FI110001B - 6-substituoidut 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappojohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö - Google Patents
6-substituoidut 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappojohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö Download PDFInfo
- Publication number
- FI110001B FI110001B FI961199A FI961199A FI110001B FI 110001 B FI110001 B FI 110001B FI 961199 A FI961199 A FI 961199A FI 961199 A FI961199 A FI 961199A FI 110001 B FI110001 B FI 110001B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- derivative
- oxo
- azepine
- pharmacologically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CNC=CC=C1 FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 114
- -1 6-substituted 5-oxo-octahydrothiazolo [3,2-a] azepine-3-carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims 2
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 claims 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 2
- JKJPBCBNQWFKSO-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h-[1,3]thiazolo[3,2-a]azepine-3-carboxylic acid Chemical class C1CCCC(=O)N2C(C(=O)O)CSC21 JKJPBCBNQWFKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 claims 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims 1
- 101100160255 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YLR154C-H gene Proteins 0.000 claims 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000009432 framing Methods 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 40
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 18
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 7
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- DRAJWRKLRBNJRQ-UHFFFAOYSA-N Hydroxycarbamic acid Chemical class ONC(O)=O DRAJWRKLRBNJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 4
- QKFFSWPNFCXGIQ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate;tetraethylazanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 QKFFSWPNFCXGIQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CPJRQBTVDLTHLT-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-a]azepine Chemical group C1=CC=CC=C2SC=CN21 CPJRQBTVDLTHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGBBRCDZXCDADN-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC2SC(=O)C(C(=O)O)N21 Chemical compound C1CCCCC2SC(=O)C(C(=O)O)N21 WGBBRCDZXCDADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(C)C[C@@](CC(N[C@@](CC(*)C(*)[C@@]1SC[C@](*)N11)C1=O)=O)C=C Chemical compound CC(C)C[C@@](CC(N[C@@](CC(*)C(*)[C@@]1SC[C@](*)N11)C1=O)=O)C=C 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 3
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BJUXNPGOXVJHOS-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-a]azepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(C(=O)O)=CSC2=C1 BJUXNPGOXVJHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 3
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- PKDOASLXKLPXCU-FSPLSTOPSA-N (2s,3s)-2-acetylsulfanyl-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)SC(C)=O PKDOASLXKLPXCU-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 2
- JYWQLXDCNQQXGO-WDSKDSINSA-N (2s,5s)-5-methylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1CC[C@@H](C(O)=O)NC1 JYWQLXDCNQQXGO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNFOZAYGOQOYAB-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=C(C(O)=O)[NH+]=C1 JNFOZAYGOQOYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N L-cysteine methyl ester hydrochloride Natural products COC(=O)[C@@H](N)CS MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N Mecysteine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CS WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethioate Chemical compound [Na+].CC([S-])=O RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LSBQJSMWTWSLAV-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-1-acetyl-5-formyl-3,4-dihydro-2h-pyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1C=C(C=O)CC[C@H]1C(=O)OC(C)(C)C LSBQJSMWTWSLAV-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- NSENYWQRQUNUGD-HACHORDNSA-N (3s)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2CN[C@H](C(=O)O)CC21 NSENYWQRQUNUGD-HACHORDNSA-N 0.000 description 1
- YUBWBCKQMSMDKM-VWYCJHECSA-N (3s,4ar,8ar)-2-acetyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)C)C[C@@H]21 YUBWBCKQMSMDKM-VWYCJHECSA-N 0.000 description 1
- RIWRWPXUDHZKIO-WOZUAGRISA-N (4s,7s,12br)-6-oxo-7-[[(2s)-3-phenyl-2-sulfanylpropanoyl]amino]-2,3,4,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C3=CC=CC=C3C1)CCC[C@H]2C(=O)O)C1=CC=CC=C1 RIWRWPXUDHZKIO-WOZUAGRISA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHDGTRFTKHYSJ-UHFFFAOYSA-N 2-Ethyl-5-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=C(C)C=N1 COHDGTRFTKHYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXCXWVLIDGPHEA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCN(CC1)CC DXCXWVLIDGPHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ICGYBJNONRDZOP-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ium-4-ylacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CN1CCOCC1 ICGYBJNONRDZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMIBRZQBIGSGS-UHFFFAOYSA-N 2-thiomorpholin-4-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CN1CCSCC1 ZOMIBRZQBIGSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFYEILPZWAIBN-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCN=C=N ABFYEILPZWAIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LIEQVZZZYLHNRH-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)N=C1 LIEQVZZZYLHNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKCXOAYSSDCHIG-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-5-oxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H-[1,3]thiazolo[3,2-a]azepine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1C2N(C(CCC1)=O)C(CS2)C(=O)O BKCXOAYSSDCHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 1
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- NBWZQSSYPXBXLX-DQEYMECFSA-N N-[2-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(naphthalen-2-ylamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC2=CC3=CC=CC=C3C=C2 NBWZQSSYPXBXLX-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100377183 Rattus norvegicus Znf354a gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 230000006191 S-acylation Effects 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LTOHTVPCWUZTJY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC.CCOC(C)=O LTOHTVPCWUZTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURWMBHAPRCRJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methylpyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C)C=N1 QURWMBHAPRCRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001957 hydrouretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VLBGLJUJUMYKPM-ILUDGRTOSA-N methyl (4R)-2-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-acetamido-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclohexyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)N[C@@H](C[C@@H]1[C@@H](CCCC1)C1SC[C@H](N1)C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)C VLBGLJUJUMYKPM-ILUDGRTOSA-N 0.000 description 1
- KWPZBHSRCDQNAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-oxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H-[1,3]thiazolo[3,2-a]azepine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CSC2N1C(CCCC2)=O KWPZBHSRCDQNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003115 supporting electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BTTJPVWNQIUSOX-RYUDHWBXSA-N tert-butyl (2s,5s)-1-acetyl-5-ethylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound CC[C@H]1CC[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)N(C(C)=O)C1 BTTJPVWNQIUSOX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- OHUYVKOABGNKDQ-ONGXEEELSA-N tert-butyl (2s,5s)-1-acetyl-5-methylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CC[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)N(C(C)=O)C1 OHUYVKOABGNKDQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- JGAGFJYLYRLZJD-RDBSUJKOSA-N tert-butyl (3s,4ar,8ar)-2-acetyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2C[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)N(C(=O)C)C[C@@H]21 JGAGFJYLYRLZJD-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGHUNMFFLAMBJD-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC[N+](CC)(CC)CC WGHUNMFFLAMBJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCWKIFAQRXNZCH-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;perchlorate Chemical compound C[N+](C)(C)C.[O-]Cl(=O)(=O)=O ZCWKIFAQRXNZCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
110001 6-substituoidut 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappojohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö - 6-substituerade 5-oxo-oktahydro-tiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxylsyraderivat och förfarande för 5 framställning av de samma samt deras användning Tämä keksintö koskee uutta 6-substituoitua 5-okso-oktahydro-tiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappojohdannaista tai sen farmakologisesti sopivaa suolaa sekä menetelmää niiden 10 valmistamiseksi. Tarkemmin tämä keksintö koskee uutta 6-substituoitua 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappo johdannaista tai sen farmakologisesti sopivaa suolaa, joka on käyttökelpoinen lääkkeenä, sekä teollisesti edullista prosessia tämän johdannaisen valmistamiseksi.
15 Tekniikan tason kuvaus
Viime vuosina on uusina sydänvikalääkkeinä kiinnitetty huomiota inhibiittoreihin neutraaliendopeptidaasia vastaan (NEP-24,11, lyhennetty tässä NEP) ja angiotensiini I: tä muuttavaa '·*: entsyymiä (lyhennetty tässä ACE) vastaan.
IMI • « * * ,20 Sydämenseinämän natriureettinen peptidi (lyhennetty tässä ANP) • · * · on hormoni, jota on elävässä elimistössä ja jolla on voimakas ‘ ' hydroureettinen ja natriureettinen vaikutus sekä verisuonia laajentava vaikutus sekä näiden lisäksi myös inhiboiva vaiku- V ·* tus norepinefriinin vapautumista vastaan johtuen sympatikus- 25 hermon heikkenemisestä, inhiboiva vaikutus reniinin erittymi- seen munuaisista ja inhiboiva vaikutus aldosteronin erittymi- *"··. seen lisämunuaisesta ja edelleen perfuusiota alentava vaikutus • · · ,·, lisäämällä laskimoiden vedenläpäisevyyttä ja niin edelleen.
’·’·* ANP:n vaikutusten potilaisiin, jotka kärsivät esimerkiksi ve- > · 3 0 rentungosta aiheuttavasta sydänviasta yhdistyneenä kasvavaan kuormitukseen, uskotaan olevan edullisen ei vain sydänvian ;\j vaan myös korkean verenpaineen hoidossa.
# ·
Kuitenkin tässä on se ongelma, että ANP:n kliininen käyttö rajoittuu nykyään akuutteihin tiloihin, koska ANP on peptidi, ja 110001 : 2 sen vuoksi sitä ei voida antaa oraalisesti ja sen metabolinen stabiilius on huono. Lisäksi on myös raportoitu, että ANP:n vaikutukset vähenevät, kun sitä annetaan pitemmän aikaa. Lisäksi sen käytössä täytyy olla erittäin varovainen.
5 ANP:n edellä olevien ominaisuuksien tarkan harkinnan jälkeen ne, jotka nykyään huomioidaan ANP:n sukuisina valmisteina oraalisesti annettavaksi, ovat neutraaliendopeptidaasi-inhi-biittorit (lyhennetty tässä NEP-inhibiittorit), jotka edellä kuvattiin. On raportoitu, että kun NEP-inhibiittoria annetaan 10 sydänviasta kärsivälle potilaalle, se lisää veren ANP-konsent-raatiota aikaansaaden natriureettisen vaikutuksen. Tekniikan tason NEP-inhibiittorit vaikuttivat kuitenkin hieman sydämen veren käyttäytymiseen, ja se vuoksi alentumisia alku- ja lop-pukuormituksissa ei selvästi ilmennyt.
15 Toisaalta verisuonten laajentamiseen käyttökelpoiset ACE-inhibiittorit inhiboivat angiotensiini (II):n muodostumista, joka on sydänvikaa pahentava tekijä, ja sen vuoksi niillä saadaan merkittävä parannus NYHA-sairauden vakavuuteen ja saadaan paremmin estettyä sen muuttuminen krooniseksi sydänviaksi, ja 20 näin ollen niiden käyttökelpoisuus mukaan luettuna niiden • · elämää pidentävät vaikutukset on todistettu. Tekniikan tason • « · • . ACE-inhibiittoreiden tehokkuussuhde potilaille ei aina ole korkea ja kunkin inhibiittorin tehokkuus vaihtelee potilaitten ' ' mukaan. Lisäksi on osoitettu sellainen ongelma, että inhibiit- 25 torit esimerkiksi aiheuttavat sivuvaikutuksia, kuten alhaista • · · ·’ verenpainetta, niin että niiden antamista potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta, täytyy rajoittaa.
• · • · · • t » I..* Kuten edellä kuvattiin,, NEP-inhibiittoreita ja ACE-inhibiitto- ·;·' reita pidetään uusina lääkkeinä sydänvikaan, mutta tekniikan ί: : 30 tason NEP-inhibiittoreilla ja ACE-inhibiittoreilla on rajoi- tuksensa käyttökelpoisuudessaan. Sen vuoksi on innokkaasti • · · . odotettu sellaisen lääkkeen kehittämistä, jolla on meriitit | | sekä NEP-inhibiittoriaktiivisuudessa että ACE-inhibiittori-ak- • · » '· '· tiivisuudessa.
3 110001
Japanilainen patenttijulkaisu A nro 6-56790 esittää seuraavat yhdisteet, joilla on NEP-inhibiittoriaktiivisuus ja ACE-inhi-biittoriaktiivisuus: „19 H 1 \ 4W1' (CH2)n H II COOR12 | o SR1 5 (jossa R1 on vety, R3-CO- tai R18-S; R2 ja R19 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, alkyyli, sykloalkyyli-(CH2) m-, substituoitu alkyyli, aryyli-(CH2) m-, substituoitu aryyli-(CH2)m- tai heteroaryyli-(CH3)m; n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että n:n täytyy olla 0, kun sekä R2 että R19 ovat muu 10 kuin vety; m on 0 tai kokonaisluku 1-6; R3 on alkyyli, substituoitu alkyyli, sykloalkyyli- (0¾) m-, aryyli- (CH2) m- , substituoitu aryyli- (ΟΗ2)Λ- tai heteroaryyli-(CH2)m-; R18 on alkyyli, substituoitu alkyyli, sykloalkyyli- (CH2)m-, aryyli-(CH2)m-, substituoitu aryyli-(CH2) m- tai heteroaryyli-(CH2) m-; R12 on T: 15 vety, alkyyli, substituoitu alkyyli, aryyli-(CH2)m-, substitu-oitu aryyli-(CH2)m- tai heteroaryyli- (CH2)m-, :ΐ: i λ
-CH O—C—R15 O O
I \ / ... : R14 tai —ch2 —r16; · • ♦ · 2 0 ja v ja w ovat kumpikin 1 tai 2) .
• · » · : Nämä yhdisteet ovat kuitenkin rakenteellisesti erilaisia kuin .·. ; tämän keksinnön yhdisteet, ja lisäksi sekä niiden NEP-inhi biittoriaktiivisuus että ACE-inhibiittoriaktiivisuus on liian heikko tyydyttämään tähän mennessä vaaditut voimakkuudet, ja 4 110001 edelleen yhdisteet ovat ongelmallisia oraalisesti annettaessa. Sen vuoksi niiden kliinistä käyttöä on rajoitettu. WO 94/10193 esittää muuten myös samanlaisia yhdisteitä kuin ne, jotka on esitetty japanilaisessa patenttijulkaisussa A nro 6-56790.
5 Näissä edellä kuvatuissa olosuhteissa tämän keksinnön tekijät ovat aloittaneet tutkimuksensa löytääkseen lääkkeen, jolla on erinomainen inhiboiva vaikutus sekä NEP:tä että ACE:tä vastaan ja joka voi antaa suuren tehokkuuden annettuna mitä tahansa kautta. Tuloksena tästä he ovat keksineet, että edellä oleva 10 tarkoitus voidaan saavuttaa seuraavilla yhdisteillä, jolloin tämä keksintö syntyi.
Keksinnön, kuvaus Tämän keksinnön mukaisesti on aikaansaatu 6-substituoitu 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappojoh-15 dannainen, jota esittää yleinen kaava (I), tai sen farmakologisesti sopiva suola: 4 R5 I «JyXXi. ·
: :·: SR1 H O
« · · ' (jossa R1 on vetyatomi tai tioliryhmän suojaryhmä, jolla on kaava R1 -CO-, jossa R1 on alempi alkyyli, fenyyli, pyridyyli, “ 20 morfolinyylimetyyli, tiomorfolinyylimetyyli tai dioksotiomor-...· folinyylimetyyli; toinen ryhmistä R4 ja R5 on vetyatomi ja toi- nen on alempi alkyyli tai vaihtoehtoisesti R4 ja R5 voivat .··*. muodostaa sykloheksyylirenkaan yhdessä niiden hiiliatomien • kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet; ja R8 on vetyatomi tai ·. 25 karboksyyliryhmän suojaryhmä, joka on alempi alkyyli) .
