HU223842B1 - Tiazolo[3,2-a]azepin-származékok és eljárás előállításukra - Google Patents

Abstract

A találmány olyan új szubsztituált tiazolo[3,2-a]azepin-származékokra,valamint ezek előállítására vonatkozik, amelyek felhasználhatók aneutrális endopeptidáz és az angiotenzin I konvertálóenzim elleniinhibitorokként hasznosítható tiazolo[3,2-a]azepin-származékokelőállítására. A találmány szerinti vegyületek (A) általánosképletében R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy1–7 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R4 és R5 hattagú telítettgyűrűt képez azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, azzal amegkötéssel, hogy amennyiben R4 vagy R5 jelentése hidrogénatom, akkora másik jelentése hidrogénatomtól eltérő; és R8 jelentése hidrogénatomvagy 1–7 szénatomos alkilcsoport. ŕ

Description

A találmány olyan új szubsztituált tiazolo[3,2-a]azepinszármazékokra, valamint ezek előállítására vonatkozik, amelyek felhasználhatók a neutrális endopeptidáz és az angiotenzin I konvertálóenzim elleni inhibitorokként hasznosítható tiazolo[3,2-a]azepin-származékok előállítására. Ezek a tiazolo[3,2-a]azepin-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, piridinkarbonil-csoport vagy adott esetben morfolino-, tiomorfolino- vagy S,S-dioxo-tiomorfolino-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkanoilcsoport,

R² jelentése 1-7 szénatomos, az 1-helyzetben elágazó láncú alkilcsoport,

R⁴ és R⁵ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R⁴ és R⁵ hattagú telített gyűrűt képez azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R⁴ vagy R⁵ jelentése hidrogénatom, akkor a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő; és

R® jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport.

Felismertük, hogy az (A) általános képletű tiazolo[3,2-a]azepin-származékok kiválóan alkalmasak a fenti (I) általános képletű vegyületek előállítására a későbbiekben ismertetésre kerülő módon. Az (A) általános képletben

R⁴ és R⁵ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R⁴ és R⁵ hattagú telített gyűrűt képez azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom, akkor a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő; és

R® jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport.

R⁴ és R⁵ jelentésében tehát az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-7, előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: metil-, etil-, npropil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, tercbutil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 1metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, n-hexil-, izohexil-, 1 -metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metilpentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetíl-butil-, 2,2dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetilpropil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-1-metil-propil- és 1-etil-2-metil-propil-csoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- és szek-butil-csoportot. R² jelentésében ugyanezen, de elágazó láncú csoportokat említhetjük előnyös csoportként.

A találmány szerinti (A) általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő.

1. előállítási eljárás - az (A) általános képletű vegyületek közül az R⁸ helyén hidrogénatomot hordozó vegyületek védett, (27) általános képletű származékai előállítása

Az előállítási eljárást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban

R⁴ és R⁵ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R⁴ és R⁵ hattagú telített gyűrűt képez azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom, akkor a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő;

R^1a jelentése acilcsoport;

R^8a jelentése karboxi-védőcsoport;

R¹² jelentése az endociklusos nitrogénatommal együtt aldehidekvivalenst képző csoport;

Z jelentése acilcsoport vagy karbamátcsoport.

1. lépés

Ebben a lépésben valamely (18) általános képletű pipekolinsav-származékot acilezünk egy (19) általános képletű N-acil-pipekolinsav-származékká. A (19) általános képletű vegyületek hagyományos módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy valamely megfelelő (18) általános képletű vegyületet egy savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel reagáltatunk szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, vagy pedig valamely (18) általános képletű vegyületet egy savhalogeniddel, például acetil-kloriddal vagy benzoil-kloriddal reagáltatunk egy bázis, például piridin vagy dimetil-amino-piridin jelenlétében 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, vagy pedig az úgynevezett Schotten-Baumannreakciót hajtjuk végre, amely abban áll, hogy valamely (18) általános képletű vegyületet egy savhalogeniddel reagáltatunk egy bázis, például nátrium-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében.

2. lépés

Ebben a lépésben valamely (19) általános képletű N-acil-pipekolinsav-származékot - amelyet az 1. lépésben kaptunk - észterezünk, egy (20) általános képletű észterszármazékot kapva. Az észtercsoport előnyösen olyan csoport, amely eltávolítható olyan körülmények között, mely körülmények között a szokásos alkilészterek nem hidrolizálhatók. így például ilyen észtercsoportokra megemlíthetjük a terc-butil-csoportot, a például metoxicsoporttal adott esetben szubsztituált benzilcsoportot vagy egy alkil-szilil-etil-csoportot. Ha egy terc-butil-észtert kívánunk előállítani, akkor ez előállítható úgy, hogy valamely (19) általános képletű vegyületet izobutilénnel reagáltatunk egy szerves oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban egy savas katalizátor, például kénsav vagy ptoluolszulfonsav jelenlétében, vagy pedig valamely (19) általános képletű vegyületet terc-butanollal reagáltatunk egy kondenzálószer, például N,N’-diciklohexilkarbodiimid (DCC) vagy 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid-hidroklorid (DEC) jelenlétében. Ha például egy benzil-észtert, metoxi-benzil-észtert vagy egy alkil-szilil-etil-észtert kívánunk előállítani, akkor egy megfelelő (20) általános képletű vegyületet úgy kapunk, hogy az észterezést például egy benzilhalogeniddel, metoxi-benzil-halogeniddel vagy egy alkil-szilil-etil-halogeniddel végezzük egy bázis, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy egy alkil-amin jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, például

HU 223 842 Β1 tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy diklórmetánban.

3. lépés

Ebben a lépésben egy, a 2. lépésben ismertetett módon előállított (20) általános képletű pipekolinsavszármazékot elektrolitikus oxidációnak vetünk alá egy (21) általános képletű hemiacetál előállítása céljából. Az elektrolitikus oxidációt különböző körülmények között hajthatjuk végre. A (21) általános képletű hemiacetálokat tehát előállíthatjuk például úgy, hogy egy megfelelő (20) általános képletű vegyületet elektrolitikus oxidációnak vetünk alá, elektródként platinát, szenet, rozsdamentes acélt vagy ólom-oxidot használva, illetve egy olyan elektrolitot hasznosítva, amely fokozza az elektromos vezetőképességet vizes rendszerben vagy szerves oldószeres rendszerben, azaz például tetraalkilammónium-perklorátokat, például tetraetil-ammóniumperklorátot vagy tetrametil-ammónium-perklorátot; alkálifémsókat, például nátrium-perklorátot vagy lítiumperklorátot; tetraalkil-ammónium-szulfátokat, például tetraetil-ammónium-p-toluolszulfonátot; tetraalkilammónium-tetrafluor-borátokat; vagy tetraalkilammónium-hexafluor-foszfátokat hasznosítva olyan oldószerrendszerekben, mint például a vízből és acetonitrilből, vízből és egy alkoholból vagy vízből és ecetsavból álló rendszerek. Egy mól kiindulási (20) általános képletű vegyületre vonatkoztatva az átvezetett áram mennyisége rendszerint 2 F vagy ennél több. Közelebbről akkor kapjuk a legjobb eredményeket, ha elektródként platinát vagy szenet, illetve járulékos elektrolitként tetraetil-ammónium-perklorátot, tetraetil-ammóniumtetrafluor-borátot vagy tetrametil-ammónium-hexafluorfoszfátot hasznosítunk.

4. lépés

Ebben a lépésben egy, a 3. lépésben ismertetett módon előállított (21) általános képletű hemiacetált egy (23) általános képletű cisztein-észterrel reagáltatunk, egy (24) általános képletű tiazolidinszármazékot kapva. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy a 3. lépés befejeződése után, a (21) általános képletű hemiacetál elkülönítése nélkül a reakcióelegyhez hozzáadjuk a megfelelő (23) általános képletű cisztein-észtert a reakció végrehajtása céljából. Ha optikailag aktív L- vagy D-ciszteint használunk ebben a lépésben ciszteinként, akkor a kapott (24) általános képletű vegyület tiazolidingyűrűjének 4-helyzetében elhelyezkedő karboxilcsoport abszolút konfigurációja R- vagy S-konfigurációjú lesz.

