ES2216386T3 - Nuevos procesos de preparacion de productos intermedios de inhibidores de la enzima que convierte la encefalinasa y la angiotensina, y sus productos intermedios. - Google Patents

Nuevos procesos de preparacion de productos intermedios de inhibidores de la enzima que convierte la encefalinasa y la angiotensina, y sus productos intermedios.

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ES2216386T3
ES2216386T3 ES99114227T ES99114227T ES2216386T3 ES 2216386 T3 ES2216386 T3 ES 2216386T3 ES 99114227 T ES99114227 T ES 99114227T ES 99114227 T ES99114227 T ES 99114227T ES 2216386 T3 ES2216386 T3 ES 2216386T3
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Gary Alan Flynn
Michael James Genin
Douglas Wade Beight
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Aventis Pharmaceuticals Inc
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION DE INTERMEDIARIOS DE FORMULA I: Y A NUEVOS INTERMEDIARIOS DE LOS MISMOS, QUE SON UTILES PARA LA PREPARACION DE INHIBIDORES DE ENCEFALINASA Y DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA.

Description

Nuevos procesos de preparación de productos intermedios de inhibidores de la enzima que convierte la encefalinasa y la angiotensina, y sus productos intermedios.
La presente invención se refiere a procesos nuevos para preparar compuestos de fórmula I,
1
que son intermedios útiles para preparar inhibidores de la enzima que convierte la encefalinasa y la angiotensina, incluyendo el ácido [4S-[4\alpha, 7\alpha(R*), 12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico y el ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas (solicitud de patente europea Nº 0 481522 A1, publicada el 22 de abril de 1992, "209th ACS National Meeting, Division of Medicinal Chemistry", Resumen. Nº. 161 (1995), y solicitud de patente europea Nº 657453 A1, publicada el 14 de junio de 1995) y a intermedios nuevos de los mismos.
El documento EP-A-0534396 describe derivados de indan-2-carboxi-alquilo 2-substituidos útiles como inhibidores de la encefalinasa y ACE así como un procedimiento para preparar dichos derivados.
La presente invención proporciona un procedimiento nuevo para preparar un compuesto de fórmula I
2
en el que
G completa un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste en
3
en el que
X_{1} se selecciona del grupo que consiste en S y NH;
X_{2} se selecciona del grupo que consiste en S, O y NH; y
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, fenilo y alcoxi C_{1}-C_{4};
que comprende:
(a) hacer reaccionar un derivado de ftalimido-arilo-aminoácido de fórmula
4
en el que
A se selecciona del grupo que consiste en -OH, -Cl, -Br, anhídrido, anhídrido mixto y éster activado;
Ar es un radical seleccionado del grupo que consiste en
5
en el que
X_{1} se selecciona del grupo que consiste en S y NH;
X_{2} se selecciona del grupo que consiste en S, O y NH; y
R se selecciona del grupo que consiste en fenilo y alcoxi C_{1}-C_{4};
con 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina para dar un derivado 2-ciano-1,2,3,4- tetrahidro-piridina de fórmula
6
en el que Ar es tal como se define anteriormente;
(b) hacer reaccionar el derivado 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina con un ácido de ciclación apropiado para dar una 4-ciano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepina de fórmula
7
en la que G es tal como se define anteriormente;
(c) hidrolizar la 4-ciano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepina.
Además, la presente invención proporciona un compuesto nuevo de fórmula:
8
en el que
Ar es un radical seleccionado del grupo que consiste en
9
en el que
X_{1} se selecciona del grupo que consiste en S y NH;
X_{2} se selecciona del grupo que consiste en S, O y NH; y
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, fenilo y alcoxi C_{1}-C_{4}.
Además, la presente invención proporciona un compuesto nuevo de fórmula:
10
en el que
G completa un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste en
11
en el que
X_{1} se selecciona del grupo que consiste en S y NH;
X_{2} se selecciona del grupo que consiste en S, O y NH; y
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, fenilo y alcoxi C_{1}-C_{4}.