• ·
Edellä olevissa määritelmissä alempi alkyyliryhmä, joka sisältyy ryhmien R1, R4, R5 ja R8 määritelmiin, on suoraketjuinen tai 5 110001 haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia. Esimerkkejä siitä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-bu-tyyli, isobutyyli, sek.butyyli, tert.butyyli, n-pentyyli, iso-pentyyli, neopentyyli, tert.pentyyli, 1-metyylibutyyli, 2-me-5 tyylibutyyli, 1,2-dimetyylipropyyli, n-heksyyli, isoheksyyli, 1-metyylipentyyli, 2-metyylipentyyli, 3-metyylipentyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli, 2,3-dimetyylibutyyli, 3,3-dimetyylibu- tyyli, 1-etyylibutyyli, 2-etyylibutyyli, 1,1,2-trimetyylipro- 10 pyyli, 1,2,2-trimetyylipropyyliryhmä, 1-etyyli-l-metyylipro-pyyli, l-etyyli-2-metyylipropyyli ja vastaavat. Näiden joukossa edullisia voivat olla metyyliryhmä, etyyliryhmä, n-propyy-liryhmä, n-butyylirybmä, isobutyyliryhmä ja sek.butyyliryhmä.
Tioliryhmän suojaryhmä, joka sisältyy R^n määritelmään, kä-15 sittää esimerkiksi alexnmat alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli ja t-butyyli.
Karboksyyliryhmän suojaryhmä, joka sisältyy ryhmän R8 määritelmään, on alempi alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, n-pro-pyyli ja t-butyyli.
• · · ' 20 Lisäksi farmakologisesti sopivat suolat käsittävät, ei aino- • · · astaan epäorgaaniset suolat, kuten hydrokloridi, sulfaatti ja nitraatti, vaan myös orgaaniset suolat, kuten maleaatti, ·"·: sitraatti ja asetaatti, ja suolat alkalimetallien kanssa, : kuten natriumsuola ja kaliumsuola; ja lisäksi suolat amino- • · · 25 happojen kanssa, kuten aspartaatti ja glutamaatti.
Tämän keksinnön yhdisteillä on erinomainen inhiboiva vaikutus • · · ’· sekä NEPrtä että ACE:tä vastaan. Seuraavan yleiskaavan (II) esittämät yhdisteet ovat halutuimpia tämän keksinnön yhdistei-den joukossa, koska niillä on korkea biologinen saatavuus ja ,···, 30 ne ovat erinomaisen tehokkaita myös oraalisesti annettuina: 6 110001 . r .'rV> ^°or8 (ll) SR1 (jossa R1, R4, R5 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä).
Tämän keksinnön yhdisteiden (I) joukossa halutuimpia yhdisteitä esittää seuraava yleiskaava (III): R5 5 SR1 (jossa R1 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 on alempi ’· ’ alkyyli) .
·;··· Edelleen halutuimpia yhdisteitä tämän keksinnön yhdisteiden . (III) joukossa esittää seuraava yleiskaava (IV) : « < · :7: Rs Ϊ „ 10 SR1 ; Ί (jossa R1 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 on alempi ’· " alkyyli) .
7 110G01 Tämän keksinnön yhdisteiden (IV) joukossa edullisimpia yhdisteitä ovat ne, joita esittävät seuraavat kaksi kaavaa, jotka vastaavat niitä, joissa R5 on metyyliryhmä kaavassa (IV) .
CH3 s". o m SR1 5 ch3 qh3 y SR1 , .·. Yhdisteet, joissa ryhmä R1 näissä kaavoissa on vetyatomi, ovat * * » !!! tämän keksinnön halutuimpia yhdisteitä.
• · ·
Eräs edullisten yhdisteiden ryhmä, joita edellä on kuvattu, : 10 ovat yhdisteet, jotka saadaan liittämällä (2S, 3S) -3-metyyli-2- tiopentanamidoryhmä tiatsolo[3,2-a]atsepiinirunkoon asemaan 6, Λ ja yhdisteet, joissa on alempi alkyyliryhmä tiatsolo [3,2-a] - I I » atsepiinirungossa asemassa 9. Vaikka edellä mainittu japani-* *; · * lainen patenttijulkaisu A nro 6- ja EP tekniikan tasona ehdot- : ·,: 15 tavat yhdisteitä, joissa on tiatsolo [3,2-a] atsepiinirunko, niissä esitetyissä yhdisteissä jokainen substituentti tiatso- » · lo [3,2-a]atsepiinirungossa asemassa 6 on useimmiten bentsyyli- 8 110001 ryhmä, eikä niissä esitetä tässä keksinnössä olevaa ryhmää, jolla on spesifinen avaruusrakenne, ts.
i SR1 Tämän keksinnön tekijät ovat suorittaneet spesifisen konfigu-5 raation omaavan (2S,3S)-3-metyyli-2-tiopentanamidoryhmän liittämisen tiatsolo[3,2-a]atsepiinirenkaaseen asemaan 6 perustuen kokonaan erilaiseen ideaan ja ovat sattumalta keksineet, että tekemällä tällainen liitos voidaan saada yhdiste, joka on äärimmäisen erinomainen kaksitoimisena inhibiittorina sekä 10 NEPrtä että ACE:tä vastaan verrattuna niihin, jotka on esitetty edellä kuvatussa tekniikan tasossa. Tämä keksintö on tehty tämän löydöksen pohjalta.
Edelleen tämä keksintö käsittää yhdisteet, jotka saadaan liittämällä alempi alkyyliryhmä (edullisimmin metyyliryhmä) tiat-15 solo[3,2-a]atsepiinirenkaaseen asemaan 9.
Näin ollen tämä keksintö on tehty kokonaan uuden käsityksen perusteella, jossa tämän keksinnön huippuyhdisteillä (I) on kullakin tiatsolo [3,2-a] atsepiinirengas, jonka 6-asema on >t<<; substituoitu ryhmällä s* 2 v··· :\i 20 sr1 • » *;·’ jolla on spesifinen konfiguraatio, ja sen 9-asema on substitu- :: : oitu alemmalla alkyyliryhmällä, kuten metyyliryhmällä. Yhdis- tämällä tämän uuden käsityksen mukaisen ryhmän he ovat onnis-. tuneet saamaan tämän keksinnön yhdisteet, jotka ovat erinomai- I ] 25 siä kaksitoimisia inhibiittoreita.
k i » Tämän keksinnön huippuyhdisteillä on nimittäin sellaiset ominaisuudet, että niillä kullakin on ei vain erinomainen kaksi- 9 110001 toiminen inhibiittorivaikutus, vaan myös parempi biologinen hyväksikäyttö ja että niillä on erinomainen vaikutus myös oraalisesti annettaessa, verrattuna tekniikan tasossa esitettyihin yhdisteisiin.
5 Näistä seuraavat yhdisteet ovat halutuimpia.
CH3 3 S". Λγ·>
SH
CH3 f3 o ‘ooh
T: SH
•«· • · « * , Vaikka tämä keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa tunnetulla « · · ♦ menetelmällä tai yhdistämällä tunnettuja menetelmiä, ongelma ' * 10 on ollut siinä, että lähtöyhdisteet ovat kalliita ja että ope-raatio oli monimutkainen. Sen vuoksi tämän keksinnön tekijät • i » V · ovat suorittaneet tutkimuksia löytääkseen menetelmän, jolla teollisesti voidaan edullisesti valmistaa tämän keksinnön yhdisteitä. Tuloksena näistä tutkimuksista he ovat löytäneet ·*“. 15 valmistusprosessit, joita kuvataan seuraavassa.
» * * • · 1 t • # · 10 110001
Valmistusmenetelmä 1 r4 (18)
H
1. vaihe N-asylointi 5 f (19)
^>Xn'^/^COOH
z 2. vaihe esteröinti R4 RVy/\ (20) ·;·. Vsv'n'^^Sscoor11 z 3. vaihe elektrolyyttinen hapetus n • · S . f (21) » t » • z
ci s I
. RNsrx> (22) * « r12c/> COOK11 z 11 110001 ^ .COOR8a 4. vaihe konversio ir tiatsolidiini (23) NH2 R5 R4 HN-( ZHN \ NCOOR8a 5. vaihe esteriryhmän suojauksen poiste R5 HOOCn. .^s. J-, vs\ / (25) R4 HN-ί ΖΗΝ \ COOR8a j „„„„„ Γ: r4 r5 ί”? ( J--\ (26) . ZHN Ύ
... O I
• * * fi a
V· · 5 COOR
7. vaihe aminoryhmän suojauksen poisto l{;} ? R4 r5 y \ ( I S\ (27) 0 ' 8a COOR aa 12 110001 CH 3
8. vaihe | amidointi I
CH
* I (29) SRla ’rV-> f3 J V J^s <30) C"3'^Ao \oor- SRla H 0 9. vaihe hydrolyysi r4 R5
...ju ÖQ
N 1 COOH
SH H 0 10. vaihe S-asylointi R4 R5 ,ΐ ™jcu
* N 1 COOH
...: sRla h o • lit·
* * 4 # 5 I
, (kaavasarjassa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä;
( I I
• · « * » * I I < t gg t t ::: 5 R on asyyliryhmä; R on karboksyyliryhmän suojaryhmä; R on ryhmä, joka muodostaa aldehydiekvivalentin yhdessä endosykli- : sen typpiatomin kanssa; Z on asyyliryhmä tai karbamaatti- * · . · · ·, ryhmä. ) •
» I I
:Y; (1. vaihe) * I t » » » 10 Tämä vaihe on sellainen, jossa asyloidaan pipekoliinihappojoh- t i !,*·; dannainen (18) , jolloin syntyy N-asyylipipekoliinihappojohdan- ! ’,! nainen (19). Yhdiste (19) voidaan saada tavanomaisella mene- » t telmällä. Yhdiste (19) voidaan saada esim. antamalla yhdisteen (18) reagoida happoanhydridin, kuten etikkahappoanhydridin 13 110001 kanssa huoneenlämmöstä 100 °C:n lämpöön, antamalla yhdisteen (18) reagoida happohalogenidin, kuten asetyylikloridin ja bentsoyylikloridin kanssa emäksen, kuten pyridiinin ja dime-tyyliaminopyridiinin, läsnä ollessa lämpötilassa 0 °C:sta huo-5 neenlämpötilaan, tai edelleen niin sanotulla Schotten-Bauman-nin reaktiolla, jossa annetaan yhdisteen (18) reagoida happohalogenidin kanssa emäksen, esim. natriumhydroksidin tai nat-riumvetykarbonaatin, läsnä ollessa.
(2. vaihe) 10 Tämä vaihe käsittää ensimmäisessä vaiheessa saadun N-asyylipi-pekoliinihappojohdannaisen (19) karboksyylihapon esteröimisen, jolloin syntyy esteri (20) . Esteriryhmä on edullisesti ryhmä, josta voidaan poistaa suojaus niissä olosuhteissa, joissa tavalliset alkyyliesterit eivät hydrolysoidu esterin, kuten t-15 butyyliesterin, mahdollisesti metoksiryhmällä substituoidun bentsyyliesterin tai vastaavan, ja alkyylisilyylietyylieste-rin, suojauksen poiston aikana. Kun valmistetaan t-butyylies-teri, se voidaan syntetisoida antamalla yhdisteen (19) reagoida isobutyleenin kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten diok-20 saani ja tetrahydrofuraani, happokatalyytin, kuten rikkihapon * · * ja p-tolueenisulfonihapon, läsnä ollessa, tai antamalla yhdis- • · · teen (19) reagoida t-butanolin kanssa kondensoivan aineen, ”” kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin (DCC) ja l-(3-dime- *:··: tyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridin (DEC) , ; 25 kanssa. Samalla kun esteri, kuten bentsyyliesteri, metoksi- • · · bentsyyliesteri ja alkyylisilyylietyyliesteri valmistetaan, • · · • ( yhdiste (20) voidaan saada suorittamalla esteröinti esteröivän . aineen, kuten bentsyylihalogenidin, metoksibentsyylihalogeni- *..* din ja alkyylisilyylietyylihalogenidin, kanssa emäksen, kuten • · ”· 30 kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin ja alkyyliamiinin, läsnä ollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahyd-ro f uraani, dimetyyliformamidi ja dikloorimetaani.
• · » • · *.’·! (3. vaihe) • · Tämä vaihe käsittää 2. vaiheessa saadun pipekoliinihappojoh-35 dannaisen (20) elektrolyyttisen hapetuksen, jolloin syntyy 14 110001 hemiasetaali (21). Elektrolyyttinen hapetus voidaan suorittaa erilaisissa olosuhteissa. Hemiasetaali (V) voidaan saada esim. hapettamalla elektrolyyttisesti yhdiste (20) platina, hiili, ruostumaton teräs, lyijyoksidi tai vastaava elektrodina käyt-5 täen tukielektrolyyttinä elektrolyyttiä, joka lisää sähkönjohtavuutta vesijärjestelmässä tai orgaanisessa liuotinjärjes-telmässä, kuten tetra-alkyyliammoniumperkloraatit, esim. tet-raetyyliammoniumperkloraatti tai tetrametyyliammoniumperklo-raatti; alkalimetallisuolat, esim. natriumperkloraatti tai 10 litiumperkloraatti; tetra-alkyyliammoniumsulfonaatit, esim.
tetraetyyliammonium-p-tolueenisulfonaatti; tetra-alkyyliammo-niumtetrafluoriboraatit; ja tetra-alkyyliammoniumheksafluori-fosfaatit, liuottimessa, kuten vesi/asetonitriilijärjestelmä, vesi/alkoholijärjestelmä ja vesi/etikkahappojärjestelmä. Kul-15 keneen virran määränä käytetään yleensä 2 F tai enemmän moolia kohti käytettyä yhdistettä (20) . Erityisesti sellainen tapaus, jossa käytetään platinaa tai hiiltä elektrodina, ja tukielektrolyyttinä käytetään tetraetyyliammoniumperkloraat-tia, tetraetyyliammoniumtetrafluoriboraattia tai tetrametyyli-20 ammoniumheksafluorifosfaattia, antaa paremman tuloksen.
(4. vaihe) * · » '· * Tämä vaihe on sellainen, jossa 3. vaiheessa saadun hemiasetaa-
• IM
’ * Iin (22) annetaan reagoida kysteiiniesterijohdannaisen (23) * · kanssa tiatsolidiinijohdannaisen (24) saamiseksi. Käytännössä 25 tiatsolidiini j ohdannainen (24) voidaan saada lisäämällä kys- ::: teiiniesterijohdannainen (23) reaktiojärjestelmään 3. vaiheen tapahtumisen jälkeen eristämättä hemiasetaalia (22) käsittelyn | suorittamiseksi. Kun tähän reaktioon käytettävänä kysteiininä ,··. käytetään optisesti aktiivista L- tai D-kysteiiniä, yhdisteen 30 (24) tiatsolidiinirenkaan 4-asemassa olevan karboksyyliryhmän ’.*·* absoluuttinen konfiguraatio on R- tai S-konfiguraatio.