5. lépés

Ebben a lépésben a 4. lépésben ismertetett módon előállított (24) általános képletű tiazolidinszármazékokban az R⁹ helyén lévő karboxilcsoport védőcsoportját szelektív módon eltávolítjuk, egy megfelelő (25) általános képletű karbonsavszármazékot kapva. A (25) általános képletű karbonsavszármazékok előállítása során tehát úgy járunk el, hogy - ha például a (24) általános képletű vegyület egy terc-butil-észter - egy, a tercbutil-csoport eltávolítására alkalmas reagenssel, például trifluor-ecetsawal, hidrogén-kloriddal vagy jódtrimetil-szilánnal végzünk kezelést, vagy - ha a (24) általános képletű vegyület például egy benzil-észter, metoxi-benzil-észter vagy alkil-szilil-etil-észter - a megfelelő észter típusú védőcsoportok eltávolítására szokásosan alkalmazott módszereket alkalmazzuk, például katalitikus hidrogénezést végzünk vagy reagensként hidrogén-kloridot, 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4benzokinont (DDQ) vagy egy tetraalkil-ammóniumfluoridot használunk.

6. lépés

Ebben a lépésben az 5. lépésben kapott (25) általános képletű tiazolidin-karbonsav-származékokat ciklizálásnak vetjük alá kondenzálás útján, egy megfelelő (26) általános képletű tiazolo-azepin-származék előállítása céljából. A ciklizálást szokásos kondenzálószerek használatával hajthatjuk végre, (gy például a (26) általános képletű vegyületek előállítása céljából egy megfelelő (25) általános képletű vegyületet 1-(etoxikarbonil)-2-etoxi-1,2-dihidrokinolinnal (EEDQ), DCCvel vagy DEC-vel reagáltatunk oldószerben, például etanolban, tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban.

7. lépés

Ebben a lépésben egy, a 6. lépésben ismertetett módon előállított (26) általános képletű tiazolo-azepinszármazék N-acetil-csoportját hasítjuk le a megfelelő (27) általános képletű aminosavszármazék előállítása céljából. Bár egy N-acetil-csoport eltávolítására számos különböző módszer ismert, a jelen esetben célszerűen egy (27) általános képletű aminosavszármazék előállítása céljából egy híg ásványi sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav alkoholos oldatában végzünk melegítést, vagy pedig például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid alkoholos oldatával végzünk kezelést, vagy pedig például foszfor-pentakloriddal vagy oxalil-kloriddal piridinben végzünk reagáltatást, majd ezt követően egy alkohollal kezelést.

Egy így előállított (27) általános képletű vegyületből az R^8a karboxi-védőcsoport ismert módon eltávolítható, és az így kapott, R⁸ helyén hidrogénatomot hordozó vegyület kívánt esetben R⁸ helyén 1-7 szénatomos alkilcsoportot hordozó vegyületté észterezhető.

A (27) általános képletű vegyületek a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (32) általános képletű vegyületekké alakíthatók. A 2. reakcióvázlatban R^1a jelentése acilcsoport, míg R², R⁴ és R⁵ jelentése a korábban megadott.

1. lépés

Ebben a lépésben egy, az 1. reakcióvázlat 7. lépésében ismertetett módon előállított (27) általános képletű aminosavszármazékot valamely (29) általános képletű karbonsavszármazékkal vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával, például egy megfelelő savhalogeniddel reagáltatunk egy (30) általános képletű amidszármazék előállítása céljából. Ezt a kondenzálási reakciót hagyományos módon hajthatjuk végre, például eljárhatunk úgy, hogy valamely (27) általános képletű aminosavszármazékot és valamely (29) általános képletű karbonsavszármazékot egy szokásos kondenzálószer, például EEDQ, DCC, DEC vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében reagáltatunk. A reagáltatáshoz bármely közömbös szerves oldószert

HU 223 842 Β1 hasznosíthatjuk, példaképpen megemlíthetjük a metilén-kloridot és a tetrahidrofuránt. Ha a reagáltatást egy savhalogenid, például valamely (29) általános képletű karbonsavszármazéknak megfelelő savklorid útján hajtjuk végre, akkor a megfelelő (30) általános képletű amidszármazékot úgy kapjuk, hogy a (29) általános képletű karbonsavszármazékot egy szokásos klórozószerrel, például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk egy alkalmas közömbös oldószerben a megfelelő savklorid előállítása céljából, majd az utóbbit egy megfelelő (27) általános képletű aminosavszármazékkal reagáltatjuk.

2. lépés

Ebben a lépésben egy, az 1. lépésben ismertetett módon előállított (30) általános képletű a-(acil-tio)karbonsav-amid-származékot hidrolizálunk egy (31) általános képletű a-merkapto-karbonsav-amid-származék előállítása céljából. A hidrolizálást hagyományos hidrolízises módszerekkel hajthatjuk végre, például egy bázis, így például nátrium-hidroxid vagy lítium-hidroxid híg vizes oldatában, vagy pedig egy ásványi sav híg vizes oldatában.

3. lépés

Ebben a lépésben egy, a 2. lépésben ismertetett módon előállított (31) általános képletű a-merkaptokarbonsav-amid-származékot acilezünk egy megfelelő (32) általános képletű a-(acil-tio)-karbonsav-amidszármazék előállítása céljából. A reagáltatást szokásos módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy egy megfelelő (31) általános képletű a-merkaptokarbonsav-amid-származékot egy acilezőszerrel, például egy savanhidriddel, így például ecetsavanhidriddel és egy savhalogeniddel reagáltatunk nemvizes oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban, egy katalizátor, például kobaltklorid jelenlétében, vagy pedig a reagáltatást egy bázis, például kálium-hidrogén-karbonát, nátriumhidrogén-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében vizes oldószerben hajtjuk végre.

Közelebbről jobb eredményeket kapunk akkor, ha acilezőszerként egy karbonsav karbodiimidazollal való reagáltatása útján kapott reakcióképes észtert használunk.

A (27) általános képletű találmány szerinti vegyületek hasznosítására egy további eljárást mutatunk be a

3. reakcióvázlatban. Ebben a reakcióvázlatban

R², R⁴, R⁵, R^1a és R^8a jelentése a korábban megadott; és

X jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, metánszulfonil-oxi-csoport vagy p-toluolszulfonil-oxicsoport.

1. lépés

Ebben a lépésben egy, az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon előállított (27) általános képletű aminosavszármazékot valamely (33) általános képletű karbonsavszármazékkal vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával, például egy savhalogeniddel reagáltatunk egy (34) általános képletű amidszármazék előállítása céljából. Ezt a kondenzálást ugyanúgy hajtjuk végre, mint a 2. reakcióvázlat 1. lépését, azzal a különbséggel, hogy a (29) általános képletű karbonsavszármazék helyett egy megfelelő (33) általános képletű α-hidroxi-karbonsav-származékot használunk.

2. lépés

Ebben a lépésben egy, az 1. lépésben ismertetett módon előállított (34) általános képletű hidroxikarbonsav-amid-származékot halogénezünk egy megfelelő (35) általános képletű a-halogén-karbonsavamid-származék előállítása céljából. A (34) általános képletű vegyületek halogénezésére a hidroxilcsoport térbeli inverziójával egyidejűleg számos módszer ismeretes, így például eljárhatunk a következőképpen: (i) valamely (34) általános képletű vegyületet egy dialkilazo-dikarboxiláttal, trifenil-foszfinnal és cink-bromiddal vagy cink-jodiddal reagáltatunk egy szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban; (ii) valamely (34) általános képletű vegyületet egy szerves foszforvegyülettel, például egy trialkil-foszfinnal, trifenil-foszfinnal vagy trifenil-foszfittal és egy halogénvegyülettel, például egy N-halogén-szukcinimiddel, elemi brómmal vagy elemi jóddal reagáltatunk egy szerves oldószerben, például acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy diklórmetánban, adott esetben egy bázis, például piridin jelenlétében; és (iii) valamely (34) általános képletű vegyületet például tozil-kloriddal vagy trifluor-metánszulfonsavanhidriddel reagáltatunk egy közömbös oldószerben, például diklór-metánban egy bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében, majd egy így képződött szulfonsav-észtert egy halogénezőszerrel, például egy lítium-halogeniddel reagáltatunk. A felsorolt módszerek közül előnyös a trifenil-foszfin és az elemi bróm alkalmazásával a fenti (ii) pontban ismertetett körülmények között végzett reagáltatás.