Tal como se usa en esta solicitud:
a) la designación "
\lefttriangleblack
" se refiere a un enlace que sobresale hacia delante del plano de la página;
b) la designación "
\lefttriangleline
" se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página;
c) la designación "
\pulse
" se refiere a un enlace para el que no se designa la estereoquímica;
d) la expresión "alcoxi C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alcoxi de cadena sencilla o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, etc.;
e) el término "fenilo" se refiere a un radial de fórmula
12
f) la designación
13
se refiere a un grupo tienilo o pirrolilo y se entiende que el radical puede unirse tanto a la posición 2 como a la posición 3;
g) la designación
14
se refiere a un grupo indolilo, benzotienilo o benzofurilo y se entiende que el radical puede unirse tanto a la posición 2 como a la posición 3;
h) la designación
15
se refiere a un grupo naftilo y se entiende que el radical puede unirse a la posición 1 o a la posición 2;
i) se entiende que cuando G completa un anillo aromático
16
el compuesto de fórmula I es de la fórmula
17
j) se entiende que cuando G completa un anillo aromático
18
el compuesto de fórmula I es de la fórmula
19
k) se entiende que cuando G completa un anillo aromático
20
el compuesto de fórmula I es de la fórmula
21
l) se entiende que cuando G completa un anillo aromático
22
el compuesto de fórmula I es de la fórmula
23
m) se entiende que cuando G completa un anillo aromático
24
el compuesto de fórmula I es de la fórmula
25
n) se entiende que cuando G completa un anillo aromático
26
el compuesto de fórmula I es de la fórmula
27
o) se entiende que cuando G completa un anillo aromático
28
el compuesto de fórmula I es de la fórmula
29
p) la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere tanto a sales de adición de ácido como a sales de adición de base.
La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se quiere aplicar a cualquier sal de adición de ácido orgánica o inorgánica no tóxica de los inhibidores de la enzima que convierte la encefalinasa y la angiotensina, incluyendo el ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico o el ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido [2,1-a] [2] benzacepin-4-carboxílico o cualquier intermedio de los mismos. Ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y sales metálicas de ácido tales como monohidrógeno-ortofosfato de sodio e hidrógeno-sulfato de potasio. Ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y tri-carboxílicos. Ilustrativos de tales ácidos son, por ejemplo, los ácidos acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succícino, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maléico, hidroximaléico, benzoico, hidroxi-benzoico, fenilacético, cinnámico, salicílico, 2-fenoxi-benzoico y sulfónico tales como el ácido p-toluensulfónico, ácido metano-sulfónico y ácido 2-hidroxietano-sulfónico. Tales sales pueden existir tanto en una forma hidratada como en una sustancialmente anhidra.
La expresión "sales de adición básica farmacéuticamente aceptables" se quiere aplicar a cualquier sal de adición básica orgánica o inorgánica no tóxica de los inhibidores de la enzima que convierte la encefalinasa y la angiotensina, incluyendo el ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico o el ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico o cualquier intermedio de los mismos. Bases ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos metálicos alcalinos o metálicos alcalinotérreos tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoníaco, y aminas orgánicas alifáticas, cíclicas, o aromáticas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, isopropildietilamina, piridina y picolina.
Como se aprecia por un experto en la técnica ordinaria, la metodología descrita en el presente documento puede usarse para preparar todos los isómeros en la posición 4 y en la posición 7 de intermedios inmediatos, incluyendo el ácido 7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido [2,1-a] [2] benzacepin-4-carboxílico y así los isómeros de los inhibidores de la enzima que convierte la encefalinasa y la angiotensina producida de los mismos. La estereoquímica en la posición 7 de los intermedios se determina por la estereoquímica de la ftalimido-arilo-aminoácido-amida o el derivado de ftalimido-arilo-aminoácido activado seleccionado. Los estereoisómeros específicos en la posición 4 pueden resolverse y recuperarse por técnicas conocidas en la técnica, tales como la cromatografía sobre gel de sílice o sobre una fase estacionaria quiral, o por recristalización fraccionaria de los ácidos carboxílicos en la posición 4 o derivados de los mismos tal como se describe en el presente documento; en la solicitud de patente europea Nº 0 481522 A1, publicada el 22 de abril de 1992; Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel y S. H. Wilen, Wiley (1994); y en Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collet y S. H. Wilen, Wiley (1981).