, (5. vaihe) Tässä vaiheessa selektiivisesti poistetaan suojaryhmä karbok-syylihaposta, jota esittää R11 vaiheessa 4 saadussa tiatsoli-35 diinijohdannaisessa (24), jolloin syntyy karboksyylihappojoh- 15 110001 dannainen (25) . Karboksyylihappojohdannainen (25) voidaan saada käsittelemällä se de-t-butyloivalla aineella, kuten trifluorietikkahappo, vetykloridihappo ja joditrimetyylisilaa-ni, kun yhdiste (24) on t-butyyliesteri, tai tavalla, jolla 5 tavallisesti poistetaan suojaus vain vastaavasta esterisuoja-ryhmästä, esimerkiksi katalyyttinen hydraus, vetykloridihappo, 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinoni (DDQ) tai tetra-al-kyyliammoniumfluoridi, kun yhdiste (24) on esteri, kuten bentsyyliesteri, metoksibentsyyliesteri ja alkyylisilyylietyy-10 liesteri.
(6. vaihe) Tässä vaiheessa syklisoidaan 5. vaiheessa saatu tiatsolidiini-karboksyylihappojohdannainen (25) kondensoinnilla, jolloin syntyy tiatsoloatsepiinijohdannainen (26). Syklisointi voidaan 15 suorittaa tavanomaisella kondensoivalla aineella. Syklisoitu tuote (26) voidaan saada esim. antamalla yhdisteen (25) reagoida l-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinin (EEDQ), DCC:n, DEC:n tai vastaavan kanssa liuottimessa, kuten etanoli, tetrahydrofuraani ja dikloorimetaani.
.· · 20 (7. vaihe) Tässä vaiheessa poistetaan N-asetyylisuojaryhmä 6. vaiheessa . saadusta tiatsoloatsepiinijohdannaisesta (26), jolloin saadaan • i . aminohappojohdannainen (27). Vaikka tunnetaan erilaisia N-ase- tyyliryhmän poistomenetelmiä, kohdeaminohappojohdannainen (27) ’·* * 25 voidaan saada esim. kuumentamalla sitä laimean mineraalihapon, kuten vetykloridihapon ja rikkihapon alkoholiliuoksessa, kä-V·': sittelemällä sitä natriumhydroksidin, kai iumhydr oksidin tai ‘ (ί vastaavan alkoholiliuoksella, tai antamalla sen reagoida fos- foripentakloridin tai oksalyylikloridin kanssa pyridiinissä, • · » 30 minkä jälkeen käsitellään alkoholilla.
• » • · · j (8. vaihe) « * * ’· ’· Tässä vaiheessa kondensoidaan 7. vaiheessa saatu aminohappo- johdannainen (27) karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jota esittää yleinen kaava (29), tai sen aktiivisella johdannaisel- 16 110001 la, kuten sen happohalogenidilla, jolloin syntyy amidijohdannainen (30). Tämä kondensointi voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä, ja esimerkki siitä on aminohappojohdannaisen (27) kondensointi karboksyylihappojohdannaisen (29) kanssa 5 tavallisesti käytetyn kondensoivan aineen, kuten EEDQrn, DCC:n, DEC:n tai dietyylisyanofosfonaatin läsnä ollessa. Voidaan käyttää kaikkia reaktiolle inerttejä orgaanisia liuottimia reaktioliuottimena, ja esimerkkejä niistä ovat metylee-nikloridi ja tetrahydrofuraani. Kun reaktio suoritetaan happo-10 halogenidin, kuten karboksyylihappojohdannaisen (29) happoklo-ridin kautta, voidaan yhdiste (30) saada antamalla karboksyylihappo johdannaisen (29) reagoida tavallisesti käytetyn klooraavan aineen, esim. tionyylikloridin tai oksalyylikloridin, kanssa sopivassa inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu sen 15 happokloridi, ja antamalla sen reagoida aminohappojohdannaisen (27) kanssa.
(9. vaihe) Tässä vaiheessa hydrolysoidaan α-asyylitiokarboksyyliamidijohdannainen (30), joka saatiin 8. vaiheessa, jolloin syntyy a- • ;*t 20 merkaptokarboksyyliamidijohdannainen (31).
·."· Se voidaan hydrolysoida tavanomaisella hydrolyysillä, toisin sanoen laimeassa emäksen, kuten natriumhydroksidin ja litium-·;··: hydroksidin vesiliuoksessa tai laimeassa mineraalihapon vesi- : liuoksessa.
* « * ’·' 25 (10. vaihe) Tässä vaiheessa asyloidaan a-merkaptokarboksyyliamidijohdan-.*·*. nainen (31), joka saatiin 9. vaiheessa, jolloin syntyy a-asyy- litiokarboksyyliamidijohdannainen (32).
» · ·
Reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, a-asyyli- ♦ * » . 30 tiokarboksyyliamidijohdannainen (32) voidaan saada esim. anta- • · i [ I maila α-merkaptokarboksyyliamidijohdannaisen (31) reagoida ’ · asyloivan aineen, kuten happoanhydridin, esim. etikkahappo- anhydridin, ja happohalogenidin kanssa ei-vesipitoisessa liuottimessa, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani ja 17 110001 dikloorimetaani, katalyytin, kuten kobolttikloridin läsnäollessa, tai käsittelemällä sitä emäksen, kuten kaliumvetykar-bonaatin, natriumvetykarbonaatin ja trietyyliamiinin läsnä ollessa vesipitoisessa liuottimessa myöskin.
5 Erityisesti voidaan parempia tuloksia saada käyttämällä asyloivana aineena aktiivista esteriä, joka saatiin antamalla karboksyylihapon reagoida karbodi-imidatsolin kanssa.
Edellä olevassa menetelmässä yleiskaavan (27) yhdisteet ovat äärettömän tärkeitä välituotteita valmistettaessa tämän kek-10 sinnön yhdisteitä.
Valmistusmenetelmä 2 R4 R5 X H o 1. vaihe hydrolyysi : R*/ ^ ,39>
• I N I COOH
X H O
• · · * * * ·.. 2. vaihe asyylitioryhmän liittäminen « i t ::7 GQ ^
1 · N \ COOH
SRla H o (kaavasarjassa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; 18 110001
Rld on asyyliryhmä; RSa on karboksyyliryhmän suojaryhmä; X on poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, metaanisulfonyylioksi-ryhmä ja p-tolueenisulfonyylioksiryhmä.) (1. vaihe) 5 Tässä vaiheessa hydrolysoidaan halogenidin (35) esteriryhmä, jolloin saadaan karboksyylihappojohdannainen (39) . Se voidaan hydrolysoida tavanomaisella hydrolyysillä, toisin sanoen laimeassa emäksen, kuten natriumhydroksidin ja litiumhydroksidin kanssa, tai mineraalihapon laimeassa vesiliuoksessa.
10 (2. vaihe) Tässä vaiheessa liitetään asyylitioryhmä 1. vaiheessa saatuun α-halokarboksyyliamidijohdannaiseen (39), jolloin syntyy a-asyylitiokarboksyyliamidijohdannainen (38). Reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, a-asyylitiokarboksyyliami-15 dijohdannainen (38) voidaan saada esim. antamalla a-halokar-boksyyliamidijohdannaisen (38) reagoida tiokarboksyylihappo-suolan, kuten kaliumtioasetaatin ja natriumtioasetaatin kanssa polaarisessa liuottimessa, kuten asetonitriili, dimetyylisul-foksidi ja asetoni, tai antamalla johdannaisen (38) reagoida 20 tiokarboksyylihapon, kuten tioetikkahapon ja tiobentsoehapon kanssa emäksen, kuten kaliumkarbonaatin ja cesiumkarbonaatin läsnä ollessa.
• ·
Menetelmät, joita seuraavassa kuvataan, ovat teollisesti v ‘ edullisia menetelmiä, joilla yhdiste (II) voidaan valmistaa 25 suurella saannolla edullisesti.
» « i • » »
4 I
* · · » » » » * »
« I
4 · 4 » * 19 110001
Valmistusmenetelmä 3
1¾ O
OH ( 9) nh2 1. vaihe hydroksylointi
5*3 O
S'SSs's'/^ (10) OH R4 Rs 2. vaihe amidointi \ / \ (11) 2 T Ύ **·*: o 8a
COOR
i I I
* 4
R
Ψ3 ° _-/ _ /" |^Κ (12) :.· · γ nh^-< j
• · 0H /N
: ·.: n hs ? y
V.: R2a00C
20 110001 3. vaihe halogenointi '' R4 (13)
NH»—( I
5 /-nA
0 )->
R2a00 C
4. vaihe asyylitioryhmän liittäminen 'f R4 |H3 O __/ CH3 .A. JL / Y^r5 (8a)
nh^-< I
S '“· /^hS
· yi R2aooc 5. vaihe hydrolyysi » ::/j r4 ψ o __/ CIJ3\ JL / \^"r5 (8b)
nh^-K I
2 " AA
° A
HOOC
6. vaihe asylointi 110001 21 R4 |H3 O _/ i V» (8c)
nh^-λ I
Rlas ,/^N^Ts 0 y
HO OC
(1. vaihe) Tässä vaiheessa hydroksyloidaan L-isoleusiinin (9) aminoryhmä tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan a-hydroksikarboksyy-5 lihappo (10). Vaikka hydroksylointi voidaan suorittaa tavallisesti käytetyllä menetelmällä, on edullista suorittaa se joko antamalla L-isoleusiinin (9) reagoida nitraavan aineen kuten natriumnitriitin kanssa laimeassa rikkihapossa tai antamalla *:*, L-isoleusiinin (9) reagoida natriumnitriitin kanssa etikkaha- » · 10 possa asetaatin muodostamiseksi, ja suorittamalla sen jälkeen hydrolyysi.
t t < · • · (2. vaihe) » i * • « · 1!^ Tässä vaiheessa suoritetaan 1. vaiheessa saadun a-hydroksi- * karboksyylihapon (10) kondensointi amiinijohdannaisen (11) 15 kanssa tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan hydroksikarbok- • * * ’· · syyliamidijohdannainen (12).
I f # f · « · ·
Reaktio voidaan suorittaa tavallisesti käytetyllä menetelmäl-
I * I
lä. Amidi j ohdannainen (12) voidaan saada esim. antamalla a- i * '*'** hydroksikarboksyylihapon (10) reagoida amiinijohdannaisen (11) 20 kanssa tavallisesti käytetyn kondensoivan aineen, esim. EEDQ:n, DCC:n, DEC:n tai dietyylisyanofosfonaatin kanssa iner-tissä liuottimessa, kuten metyleenikloridi ja tetrahydrofu-raani.
110001 (3. vaihe) Tässä vaiheessa halogenoidaan hydroksikarboksyyliamidijohdannainen (12) tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan a-halokar-boksyyliamidijohdannainen (13).
5 Kaikkia tavallisesti käytettyjä menetelmiä voidaan käyttää, kunhan se on menetelmä, jossa käytetään halogenointia yhdistettynä avaruudelliseen kääntämiseen. Esimerkkejä näistä menetelmistä ovat (i) menetelmä, jossa sen annetaan reagoida dialkyyliatsodikarboksylaatin, trifenyylifosfiinin ja joko 10 sinkkibromidin tai sinkkijodidin kanssa orgaanisessa liuotti-messa, kuten tetrahydrofuraani, (ii) menetelmä, jossa sen annetaan reagoida organofosforiyhdisteen, kuten trialkyylifos-fiinin, trifenyylifosfiinin ja trifenyylifosfiitin ja halo-geeniyhdisteen kanssa, kuten N-halosukkiini-imidin ja bro-15 min/jodin kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonitrii-li, dimetyyliformamidi ja dikloorimetaani, emäksen kuten pyridiinin läsnä ollessa tai ilman sitä, ja (iii) menetelmä, jossa sen annetaan reagoida tosyylikloridin, trifluorime-taanisulfonihappoanhydridin tai vastaavan kanssa emäksen, • 20 kuten pyridiinin ja trietyyliamiinin kanssa inertissä liuotti- • · messa, kuten dikloorimetaani, jolloin syntyy sulfonihappoeste- i · · • · i ' rx, minkä jälkeen sen annetaan reagoida halogenoivan aineen, tM» kuten litiumhalogenidin kanssa. Erityisen edullinen on mene- • » · · « ’ ’ telmä, jossa sen annetaan reagoida organofosforiyhdisteen, 25 kuten trialkyylifosfiinin, trifenyylfosfiinin ja trifenyyli-· fosfiitin ja halogeeniyhdisteen, kuten N-halosukkiini-imidin ja bromin/jodin kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonitriili, dimetyyliformamidi ja dikloorimetaani, emäksen, kuten pyridiinin läsnä ollessa tai ilman sitä. Erityisen 30 edullinen on menetelmä, jossa käytetään trifenyylifosfiinia ja bromia reagensseina.
• · » * * / . (4. vaihe) • * :/·· Tässä vaiheessa liitetään asyylitioryhmä 3. vaiheessa saatuun α-halokarboksyyliamidijohdannaiseen (13), jolloin saadaan 35 α-asyylitiokarboksyyliamidijohdannainen (8a).
23 110001
Reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, a-asyyli-tiokarboksyyliamidijohdannainen (8a) voidaan saada esim. antamalla α-halokarboksyyliamidijohdannaisen (13) reagoida tiokar-boksyylihapposuolan, kuten kaliumtioasetaatin ja natriumtio-5 asetaatin kanssa polaarisessa liuottimessa, kuten aseto-nitriili ja asetoni, tai antamalla johdannaisen (13) reagoida tiokarboksyylihapon, kuten tioetikkahapon ja tiobentsoehapon kanssa emäksen, kuten kaliumkarbonaatin ja cesiumkarbonaatin kanssa.
10 (5. vaihe) Tämä vaihe on tarkoitus suorittaa kun R1 ja R8 ovat vetyato-meita, tai kun R1 on asyyliryhmä ja R8 on vetyatomi. Toisin sanoen, se on vaihe, jossa (2S,3S)-3-metyyli-2-tiopentaanihap-pojohdannainen (8b) saadaan hydrolysoimalla tavallisella 15 tavalla α-asyylitiokarboksyyliamidijohdannainen (8a), joka saatiin 4. vaiheessa.
Se voidaan hydrolysoida tavallisella hydrolyysillä, toisin sanoen laimeassa emäksen, kuten natriumhydroksidin ja litium- hydroksidin vesiliuoksessa, tai mineraalihapon laimeassa ·' 20 vesiliuoksessa. Kun haluttu yhdiste on sellainen, jossa R1 on « · ·’ asyyliryhmä, seuraava 6. vaihe suoritetaan käyttäen saatua ·“'· (2S, 3S) -3-metyyli-2-tiopentaanihappojohdannaista (8b).