3. lépés

Ebben a lépésben egy, a 2. lépésben előállított (35) általános képletű a-halogén-karbonsav-származékba egy acíl-tio-csoportot viszünk be, és így egy megfelelő (36) általános képletű a-(acil-tio)-karbonsav-amidszármazékot állítunk elő. A reagáltatást szokásos módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy egy (35) általános képletű a-halogén-karbonsav-amid-származékot egy tiokarbonsavsóval, például kálium-tioacetáttal vagy nátrium-tioacetáttal reagáltatunk egy poláris oldószerben, például acetonitrilben vagy acetonban, vagy pedig egy (35) általános képletű vegyületet egy tiokarbonsavval, például tioecetsavval vagy tiobenzoesavval reagáltatunk egy bázis, például kálium-karbonát vagy cézium-karbonát jelenlétében.

4. lépés

Ebben a lépésben egy, a 3. lépésben ismertetett módon előállított (36) általános képletű a-(acil-tio)karbonsav-amid-származékot hidrolizálunk egy megfelelő (37) általános képletű a-merkapto-karbonsavamid-származékká. A hidrolizálást hagyományos módon hajthatjuk végre, például egy bázis, így például nátrium-hidroxid vagy lítium-hidroxid híg vizes oldatában, vagy pedig egy ásványi sav híg vizes oldatában.

5. lépés

Ebben a lépésben egy, a 4. lépésben ismertetett módon előállított (37) általános képletű a-merkapto4

HU 223 842 Β1 karbonsav-amid-származékot acilezünk egy (38) általános képletű a-(acil-tio)-karbonsav-amid-származék előállítása céljából. A reagáltatást szokásos módon hajthatjuk végre, azaz például úgy járhatunk el, hogy egy (37) általános képletű a-merkapto-karbonsavamid-származékot egy acilezőszerrel, például egy savanhidriddel, így például ecetsavanhidriddel, vagy pedig egy savhalogeniddel reagáltatunk nemvizes oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofúránban vagy diklór-metánban egy katalizátor, például kobalt-klorid jelenlétében, vagy pedig egy bázis, például káliumhidrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében vizes oldószerben hajtjuk végre a reagáltatást.

Közelebbről különösen jó eredményeket kapunk akkor, ha acilezőszerként egy megfelelő karbonsav és karbodiimidazol reagáltatása útján kapott reakcióképes észtert használunk.

A találmány szerinti (27) általános képletű vegyületeknek megfelelő (1 ’) általános képletű vegyületek előállíthatok a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban

R⁴, R⁵ és R^8a jelentése a korábban megadott;

R¹¹ jelentése karboxi-védőcsoport;

R¹² jelentése az endociklusos nitrogénatommal együtt aldehidekvivalenst képző csoport; és

Z jelentése acilcsoport vagy karbamátcsoport.

1. lépés

Ebben a lépésben egy (15) általános képletű optikailag aktív (2S)-pipekolinsav-származékot acilezünk egy megfelelő (16) általános képletű N-acilpipekolinsav-származékká ismert acilezési módszerekkel. így például úgy járunk el, hogy egy (15) általános képletű vegyületet egy savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel reagáltatunk szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken, vagy pedig egy (15) általános képletű vegyületet egy savhalogeniddel, például acetil-kloriddal vagy benzoil-kloriddal reagáltatunk egy bázis, például piridin vagy dimetil-amino-piridin jelenlétében 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, vagy pedig az úgynevezett Schotten-Baumann-reakciót hajtjuk végre, amely abban áll, hogy valamely (15) általános képletű vegyületet egy savanhidriddel vagy savhalogeniddel reagáltatunk egy bázis, például nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében.

2. lépés

Ebben a lépésben egy, az 1. lépésben ismertetett módon előállított (16) általános képletű N-acilpipekolínsav-származékot észterezünk egy (2’) általános képletű észterré. Az észterezőcsoport előnyösen olyan csoport, amely eltávolítható olyan reakciókörülmények között, amelyek között szokásos alkilészterezőcsoportok nem hidrolizálhatók el. Ilyen csoportként megemlíthetjük a terc-butil-csoportot, az adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot vagy az alkil-szilil-etil-csoportokat. Ha egy terc-butilésztert állítunk elő, akkor eljárhatunk úgy, hogy egy megfelelő (16) általános képletű vegyületet izobutilénnel reagáltatunk oldószerként egy étert, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt, vagy pedig egy más szerves oldószert, például diklór-metánt használva egy savas katalizátor, például kénsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, vagy pedig egy (16) általános képletű vegyületet terc-butanollal reagáltatunk egy kondenzálószer, például diciklohexil-azo-dikarboxilát (DCC) vagy

1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid (DEC) jelenlétében. Ha egy benzil-észtert, metoxi-benzil-észtert vagy egy alkil-szilil-etil-észtert kívánunk előállítani, akkor egy (2’) általános képletű vegyűlet előállításához észterezőszerként egy benzil-halogenidet, metoxibenzil-halogenidet vagy egy alkil-szilil-etil-halogenidet használunk egy bázis, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy egy alkil-amin jelenlétében, egy közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy diklór-metánban.

3. lépés

Ebben a lépésben egy, a 2. lépésben ismertetett módon előállított (2’) általános képletű pipekolinsavszármazékot elektrolitikus oxidálásnak vetünk alá egy (3’) általános képletű hemiacetál előállítása céljából.

Az elektrolitikus oxidációt különböző reakciókörülmények között hajthatjuk végre. így például eljárhatunk úgy, hogy egy (2’) általános képletű vegyületet elektrolitikusan oxidálunk elektródként platinát, szenet, rozsdamentes acélt vagy ólom-oxidot használva olyan elektrolit alkalmazása mellett, amely növeli egy vizes rendszer vagy egy szerves oldószeres rendszer elektromos vezetőképességét. E célra használhatunk tetraalkilammónium-perklorátokat, például tetraetil-ammóniumperklorátot vagy tetrametil-ammónium-perklorátot; alkálifémsókat, például nátrium-perklorátot vagy lítiumperklorátot; tetraalkil-ammóníum-szulfonátokat, például tetraetil-ammónium-p-toluolszulfonátot; tetraalkil-ammónium-tetrafluor-borátokat; és tetraalkil-ammóniumhexafluor-foszfátokat, olyan oldószerrendszerekben, mint például a víz és acetonitril, víz és egy alkohol vagy víz és ecetsav elegye. A kiindulási anyagként használt (2') általános képletű vegyületre vonatkoztatva az átbocsátóit áram mennyisége általában 2 F vagy több. Közelebbről, ha elektródként platinát vagy szenet, illetve elektrolitként tetraetil-ammónium-perklorátot, tetraetilammónium-tetrafluor-borátot, tetrametil-ammóniumhexafluor-foszfátot vagy tetraetil-ammónium-p-toluolszulfonátot használunk, akkor különösen jó eredményeket kapunk.

4. lépés

Ebben a lépésben egy, a 3. lépésben ismertetett módon előállított (3’) általános képletű hemiacetált egy (4’) általános képletű L-cisztein-észter-származékkal reagáltatunk egy (5’) általános képletű tiazolidinszármazék előállítása céljából. Ennek során úgy járunk el, hogy a 3. lépés szerinti reagáltatás befejezésekor a reakcióelegyhez a (3’) általános képletű hemiacetál elkülönítése nélkül hozzáadjuk a (4’) általános képletű L-cisztein-észter-származékot.

5. lépés

Ebben a lépésben egy, a 4. lépésben ismertetett módon előállított (5’) általános képletű tiazolidinszármazék karboxi-védőcsoportját, azaz az R¹¹ helyettesí5

HU 223 842 Β1 tőt eltávolítjuk egy (6’) általános képletű karbonsavszármazék előállítása céljából. Ennek során úgy járunk el, hogy - ha az (5’) általános képletű vegyület egy terc-butil-észter - a kiindulási vegyületet a terc-butilcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel, például trifluor-ecetsavval, hidrogén-kloriddal vagy jód-trimetilszilánnal kezeljük, vagy pedig - ha az (5’) általános képletű vegyület például egy benzil-észter, metoxibenzil-észter vagy egy alkil-szilil-etil-észter - a megfelelő észterezőcsoportok eltávolítására alkalmas módszert alkalmazzuk, például katalitikus hidrogénezést végzünk vagy reagensként hidrogén-kloridot, 2,3diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont (DDQ) vagy egy tetraalkil-ammónium-fluoridot hasznosítunk.

6. lépés

Ebben a lépésben egy, az 5. lépésben ismertetett módon előállított (6’) általános képletű tiazolidinkarbonsav-származékot ciklizálásnak vetünk alá kondenzálás útján egy (7’) általános képletű aminosavszármazék előállítása céljából. A ciklizálást szokásos kondenzálószerekkel hajthatjuk végre. így például a kondenzálási reakciót végrehajthatjuk 2-etoxi-1-etoxi1,2-dihidrokinolinnal (EEDQ), DCC-vel vagy DEC-vel, oldószerként például etanolt, tetrahidrofuránt vagy diklór-metánt használva.