Se muestra un procedimiento sintético general en el esquema A. En el esquema A, todos los sustituyentes, a no ser que se indique de otra manera, son como se define anteriormente. Los materiales de partida, reactivos, técnicas y procedimientos usados en el esquema A son bien conocidos y apreciados por cualquier experto en la técnica ordinaria.
\newpage
Esquema A
30
En el esquema A, etapa a, se pone en contacto un derivado de ftalimido-arilo-aminoácido apropiado de estructura (1) con 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina para dar un derivado 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina de estructura (6).
Un derivado de ftalimido-arilo-aminoácido apropiado está fácilmente disponible o se deriva fácilmente de aminoácidos aromáticos que son bien conocidos en la técnica.
Ejemplos de aminoácidos aromáticos que son útiles en este procedimiento presente incluyen: fenilalanina, triptófano, tirosina y sus derivados de éter, tien-2-ilalanina, 3-tienilalanina, fur-2-ilalanina, fur-3-ilalanina, benzotien-2-ilalanina, indol-2-ilalanina, etc., The Peptides, vol. 5, E. Gross y J. Meienhoffer ed. (Academic Press, 1983). Además, pueden obtenerse aminoácidos aromáticos por métodos conocidos en la técnica o conocidos análogamente en la técnica, tales como en D. A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 112, 4011-4030 (1990); S. Ikegami et al., Tetrahedron 44, 5333-5342 (1988); W. Oppolzer et al., Tet. Lets. 30, 6009-6010 (1989); Synthesis of Optically Active \alpha-Amino-Acids, R. M. Williams (Pergamon Press, Oxford 1989); M. J. O'Donnell ed.: \alpha-Amino-Acid Synthesis, Tetrahedron Symposia en imprenta, Nº. 33, Tetrahedron 44, Nº. 17 (1988); U. Schöllkopf, Pure Appl. Chem. 55, 1799 (1983); U. Hengartner et al., J. Org. Chem., 44, 3748-3752 (1979); M. J. O'Donnell et al., Tet. Lets., 2641-2644 (1978); M. J. O'Donnell et al., Tet. Lets. 23, 4255-4258 (1982); M. J. O'Donnell et al., J. Am. Chem. Soc. 110, 8520-8525 (1988).
Un derivado de ftalimido-arilo-aminoácido apropiado es uno en que la estereoquímica es como se desea en el producto final, Ar es como se requiere para dar G como se desea en el producto final, y el grupo A es un grupo de activación que puede desplazarse por 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina en una reacción de amidación. Una reacción de amidación puede proceder por un ácido, A es -OH; o un haluro de ácido, tal como un cloruro de ácido, A es -Cl; o bromuro de ácido, A es -Br; o un intermedio activado; tal como un anhídrido; o un anhídrido mixto de ácido fosfórico sustituido, tal como ácido dialquilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido halofosfórico; de ácido carboxílico alifático, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y similares; de ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico y similares; de un éster activado, tal como fenol-éster, p-nitrofenol-éster, 2,4-dinitrofenol-éster, pentafluorofenol-éster, pentaclorofenol-éster, N-hidroxisuccinimida-éster, N-hidroxiftalimida-éster, 1-hidroxi-1H-benzotriazol-éster y similares; amida activada, tal como imidazol, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; o un intermedio formado en presencia de agentes de acoplamiento, tales como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Pueden prepararse y usarse sin aislamiento haluros de ácido e intermedios activados. Alternativamente, pueden prepararse y aislarse haluros de ácido e intermedios activados, pero no purificarse antes del uso. Son bien conocidos y apreciados en la técnica el uso y la formación de haluros de ácidos e intermedios activados.