• * . (6. vaihe) • · · • i · * * · V ; Tämä vaihe suoritetaan, kun kohdeyhdiste on sellainen, jossa 25 R1 on asyyliryhmä. Toisin sanoen se on vaihe, jossa asyloidaan (2S, 3S) -3-metyyli-2-tiopentaanihappojohdannainen (8b), joka saatiin 5. vaiheessa, tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan α-asyylitiokarboksyyliamidi johdannainen (8c) .
: Reaktio voidaan suorittaa tavallisesti käytettävällä menetel- X ; 30 mällä. α-asyylitiokarboksyyliamidijohdannainen (8c) voidaan ! ! saada esim. antamalla α-merkaptokarboksyyliamidijohdannaisen (8b) reagoida asyloivan aineen, kuten happoanhydridin, esim. etikkahappoanhydridin, ja happohalogenidin kanssa vedettömässä liuottimessa, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani ja di- 24 110001 kloorimetaani, tai käsittelemällä sitä emäksen, kuten kalium-vetykarbonaatin, natriumvetykarbonaatin ja trietyyliamiinin läsnä ollessa, tai myös kobolttikloridilla vesipitoisessa liuottimessa.
5 Kohdeyhdiste voidaan myös saada menetelmällä, jota kuvataan seuraavassa, kun on saatu a- halohydroksikarboksyyliamidijohdannainen (13) hydroksyloimalla L-isoleusiini ja kondensoimalla se amiinijohdannaisen (11) kanssa valmistusmenetelmän 3 mukaan.
1 110001 25
Valmistusmenetelmä 4 R4 H3g O _/ f (13) ‘ ) «2n “ 1. vaihe hydrolyysi R4 H3g O >/ CH3\. / \^R (14) NH^“( j T: 5
HOOC
*··’·' 2. vaihe asyylitioryhmän liittäminen ’· · w v-i r4 9 o / ··· / VR (8c)
Rlas » yj
HOOC
(1. vaihe) 2i 110001 Tässä vaiheessa hydrolysoidaan valmistusmenetelmän 3 3. vai heessa saatu α-halokarboksyyliamidijohdannainen (13) tavallisella tavalla, jolloin saadaan karboksyylihappo (14).
5 Se voidaan hydrolysoida tavallisella hydrolyysillä, toisin sanoen laimeassa emäksen, kuten natriumhydroksidin ja litium-hydroksidin vesiliuoksessa tai mineraalihapon laimeassa vesi-liuoksessa.
(2. vaihe) 10 Tässä vaiheessa liitetään asyylitioryhmä a-halokarboksyyliami-dijohdannaiseen (14), joka saatiin 1.vaiheessa, jolloin syntyy α-asyylitiokarboksyyliamidijohdannainen (8c). Reaktio suoritetaan tavanomaisella tavalla, a-asyylitiokarboksyyliamidijohdannainen (8c) voidaan saada esim. antamalla a-halokarboksyy-15 liamidijohdannaisen (14) reagoida tiokarboksyylihapposuolan, kuten kaliumtioasetaatin ja natriumtioasetaatin kanssa polaarisessa liuottimessa, kuten asetonitriili, dimetyylisulfoksidi ja asetoni, tai antamalla johdannaisen (14) reagoida tiokar-.·: boksyylihapon, kuten tioetikkahapon ja tiobentsoehapon kanssa • 20 emäksen, kuten kaliumkarbonaatin ja cesiumkarbonaatin läsnä ;··; ollessa.
Kuten edellä kuvattiin, voidaan tämän keksinnön yhdisteet val-mistaa myös teollisesti edullisesti, ja ne ovat erinomaisia ’·’ yhdisteitä myös tässä suhteessa.
;'.(j 25 Seuraavassa kuvataan farmakologisia kokeellisia esimerkkejä .··. tämän keksinnön käyttökelpoisuuden esittämiseksi yksityiskoh taisesti.
27 1 10 0 01 Farmakologinen kokeellinen esimerkki 1 Lääkkeiden NEP-inhibiittori vaikutusten määrittäminen rotan munuai skuore11a 1. Koemenetelmä 5 NEP-aktiivisuus määritettiin membraanifraktiolla, joka preparoitiin rotan munuaiskuoresta Boothin ja Kennyn menetelmän mukaan (A Rapid Method for the Purification of Microvilli from Rabbit Kidney, Andrew G. Booth and A. John Kenny, Biochem. J., 1974, 142, 575-581).
10 NEP-aktiivisuus määritettiin Orlowskyn ja Wilkin menetelmän mukaan (Purification and Specificity of a Membrane-Bound Metalloendopeptidase from Bovine Pituitaries., Marian Orlowsky and Shrwin Wiik, Biochemistry, 1981, 20, 4942-4950) seuraaval-la menetelmällä.
15 Substraattina käytettiin bentsoyyli-glysyyli-arginyyli-argi-nyyli-2-naftyyliamidia (bentsoyyli-Gly-Arg-Arg-2-naftyyliami-dia (Nova Biochem., Sveitsi)). NEP-entsyyminäytteen läsnä ..._ ollessa vapautunut naf tyyliamiini ja ylimäärä leusiini-aminopeptidaasia (Sigma Chemical Co., USA) värikehitettiin • 20 ensimmäisellä syvänpunaisella värillä (Sigma Chemical Co., USA), ja absorbanssi määritettiin aallonpituudella 540 nm.
; NEP-inhibiittoriaktiivisuus määritettiin lisäämällä koeyhdiste edellä olevaan koejärjestelmään lopullisten konsentraatioiden ollessa 1, 3, 10, 30, 100, 300 ja 1000 nM, jolloin muodostui . . 25 inhibiitiokäyrä, ja määritettiin konsentraatio, jossa 50 % aktiivisuudesta inhiboitui, tämä oli IC50. Vertailuyhdisteenä ·;·* käytettiin [4S- (4a, 7a(R*) , 12bp) ]-7-[ (l-okso-2 (S)-tio-3-fenyy- : : : lipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido- [2,1-a]-[2]-bentsatsepiini-4-karboksyylihappoa (joka on JP-pa- .' . 30 tenttijulkaisussa A nro 6-56790 esitetty yhdiste).
• · 28 1 10 0 01 2. Koetulokset
Edellä olevan kokeen tulokset annetaan jäljempänä olevassa taulukossa 1.
Farmakologinen kokeellinen esimerkki 2 5 Lääkkeiden ACE-inhibiittorivaikutusten määrittäminen rotan keuhkoilla 1. Koemenetelmä ACE-inhibiittorivaikutusta tutkittiin membraanifraktiolla, joka oli preparoitu rotan keuhkoista Wu-Wong et ai.:n menetel-10 män mukaan (Characterization of Endothelin Converting Enzyme in Rat Lung, Junshyum R. Wu-Wong, Gerald P. Budzik, Edward M. Devine and Terry J. Opgenorth, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990, 171, 1291-1296).
ACE-aktiivisuus määritettiin Cushman-Cheung-menetelmää modi-15 froimalla (jossa boraattipuskurin pH muutettiin 8,3:een) (Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotensin-·:·, Converting Enzyme of Rabbit Lung., Cushman D.W. and Cheung H.S., 1971, 20, 1637-1648).
Hippuryyli-histidyyli-leusiinista (Hippuryyli-His-Leu (Peptide :*·: 20 Institute Inc., Japani)) ACE:n läsnä ollessa vapautunut hippu- : raatti uutettiin etyyliasetaatilla, ja absorbanssi määritet- ;‘j·. tiin aallonpituudella 228 nm.
ACE-inhibiittorivaikutus määritettiin lisäämällä koeyhdiste » · · '· ” edellä olevaan koejärjestelmään lopullisten konsentraatioiden 25 ollessa 1, 3, 10, 30, 100, 300 ja 1000 nM, jolloin muodostui inhibiitiokäyrä, ja määritettiin konsentraatio, jossa 50 % .·*. aktiivisuudesta inhiboitui, tämä oli IC50. Vertailuyhdisteenä ’·" käytettiin [4S-(4a, 7a (R*) , 12bP) ]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3- '· ” fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyri- * i ·.’·· 30 do [2,1-a] - [2 ] -bentsatsepiini-4-karboksyylihappoa (joka on ja panilaisessa patenttijulkaisussa A nro 6-56790 esitetty yhdiste).
29 11000] 2. Koetulokset
Edellä olevalla koemenetelmällä suoritetun kokeen tulokset on annettu taulukossa 1.
NEP- ja ACE-inhibiittorivaikutukset esimerkkiyhdisteellä ja 5 vertailuyhdisteellä NEP-inhibiittori- ACE-inhibiittori- j
__vaikutus IC.A (nM)__vaikutus IC.„(nM)_I
Esim. 3__4,3__2,5_
Esim. 11__6,7__2,2_ IEsim. 24__1,5__2,5_
Esim. 9__13__5,1_
Esim. 10__12__4,3_
Vert. yhd. M
huom.) *1 Vertailuyhdiste:[4S-(4a,7a(R1), 12bp)]-7-[(l-okso-2(S)- tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a]-[2]-bentsatsepiini-4-karboksyylihappo 10 (yhdisteen merkintä MDL-100,173)
Esimerkit * 1 ·
Seuraavassa kuvataan esimerkkejä tämän keksinnön ymmärtämisen *:··; helpottamiseksi edelleen; on kuitenkin tarpeetonta sanoa, että ; tämä keksintö ei rajoitu niihin. Ennen esimerkkejä kuvataan 15 synteesiesimerkkeinä valmistusesimerkkejä yhdisteistä, joita käytetään lähtöyhdisteinä tämän keksinnön yhdisteiden valmis- • . tamiseksi.
* » 1 * · · * · • · · 30
Synteesiesimerkki 1 110001
Etyyli-5-metyylipyridi ini-2-karboksylaatti ^^N^tOOEt 200 ml etanolia ja 100 ml (1,88 mol) konsentroitua rikkihappoa 5 lisättiin 55,5 g:aan 5-metyylipyridiini-2-karbonitriiliä homogeenisen liuoksen muodostamiseksi, jonka jälkeen sitä kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 päivää. Reaktioneste kaadettiin vähän kerrallaan natriumvetykarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen jäillä jäähdyttäen rikkihapon neutraloimiseksi, 10 jonka jälkeen uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 78,1 g ruskeata öljyä otsikon yhdisteestä epäpuhtaana tuotteena.
15 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 8,57 (1H, m), 8,03 (1H, dt, J=8,0, T: 0,5 Hz), 7,63 (1H, ddd, J=1,0, 2,5, 8,0 Hz), 4,47 (2H, g, J=7,0 Hz),2,42 (3H, s), 1,44 (3H, t, J=7,0 Hz).
Synteesiesimerkki 2 2-karboksi-5-metyylipyridiinikloridi 20 HC1 t t : : 78,1 g synteesiesimerkissä 1 saatua etyyli-5-metyylipyridiini- ; 2-karboksylaatin epäpuhdasta tuotetta liuotettiin 200 ml:aan * 6N-vetykloridihappoa, jonka jälkeen kuumennettiin palautus- ' * jäähdytyksessä 16 tuntia. Reaktioliuos konsentroitiin alipai- 25 neessa. Sitten jäännökseen lisättiin asetonitriiliä, ja näin saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla, 110001 31 pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin 90 °C:ssa, jolloin saatiin 26,3 g otsikon yhdistettä. Saanto 37 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5; 8,51 (1H, m), 8,37 (1H, m), 8,21 (1H, d, J=8,0 Hz), 2,42 (3H, s).
5 Synteesiesimerkki 3 (2S*#5S*)-2-karboksi-5-metyylipiperidiinikloridi ja (2S*,5R*)- 2-karboksi-5-metyylipiperidi inikloridi
Ss's^ (D- ja L-isomeerit)
COOH
H · HC1 syn:anti=3:1 10 26,3 g (151 rranol) synteesiesimerkissä 2 saatua 2-karboksi-5- metyylipyridiinikloridia liuotettiin 300 ml:aan etanoli-vesi-seosta (1:1). Sitten lisättiin 2 g platinaoksidia, jonka ·;·. jälkeen hydrattiin 50 °C:ssa ja paineessa n. 1600 kPa (16 atm) ·:<·4 yön yli. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, suodos 15 konsentroitiin alipaineessa, ja näin saadut valkoiset kiteet • · · · . kuivattiin 90 °C:ssa, jolloin saatiin 27,0 g otsikon yhdistettä seoksena (diastereomeerisuhde 3:1). Saanto 99 %.
:T: 1H-NMR (400 MHz, D20) δ; 4,06 (3/4H, t, J=5,0 Hz), 3,71 (1/4H, m), 3,24 (1/4H, ddd, J=l,5, 4,0, 13,0 Hz), 3,10 (3/4H, : 20 dd, J=4,5, 13,0 Hz), 2,82 (3/4H, dd, J=10,0, 13,0 Hz), 2,53 * » * .·./ (1/4H, t, J=13,0 Hz), 2,22-2,04 (1H, m), 1,90-1,52 (2H, m), 1,22-1,04 (1H, m), 0,82 (3x3/4H, d, J=7,0 Hz), 0,81 (3xl/4H, d, J=7,0 Hz) .
• · * i > · » · » » *
Synteesiesimerkki 4 32 110001 (2S*,5S*)-N-asetyyli-5-metyylipiperidiini-2-karboksyylihappo — JL (D- ja L-isomeerit) ΤΌΟΗ
Ac 5 27,0 g (150 mmol) synteesiesimerkissä 3 saatua (2S*,5S*)-2- karboksi-5-metyylipiperidiinikloridin ja (2S*,5R*)-2-karboksi-5-metyylipiperidiinikloridin seosta suspendoitiin 700 ml:aan dikloorimetaania. Sitten lisättiin 21 ml (150 mmol) trietyy-liamiinia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tun-10 tia. Valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin dikloorimetaanilla ja kuivattiin sitten 50 °C:ssa, jolloin saatiin 15,9 g (2S*,5S*)-5-metyylipiperidiini-2-karboksyyli-happoa. Saanto 74 %.
;·. 15,9 g (111 mmol) edellä kuvattua (2S*, 5S*) -5-metyylipiperi- 15 diini-2-karboksyylihappoa liuotettiin 22 0 ml: aan dikloorime- taanin ja veden seosta (1:1). 93,3 g (1,11 mol) natriumvety-karbonaattia ja 21,0 ml (222 mmol) etikkahappoanhydridiä lisättiin tässä järjestyksessä huoneenlämmössä, jonka jälkeen sekoitettiin 3 päivää. Reaktioliuos kaadettiin 6N vetykloridi-V * 20 happoon jäillä jäähdyttäen, ja uutettiin sitten kloroformilla.
Sitten orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipai-neessa, jolloin saatiin 20,1 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä. Saanto 98 %.
25 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 10,17 (1H, br) , 5,41 (1H, d, J=5,5 ; Hz), 4,54-4,44 (2xl/4H, m), 3,62 (1H, dd, J=4,5, 13,5 Hz), ; ; 2,90 (1H, dd, J=12,0, 13,5 Hz), 2,39-2,26 (2x3/4H, m), 2,17 1 (3x3 / 4H, s), 2,13 (3xl/4H, s), 1,96-1,52 (2H, m), 1,15-1,03 (1H, m), 0,92 (3x3/4H, d, J=6,5 Hz), 0,90 (3xl/4H, d, J=7,0 30 Hz) .