7. lépés

Ebben a lépésben egy, a 6. lépésben ismertetett módon előállított (7’) általános képletű aminosavszármazék N-acetil-csoportját távolítjuk el. Bár az N-acetilcsoport eltávolítására számos módszer ismeretes, a jelen esetben például úgy járunk el, hogy a kiindulási vegyületet egy híg ásványi sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav alkoholos oldatával melegítjük, vagy pedig például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid alkoholos oldatával végzünk kezelést, vagy pedig foszforpentakloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk piridinben, az ezt követően alkoholos kezelés mellett.

A 4. előállítási eljárás 1. és 2. lépését végrehajthatjuk az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban

R⁴ és R⁵ jelentése a korábban megadott;

R¹¹ jelentése karboxi-védőcsoport; és

Z jelentése acilcsoport vagy karbamátcsoport.

1. lépés

Ebben a lépésben egy optikailag aktív (15) általános képletű (2S)-pipekolinsav-számnazékot terc-butilészterré, azaz egy (17) általános képletű észterré alakítunk a 4. reakcióvázlat szerinti 2. lépésnél ismertetett módon, azaz úgy, hogy a (15) általános képletű vegyületet izobutilénnel reagáltatjuk egy szerves oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofúránban egy savas katalizátor, például kénsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, vagy pedig a (15) általános képletű vegyületet terc-butanollal reagáltatjuk egy kondenzálószer, például diciklohexil-azo-dikarboxilát (DCC) vagy 1-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid (DEC) jelenlétében.

2. lépés

Ebben a lépésben egy, az 1. lépésben ismertetett módon előállított (17) általános képletű észter nitrogénatomján acilezést hajtunk végre egy (2') általános képletű acil-pipekolinsav-származék előállítása céljából. Ezt a lépést az A) reakcióvázlat 1. lépésénél ismertetett módon hajtjuk végre, azaz úgy, hogy a (17) általános képletű vegyületet egy savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel reagáltatjuk szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken, vagy pedig a (17) általános képletű vegyületet egy savhalogeniddel, például acetil-kloriddal vagy benzoil-kloriddal reagáltatjuk egy bázis, például piridin vagy dimetil-amino-piridin jelenlétében 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, vagy pedig az úgynevezett Schotten-Baumann-reakciót hajtjuk végre, azaz a (17) általános képletű vegyületet egy savhalogeniddel reagáltatjuk egy bázis, például nátrium-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében.

Az R⁵ helyén elágazó láncú alkilcsoportot hordozó (42) általános képletű vegyületek a 6. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.

1. lépés

Ebben a lépésben egy hagyományos módon előállított (18') általános képletű pipekolinsav-származékot elektrolitikus oxidálásnak vetünk alá egy (19’) általános képletű hemiacetál előállítása céljából. Az elektrolitikus oxidálást különböző körülmények között hajthatjuk végre. így például eljárhatunk úgy, hogy egy (18') általános képletű vegyületet elektrolitikusan oxidálunk, elektródként platinát, szenet, rozsdamentes acélt vagy ólomoxidot használva egy alkálifémsó, például tetraetilammónium-perklorát vagy tetrametil-ammóniumperklorát, vagy pedig egy tetraalkil-ammóniumhexafluor-foszfát, például tetraetil-ammónium-p-toluolfoszfát alkalmazásával, vagy pedig egy ilyen elektrolitot hasznosítva például vízből és egy alkoholból vagy vízből és ecetsavból álló rendszerben. Egy mól (18’) általános képletű vegyületre vonatkoztatva általában az átbocsátóit árammennyiség 2 F vagy több. Különösen jó eredményeket kapunk, ha elektródként platinát vagy szenet használunk, illetve elektrolitként tetraetil-ammóniumtetrafluor-borátot vagy tetrametil-ammónium-hexafluorfoszfátot.

2. lépés

Ebben a lépésben egy, az 1. lépésben ismertetett módon előállított (19’) általános képletű hemiacetált 1,2-eliminálásnak vetünk alá egy megfelelő (40) általános képletű iminoszármazék előállítása céljából. Ezt az eliminálást szokásos módon hajtjuk végre, például savas katalizátort alkalmazva hőkezelés mellett.

3. lépés

Ebben a lépésben egy, a 2. lépésben ismertetett módon előállított (40) általános képletű iminoszármazékot acilezünk egy (41) általános képletű ketonszármazékká. Általánosságban elmondhatjuk, hogy a legkülönbözőbb acilcsoportok bevihetők elektrofil szubsztitúciós reakcióban. Például egy (41) általános képletű keton előállítható az úgynevezett Volsmeier-eljárással, amelynek végrehajtása során közömbös oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban vagy dimetilformamidban például foszfor-oxid-trikloriddal vagy tionil-kloriddal hajtunk végre reagáltatást, vagy pedig formilezést végzünk Gattermann-Koch-eljárással,

HU 223 842 Β1 vagy Friedel-Crafts-eljárást hajtunk végre például alumínium-kloridot vagy titán-tetrakloridot használva.

4. lépés

Ebben a lépésben egy, a 3. lépésben ismertetett módon előállított (41) általános képletű ketonszármazék karbonilcsoportját redukáljuk egy megfelelő (42) általános képletű metilénszármazék előállítása céljából. A ketonszármazék redukálását végezhetjük például katalitikus hidrogénezéssel, Wolff-Kishner-redukálást végrehajtva hidrazinnal vagy egy szilánvegyülettel, például triklór-szilánnal vagy trietil-szilánnal végezve a redukálást.

Ha R⁵ jelentése elágazó láncú alkilcsoport, akkor a megfelelő (45) általános képletű vegyületek előállíthatók a 7. reakcióvázlatban bemutatott módon.

1. lépés

Ebben a lépésben a 6. reakcióvázlat szerinti 3. lépésben ismertetett módon előállított (43) általános képletű acilvegyület karbonilcsoportját olefinszerűen telítetlen csoporttá alakítjuk át egy (44) általános képletű olefinszármazék előállítása céljából. A reagáltatást például az úgynevezett Wittig-reakcióval hajthatjuk végre, e célra egy alkilidén-foszforánt és egy erős bázist, például nátrium-amidot vagy n-butil-lítiumot használva. Dolgozhatunk az úgynevezett Horner-módszerrel is, egy foszfonsav-észtert használva.

2. lépés

Ebben a lépésben egy, az 1. lépésben ismertetett módon előállított (44) általános képletű olefinszármazék kettős kötését redukáljuk egy megfelelő, telített (45) általános képletű vegyület előállítása céljából. A telítést végrehajthatjuk például a kettős kötés katalitikus hidrogénezése útján.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló példákat megelőzően kiindulási vegyületek előállítására vonatkozó referenciapéldákat ismertetünk. A legutolsó példában a találmány szerinti vegyületek mint köztitermékek farmakológiailag hatásos végtermékké alakítását mutatjuk be.

1. referenciapélda

Etil-5-metil-piridin-2-karboxilát - (II) képletű vegyület

55,5 g 5-metil-piridin-2-karbonitrilhez 200 ml etanolt és 100 ml (1,88 mól) tömény kénsavat adunk homogén oldat képzése céljából, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napon át forralást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatba adagoljuk szakaszosan, jeges hűtés közben a kénsav semlegesítése céljából, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 78,1 g mennyiségben nyerstermékként a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű olajként.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 8,57 (1H, m), 8,03 (1H, dt, J=8,0, 0,5 Hz), 7,63 (1H, ddd, J=1,0, 2,5,

8,0 Hz), 4,47 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,42 (3H, s), 1,44 (3H, t, J=7,0 Hz).

2. referenciapélda

2-Karboxi-5-metil-piridinium-klorid - (III) képletű vegyület

78,1 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított nyers etil-(5-metil-piridin-2-karboxilát)-ot feloldunk 200 ml 6 N sósavoldatban, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz acetonitrilt adunk. Az ekkor kicsapódott fehér színű kristályokat szűréssel elkülönítjük, acetonitrillel mossuk és 90 °Con szárítjuk. így 26,3 g (37%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 8,51 (1H, m), 8,37 (1H, m), 8,21 (1H, d, J=8,0 Hz), 2,42 (3H, s).