Por ejemplo, se pone en contacto un derivado de ftalimido-arilo-aminoácido apropiado de estructura (1) en el que A es -Cl con un exceso molar de 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina que puede generarse in situ haciendo reaccionar 2,6-diciano-piperidina con una base adecuada tal como t-butóxido de potasio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. La reacción de formación de amida se lleva a cabo usando una base adecuada, tal como N-metilmorfolina. La reacción se lleva a cabo a temperaturas de -50ºC a 40ºC y generalmente requiere de 1 hora a 5 horas. El producto puede aislarse y purificarse por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como la filtración, la evaporación, la extracción, la cromatografía y la recristalización.
En el esquema A, etapa b, se pone en contacto un derivado 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina apropiado de estructura (6) con un ácido de ciclación apropiado para dar una 4-ciano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepina de estructura (7).
Un ácido de ciclación apropiado es el que permite la formación del producto sin conducir a la degradación significativa del material de partida o del producto. Ejemplos de ácidos de ciclación apropiados incluyen el ácido sulfúrico, el ácido trifluorometanosulfónico, mezclas de ácido sulfúrico/anhídrido trifluoroacético y mezclas de ácido trifluorometanosulfónico/anhídrido trifluoroacético.
Por ejemplo, se pone en contacto un derivado 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina apropiado de estructura (6) con un ácido de ciclación apropiado. La reacción se lleva a cabo limpiamente en el ácido de ciclación apropiado seleccionado o en un disolvente aprótico adecuado, tal como diclorometano. La reacción se lleva a cabo a temperaturas de 10ºC-40ºC y generalmente requiere de 1 a 18 horas. Se prefiere que el producto de esta etapa, obtenido en la solución, se use sin aislamiento, sin embargo, el producto puede aislarse y purificarse por técnicas bien conocidas en la técnica, tal como la extracción, la evaporación, la cromatografía y la recristalización.
En el esquema A, etapa c, se hidroliza una 4-ciano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepina apropiada de estructura (7) para dar un compuesto de fórmula I.
Por ejemplo, una 4-ciano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepina apropiada de estructura (7) se pone en contacto con agua. La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido adecuado. Un catalizador ácido adecuado es el que permite la hidrólisis de un grupo ciano, bajo las condiciones de la reacción, a un ácido carboxílico sin eliminar el grupo ftalimida o hidrolizar el enlace de amida cíclico. Los catalizadores ácidos adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen, el ácido sulfúrico, el ácido trifluorometanosulfónico, mezclas de ácido trifluorometanosulfónico/ácido trifluoroacético y mezclas de ácido sulfúrico/anhídrido trifluoroacético. Cuando el producto de la etapa anterior se usa sin aislamiento, el ácido de ciclación apropiado seleccionado puede usarse como el catalizador ácido adecuado para la hidrólisis. La reacción se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC. Generalmente la reacción requiere de 10 minutos a 2 horas. El producto puede aislarse y purificarse por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como la extracción, la evaporación, la cromatografía y la recristalización.
Los ejemplos siguientes presentan síntesis típicas tal como se describe en el esquema A. Se entiende que estos ejemplos y las preparaciones son sólo ilustrativos y no se quiere limitar el alcance de la invención en ningún modo. Tal como se usa en los siguientes ejemplos y preparaciones, los siguientes términos tienen los significados indicados: "mg" se refiere a miligramos, "g" se refiere a gramos, "kg" se refiere a kilogramos, "mmol" se refiere a milimoles, "mol" se refiere a mol, "\muL" se refiere a microlitros, "mL" se refiere a mililitros, "L" se refiere a litros, "ºC" se refiere a grados Celsius, "pf" se refiere a punto de fusión, "dec" se refiere a descomposición, "[\alpha]_{D}^{20}" se refiere a la rotación específica de la línea D de sodio a 20ºC obtenida en una celda de 1 decímetro; "c" se refiere a la concentración en g/100 mL, "M" se refiere a molar, "L" se refiere a litro, "2-PrOH" se refiere a isopropanol, "MeOH" se refiere a metanol, "R_{f}" se refiere al factor de retención, "TLC" se refiere a la cromatografía en capa fina, "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada.