Synteesiesimerkki 5 „ 110001 3 3 t-butyyli- (2S1, 5S*) -N-asetyyli-5-metyylipiperidyyli-2-karbok-sylaatti (D- ja L-isomeerit) XOOt-Bu
Ac 5 16,3 g (88 mmol) synteesiesimerkissä 4 saatua (2S1,5S*)-N- asetyyli-5-metyylipiperidiini-2-karboksyylihappoa liuotettiin 180 ml:aan dikloorimetaania, ja lisättiin 6,1 ml (0,11 mol) konsentroitua rikkihappoa. Sitten reaktiojärjestelmään syötettiin isobutyleenikaasua, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen-10 lämmössä 4 päivää. Reaktioliuos kaadettiin natriumkarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumve-tykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella ja tavallisen suolan kylläisellä vesiliuoksella, ja kuivattiin sitten vedettömällä 15 natriumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin • · · .1 ' alipaineessa, jolloin saatiin 16,4 g otsikon yhdistettä • * · ·.*** värittömänä öljynä. Saanto 77 %.
• · · · 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 5,26 (1H, dd, J=1,0, 6,0 Hz), 4,50-4,32 (3/4H, m), 3,59 (1H, dd, J=4,5, 13,0 Hz),2,90 (1H, 20 dd, J=12,0, 13,0 HZ), 2,30-2,17 (5/4H, m), 2,13 (3x3/4H, s), *·’ 1 2,07 (3xl/4H, s), 1,73-1,56 (2H, m), 1,47 (9xl/4H, s), 1,46 (9x3/4H, s), 1,05-0,94 (1H, m), 0,91 (3x3/4H, d, J=6,5 Hz), • · 0,90 (3xl/4H, d, J=7,0 Hz).
* · I · »
Synteesiesimerkki 6 25 Metyyli-(2RS,4R)-2-[(2S,4S)-4-asetyyliamino-4-(t-butoksikarbo- < » · / . nyyli)-2-metyylibutyyli] tiatsolidiini-4-karboksylaatti ja me- i ! tyyli-(2RS, 4R)-2-[ (2R, 4R)-4-asetyyliamino-4-(t-butoksikarbo- ♦ » · nyyli)-2-metyylibutyyli]tiatsolidiini-4-karboksylaatti 34 1 10001 ! i. Jl (D- ja L-isomeerit)
MeC/ ^COOt-Bu
Ac 9,41 g (39 mmol) synteesiesimerkissä 5 saatua t-butyyli-(2S*,5S*)-N-asetyyli-5-metyylipiperidiini-2-karboksylaattia liuotettiin 150 ml: aan metanolia, jonka jälkeen lisättiin 5 tetraetyyliammonium-p-tolueenisulfonaattia (Et4NOTs, 1,5 g, 1 p/t-%). Vakiovirta (480 mA) kuljetettiin sen läpi hiilielekt-rodeilla olosuhteissa 11,4 F/mol ja virrantiheys (60 mA/cm2) huoneenlämmössä. Kun reaktioliuos oli konsentroitu alipaineessa, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja 10 kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 11,5 g (2S*,5S*)-N-asetyyli-6-metoksi-5-metyylipiperidiini-2-karboksylaattia epäpuhtaana tuotteena.
15 11,5 g yllä olevaa (2S*,5S*)-N-asetyyli-6-metoksi-5-metyylipi- ... peridiini-2-karboksylaattia liuotettiin 100 ml:aan etikkahapon » · ja veden seosta (1:1), ja sitten lisättiin 6,0 ml (55 mmol) N- · · '· * metyylimorfoliinia ja 8,7 g (51 mmol) metyyli-L-kysteinaat- tihydrokloridia, jonka jälkeen sekoitettiin typpiatmosfäärissä • * 20 huoneenlämmössä 3 päivää. Reaktioliuos konsentroitiin etikka-hapon poistamiseksi. Kun oli uutettu dikloorimetaanilla, ' : orgaaninen kerros pestiin vedellä ja tavallisen suolan kyllästetyllä vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä >'· \ magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroi- 25 tiin alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä (eluointi dikloorimetaani:etanolilla 98:2), jolloin saatiin 9,21 g otsikon yhdistettä vaaleankel-täisenä öljynä (diastereomeerisuhde 1:1:1:1). Saanto 63 %.
li* 1H-NMR (400MHz, CDC13) 6, 6,18-6,04 (1H, m), 4,56-4,36 (2H, 30 m) 4,14-4,04 (2xl/4H, m), 3,82-3,68 (2xl/4H, m), 3,79 (3x2/4H, s), 3,77 (3x2/4H, s), 3,30-3,25 (2xl/4H, m), 3,20- 3,16 (2x1/4H, m), 3,04-2,97 (2xl/4H, m), 2,80-2,70 (2xl/4H, „ 110001 6 o m), 2,03 (3x2 /4H, s), 2,02 (3xl/4H, s), 2,01 (3xl/4H, s), 2,00-1,50 (5H, m), 1,482 (9xl/4H, s), 1,478 (9xl/4H, s), 1,473 (9xl/4H, s), 1,470 (9xl/4H, s), 1,10 (3xl/4H, d, J=7,0 Hz), 1,04 (3xl/4H, d, J=7,0 Hz), 1,03 (3xl/4H, d, J=7,0Hz), 5 0,97 (3xl/4H, d, J=7,0 HZ).
Synteesiesiroerkki 7
Metyyli- [3R- (3α, 6a, 9β,9&β) ] -6-asetyyliamino-9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatti ja roetyyli-[3R-(3a,6a,9a,9ββ)]-6-asetyyliamino-9 -metyyli-5-okso-oktahyd-10 rotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatti γη rl-
AcHN^VNs|^Nn^^ 0 COOMe O COOMe ·;*. 50 ml trifluorietikkahappoa lisättiin 8,30 g:aan (22,2 mmol) • · synteesiesimerkissä 6 saatua metyyli-(2RS,4R)-2-[(2S,4S)-4-<t . asetyyliamino-4-(t-butoksikarbonyyli)-2-metyylibutyyli]-tiat- . 15 solidiini-4-karboksylaatin ja metyyli-(2RS,4R)-2-[(2R,4R)-4- t · · * « asetyyliamino-4-(t-butoksikarbonyyli)-2-metyylibutyyli]-tiat-’··'·’ solidiini-4-karboksylaatin seosta jäillä jäähdyttäen, jonka * i ♦ • » · % t * jälkeen lämpötila nostettiin asteittain huoneenlämpöön. Kun oli sekoitettu 6 tuntia, seos tislattiin liuottimen poista- 2 0 miseksi, ja suoritettiin atseo trooppinen tislaus tolueenin ·": kanssa, jolloin saatiin 9,84 g (2R,4R)-2-[(2S,4RS)-4-asetyyli- • * * Λ amino-4-(t-butoksikarbonyyli)-2-metyylibutyyli]-tiatsolidiini- * » t M 4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuolan ja (2R,4R)-2- « * ·;·* [ (2R, 4RS) -4-asetyyliamino-4- (t-butoksikarbonyyli) -2-metyylibu- 25 tyyli]-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon trifluorietikkahappo-suolan seosta (isomeerisuhde 1,4:1,4:1:1) epäpuhtaana tuotteena. 9,84 g tätä epäpuhdasta tuotetta liuotettiin 150 ml:aan tetrahydrofuraania, jonka jälkeen lisättiin 9,8 ml (89 mmol) N-metyylimorfoliinia pH: n säätämiseksi 7:ään. 2-etoksi-l- 110001 36 etoksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia (EEDQ, 6,59 g, 27 mmol) lisättiin huoneenlämmössä, jonka jälkeen sekoitettiin typpi-atmosfäärissä huoneenlämpötilassa yön yli. Kun reaktioneste oli konsentroitu alipaineessa, lisättiin jäännökseen 100 ml 5 2N-vetykloridihappoa säätämään pH arvoon 1 tai sen alapuo lelle, jonka jälkeen uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja tavallisen suolan kyllästetyllä vesiliuoksella, ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuk-10 sen jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa, saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointi dikloorimetaani:etanoli-seoksella 98:2) ja saatiin 2,59 g otsikon yhdisteiden seosta (isomeerisuhde 2:1) valkoisina kiteinä uudelleenkiteyttämällä (etyyliasetaatti-heksaani). 15 Saanto 39 %.
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ; 6,83-6,74 (1H, m), 5,33 (2/3H, dd, J=3,2, 6,4 Hz), 5,23 (1/3H, s), 4,96 (1/3H, t, J=6,8 Hz), 4,82 (2/3H, d, J=9,5 Hz), 4,60-4,58 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,32 (1/3H, dd, 6,4, 11,6 Hz), 3,22 (2/3H, dd, J=3,2, 11,6 ... 20 Hz), 3,14 (1/3H, dd, J=6,8, 11,6 Hz), 3,10 (2/3H, dd, J=6,8, 11,6 Hz), 2,01 (3x2/3H, s), 2,00 (3x 1/3H, s), 2,10-1,89 (3H, • ' m), 1,80-1,66 (2H, m), 1,12 (3xl/3H, d, J=7,2 Hz), 1,00 (3x2/3H, d, J=6,8 Hz) .
• « , .·. Synteesiesimerkki 8 * * · * * * * i · *·’ 25 2-asetyylidekahydro- (4aR, 8aR) -isokinoliini-3 (S) -karboksyyli- happo * · ‘ « * . h » » ’.‘· Seos, jossa oli dekahydroisokinoliini-3(S)-karboksyylihapon (4aR,8aS)-isomeeriä, (4aR,8aR)-isomeeriä ja transisomeeriä, 30 liuotettiin 72 ml:aan vettä, jonka jälkeen lisättiin 60,9 g i i ! 110001 37 (725 mmol) natriumvetykarbonaattia ja 72 ml dikloorimetaania huoneenlämmössä. Sen jälkeen lisättiin hitaasti pisaroittain 27,4 ml (290 mmol) etikkahappoanhydridiä, jonka jälkeen sekoitettiin 22 tuntia. Liukenemattomat aineet erotettiin 5 suodattamalla. Kun 6N vetykloridihappoa oli kaadettu pH:n säätämiseksi arvoon 3, lisättiin tavallista suolaa kyllästy-mispisteeseen saakka. Suoritettiin uuttaminen kloroformilla, ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa. 10 Lisättiin dikloorimetaania, jolloin saatiin 5,45 g otsikon yhdisteen kiteitä. Saanto 33,4 % (kaksi vaihetta).
Synteesiesimerkki 9 t-butyyli-2-asetyylidekahydro-(4aR, 8aR)-isokinoliini-3(S)-kar-boksylaatti
·:·. 15 H
• · 5,21 g otsikon yhdistettä saatiin käyttämällä synteesiesimer- t ·*"ί kissä 8 saatua yhdistettä samalla tavalla kuin synteesiesimer- :··: kissä 5. Saanto 77 %.
• · «
Synteesiesimerkki 10 * i » • · · 20 Metyyli-(2RS,4R)-2-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-asetyyliamino-2-(t-bu-toksikarbonyyli)etyyli]sykloheksyyli]-tiätsolidiini-4-karbok-sylaatti * i t » ' l I | , » ‘ · ‘ » * « » * t > ·
* ( I
t * t * » ( ‘ · » I | > I * * * * 38 1 10 0 01
AcHN v COOtBu
H
H COOMe 1,61 g otsikon yhdistettä saatiin käyttämällä synteesiesimer-kissä 9 valmistettua tuotetta, samalla tavalla kuin synteesi-esimerkissä 6. Saanto 21 %.
5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,28 ja 6,15 (kokonais- 1H, kukin brd) , 4,57-3,75 (kokonais- 3H, m), 3,78 ja 3,76 (kokonais- 3H, kukin s), 3,30-3,20 (kokonais- 1H, m), 3,04 ja 2,76 (kokonais- 1H, dd ja t) , 2,01 ja 1,97 (kokonais- 3H, kukin s), 1,50 ja 1,47 (kokonais- 9H, kukin s), 2,40-1,05 10 (kokonais- 12H, m)
Synteesiesimerkki 11 • i · • · • ·
Metyyli- (3R, 6S, 7aR, IlaR, llbR) -6-asetyyliamino-5-okso-2,3,5,- , 4, j 6,7,7a, 11a, llb-oktahydrosykloheksyyli [c] tiatsolo- [3,2-a] atse- • · t , piini-3-karboksylaatti i . 15 0 COOMe 7 · · • » * · 0,48 g otsikon yhdistettä saatiin käyttämällä synteesiesimer-kissä 10 valmistettua yhdistettä, samalla tavalla kuin i 1 110001 39 synteesiesimerkissä 7. Saanto 36 %. Absoluuttinen konfigu raatio määritettiin NOE:lla NMR-spektroskopialla.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ; 6,76 (1H, brd, J=6,0 Hz), 5,14 (1H, s), 4,91 (1H, t, J=7,0 Hz), 5 4,56 (1H, ddd, J=l,8, 6,0, 11,4 Hz), 3,79 (3H, s), 3,29 (1H, dd, J=7,0, 11,6 Hz) 3,13 (1H, dd, J=7,0 11,6 Hz) 2,35-2,30 (1H, m), 2,07-1,15 (UH, m) 2,00 (3H, s) NOE δ; 3,29 (Η2β) i -> 1,70 (Hll) 10 5,14 (Hllb) -l —» 1,85 (Hila), 2,33 (H7a) , 4,56 (H6) 4,91 (H3) I -» 3, 13 (H2a) 4,56 (H6) i ->· 2,33 (H7a)
Synteesiesimerkki 12
Metyyli-[3R-(3a,6a,8a,9aP)]-6-asetyyliami no-8-metyyli-5-okso-15 oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatin ja metyyli-[3R- (3α, 6a, 8β, 9ββ) ] -6-asetyyliamino-8-metyyli-5-okso-oktahyd-rotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatin seos O COOMe O COOMe • « ·
Yllä mainittujen otsikon yhdisteiden seos suhteessa noin 1:1 20 syntetisoitiin käyttämällä DL-(2S1,4S1)-2-karboksi-4-metyyli-*·'·1 piperidiinikloridia samalla tavalla kuin synteesiesimerkissä A-4’7.
• · · • 1 » · ♦ · 110001 40
Syxiteesiesixuerkki 13 t-butyyl i- (S)-N-asetyyli-5-f orroyyli-1,2,3,4-1etrahydropyridi i-ni-2-karboksylaat t i -► N co° Bu
a! I
Ac 5 82 ml (880 mmol) fosforioksikloridia lisättiin 137 ml:aan (1,77 mol) dimetyyliformamidia 0 °C:ssa, ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 39,8 g (177 mmol) t-butyyli-(S)-N-asetyyli- 1,2,3,4-tetrahydropyridiini-2-karboksylaattia, joka saatiin synteesiesimerkissä 13, 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, lämpö- 10 tilassa -10 - 0 °C, jonka jälkeen lämpötila nostettiin asteittain huoneenlämpöön. Kun reaktioliuosta oli sekoitettu yksi tunti, se kaadettiin 2,0 l:aan vesiliuosta, jossa oli 365 g (4,49 mol) natriumsulfaattia, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä nat-15 riumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja tavallisen suolan kyl-lästetyllä vesiliuoksella, jonka jälkeen kuivattiin natrium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla, ja jäännös . uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 18,1 g otsikon yhdistettä. Saanto 40 %.