3. referenciapélda (2S* 5S*)-2-Karboxi-5-metil-piperidinium-klorid és (2S* 5R*)-2-karboxi-5-metil-piperidinium-klorid - (IV) képletű vegyületek D- és L-izomerek formájában 26,3 g (151 mmol), a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-karboxi-5-metil-piridiniumkloridot feloldunk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 300 ml-ben, majd a kapott oldathoz 2 g platinaoxidot adunk. Ezután 50 °C-on és 16 atm nyomáson egy éjszakán át hidrogénezést végzünk, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott fehér színű kristályokat 90 °C-on szárítjuk, amikor 27,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületeket kapjuk D- és L-izomerek formájában, illetve a szín- és az antiizomerek 3:1 tömegarányú keveréke formájában. A hozam 99%.

¹H-NMR (400 MHz, D₂O) δ: 4,06 (3/4H, t, J=5,0 Hz),

3,71 (1/4H, ddd, J=1,5, 4,0, 13,0 Hz), 3,10 (3/4H, dd, J=4,5, 13,0 Hz), 2,82 (3/4H, dd, J=10,0, 13,0 Hz), 2,53 (1/4H, t, J=13,0 Hz), 2,22-2,04 (1H, m), 1,90-1,52 (2H, m), 1,22-1,04 (1H, m), 0,82 (3*3/4H, d, J=7,0 Hz), 0,81 (3*1/4H, d, J=7,0 Hz).

4. referenciapélda (2S*,5S*)-N-Acetil-5-metil-piperidin-2-karbonsav(V) képletű vegyület D- és L-izomerek formájában

A 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított termékkeverékből 27,0 g-ot (150 mmol) 700 ml diklór-metánban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 21 ml (150 mmol) trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a kivált fehér színű kristályokat szűréssel elkülönítjük, diklór-metánnal mossuk és 50 °C-on szárítjuk, így 15,9 g (74%) mennyiségben (2S*,5S*)-5-metilpiperidin-2-karbonsavat kapunk.

Az így kapott 15,9 g (111 mmol) (2S*,5S*)-5-metilpiperidin-2-karbonsavat feloldjuk diklór-metán és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 220 ml-ben, majd a kapott oldathoz először 93,3 g (1,11 mól) nátrium-hidrogénkarbonátot, ezután pedig 21,0 ml (222 mmol) ecetsavanhidridet adunk, mindkét adagolást szobahőmérsékleten végezve. Az így kapott reakcióelegyet 3 napon át keverjük, majd jeges hűtés közben 6 N sósavoldatba öntjük. A kapott vizes elegyet ezután kloroformmal ext7

HU 223 842 Β1 raháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 20,1 g (98%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 10,17 (1H, széles), 5,41 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,54-4,44 (2*1/4H, m), 3,62 (1H, dd, J=4,5,13,5 Hz), 2,90 (1H, dd, J=12,0, 13,5 Hz), 2,39-2,26 (2x3/4H, m), 2,17 (3x3/4H, s), 2,13 (3x1/4H, s), 1,96-1,52 (2H, m), 1,15-1,03 (1H, m), 0,92 (3x3/4H, d, J=6,5 Hz), 0,90 (3x1/4H, d, J=7,0 Hz).

5. referenciapélda terc-Butil-[(2S*,5S*)-N-acetil-5-metil-piperidil-2karboxilát] - (VI) képletű vegyület D- és L-izomerek formájában

16,3 g (88 mmol), a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S*,5S*)-N-acetil-5-metilpiperidin-2-karbonsavat feloldunk 180 ml diklórmetánban, majd a kapott oldathoz 6,1 ml (0,11 mól) tömény kénsavat adunk. Ezt követően a reakcióelegybe izobutiléngázt vezetünk be, majd szobahőmérsékleten 4 napon át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet jeges hűtés közben telített vizes nátrium-karbonátoldathoz adjuk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 16,4 g (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 5,26 (1H, dd, J=1,0,

6,0 Hz), 4,50-4,32 (3/4H, m), 3,59 (1H, dd, J=4,5,

13,0 Hz), 2,30-2,17 (5/4H, m), 2,13 (3x3/4H, s),

2,07 (3x1/4H, s), 1,73-1,56 (2H, m>, 1,47 (9x1/4H, s), 0,91 (3x3/4H, d, J=6,5 Hz), 0,90 (3*1/4H, d, J=7,0 Hz).

6. referenciapélda

Metil-{(2RS,4R)-2-[(2S,4S)-4-(acetil-amino)-4(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-butil]-tiazolidin-4karboxilát} és metil-{(2RS,4R)-2-[(2R,4R)-4-(acetilamino)-4-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-butil]tiazolidin-4-karboxilát} - (XLVI) és (XLVII) képletű vegyületek D- és L-izomerek formájában

9,41 g (39 mmol), az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított terc-butil-[(2S*,5S*)-N-acetil-5metil-piperidil-2-karboxilát]-ot feloldunk 150 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 1,5 g (1 vegyes%) mennyiségben tetraetil-ammónium-p-toluolszulfonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyen ezután szobahőmérsékleten 480 mA erősségű állandó áramot bocsátunk át szénelektródokkal, 11,4 F/mol árammennyiséget és 60 mA/cm² áramsűrűséget tartva. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 11,5 g mennyiségben nyerstermékként terc-butil-[(2S*,5S*)-Nacetil-6-metoxi-5-metil-piperidin-2-karboxilát]-ot kapunk.

Ezt a 11,5 g termékként kapott terc-butil-[(2S*,5S*)N-acetil-6-metoxi-5-metil-piperidin-2-karboxilát]-ot feloldjuk ecetsav és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 100 ml-ben, majd a kapott oldathoz 6,0 ml (55 mmol) N-metil-morfolint és 8,7 g (51 mmol) metil L-ciszteináthidrokloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd bepároljuk az ecetsav eltávolítása céljából. A maradékot diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és etanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 9,21 g (63%) mennyiségben a cím szerinti vegyületeket kapjuk 1:1:1:1 diasztereomerarányban halványsárga olajként.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 6,18-6,04 (1H, m),

4,56-4,36 (2H, m), 4,14-4,04 (2x1/4H, m),

3,82-3,68 (2x1/4H, m), 3,79 (3x2/4H, s), 3,77 (3χ2Η, s), 3,30-3,25 (2x1/4H, m), 3,20-3,16 (2x1/4H, m), 3,04-2,97 (2χ1/4Η, m), 2,80-2,70 (2x1/4H, m), 2,03 (3x2/4H, s), 2,02 (3x1/4H, s),

2,01 (3x1/4H, s), 2,00-1,50 (5H, m), 1,482 (9x1/4H, s), 1,478 (9x1/4H, s), 1,473 (9x1/4H, s),

1,470 (9x1/4H, s), 1,10 (3x1/4H, d, J=7,0 Hz), 1,04 (3x1/4H, d, J=7,0 Hz), 1,03 (3*1/4H, d, J=7,0 Hz),

0,97 (3x1/4H, d, J=7,0 Hz) [0001].

7. referenciapélda

Metil-{[3R-(3a, 6α, 9β, 9afi)]-6-(acetil-amino)-9metil-5-oxo-oktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3karboxilát) - [(Vili) képletű vegyület] és metil-{[3R(3a, 6a, 9a, 9afi)]-6-(acetil-amino)-9-metil-5-oxooktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát} - [(IX) képletű vegyület]

A 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított termékkeverékből 8,30 g-hoz (22,2 mmol) hozzáadunk 50 ml trifluor-ecetsavat jeges hűtés közben, majd a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk. 6 órán át tartó keverést követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetjük alá, 9,84 g mennyiségben nyerstermékként 1,4:1,4:1:1 izomerarányban (2R,4R)-2[(2S,4RS)-4-(acetil-amino)-4-(terc-butoxi-karbonil)-2metil-butil]-tiazolidin-4-karbonsav-trifluor-acetátot és (2R,4R)-2-[(2R,4RS)-4-(acetil-amino)-4-(terc-butoxikarbonil)-2-metil-butil]-tiazolidin-4-karbonsavtrifluor-acetátot kapva. Ezt a 9,84 g tömegű nyersterméket ezután feloldjuk 150 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz a pH értékének 7-re való beállítása céljából 9,8 ml (89 mmol) N-metil-morfolint adunk. Ezt követően szobahőmérsékleten beadagolunk 6,59 g (27 mmol) 2-etoxi-1-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidrokinolint (EEDQ), majd nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz pH-értékének 1-re vagy ennél alacsonyabb értékre való beállítása céljából 100 ml 2 N só8

HU 223 842 Β1 savoldatot adunk. Ezt követően diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és etanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 2,59 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 2:1 izomerarányú keverékét kapjuk, etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után fehér kristályok alakjában. Hozam: 39%.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 6,83-6,74 (1H, m), 5,33 (2/3H, dd, J=3,2, 6,4 Hz), 5,23 (1/3H, s), 4,96 (1/3H, t, J=6,8 Hz), 4,82 (2/3H, d, J=9,5 Hz), 4,60-4,58 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,32 (1/3H, dd, 6,4,

11,6 Hz), 3,22 (2/3H, dd, J=3,2, 11,6 Hz), 3,14 (1/3H, dd, J=6,8, 11,6 Hz), 3,10 (2/3H, dd, J=6,8,

11,6 Hz), 2,01 (3*2/3H, s), 2,00 (3*1/3H, s), 2,10-1,89 (3H, m), 1,80-1,66 (2H, m), 1,12 (3*1/3H, d, J=7,2 Hz), 1,00 (3*2/3H, d, J=6,8 Hz).