Preparación 1
Síntesis de N-ftaloil-(S)-fenilalanina, cloruro de ácido
Combínese anhídrido ftálico (1,82 kg, 12,3 mol), (S)-fenilalanina (1,84 kg, 11,1 mol) y dimetilformamida anhidra (2,26 L). Agítese a 115-120ºC durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Viértase en agua rápidamente agitada (32,6 L) y enfríese durante una noche a 0ºC. Fíltrese, lávese con agua fría (2 X 2L) y séquese al aire. Disuélvase en una mezcla de 9A etanol (8,05 L) y agua (8,05 L) y caliéntese a temperatura de reflujo. Fíltrese gravitacionalmente, enfríese a temperatura ambiente y refrigérese durante una noche a aproximadamente 0ºC. Fíltrese el producto cristalizado, lávese con 9A etanol/agua fría 50:50 (2 X 2L) y séquese al aire hasta proporcionar 2,96 kg (90,3%) de N-ftaloil-(S)-fenilalanina; pf 177-179ºC.
Combínese N-ftaloil-(S)-fenilalanina (50,2 g, 0,17 mol), cloruro de metileno (660 mL) y dimetilformamida (0,5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Añádase cloruro de oxalilo (17,7 mL, 0,2 mol) durante aproximadamente 5 minutos. Agítese a temperatura ambiente durante 3 horas y evapórese el disolvente in vacuo para dar el compuesto del título.
Ejemplo 1 Síntesis de N-[2 (S)-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil]-2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina
31
Genérese 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina in situ, combínese 2,6-diciano-piperidina (1,0 g, 7,4 mmol) tetrahidrofurano (20 mL). Enfríese a aproximadamente -23ºC usando un baño de hielo seco/tetracloruro de carbono. Despacio, añádase t-butóxido de potasio (0,913 g, 95%, 8,14 mmol). Se requiere adición lenta del t-butóxido de potasio para reducir al mínimo la formación de subproductos. Después de que se complete la adición de t-butóxido de potasio, la mezcla de reacción se agita durante 20-30 minutos para dar una solución de 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina. Caliéntese la solución hasta la temperatura ambiente. Añádase N-ftaloil-(S)-fenilalanina, cloruro de ácido (2,55 g, 8,14 mmol) y N-metilmorfolina (0,8 mL, 7,4 mmol). Después de 2 horas, divídase la mezcla de reacción entre cloroformo y una solución de bicarbonato de sodio 1M acuoso. Sepárese la capa orgánica, séquese sobre MgSO_{4}, fíltrese y evapórese in vacuo para dar un residuo. Póngase el residuo para cromatografía en gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo/hexano al 25% para dar el compuesto del título.
Ejemplo 2 Síntesis de 4-ciano-(S)-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a] [2]benzacepina
32
Combínese N-[2(S)-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil]-2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina (100 mg, 0,26 mmol), ácido sulfúrico (3 mL, 99,999%) y anhídrido trifluoroacético (0,03 mL). Después de 24 horas, se obtiene el compuesto del título como una solución.
Ejemplo 3 Ácido (S)-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepi- na-(S)-4-carboxílico
Combínese una solución de 4-ciano-(S)-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepina tal como se obtiene en el ejemplo 2 y agua (30 mL). Después de 3 horas, extráigase la mezcla de reacción con cloroformo. Sepárese la capa orgánica, séquese sobre Na_{2}SO_{4}, fíltrese y evapórese in vacuo para dar un residuo (mezcla de 10:1 de isómeros S:R en el ácido carboxílico en la posición 4 tal como se determina por el análisis de RMN). Póngase el residuo para cromatografía en gel de sílice eluyéndose secuencialmente con acetato de etilo y luego acetato de etilo/ácido acético en proporción 99/1 para dar el compuesto del título. [\alpha]_{D}^{20}= -60,74ºC (c=0,915, MeOH).