20 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 9,35 (1/6H, s), 9,30 (5/6H, s), 8,16 (1/6H, s), 7,50 (5/6H, s), 5,13 (5/6H, s), 4,62 (1/6H, : br) , 2,60-2,40 (2H, m), 2,41 (3x5/6H, s), 2,22 (3xl/6H, s), .···! 1,98-1,70 (2H, m), 1,45 (9H, s) 1 · 110001 41
Synteesiesimerkki 14 t-butyyli - (2S, 5S) -N-asetyyli-5-metyylipiperidiini-2-karboksy-laatti ^N^^COC^Bu ^N^^COO^u
I I
Ac Ac 5 140 mg (0,529 mmol) t-butyyli-(S)-N-asetyyli-5-formyyli- 1.2.3.4- tetrahydropyridiini-2-karboksylaattia, joka saatiin synteesiesimerkissä 13, liuotettiin 20 ml:aan etanolia, jonka jälkeen lisättiin 5 % Pd/C:tä (140 mg). Seosta käsiteltiin 3 kg/cm2:n vetyatmosfäärissä käyttämällä keskipaineista kata- 10 lyyttistä pelkistyslaitteistoa hydrauksen suorittamiseksi. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 140 mg otsikon yhdistettä. Saanto 100 %.
Synteesiesimerkki 15 ;·. t-bu tyyli- (S) -N-asetyyli-5-vinyyli-l,2,3,4-tetrahydropyridii- •;:. 15 ni-2-karboksylaat t i • · ··’*: | -► N COOtBu N‘///\:OOtBu =:--5 i i _...t Ac Ac n-butyylilitiumin eetteriliuos (42,5 ml) lisättiin suspendoi-.·”. tuun liuokseen, jossa oli 15,2 g (42,5 mmol) metyylitrifenyy- • _ lifosfoniumbromidia dietyylieetterissä (80 ml) 30 °C:ssa tai ’· ”· 20 sen alapuolella. Tähän liuokseen lisättiin THF-liuos, jossa \ ” oli 8,98 g (35,5 mmol) t-butyyli-(S)-N-asetyyli-5-formyyli- 1.2.3.4- tetrahydropyridiini-2-karboksylaattia, joka saatiin 110001 42 synteesiesimerkissä 13, huoneenlämmössä ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Vettä lisättiin reaktioliuokseen, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Kun liuos oli pesty tavallisen suolan kylläisellä vesiliuoksella, se kuivattiin natrium-5 sulfaatilla. Se puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointi n-heksaani:etyyliasetaatti-seoksella 2:1), jolloin saatiin 4,08 g otsikon yhdistettä. Saanto 46 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) Ö; 7,35 (1/6H, s), 6,69 (5/6H, s), 6,38 (1/6H, dd, J=10,8, 17,6 Hz), 6,30 (5/6H, dd, J=10,8, 10 17,2 Hz), 5,11 (5/6H, m), 5,05 (5/6H, d, J=17,2 Hz), 5,03 (1/6H, d, J=17,6 Hz), 4,95 (5/6H, d, J=0,8 Hz), 4,93 (1/6H, d, J=10,8 Hz), 4,53 (1H, m), 2,52-2,38 (1H, m), 2,34-2,24 (1H, m), 2,26 (3x5/6H, s), 2,14 (3xl/6H, s), 2,04-1,78 (2H, m), 1,45 (9x1/6H, s), 1,44 (9x5/6H, s) 15 Synteesiesimerkki 16 t-butyyli- (2S, 5S) -N-asetyyli-5-etyylipiperidiini-2-karboksy-laatti I — "· ^n^^coo'bu n^^coo'bu
: :-: I I
;;; Ac Ac 4,08 g (16,3 mmol) t-butyyli-(S)-N-asetyyli-5-vinyyli-l,2,3,4- j 20 tetrahydropyridiini-2-karboksylaattia, joka saatiin synteesi-• ♦ .···. esimerkissä 15, liuotettiin 150 mlraan etanolia, jonka jälkeen ♦ • lisättiin 4,0 g 10 % Pd/C. Suoritettiin käsittely 3 kg/cm2:n vetyatmos f äärissä käyttäen keskipaineista katalyyttistä reak-tiolaitteistoa hydrauksen suorittamiseksi. Katalyytti poistet-: 25 tiin suodattamalla, jolloin saatiin 140 mg otsikon yhdistettä.
,·. : Saanto 100 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 5,27 (1H, d, J=6,0 Hz), 4,52-4,35 (3/4H, m), 3,64 (1H, dd, J=4,5, 13,0 Hz), 2,91 (1H, dd, ί j 43 1 10001 J=12,O, 13,0 Hz), 2,35-2,15 (5/4Η, m), 2,13 (3x3/4H, s), 2,07 (3xl/4H, s), 1,80-1,50 (2H, m), 1,47 (9xl/4H, s), 1,46 (9x1/4H, s), 1,35-1,20 (2H, m), 1,05-0,95 (1H, m), 0,93 (3x3/4H, t, J=7,6 Hz), 0,90 (3xl/4H, t, J=7,6 Hz) 5
Synteesiesimerkki 17
Metyyli- (2RS,4R) -2- [ (2S,4S) -4-asetyyliaitu.no-4-t-but oksikarbo-nyyli)-2-etyylibutyyli]tiatsolidiini-4-karboksylaatti
Et
Ei* XV Et4//V tBu02C^^ S.
T jL—X i iX
*'Ss“n^J^COO,;Bu ch3o n coo'-bu AcHN
I I ^C02Me ie Ac 10 4,29 g (16,8 mmol) t-butyyli-(2S,5S)-N-asetyyli-5-etyylipipe- ridiini-2-karboksylaattia, joka saatiin synteesiesimerkissä 16, liuotettiin 43 ml:aan metanolia, jonka jälkeen lisättiin 0,43 g tetraetyyliammoniumtosylaattia. Seoksen läpi vietiin vakiovirta (0,33A) hiilielektrodeilla olosuhteissa 5 F/mol 15 huoneenlämmössä. Reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa ja ·’ ’ jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Se pestiin vedellä ja * ' tavallisen suolan kylläisellä vesiliuoksella ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen saatiin suodoksesta 5,08 g (2S, 5S)-N-asetyyli-6-::: 20 metoksi-5-metyylipiperidiini-2-karboksylaattia epäpuhtaana tuotteena. Seuraavaksi edellä oleva epäpuhdas tuote liuotettiin 60 mlraan etikkahappo-vesi-seosta (1:1), ja 2,4 ml : (23,7 mmol) N-metyylimorfoliinia ja 3,46 g (20,2 mmol) .···. metyyli-L-kysteinaattihydrokloridia lisättiin siihen, jonka 25 jälkeen sekoitettiin typpiatmosf äärissä huoneenlämmössä 3 V.: päivää. Reaktioliuos kaadettiin vesiliuokseen (120 ml) , jossa oli 49 g na tr iumvetykarbo naattia, jonka jälkeen uutettiin : etyyliasetaatilla. Suoritettiin pesu kyllästetyllä tavallisen * * » ; suolan vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä natrium- 30 sulfaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (di- 110001 44 kloorimetaani:etanoli-seos, 100:1), jolloin saatiin 3,62 g otsikon yhdistettä. Saanto 55 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5; 6,11 (2/3H, d, J=7,6 Hz), 6,06 (1/3H, d, J=8,0 Hz), 4,60 (1/3H, m), 4,55-4,40 (2x2/3H, m), 5 4,12 (1/3H, m), 3,78 (3x2/3H, s), 3,77 (3xl/3H, s), 3,85-3,70 (1H, m), 3,28 (2/3H, dd, J=7,2, 10,4 Hz), 3,17 (1/3H, dd, J=7,6, 10,8 Hz), 3,03 (1/3H, 1/3H, dd, J=5,6, 10,8 Hz), 2,77 (2/3H, dd, 10,0, 10,4 Hz), 2,02 (3H, s), 1,90-1,20 (7H, m), 1,48 (9xl/3H, s), 1,47 (9x2/3H, s), 0,92 (3x2/3H, t, J=7,6 10 Hz), 0,90 (3xl/3H, t, J=7,6 Hz), (1:2 diastereomeeriseoksena)
Synteesiesimerkki 18
Metyyli-[3R-(3a,6a,9p,9ap)]-6-asetyyliaraino-9-etyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatti ,_>Et ΑαΗΝ^γ^ΝΝγ/> o COOMe ·"' 15 21,5 ml trifluorietikkahappoa lisättiin 3,62 g:aan (9,31 mmol) metyyli- (2RS, 4R) -2- [ (2S, 4S) -4-asetyyliamino-4-t-butoksikarbo-: nyyli)-2-etyylibutyyli]-tiatsolidiini-4-karboksylaattia, joka saatiin synteesiesimerkissä 17, jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen lämpötila nostettiin asteittain huoneenlämpöön. Kun ,·. : 20 oli sekoitettu 5 tuntia, seos tislattiin liuottimen poistami- seksi, jonka jälkeen suoritettiin atseotrooppinen tislaus tolueenin kanssa, jolloin saatiin (2R, 4R)-2-[ (2S, 4RS)-4-V,: asetyyliamino-4- (t-butoksikarbonyyli) -2-etyylibutyyli] -tiatso- '· · lidiini-4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuolaa epäpuh- ,·' ; 25 taana tuotteena. Tämä epäpuhdas tuote liuotettiin 60 ml:aan ! ! tetrahydrofuraania, jonka jälkeen lisättiin 4,09 ml ' * (37,2 mmol) N-metyylimorfoliinia pH:n säätämiseksi arvoon 7.
2-etoksi-l-etoksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia (EEDQ, 110001 45 2,76 g, 11,2 mmol) lisättiin huoneenlämmössä, ja sen jälkeen sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämmössä yön yli. Kun reaktioseos oli konsentroitu alipaineessa, jäännökseen lisättiin 100 ml 2N vetykloridihappoa pH:n säätämiseksi arvoon 1 5 tai sen alapuolelle, jonka jälkeen uutettiin dikloorimetaanil-la. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella ja tavallisen suolan kyllästetyllä vesi-liuoksella, ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaa-tilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa, 10 ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogra- fiällä (eluointi dikloorimetaani:etanoli-seoksella 100:1 100:3), jolloin saatiin 1,3 g otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä. Saanto 44 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 6,80 (1H, br) , 5,30 (1H, dd, J=3, 6, 15 6,8 Hz), 4,87 (1H, d, J=9,2 Hz), 4,58 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,22 (1H, dd, 3,6, 11,6 Hz), 3,10 (1H, dd, J=6,8, 11,6 Hz), 2,18-2,08 (1H, m), 2,01 (3H, s), 1,84-1,56 (5H, m), 1,31 (1H, m) , 0, 92 (3H, t, J=7, 6 Hz) 20 Esimerkki 1 •::: Metyyli- [3R- (3a, 6a,9β,9aβ) -6-amino-9-metyyli-5-okso-oktahydro- ...: tiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatti ja metyyli-[3R- (3α,6α,9α,9aβ)-6-amiIlo-9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2- a]atsepiini-3-karboksylaatti • · · '·;· 25 ° COOMe O COOMe ! 2,59 g (8,6 mmol) metyyli-[3R-(3α, 6α, 9β, 93β)-6-asetyyli-amino- * * 9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksy- laatin ja metyyli-[3R-(3a,6a,9a,9ββ)-6-asetyyli-amino-9-metyy- 110001 46 li-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatin seosta (isomeerisuhde 2:1), joka saatiin synteesiesimerkissä 7, liuotettiin 10 % vetykloridihapon liuokseen metanolissa (100 ml) , jonka jälkeen kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 5 26 tuntia. Kun seos oli tislattu alipaineessa liuottimen poistamiseksi, lisättiin 2N vetykloridihappoa, jonka jälkeen pestiin dikloorimetaanilla. Kun vesikerros oli tehty emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella, suoritettiin uutto dikloorimetaanilla, ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä 10 kaliumkarbonaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,01 g otsikon yhdisteiden seosta (isomeerisuhde 2:1) värittömänä öljynä. Saanto 90 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 5,35 (2/3H, dd, J=3,2, 6,8 Hz), 4,99 (1/3H, t, J=6,8 Hz), 4,76 (2/3H, d, J=10,0 Hz), 4,78- 15 4,70 (1/3H, m), 3,78 (3x2/3H, s), 3,76 (3xl/3H, s), 3,55 (2/3H, dd, J=2,2, 10,6 Hz), 3,49 (1/3H, dd, J=2,0, 10,8 Hz), 3,30 (1/3H, dd, J=6,0, 11,6 Hz), 3,21 (2/3H, dd, J=3,2, 12,0 Hz), 3,11 (1/3H, dd, J=7,2, 11,6 Hz), 3,09 (2/3H, dd, J=6,4, 12,0 Hz), 2,12-1,50 (7H, m), 1,12 (3xl/3H, d, J=6,8 Hz), 1,00 20 (3x2/3H, d, J=6,8 Hz).
... Esimerkki 2 :·*: Metyyli- [3R- (3α, 6α, 9β, 9aP> -6- [ [ (2S,3S) -l-okso-2-asetyylitio- ·;·: 3-metyylipentyyli]amino] -9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo- ; [3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatti ja metyyli-(3R- (3a, 6a, 9a, - 25 9aP) -6- [ [ (2S,3S) -l-okso-2-asetyylitio-3-metyylipentyyli]amino] -9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-kar- . . boksylaatti • » · \V Me M {. /-S\ “e S \ f^\
% "ÄVrV
> _ · SAc O COOMe SAc O COOMe
Liuos, jossa oli 1,78 g (9,3 mmol) (2S,3S)-2-asetyylitio-3-30 metyylipentaanihappoa tetrahydrofuraanissa (100 ml), lisättiin 110001 47 2,01 g:aan (7,8 mmol) metyyli- [3R- (3α, 6α, 9β, 9aP) ]-6-amino-9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksy-laatin ja metyyli-[3R-(3α,6α,9α,9ap)]-6-amino-9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatin seosta 5 (isomeerisuhde 2:1), joka saatiin esimerkissä 1, jäähdyttäen jäillä. Tähän liuokseen lisättiin peräkkäin 1,79 g (9,3 mmol) l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydroklori-dia (DEC.HC1), 1,03 ml (9,3 mmol) N-metyylimorf oliinia ja 1,26 g (9,3 mmol) 1-hydroksi-lH-bentsotriatsolimonohydraattia 10 (HOBT), jonka jälkeen sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämmössä 18 tuntia. Kun oli lisätty vettä ja uutettu etyyliasetaatilla, orgaaninen kerros pestiin IN vetykloridihapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja tavallisen suolan kyllästetyllä vesiliuoksella, ja kuivattiin 15 vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointi heksaaniretyyli-asetaattiseoksella (3:1). 837 mg metyyli-[3R-(3α,6a,9β, 9aP)-6-[ [(2S,3S)-l-okso-2-asetyylitio-3-metyylipentyyli]amino]-9-me-20 tyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaat- tia värittömänä öljynä otettiin talteen ensimmäisenä effluent-tina. Saanto 42 %. Yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio määritettiin NOE-kokeella.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,37 (1H, d, J=6,0 Hz), 5,36 (1H, 25 dd, J=3,0, 7,0 Hz), 4,80 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,53 (1H, m), 3,97 (1H, d, J=7,0 Hz), 3,79 (3H, s), 3,22 (1H, dd, J=3,0, :T: 11,5 Hz), 3,10 (1H, dd, J=7,0, 11,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,14- 1,90 (3H, m), 1,78-1,62 (3H, m), 1,57 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,00 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,99 (3H, d, J=7,0 Hz), 0,88 (3H, t, 30 J=7,5 Hz) , NOE δ; 1,00 (9-Me) i -> 4,80 (H9a) 3,10 (H2a) i -> 4,80 (H9a) , 5,36 (H3) * * » 3,22 (Η2β) i -> 1,95 (H9) , 3,79 (3-COOMe) 4,53 (H6) I -> 4, 80 (H9a) Λ : 35 i » » t t 48 1 10 0 01
Edelleen otettiin talteen 532 mg metyyli-[3R-(3a,6a,9a,9aP)-6-[ [ (2S,3S)-l-okso-2-asetyylitio-3-metyylipentyyli]amino]-9-me-tyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaat-tia värittömänä öljynä toisena effluenttina. Saanto 16 %.