8. referenciapélda

2-Acetil-dekahidro-(4aR,8aR)-izokinolin-(3S)karbonsav - (X) képletű vegyület Dekahidroizokinolin-3(S)-karbonsav (4aR,8aS)izomerjéből, (4aR,8aR)-izomerjéből és transzizomerjéből álló keveréket feloldunk 72 ml vízben, majd a vizes oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 60,9 g (725 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 72 ml diklór-metánt. Ezt követően lassan, cseppenként beadagolunk 27,4 ml (290 mmol) ecetsavanhidridet, majd 22 órán át keverést végzünk. Ezután az oldhatatlan részt szűréssel elkülönítjük. A maradékhoz pHértékének 3-ra való beállításához szükséges mennyiségéhez 6 N sósavoldatot adunk, majd nátriumkloriddal telítjük a megsavanyított oldatot. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumhoz diklór-metánt adunk, amikor 5,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok alakjában. A két lépés összhozama 33,4%.

9. referenciapélda terc-Butil-[2-acetil-dekahidro-(4aR,8aR)-izokinolin(3S)-karboxilát] - (XI) képletű vegyület

Az 5. referenciapéldában ismertetett módon a 8. referenciapélda szerint előállított vegyületet használva kiindulási anyagként 5,21 g (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.

10. referenciapélda

Metil-{(2RS,4R)-2-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-(acetilamino)-2-(terc-butoxi-karbonil)-etil]-ciklohexil]tiazolidin-4-karboxilát} - (XII) képletű vegyület A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon a 9. referenciapélda szerint előállított vegyületből mint kiindulási anyagból 1,61 g (21%) mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 7,28 és 6,15 (együtt 1H, mindegyik széles d), 4,57-3,75 (együtt 3H, m),

3,78 és 3,76 (együtt 3H, mindegyik s), 3,30-3,20 (együtt 1H, m), 3,04 és 2,76 (együtt 1H, dd és t), 2,01 és 1,97 (együtt 3H, mindegyik s), 1,50 és 1,47 (együtt 9H, mindegyik s), 2,40-1,05 (együtt 12H, m).

11. referenciapélda

Metil-[(3R,6S, 7aR, 11aR, 11 bR)-6-(acetil-amino)-5oxo-2,3,5,6,7,7a, 11a,11b-oktahidrociklohexa[c]tiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát] - (XIII) képletű vegyület A 7. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon a 10. referenciapélda szerint előállított vegyületet mint kiindulási anyagot használva 0,48 g (36%) mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. Az abszolút konfigurációt NMR-spektroszkópiában meghatározott NOÉ alapján állapítjuk meg.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 6,76 (1H, széles d,

J=6,0 Hz), 5,14 (1H, s), 4,91 (1H, t, J=7,0 Hz), 4,56 (1H, ddd, J=1,8, 6,0,11,4 Hz), 3,79 (3H, s), 3,29 (1H, dd, J=7,0, 11,6 Hz), 3,13 (1H, dd, J=7,0, 11,6 Hz), 2,35-2,30 (1H, m), 2,07-1,15 (11 H, m), 2,00 (3H, s).

NOÉ 8: 3,29 (Η2β) l-> 1,70 (H11), 5,14 (H11b) 4-> 1,85 (H11a), 2,33 (H7a), 4,56 (H6), 4,91 (H3)

3,13 (H2a), 4,56 (H6) 4-> 2,33 (Η7α).

12. referenciapélda

Metil-{[3R-(3a,6a,8a,9ap)]-6-(acetil-amino)-8metil-5-oxo-oktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3karboxilát} - [(XIV) képletű vegyület] és metil-{[3R(3α, 6a, 8β, 9a(h)]-6-(acetil-amino)-8-metil-5-oxooktahidrotíazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát} - [(XV) képletű vegyület] keveréke

A címben említett keverék mintegy 1:1 tömegarányban előállítható a 4-7. referenciapéldákban ismertetett módszerekhez hasonló módon, DL-(2S*,4S*)-2karboxi4-metil-piperidinium-klorid alkalmazásával.

13. referenciapélda terc-Butil-[(S)-N-acetil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2karboxilát]

A cím szerinti vegyület az 5. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő.

14. referenciapélda terc-Butil-[(S)-N-acetil-5-formil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-karboxilát] - [A) reakcióvázlat] °C-on 137 ml (1,77 mmol) dimetil-formamidhoz hozzáadunk 82 ml (880 mmol) foszfor-oxi-trikloridot, majd ezt követően -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten beadagoljuk 39,8 g (177 mmol), a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított terc-butil-[(S)-Nacetil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-karboxilát] 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd ezt követően 1 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet 365 g (4,49 mól) nátrium-szulfát 2,0 I vízzel készült oldatába öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát9

HU 223 842 Β1 oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert desztillálás útján eltávolítjuk. A kapott maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk, amikor 18,1 g (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,35 (1/6H, s), 9,30 (5/6H, s), 8,16 (1/6H, s), 7,50 (5/6H, s), 5,13 (5/6H, s), 4,62 (1/6H, széles), 2,60-2,40 (2H, m), 2,41 (3*5/6H, s), 2,22 (3*1/6H, s), 1,98-1,70 (2H, m),

1,45 (9H, s) [0001],

15. referenciapélda terc-Butil-((2S,5S)-N-acetil-5-metil-piperidin-2karboxilát] - ]B) reakcióvázlat]

140 mg (0,529 mmol), a 14. referenciapéldában ismertetett módon előállított terc-butil-[(S)-N-acetil-5formil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-karboxilát] 20 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 140 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd ezután 3 kg/cm² hidrogéngáznyomáson redukálást végzünk közepes nyomású katalitikus redukálóberendezésben. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, 140 mg (100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.

16. referenciapélda terc-Butil-](S) -N-acetil-5-vinil-1,2,3,4tetrahidropiridin-2-karboxilát] - ]C) reakcióvázlat] °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten

15,2 g (42,5 mmol) metil-trifenil-foszfónium-bromid 80 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához hozzáadunk

42,5 ml dietil-éteres n-butil-lítium-oldatot, majd ezt követően szobahőmérsékleten beadagoljuk 8,98 g (35,5 mmol), a 14, referenciapéldában ismertetett módon előállított terc-butil-[(S)-N-acetil-5-formil-1,2,3,4tetrahidropiridin-2-karboxilát] tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. Ezután a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként nhexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,08 g (46%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 7,35 (1/6H, s), 6,69 (5/6H, s), 6,38 (1/6H, dd, J=10,8, 17,6 Hz), 6,30 (5/6H, dd, J=10,8, 17,2 Hz), 5,11 (5/6H, m), 5,04 (5/6H, d, J=17,2 Hz), 5,03 (1/6H, d, J=17,6 Hz), 4,95 (5/6H, d, J=10,8 Hz), 4,93 (1/6H, d, J=10,8 Hz), 4,53 (1H, m), 2,52-2,38 (1H, m), 2,34-2,24 (1H, m), 2,26 (3*5/6H, s), 2,14 (3*1/6H, s), 2,04-1,78 (2H, m),

1,45 (9*1/6H, s), 1,44 (9*5/6H, s).

