhydroxid (0,25 ml, 1 M in Wasser, 0,25 mmol) enthält, gelöst. Es wird unter Argonatmosphäre 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Volumen wird in vacuo auf 1,5 ml reduziert, dann wird das Gemisch tropfenweise zu einer schnell gerührten Lösung von 2 M Salzsäure (2 ml) gegeben. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und 1 Stunde in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Es wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißes elektrostatisches Pulver erhalten wird.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

wobei

G einen aromatischen Ring vervollständigt, ausgewählt aus

wobei

X&sub1; ausgewählt wird aus S und Nil,

X&sub2; ausgewählt wird aus S, O und Nil, und

R ausgewählt wird aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Phenylgruppe und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest umfassend

(a) Umsetzen eines Phthalimidoarylaminosäureamids der Formel

wobei

Ar für einen Rest steht, ausgewählt aus

wobei

X&sub1; ausgewählt wird aus S und NH,

X&sub2; ausgewählt wird aus S, O und NH, und

R ausgewählt wird aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Phenylgruppe und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, mit Glutarsäuredialdehyd, wobei ein 1,4-Dihydropyridinderivat der Formel

erhalten wird, in der Ar wie vorstehend definiert ist,

(b) Umsetzen des 1,4-Dihydropyridinderivats mit einer geeigneten ringschließenden Säure, wobei ein 1,2,6,7,8,12b-Hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]-azepin der Formel

erhalten wird, in der G wie vorstehend definiert ist,

(c) Umsetzen des 1,2,6,7,8,12b-Hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]-azepins mit Kohlenmonoxid in Gegenwart einer geeigneten Säure, gefolgt von Hydratation.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die geeignete einen ringschließende Säure ein Trifluormethansulfonsäure/Trifluoressigsäureanhydrid Gemisch ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die geeignete einen ringschließende Säure ein Schwefelsäure/Trifluoressigsäureanhydrid Gemisch ist.

4. Verbindung der Formel

wobei

Ar für einen Rest steht, ausgewählt aus

und

wobei

X&sub1; ausgewählt wird aus S und NH,

X&sub2; ausgewählt wird aus S, O und NH, und

R ausgewählt wird aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Phenylgruppe und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest.

5. Verbindung gemäß Anspruch 4, nämlich (S)-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-1,4-dihydropyridin.

6. Verbindung gemäß Anspruch 4, nämlich (R)-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-1,4-dihydropyridin.

7. Verbindung der Formel

wobei

G einen aromatischen Ring vervollständigt, ausgewählt aus

wobei

X&sub1; ausgewählt wird aus S und Nil,

X&sub2; ausgewählt wird aus S, O und NH, und

8. Verbindung gemäß Anspruch 7, nämlich (S)-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)]-1,2,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2] benzazepin.

9. Verbindung gemäß Anspruch 7, nämlich (R)-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)]-1,2,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2] benzazepin.