5 Yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio määritettiin NOE-kokeel-la.
1H-NMR (400 MHz, CDC1,) δ; 7,32 (1H, brd, J=6,lHz), 5,20 (1H, s), 5,00 (1H, dd, J=6,0, 6,4 Hz), 4,48 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,32 (1H, dd, J=6,0, 11,7 Hz), 3,13 10 (1H, dd, J=6,4, 11,7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,20-1,50 (7H, m), 1,15 (1H, m), 1,10 (3H, d, J=7,4 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,87 (3H, t, J=7,2 Hz).
NOE δ; 1,10 (9-Me) 1 -> 3,32 (Η2β), 3,78 (3-COOMe) 3,13 (H2ajxl —» 5,20 (H9a) , 5,00 (H3) 15 4,48 (H6) 4 -> 5,20 (H9a)
Esimerkki 3 [3R-(3α,6a,9β,9aP)]-6-[[(2S, 3S)-l-okso-2-tio-3-metyylipentyy-li]amino]-9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini- 3-karboksyylihappo :··: Me 9 ( /^\ s ^Λύυ . .f ςττ Il
v : 20 0 COOH
i.t ; 167 mg (0,39 mmol) metyyli-[3R-(metyyli-[3R-(3α, 6α, 9β, 9aβ)-6- • · · [ [ (2S, 3S) -l-okso-2-asetyylitio-3-metyylipentyyli] amino] -9-me- tyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo [3,2-a] atsepiini-3-karboksylaat- tia, joka saatiin esimerkissä 2, liuotettiin 5 ml:aan ilmas- :___:25 tettua etanolia, lisättiin 2,0 ml (2,0 mmol) IN litium-hydrok- . sidin vesiliuosta jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitet- ; *. tiin typpiatmos f äärissä huoneenlämmössä yksi tunti. Reaktio-• * * * liuos tehtiin happamaksi lisäämällä 7,5 ml IN vetykloridihap-poa jäillä jäähdyttäen. Kun oli suoritettu laimennus vedellä, 110001 49 suoritettiin uuttaminen dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa. Saatu amorfinen jäännös 5 uudelleenkiteytettiin (dikloorimetaaniheksaani) ja kuivattiin kuumassa ilmassa 50 °C:ssa 12 tuntia, jolloin saatiin 118 mg otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä. Saanto 81 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC1J δ; 7,66 (1H, d, J=6,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J=3,0, 7,0 Hz), 4,86 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,60 (1H, m), 10 3,29 (1H, dd, J=3,0, 12,0 Hz), 3,22 (1H, dd, J=7,0, 9,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J=7,0, 12,0 Hz), 2,10-1,90 (4H, m), 1,87 (1H, d, J=9,0 Hz), 1,81-1,64 (2H, m), 1,61 (1H, m), 1,21 (1H, m), 1,03 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,00 (3H, d, J=7,0 Hz), 0,90 (3H, t, J=7,0 Hz).
15 Esimerkki 4
Metyyli-(3R,6S,7aR,IlaR,llbR)-6-amino-5-okso-2,3,5,6,7,7a,-11a,llb-oktahydrosykloheksyyli[c]tiatsolo-[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatti O COOMe * 20 0,23 g otsikon yhdistettä saatiin käyttäen synteesiesimerkissä 11 saatua yhdistettä samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Saanto 57 %.
» » » 1H-NMR (400 MHz, CDC1J δ; 5,08 (1H, s), 4,94 (1H, t, J=6,8 *· Hz), 3,78 (3H, s), 3,54-3,52 (1H, m), 3,27 (1H, dd, J=6,8, 25 11,6 Hz), 3,11 (1H, dd , J=6,8, 11,6 Hz), 2,23-1,18 (14H, m) 110001 50
Esimerkki 5
Metyyli-(3R,6S,7aR,IlaR,llbR)-6-[[(2S,3S)-l-okso-2-asetyyli-tio-3-metyylipentyyli]amino]-5-okso-2,3,5, 6,7,7a,11a,llb-okta-hydrosykloheksyyli[c]tiatsolo-[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaat-5 ti =e li \ V-\ SAC I * 0 COOMe 0,32 g otsikon yhdistettä saatiin käyttämällä esimerkissä 4 saatua yhdistettä samalla tavalla kuin esimerkissä A. Saanto 88 %.
10 1H-NMR (400 MHz, CDC1J δ; 7,33 (1H, brd, J=6,0 Hz), 5,14 T: (1H, s), 4,96 (1H, t, J=6,6 Hz), 4,57-4,52 (1H, m), 3,97 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J=6,6, 11,6 Hz), 3,14 (1H, dd, J=6,6, 11,6 Hz) 2,38 (3H, s), 2,40-0,85 (15H, >f... m), 0,99 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,89 (3H, t, J=7,4 Hz) 15 Esimerkki 6 (3R,6S,7aR,llaR,llbR)-6-[[(2S,3S)-l-okso-2-tio-3-metyylipen- , . tyyli]amino] -5-okso-2,3,5,6,7,7a,lla,llb-oktaliydrosykloheksyy- ;.li[c]tiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappo • · » ♦ » » » 51 11000 '1
0 COOH
0,18 g otsikon yhdistettä saatiin valkoisina kiteinä käyttämällä esimerkissä 5 saatua yhdistettä samalla tavalla kuin esimerkissä 3. Saanto 63 %.
5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,33 (1H, brd, J=6,0 Hz), 5,14 (1H, s), 4,96 (1H, t, J=6,6 Hz), 4,57-4,52 (1H, m), 3,97 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J=6,6, 11,6 Hz), 3,14 (1H, dd, J=6,6, 11,6 Hz) 2,38 (3H, s), 2,40-0,85 (15H, m), 0,99 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,89 (3H, t, J=7,4 Hz) 10 Esimerkki 7
Metyyli- [3R- (3a, 6a, 8a,9aP) -6-amino-8-metyyli-5-okso-oktahyd-rotiätsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatti ja metyyli-[3R-(3α, 6a, 8β, 9aP) -6-amino-8-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo [3,2- a] atsepiini-3-karboksylaatti :i: \_ \
Oo Oo
H2N^ J H2fcT
5 0 COOMe o COOMe • * ,; 940 mg (3,12 mmol) seosta noin suhteessa 1:1, yhdisteistä
» I I
! *. metyyli-(3R-(3α, 6α, 8a, 9aP) ]-6-asetyliamino-8-metyyli-5-okso- ’ * oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaattia ja metyy li- [3R-(3α,6a,8β,9aP)]-6-asetyliamino-8-metyyli-5-okso-okta-20 hydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaattia, joka oli saa- 52 1 10001 tu synteesiesimerkissä 12, liuotettiin 24 ml:aan 10 % vetyklo-ridin liuosta metanolissa, jonka jälkeen kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 24 tuntia. Kun oli suoritettu tislaus alipaineessa liuottimen poistamiseksi, lisättiin vettä, jonka 5 jälkeen pestiin dikloorimetaanilla. Saatu vesikerros tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, ja sitten se uutettiin dikloorimetaanilla, jonka jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Jäännös, joka saatiin konsentroimalla, puhdistettiin silikageelipylväs-10 kromatografiällä (kloroformi:metanoli: ammoniakin vesiliuos = 98:2:0,2), jolloin saatiin 220 mg seosta kahdesta otsikon yhdisteestä noin suhteessa 1,4:1. Saanto 27 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 5,29 (lHxl,4/2,4, dd, J=2,4, 6,4
Hz), 5,00 (lHxl,4/2,4, d, J=10,4 Hz), 3,78 (3Hxl,4/2,4, s), 15 3,54 (lHxl,4/2,4, dd, J=l,2, 10,8 Hz), 3,26 (lHxl,4/2,4, dd, J=2,4, 11,6 Hz), 3,17 (lHxl,4/2,4, dd, J=6,4, 11,6 Hz), 1,43-2,05 (7Hxl,4/2,4, m), 1,00 (3Hxl,4/2,4, d, J=6,8 Hz) ja 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 5,21 (1Hx1,0/2,4, dd, J=3,2, 6,4
Hz), 5,15 (lHxl,0/2,4, dd, J=2,2, 10,2 Hz), 3,78 (3Hxl,0/2,4, ·:·. 20 s), 3,71 (lHxl ,0/2,4, dd, J=3,2, 10,8 Hz), 3,27 (lHxl,0/2,4, ;.t dd, J=3,2 12,0 Hz), 3,18 (lHxl,0/2,4, dd, J=6,4, 12,0 Hz), ’ . 1,60-2,33 (7Hxl,0/2,4, m), 1,16 (3Hxl,0/2,4, d, J=7,2 Hz)
MM
Esimerkki 8 * · ·
Metyyli- [3R- (3α, 6a, 8β, 9ap) - 6- [ [ (2S,3S) -l-okso-2-asetyylitio-3- i · · ‘ 25 metyylipentyyli]amino] -8-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2- a]atsepiini-3-karboksylaatti ja metyyli-[3R-(3a,6a,8a,9aP)-6- i 1 » '· ’· [[ (2S,3S)-l-okso-2-asetyylitio-3-metyylipentyyli]amino]-8-me- tyyli-5-okso-oktahydrot iatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksy1aat- • V. ti » » · ? 1 » ( ·
• I
I I I
I I · ? · I 1 < · \ V.
53 110001 Με jj I S Me 9 ( s.
'JtVrr ^ysVy SA-C O COOMe o COOMe
Liuos, jossa oli 214 mg (1,12 mmol) (2S,3S)-2-asetyylitio-3-metyylipentaanihappoa tetrahydrofuraanissa (17 ml), lisättiin 215 mgraan (0,83 mmol) metyyli-[3R-(3α,6α,8β,9aP)-6-amino-8-5 metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksy-laatin ja metyyli-[3R-(3a,6a,8a,9aP)-6-amino-8-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatin seosta (isomeerisuhde 1:1,4), joka oli saatu esimerkissä 7, jäillä jäähdyttäen. Tähän liuokseen lisättiin peräkkäin 207 mg (1,08 10 mmol) l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyylikarbodi-imidihydro- kloridia (DEC.HCl), 0,12 ml (1,08 mmol) N-metyylimorfoliinia ja 166 mg (1,08 mmol) 1-hydroksi-lH-bentsotriatsolimonohyd-raattia (HOBT), jonka jälkeen sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämmössä 18 tuntia. Reaktioliuos konsentroitiin, siihen 15 lisättiin vettä, ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Sen jäl-;·. keen orgaaninen kerros pestiin IN vetykloridihapolla, kylläs- tetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä *it. tavallisen suolan vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä , magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen jäännös, joka saa- 20 tiin konsentroimalla suodos alipaineessa, puhdistettiin sili- ’ ·'·* kageelipylväskromatografiällä (eluointi heksaani:etyyliase- " taattiseoksella 3:1), jolloin saatiin 254 mg seosta (isomeeri- suhde 1:1,3) kahdesta otsikon yhdisteestä. Edelleen tämä seos • ' · · pantiin preparatiiviseen kolonniin, YMC-Pack SIL (SH-043-5) 25 (eluointi heksaani:etyyliasetaatilla 4:1), erotuksen ja puh- distuksen suorittamiseksi. Näin saatiin 97 mg metyyli-[3R-(3α,6a, 8β,9aβ)]-6-[[(2S,3S)-l-okso-2-asetyylitio-3-metyylipen-; tyyli]amino]-8-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo-[3,2-a]atse- | piini-3-karboksylaattia värittömänä öljynä ensimmäisenä eff- ·,; 30 luenttina. Saanto 27 %. Yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio määritettiin NOE-kokeella.
110001 54 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 7,26 (1H, brd, J=6,l Hz), 5,21 (1H dd, J=2,9, 6,6 Hz), 5,20 (1H, dd, J=l,5, 10,6 Hz), 4,75 (1H, ddd, J=5,0, 6,1, 9,0 Hz), 3,95 (1H , d, J=7,1 Hz), 3,79 (3H, s), 3,28 (1H, dd, J=2,9, 12,0 Hz), 3,20 (1H, dd, J=6,6, 12,0 5 Hz), 2,37 (3H, s) , 2,30-1,10 (8H, m) , 1,26 (3H, d, J=7,l Hz), 0,99 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,88 (3H, t, J=7,4 Hz) NOE 5; 1,26 (8-Me) i -> 4,75 (H6aj , 5,20 (H9aa), 1,68 (H9 a) 5,20 (H9aaj I -> 1,68 (H9a) , 4,75 (H6a) 2,28 (H8 β) i -> 1,68 (H9a) 10 136 mg metyyli-[3R-(3a,6a,8a,9aP)]-6-[[(2S,3S)-l-okso-2-ase- tyy1i tio-3-metyy1ipentyy1i]amino]-8-me tyy1i-5-okso-oktahydro-tiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaattia saatiin värittömänä öljynä toisesta effluentista. Saanto 38 %. Yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio määritettiin NOE-kokeella.