17. referenciapélda terc-Butil-[(2S,5S)-N-acetil-5-etil-piperidin-2karboxilát]

4,08 g (16,3 mmol), a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállított terc-butil-[(S)-N-acetil-5vinil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-karboxilát] 150 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 4,0 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd ezután 3 kg/cm² hidrogéngáznyomáson közepes nyomású katalitikus redukálóberendezésben hidrogénezést végzünk. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk, 140 mg (100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 5,27 (1H, d, J=6,0 Hz),

4,52-4,35 (3/4H, m), 3,64 (1H, dd, J=4,5,

13,0 Hz), 2,91 (1H, dd, J=12,0, 13,0 Hz),

2,35-2,15 (5/4H, m), 2,13 (3*3/4H, s), 2,07 (3*1/4H, s), 1,80-1,50 (2H, m), 1,47 (9*1/4H, s),

1,46 (9*1/4H, s), 1,35-1,20 (2H, m), 1,05-0,95 (1H, m), 0,93 (3*3/4H, t, J=7,6 Hz), 0,90 (3*1/4H, t, J=7,6 Hz).

18. referenciapélda

Metil-[(2RS,4R)-2-[(2S,4S)-4-(acetil-amino)-4(terc-butoxi-karbonil)-2-etil-butil]-tiazolidin-4karboxilát]

4,29 g (16,8 mmol), a 17. referenciapéldában ismertetett módon előállított terc-butil-[(2S,5S)-Nacetil-5-etil-piperidin-2-karboxilát] 43 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,43 g tetraetílammónium-tozilátot, majd az így kapott reakcióelegyen 5 F/mol arányban, szobahőmérsékleten, szénelektródok között konstans, 0,33 A erősségű áramot bocsátunk át. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etilacetátban feloldjuk. Az oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés után nyerstermékként 5,08 g (2S,5S)-N-acetil-6metoxi-5-metil-piperidin-2-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt a nyersterméket feloldjuk ecetsav és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 60 ml-ben, majd a kapott oldathoz 2,4 ml (23,7 mmol) N-metil-morfolint és

3,46 g (20,2 mmol) metil-L-ciszteinát-hidrokloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-atmoszférában, szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd a reakcióelegyet 49 g nátriumhidrogén-karbonát 120 ml vízzel készült oldatába öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és etanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,62 g (55%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 6,11 (2/3H, d, J=7,6 Hz),

6,06 (1/3H, d, J=8,0 Hz), 4,60 (1/3H, m), 4,55-4,40 (2*2/3H, m), 4,12 (1/3H, m), 3,78 (3*2/3H, s), 3,77 (3*1/3H, s), 3,85-3,70 (1H, m), 3,28 (2/3H, dd,

J=7,2, 10,4 Hz), 3,17 (1/3H, dd, J=7,6, 10,8 Hz),

3,03 (1/3H, dd, J=5,6, 10,8 Hz), 2,77 (2/3H, dd,

J=10,0, 10,4 Hz), 2,02 (3H, s), 1,90-1,20 (7H, m),

1,48 (9*1/3H, s), 1,47 (9*2/3H, s), 0,92 (3*2/3H, t,

J=7,6 Hz), 0,90 (3x1/3H, t, J=7,6 Hz) (diasztereomerek 1:2 tömegarányú keverékeként).

HU 223 842 Β1

19. referenciapélda

Metil-[[3R-(3a, 6α, 9β, 9aP)]-6-(acetil-amino)-9-etil5-oxo-oktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát} (XVI) képletű vegyület

3,62 g (9,31 mmol), a 18. referenciapéldában ismertetett módon előállított metil-[(2RS,4R)-2[(2S,4S)-4-(acetil-amino)-4-(terc-butoxi-karbonil)-2etil-butil]-tiazolidin-4-karboxilát]-hoz jeges hűtés közben hozzáadunk 21,5 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott keverék hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. 5 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk, majd toluollal azeotrópos desztillálást végzünk. Ekkor nyerstermékként (2R,4S)-2[(2S,4RS)-4-(acetil-amino)-4-(terc-butoxi-karbonil)-2etil-butil]-tiazolidin-4-karbonsav-trifluor-acetátsót kapunk. Ezt a nyersterméket feloldjuk 60 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 4,09 ml (37,2 mmol) N-metil-morfolint a pH 7-re való beállítása céljából. Ezután a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten 2,76 g (11,2 mmol) 2-etoxi-1-(etoxi-karbonil)-1,2dihidrokinolint adunk, majd nitrogéngáz-atmoszférában, szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverést végzünk. A reakcióelegy csökkentett nyomáson való bepárlása után a maradékhoz 100 ml 2 N sósavoldatot adunk a pH értékének 1-re vagy ennél kisebb értékre való beállítása céljából. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán és etanol 100:1 és 100:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,3 g (44%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű kristályok alakjában.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 6,80 (1H, széles), 5,30 (1H, dd, J=3,6, 6,8 Hz), 4,87 (1H, d, J=9,2 Hz), 4,58 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,22 (1H, dd, J=3,6, 11,6 Hz),

3,10 (1H, dd, J=6,8, 11,6 Hz), 2,18-2,08 (1H, m),

2,01 (3H, s), 1,84-1,56 (5H, m), 1,31 (1H, m), 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz).

1. példa

Metil-[[3R-(3a, 6α, 9β, 9ap)]-6-amino-9-metil-5-oxooktahídrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát} - [(XVII) képletű vegyület] és metil-[[3R-(3a,6a,9a,9ap)]-6amino-9-metil-5-oxo-oktahidrotiazolo[3,2-a]azepin3-karboxilát] - [(XVIII) képletű vegyület] Metil-{[3R-(3a,6a,9fl,9a8)]-6-(acetil-amino)-9metil-5-oxo-oktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát} és ΓηβΰΙ-{[3Ρ-(3α,6α,9α,93β)]-6-(3θβΰΙ-3πιίηο)-9-ι·ηβΑΙ5-oxo-oktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxílát} 2:1 izomerarányú, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított keverékéből 2,59 g (8,6 mmol) mennyiséget feloldunk 100 ml metanollal készült 10%os sósavoldatban, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 26 órán át forralást végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 2 N sósavoldatot adunk, és ezután diklórmetánnal mosást végzünk. A vizes fázist ezt követően vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,01 g mennyiségben 2:1 izomerarányban a cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk színtelen olajként. Hozam: 90%.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 5,35 (2/3H, dd, J=3,2,

6,8 Hz), 4,99 (1/3H, t, J=6,8 Hz), 4,76 (2/3H, d,

J=10,0 Hz), 4,78-4,70 (1/3H, m), 3,78 (3x2/3H, s),

3,76 (3χ1/3Η, s), 3,55 (2/3H, dd, J=2,2, 10,6 Hz),

3,49 (1/3H, dd, J=2,0, 10,8 Hz), 3,30 (1/3H, dd,

J=6,0, 11,6 Hz), 3,21 (2/3H, dd, J=3,2, 12,0 Hz),

3,11 (1/3H, dd, J=7,2, 11,6 Hz), 3,09 (2/3H, dd,

J=6,4, 12,0 Hz), 2,12-1,50 (7H, m), 1,12 (3x1/3H, d, J=6,8 Hz), 1,00 (3x2/3H, d, J=6,8 Hz).

2. példa

Metil-[(3R,6S, 7aR, 11aR, 11bR)-6-amino-5-oxo2,3,5,6,7,7a, 11a, 11b-oktahidrociklohexil[c]tiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát] - (XXII) általános képletű vegyület

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 11. referenciapélda szerint előállított kiindulási vegyületből 0,23 g (57%) mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 5,08 (1H, s), 4,94 (1H, t,

J=6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,54-3,52 (1H, m), 3,27 (1H, dd, J=6,8, 11,6 Hz), 3,11 (1H, dd, J=6,8,

11,6 Hz), 2,23-1,18 (14H, m).

3. példa

Metil-[[3R-(3a, 6a, 8a, 9aP)]-6-amino-8-metil-5-oxooktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát} - [(XXV) képletű vegyület] és metil-{[3R-(3a,6a,8p,9ap)]-6amino-8-metil-5-oxo-oktahidrotiazolo[3,2-a]azepin3-karboxilát] - [(XXVI) képletű vegyület] ΜβίίΙ-{[3Ρ-(3α,6α,8α,93β)]-6-(3θβΙίΙ-3ΐτιίηο)-8metil-5-oxo-oktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát} és metil-{[3R-(3a,6a,8fl,9afl)]-6-(acetil-amino)-8-metil5-oxo-oktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát} 1:1 izomerarányú, a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított keverékéből 940 mg-ot (3,12 mmol) feloldunk 24 ml 10%-os metanolos sósavoldatban, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegyet diklór-metánnal mossuk. Ezt követően a vizes fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 98:2:0,2 térfogatarányú elegyét használva. így 220 mg (27%) mennyiségben a két cím szerinti vegyület 1,4:1 tömegarányú keverékét kapjuk.