Preparación 2
Preparación de ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]]-7-[(1-oxo-2 (S)-acetiltio-3-fenilpropil) amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo- pirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico Síntesis de ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzace- pin-4-carboxílico
Combínese el ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico (1,63 kg, 4,03 mol), trietilamina (429 g, 4,24 mol) y metanol (5,59 kg). Añádase monohidrato de hidrazina (241 g, 4,82 mol). Caliéntese a reflujo. Después de 3 horas, enfríese a 60ºC y viértase la mezcla de reacción en una mezcla de agua (7,326 kg) y solución de ácido clorhídrico acuosa al 37% (821 g). Evapórese in vacuo a 50ºC hasta que la mezcla de reacción se reduzca a aproximadamente 7,8 kg. Dilúyase la mezcla de reacción con agua (8,078 kg) y ajústese el pH a aproximadamente 2,82 usando solución de ácido clorhídrico acuosa al 37%. Caliéntese a 50ºC. Después de 1 hora, fíltrese para eliminar los sólidos y aclárese con agua (pH ajustado a 2,5 con ácido clorhídrico, 1,502 kg). Combínese el filtrado y el aclarado. Ajústese el pH a 7,22 usando trietilamina. Evapórese in vacuo a 60ºC hasta que la mezcla de reacción se reduzca a aproximadamente 4,65 kg hasta obtener un lodo. Dilúyase el lodo con isopropanol (3,53 kg) y agítese durante 30 minutos. Enfríese a 5ºC hasta obtener un sólido. Recójase el sólido por filtración, aclárese con isopropanol y séquese hasta dar el compuesto del título (933 g, 84,4%).
Síntesis de ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R *),12b\beta]]-7-[(1-oxo-2 (R)-bromo-3-fenilpropil) amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico
Mézclese ácido 3-fenil-2 (R)-bromopropiónico (967 g, 4,22 mol), tetrahidrofurano (7,74 kg) y N-hidroxisuccinimida (607 g, 5,27 mol) y enfríese hasta 5ºC. Añádase, mediante adición lenta durante 2,5 horas, una solución de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (828 g, 4,01 mol) en tetrahidrofurano (1,936 kg), manteniendo la temperatura entre -3 y 3ºC. Agítese durante 19 horas, elimínese la 2,3-diciclohexilurea mediante filtración al vacío y lávese la torta de filtro con tetrahidrofurano (1,927 kg). Colóquese el filtrado y lávese en un matraz de base redonda con filtro en la base de 
\hbox{50 L,}
añádase ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico (869 g, 3,17 mol) y agítese a 22ºC durante 5,5 horas. Añádase trietilamina (77 g, 0,76 mol) y agítese durante 17 horas adicionales a 22ºC. Dilúyase con acetato de etilo (10,427 kg), lávese con agua (9,94 kg) con ácido clorhídrico al 37% (214,2 g) y cloruro de sodio (418 g), luego con 12,328 kg de agua con cloruro de sodio (418 g). Séquese (MgSO_{4}), fíltrese y lávese la torta de filtro con acetato de etilo (2,193 kg). Evapórese el disolvente in vacuo, añádase isopropanol (4,210 kg), agítese a 12 -16ºC durante 17 horas, enfríese y aíslese el producto mediante filtración al vacío. Lávese con isopropanol (621 g) y séquese para dar el compuesto del título (940 g, 61%). Síntesis del ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R *),12b\beta]]-7-[(1-oxo-2 (S)-acetiltio-3-fenilpropil) amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo- pirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico
Mézclese ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(R)-bromo-3-fenilpropil) amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico (1,052 kg, 2,17 mol), acetona (13,256 kg) y ácido tioacético 
\hbox{(207,1 g,}
2,72 mol). Enfríese a -2ºC y añádase, durante aproximadamente 10 minutos, una solución de hidróxido de potasio (279,5 g) en agua (270 g). Agítese a -4ºC durante 23 horas, añádase 1,054 kg de agua que contenga ácido clorhídrico al 37% (210 g) y evapórese el disolvente in vacuo. Disuélvase el residuo sólido en tolueno (11,517 kg) a 43ºC, transfiérase a un matraz de base redonda con filtro en la base de 22 L y lávese con agua (4,067 kg). Lávese a 41ºC con 4,099 kg de agua que contenga cloruro de sodio (213 g). Evapórese el disolvente in vacuo, disuélvase el residuo sólido en tolueno (10,239 kg), fíltrese y enfríese. Después de enfriarse a -2ºC, recójase el sólido mediante filtración al vacío, lávese con tolueno (1,103 kg) y séquese al vacío hasta 80ºC para dar el compuesto del título (859 g, 82,5%). Preparación de ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R *),12b\beta]]-7-[(1-oxo-2 (S)-tio-3-fenilpropil) amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico
Disuélvase ácido [4S-[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]]-7-[(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahi-
dro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepin-4-carboxílico (57 mg, 0,12 mmol) en metanol desoxigenado (3 mL) que contenga hidróxido de litio (0,25 mL, 1M en agua, 0,25 mmol). Agítese durante 30 minutos bajo atmósfera de argón a temperatura ambiental. Redúzcase el volumen hasta 1,5 mL in vacuo, luego añádase, mediante adición por goteo, a una solución en agitación rápida 2M de ácido clorhídrico (2 mL). Recójase el precipitado resultante, lávese con agua y séquese en un desecador al vacío durante 1 hora. Séquese a 35ºC durante una noche para dar el compuesto del título como un polvo blanco electrostático.

Claims (8)

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula
33
en el que
G completa un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste en
34
en el que
X_{1} se selecciona del grupo que consiste en S y NH;
X_{2} se selecciona del grupo que consiste en S, O y NH; y
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, fenilo y alcoxi C_{1}-C_{4};
que comprende:
(a) hacer reaccionar un derivado de ftalimido-arilo-aminoácido de fórmula
35
en el que
A se selecciona del grupo que consiste en -OH, -Cl, -Br, anhídrido, anhídrido mixto y éster activado;
Ar es un radical seleccionado del grupo que consiste en
36
en el que
X_{1} se selecciona del grupo que consiste en S y NH;
X_{2} se selecciona del grupo que consiste en S, O y NH; y
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, fenilo y alcoxi C_{1}-C_{4};
con 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina para dar un derivado 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina de fórmula
37
en el que Ar es tal como se define anteriormente;
(b) hacer reaccionar el derivado 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina con un ácido de ciclación apropiado para dar una 4-ciano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepina de fórmula
38
en la que G es tal como se define anteriormente;
(c) hidrolizar la 4-ciano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepina.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindación 1, en el que el ácido de ciclación apropiado es una mezcla de ácido trifluorometanosulfónico/anhídrido trifluoroacético.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindación 1, en el que el ácido de ciclación apropiado es una mezcla de ácido sulfúrico/anhídrido trifluoroacético.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindación 1, en el que la 2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina se genera in situ a partir de 2,6-diciano-piperidina.
5. Un compuesto nuevo de fórmula:
39
en el que
Ar es un radical seleccionado del grupo que consiste en
40
en el que
X_{1} se selecciona del grupo que consiste en S y NH;
X_{2} se selecciona del grupo que consiste en S, O y NH; y
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, fenilo y alcoxi C_{1}-C_{4}.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindación 5, en el que el compuesto es N-[2(S)-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil]-2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-piridina.
7. Un compuesto de fórmula:
41
en el que
G completa un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste en
42
en el que
X_{1} se selecciona del grupo que consiste en S y NH;
X_{2} se selecciona del grupo que consiste en S, O y NH; y
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, fenilo y alcoxi C_{1}-C_{4}.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto es 4-ciano-(S)-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzacepina.
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