HU 223 842 Β1 ¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 5,29 (1H*1,4/2,4, dd,

J=2,4, 6,4 Hz), 5,00 (1H*1,4/2,4, d, J=10,4 Hz),

3,78 (3H* 1,4/2,4, s), 3,54 (1H*1,4/2,4, dd, J=1,2,

10.8 Hz), 3,26 (1H*1,4/2,4, dd, J=2,4, 11,6 Hz),

3,17 (1H*1,4/2,4, dd, J=6,4, 11,6 Hz), 1,43-2,05 (7H* 1,4/2,4, m), 1,00 (3H* 1,4/2,4, d, J=6,8 Hz) és ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 5,21 (1H*1,0/2,4, dd,

J=3,2, 6,4 Hz), 5,15 (1H*1,0/2,4, dd, J=2,2,

10,2 Hz), 3,78 (3H*1,0/2,4, s), 3,71 (1H*1,0/2,4, dd, J=3,2, 10,8 Hz), 3,27 (1H*1,0/2,4, dd, J=3,2, 12,0 Hz), 1,60-2,33 (7H*1,0/2,4, m), 1,16 (3H* 1,0/2,4, d, J=7,2 Hz).

4. példa

Metil-[3R-(3a, 6α, 9β, 9afi)]-6-amino-9-etil-5-oxooktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát - [(XUII) képletű vegyület}

I, 3 g (4,13 mmol), a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállított ιηβίίΙ-[3Η-(3α,6α,9β,93β}}-6(acetil-amino)-9-etil-5-oxo-oktahidrotiazolo[3,2a]azepin-3-karboxilát 50 ml 10%-os metanolos sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napon át forraljuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd diklór-metánnal mosást végzünk. Ezután az így kapott vizes fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,83 g (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 5,32 (1H, dd, J=3,5,

6.8 Hz), 4,89 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,78 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J=2,0, 10,5 Hz), 3,21 (1H, dd, J=3,5,

II, 6 Hz), 3,09 (1H, dd, J=6,8, 11,6 Hz), 2,20-1,40 (9H, m), 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz).

5. példa

Metil-([3R-(3a,6a,9p,9afi)]-6-[[(2S,3S)-1-oxo-2(acetil-tio)-3-metil-pentil]-amino]-9-metil-5-oxooktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát} - [(XIX) képletű vegyület] és metil-[[3R-(3a,6a,9a,9a$)]-6[](2S, 3S)-1 -oxo-2-(acetil-tio)-3-metil-pentil]-amino]9-metil-5-oxo-oktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3karboxilát} - [(XX) képletű vegyület] ΜβΙίΙ-{[3Ρ-(3α,6α,9β,93β)]-6-8ΐτιίηο-9-ΓηθΙίΙ-5-θχοoktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát} és metil{[3Κ-(3α,6α,9α,93β)]-6-θηηίηο-9-πιβΙίΙ-5-οχοoktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát} 2:1 izomerarányú, az 1. példában ismertetett módon előállított keverékéből 2,01 g-hoz (7,8 mmol) jeges hűtés közben hozzáadjuk 1,78 g (9,3 mmol) (2S,3S)-2-(acetil-tio)-3metil-pentán-karbonsav 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd ezt követően a kapott oldathoz egymás után 1,79 g (9,3 mmol) 1-etil-3-[3-(dimetil-amino)propilj-karbodiimid-hidrokloridot (DEC.HCI), 1,03 ml (9,3 mmol) N-metil-morfolint és 1,26 g (9,3 mmol) 1hidroxi-1 H-benztriazol-monohidrátot (HOBT) adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot egymás után 1 N sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. Az első eluátumból színtelen olaj formájában 837 mg (42%) mennyiségben ιτιβΙίΙ-{[3Ρ-(3α,6α,9β,93β)]-6-[[(28,35)-2(acetil-tio)-3-metil-pentanoil]-amino]-9-metil-5-oxooktahidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxilát} különíthető el. A vegyület abszolút konfigurációját a NOE-kísérlet alapján határozzuk meg.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 7,37 (1H, d, J=6,0 Hz), 5,36 (1H, dd, J=3,0, 7,0 Hz), 4,80 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,53 (1H, m), 3,97 (1H, d, J=7,0 Hz), 3,79 (3H, s), 3,22 (1H, dd, J=3,0, 11,5 Hz), 3,10 (1H, dd, J=7,0,

11,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,14-1,90 (3H, m), 1,78-1,62 (3H, m), 1,57 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,00 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,99 (3H, d, J=7,0 Hz), 0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

NOÉ δ: 1,00 (9-Me) 4--> 4,80 (H9a), 3,10 (H2a) 4--> 4,80 (H9a), 5,36 (H3), 3,22 (Η2β) 4--+ 1,95 (H9),

3,79 (3-COOMe), 4,53 (H6) 4--> 4,80 (H9a).

A második eluátumból színtelen olaj formájában 532 mg (16%) mennyiségben metil-{[3R(3α,6α,9α,93β)]-6-[[(25,35)-2-(3θβ6Ι-Ιΐο)-3-ΓηβΙίΙpentanoil]-amino}-9-metil-5-oxo-oktahidrotiazolo[3,2a]azepin-3-karboxilát} különíthető el. E vegyület abszolút konfigurációját is a NOE-kísérletben határozzuk meg.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 7,32 (1H, széles d, J=6,1 Hz), 5,20 (1H, s), 5,00 (1H, dd, J=6,0, 6,4 Hz), 4,48 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,32 (1H, dd, J=6,0,11,7 Hz), 3,13 (1H, dd, J=6,4, 11,7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,20-1,50 (7H, m), 1,15 (1H, m), 1,10 (3H, d, J=7,4 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,87 (3H, t, J=7,2 Hz).

NOÉ δ: 1,10 (9-Me) 4--> 3,32 (Η2β), 3,78 (3-COOMe), 3,13 (H2a) 4-> 5,20 (H9a), 5,00 (H3), 4,48 (H6) 4--+ 5,20 (H9a).

Claims (3)

1. (A) általános képletű tiazolo[3,2-a]azepinszármazékok - az (A) általános képletben

R⁴ és R⁵ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R⁴ és R⁵ hattagú telített gyűrűt képez azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R⁴ vagy R⁵ jelentése hidrogénatom, akkor a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő; és

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport.

2. Az 1. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületek, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom.

3. Eljárás az (A) általános képletű tiazolo[3,2-ajazepin-származékok - az (A) általános képletben

R⁴ és R⁵ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R⁴ és R⁵ hattagú telített gyűrűt képez azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R⁴ vagy R⁵ jelentése hidrogénatom, akkor a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő; és

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (20) általános képletű pipekolinsavszármazékot - a képletben R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi

IGÉNYPONTOK körben megadott, míg Z jelentése acilcsoport vagy karbamátcsoport és R¹¹ jelentése karboxi-védőcsoport 5 oxidálunk, majd egy így kapott (21) általános képletű hemiacetált - a képletben R⁴, R⁵, R¹¹ és Z jelentése a korábban megadott, míg R¹² jelentése endociklusos nitrogénatommal aldehidekvivalenst képző csoport - valamely (23) általános képletű ciszteinszármazékkal - a

10 képletben R⁸³ jelentése karboxi-védőcsoport - reagáltatunk, egy így kapott (24) általános képletű tiazolidinszármazék - a képletben R⁴, R⁵, R^8a, R¹¹ és Z jelentése a korábban megadott - R¹¹ karboxi-védőcsoportját mint észterezőcsoportot lehasítjuk, egy így kapott (25)

15 általános képletű tiazolidinszármazékot - a képletben R⁴, R⁵, R^8a és Z jelentése a korábban megadott - ciklizálásnak vetünk alá, és egy így kapott (26) általános képletű vegyület - a képletben R⁴, R⁵, R^8a és Z jelentése a korábban megadott - Z amino-védőcsoportját és

20 R^8a karboxi-védőcsoportját eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott, R⁸ helyén hidrogénatomot hordozó (A) általános képletű vegyületet alkil-észterré alakítjuk, vagy b) egy (26) általános képletű vegyület - a képletben

R⁴, R⁵, R^8a és Z jelentése a korábban megadott - Z

25 amino-védőcsoportját és R^8a karboxi-védőcsoportját eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott, R⁸ helyén hidrogénatomot hordozó (A) általános képletű vegyületet alkil-észterré alakítjuk.