15 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,38 (1H, brd, J=6,0 Hz), 5,27 (1H, dd, J=2,4, 6,4 Hz), 5,03 (1H, d, J=10,4 Hz), 4,55 (1H, dd, J=6,4, 10,0 Hz) 3,97 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,27 (1H, dd, J=2,4, 11,8 Hz) 3,19 (1H, dd, J=6,4, 11,8 Hz), 2,38 (3H, s) 2,15-1,11 (8H, m) 0,99 (6H, d, J=6,8 Hz,) 0,89 (3H, ;·. 20 t, J=7,4 Hz) :,t NOE δ; 2,09 (H8) i 1,88 (H9a) , 1,92 (H7a) , 4,55 (H6) , 5,03 ,,· (H9a) [ 5,03 (H9a) i -> 1,88 (H9a), 4,55, (H6) : 4,55 (H6) i -> 1,92 (H7oc) t t · j'; 25 Esimerkki 9 [3R-(3a,6a,8a,9aP)]-6-[[(2S,3S)-1-okso-2-tio-3-me tyylipentyy- ( I i li]amino]-8-metyyli-oktahydro-5-oksotiatsolo[3,2-a]atsepiini- I I 4 ,,* 3-karboksyylihappo :;·ί Ψ S [Y\ ·* ^VSVy
SH O COOH
110001 55 130 mg (0,30 mmol) metyyli-[3R-(3a,6a,8a,9a3)-6-[[(2S,3S)-l-okso-2-asetyylitio-3-metyylipentyyli]amino]-8-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaattia, joka saatiin esimerkissä 8, liuotettiin 4,3 ml:aan ilmastettua EtOH:a. 5 Seuraavaksi lisättiin 2,1 ml IN litiumhydroksidin vesiliuosta jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämmössä yksi tunti. Kun seos oli tehty happamaksi lisäämällä 1,5 ml 2N vetykloridihappoa jäillä jäähdyttäen, lisättiin vettä, jonka jälkeen uutettiin dikloorimetaanilla. 10 Kun seos oli pesty kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu amorfinen aine uudelleenkitey-tettiin (etyyliasetaatti-heksaani) ja kuivattiin kuumassa ilmassa 50 °C:ssa 24 tuntia, jolloin saatiin 90 mg otsikon 15 yhdistettä. Saanto 80 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,61 (1H, brd, J=6,4 Hz), 5,29 (1H, dd, J=2,4, 6,4 Hz), 5,07 (1H, d, J=10,4 Hz), 4,62 (1H, dd, J=6,8, 11,2 Hz), 3,37 (1H, dd, J=2,4, 12,0 Hz), 3,22 (1H, dd, J=6,4, 8,8 Hz), 3,21 (1H, dd, J=6,4, 12,0 Hz), 2,19-1,18 20 (8H, m), 1,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 1,01 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,00 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,91 (3H, t, J=7,4 Hz)
Esimerkki 10 ? i · ί [3R-(3α,6α,8β,93β)]-6-[[(2S,3S) -l-okso-2-tio-3-roetyylipentyy- ; li]amino]-8-metyyli-oktahydro-5-oksotiatsoli[3,2-a]atsepiini- ; ; ‘; 25 3 -karboksyyl ihappo "\
SH 0 COOH
» t · 1 · } · 93 mg (0,216 mmol) metyyli-[3R-(3α, 6α, 8β, 9θβ)-6-( [ (2S, 3S)-1- * · okso-2-asetyylitio-3-metyylipentyyli]amino]-8-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaattia, joka saa- j 56 110001 tiin esimerkissä 8, liuotettiin 3,1 ml:aan ilmastettua EtOHra. Seuraavaksi lisättiin 1,5 ml IN litiumhydroksidin vesiliuosta jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämmössä yksi tunti. Kun seos oli tehty happamak-5 si 1,1 ml :11a 2N vetykloridihappoa jäillä jäähdyttäen, lisättiin vettä, jonka jälkeen uutettiin dikloorimetaanilla. Kun oli suoritettu pesu kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu amorfinen aine uudelleenkotey-10 tettiin (dikloorimetaani-heksaani) ja kuivattiin kuumalla ilmalla 50 °C:ssa 24 tuntia, jolloin saatiin 66 mg otsikon yhdistettä. Saanto 82 %, 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,49 (1H, brd, J=6,0 Hz), 5,27-5,21 (2H, m), 4,84-4,77 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J=2,4, 12,0 15 Hz), 3,22 (1H, dd, J=7,0, 12,0 Hz), 3,19 (1H, d, J=7,2, 8,8
Hz), 1,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 2,33-1,58 (7H, m), 1,28 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,30-1,18 (1H, m), 1,00 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz)
Esimerkki 11 *). 20 [3R- (3a, 6a,9a,9aP) ] -6- [ [ (2S, 3S) -l-okso-2-tio-3-metyylipentyy- li] amino] -9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a] atsepiini-3 -karboksyyl ihappo ::: Me ?, \ /\
• · SH o COOH
* » * • · · 1,43 g (3,33 mmol metyyli- [3R- (3a, 6a, 9a, 9aP)-6-[ [ (2S, 3S) -1- I.* 25 okso-2-asetyylitio-3-metyylipentyyli]amino]-9-metyyli-5-okso- * · *”·’ oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaattia, joka saa- :#*.{ tiin esimerkissä 2, liuotettiin 3 0 ml:aan ilmastettua etano- :*·,· lia, ja lisättiin 20 ml (20 mmol) litiumhydroksidin IN vesi- • · liuosta jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin typpi-30 atmosfäärissä huoneenlämmössä yksi tunti. Reaktioseos tehtiin 110001 57 happamaksi lisäämällä 50 ml 2N vetykloridihappoa jäillä jäähdyttäen, ja laimennettiin vedellä, jonka jälkeen uutettiin di-kloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä mag-5 nesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa. Saatu amorfinen aine uudelleenkiteytettiin (di-kloorimetaani-heksaani) ja se kuivattiin kuumalla ilmalla 50 °C:ssa 12 tuntia, jolloin saatiin 1,10 g otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä. Saanto 89 %.
10 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,57 (1H, brd, J=6,4 Hz), 5,25 (1H, s), 5,08 (1H, dd, J=3,2, 6,8 HZ), 4,60 (1H, m), 3,48 (1H, dd, J=3,2, 11,6 Hz), 3,25 (1H, dd, J=6,4, 8,4 Hz), 3,13 (1H, dd, J=6,8, 11,6 Hz), 2,16-1,54 (7H, m), 1,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 1,24 (1H, m), 1,03 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,01 (3H, d, 15 J=6,4 Hz), 0,91 (3H, t, J=7,2 Hz).
Esimerkki 12 [3R-(3α,6a,9β,9&β)-6-[[(2S,3S)-1-okso-2-asetyylitio-3-metyyli-pentyyli]amino]-9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo-[3,2-a]-at sepi ini-3-karboksyylihappo
Me jj χ /^S\ : : : 20 SAc O cooh . , 522 mg (1,39 mmol) esimerkissä 3 saatua [3R-(3α,6a,9β,93β) ]-6- ; / [ [ (2S,3S)-l-okso-2-tio-3-metyylipentyyli]amino]-9-metyyli-5- * · ···’ okso-oktahydrotiatsolo [3,2-a] atsepiini-3-karboksyylihappoa : liuotettiin asetonitriilin (15 ml) ja tetrahydrofuraanin 25 (15 ml) seokseen. 54 mg (0,42 mmol) vedetöntä kobolttikloridia * · * , ja 170 ml (1,81 mmol) etikkahappoanhydridiä lisättiin huoneen- *j lämmössä typpiatmosfäärissä, jonka jälkeen sekoitettiin 5 tun- '· ” tia. Vettä lisättiin reaktioliuokseen, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä ta-30 vallisen suolan vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä mag- 58 1 10 0 01 nesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa. Saatu amorfinen aine uudelleenkiteytettiin (etyyliasetaatti-heksaani) ja se kuivattiin kuumassa ilmassa 50 °C 18 tuntia, jolloin saatiin 439 mg otsikon yhdistettä 5 valkoisina kiteinä. Saanto 76 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,38 (1H, brd, J=6,0 Hz), 5,39 (1H, dd, J-2,8, 6,4 Hz), 4,83 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,56 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,29 (1H, dd, J=2,8, 11,6 Hz), 3,12 (1H, dd, J=6,4, 11,6 Hz), 2,38 (3H, s), 2,14-1,88 (4H, 10 m), 1,77-1,64 (2H, m), 1,58 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,01 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,00 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,88 (3H, t, J=7,2 Hz).
Esimerkki 13 [3R-(3α,6a,9β,9&β)]-6[[(2S,3S)-l-okso-2-propionyylitio-3-me-tyylipentyyli]amino]-9-metyyli-5-okso-oktahydrotriatsolo-[3,2-15 a]atsepiini-3-karboksyylihappo
Me jj ( /^S\
’· ] EtCOS 0 COOH
·.··· 30 mg otsikon yhdistettä saatiin valkoisina kiteinä 60 mg:sta ; (0,16 mmol) esimerkissä A-3 saatua [3R- (3α, 6a, 9β, 9ββ) ]-6- • · · [ [ (2S, 3S) -l-okso-2-tio-3-metyylipentyyli] amino] -9-metyyli-5- 20 okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappoa, 17 . . ml:sta (0,19 mmol) propionyylikloridia ja 6 mg:sta (0,05 mmol) • » * vedetöntä kobolttikloridia samalla tavalla kuin esimerkissä * t ·;·* 12. Saanto 44 %.
• * · M 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,40 (1H, brd, J=6,4 Hz), 5,39 ’l*’ 25 (1H, dd, J=2,4, 6,8 Hz), 4,83 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,56 (1H, m), 3,98 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,29 (1H, dd, J=2,8, 11,6 Hz), 3,11 (1H, dd, J=6,8, 11,6 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,16-1,88 (4H, m), 1,76-1,64 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,19 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,17 (1H, m), 1,01 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,00 (3H, d, 59 1 10001 J=6,8 Hz), 0,88 (3H, t, J=7,2 Hz).
Esimerkki 14 [3R-(3α,6α,9β,9&β)]-6-[[(2S,3S)-l-okso-2-bentsoyylitio-3-me-tyylipentyyli] amino] -9-metyyli-5-okso-oktahydrotriatsolo- [3,2-5 a]atsepiini-3-karboksyylihappo _>
Me S ( /-s\ ^ΥΛύ
PhCOS o COOH
490 mg otsikon yhdistettä saatiin valkoisina kiteinä 434 mg:sta (1,16 mmol) esimerkissä A-3 saatua [3R-(3α,6a,9β,93β)]- 6- [ [ (2S,3S)-l-okso-2-tio-3-metyylipentyyli]amino]-9-metyyli-5-10 okso-oktahydrotriatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappoa, 300 mg:sta (1,33 mmol) bentsoehappoanhydridiä ja 45 mg:sta (0,35 mmol) vedetöntä kobolttikloridia samalla tavalla kuin esimerkissä 12, Saanto 88 %.
T: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 8,00-7,96 (2H, m), 7,62-7,42 (4H, 15 m), 5,38 (1H, dd, J=2,4, 6,4 Hz), 4,84 (1H, d, J=9,6 Hz), :··· 4,59 (1H, m), 4,20 (lH, d, J=7,2 Hz), 3,27 (1H, dd, J=2,4, 11,6 Hz), 3,10 (1H, dd, J=6,4, 11,6 Hz), 2,22-1,60 (7H, m), . 1,25 (1H, m), 1,06 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,92 (3H, t, J=7,2 Hz) .
20 Esimerkki 15 • · [3R- (3α, 6α, 9β,93β) ] -6- [ [ (2S,3S)-l-okso-(l,l-dimetyylipropio-nyyli) tio-3-metyylipentyyli] amino] -9-metyyli-5-okso-okta-hyd-rotiatsolo[3,2-a] atsepiini-3-karboksyylihappo ί 60 1 10 0 01 γ
Me 2 /^S\
tBuCOS 0 C00H
58 mg otsikon yhdistettä saatiin valkoisina kiteinä 54 mg:sta (0,14 mmol) esimerkissä A-3 saatua [3R-(3α,6a,9β,9aP) ]-6-[ [ (2S,3S)-l-okso-2-tio-3-metyylipentyyli]amino]-9-metyyli-5-5 okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappoa, 27 mg:sta (0,22 mmol) pivaloyylikloridia ja 6 mg:sta (0,05 mmol) vedetöntä kobolttikloridia samalla tavalla kuin esimerkissä 12. Saanto 88 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,41 (1H, brd, J=6,0 Hz), 5,39 10 (1H, dd, J=2,4, 6,4 Hz), 4,83 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,56 (1H, m), 3,92 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,29 (1H, dd, J=2,4, 11,6 Hz), 3,10 (1H, dd, J=6,4, 11,6 Hz), 2,18-1,52 (7H, m), 1,25 (9H, s), 1,20 (1H, m), 1,01 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,87 (3H, t, J=7,2 Hz).
T: 15 Esimerkki 16 * · · ‘ , [3R-(3α,6α,9β,9ββ)]-6-[[(2S,3S)-l-okso-2-(4-morfolinyyli)-ase- i tyylitio-3-metyylipentyyli] amino]-9-metyyli-5-okso-oktahydro- tiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappo « I · I .Λ
Me O ( V-S
^VrY
O COOH
1 OY
20 44 mg (0,24 mmol) 4-morfoliinietikkahappohydrokloridia liuo tettiin ilmastettuun vedettömään N,N-dimetyyliformamidiin 110001 61 (1,2 ml) typpiatmosfäärissä, ja sitten lisättiin 27,3 mg (1,68 mmol) N,N'-karbodi-imidatsolia jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä yksi tunti. Lisättiin ilmastetussa, kuivassa tetrahydrofuraanissa (1,6 ml) oleva 5 liuos, jossa oli 60 mg (0,16 mmol) esimerkissä 3 saatua [3R-(3α,6a, 9β,9aP)]-6-[[(2S,3S)-l-Okso-2-tio-3-metyylipentyyli]-amino]-9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappoa jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen edelleen sekoitettiin huoneenlämmössä 2 päivää. Kun reaktioliuos oli 10 konsentroitu, siihen lisättiin etyyliasetaattia ja tavallisen suolan kyllästettyä vesiliuosta, jolloin tapahtui neste-neste-erottuminen. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, jonka jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos kon-15 sentroitiin alipaineessa. Saatu amorfinen aine uudelleenkitey-tettiin (etyyliasetaatti-eetteri-heksaani) ja kuivattiin kuumassa ilmassa 50 °C:ssa yön yli, jolloin saatiin 68 mg otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä. Saanto 85 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,40 (1H, brd, J=6,0 Hz), 5,35 20 (1H, dd, J=2,4, 6,8 Hz), 4,82 (1H, d, J=9,2 Hz), 4,55 (1H, ·:·. m), 3,92 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,77 (4H, t, J=4,4 Hz), 3,31 (2H, s), 3,28 (1H, dd, J=2,4, 11,6 Hz), 3,12 (1H, dd, J=6,8, 11,6 Hz), 2,62 (4H, m), 2,14-1,52 (7H, m), 1,17 (1H, m), 1,01 (3H, ! d, J=6,4 Hz), 1,00 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,87 (3H, t, J=7,6 Hz).
: ; : 25 Esimerkki 17 • # · • * · • * » [3R-(3α,6a,9β,9ββ)]-6-[[(2S,3S)-l-okso-2-(4-tiamorfolinyyli)-, , asetyylitio-3-metyylipentyyli] amino] -9-metyyli-5-okso-oktahyd- ‘ rotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappo 62 110001
Me O ( S\
'AVrY
o COOH
CXT
81 mg otsikon yhdistettä saatiin valkoisina kiteinä 70 mgrsta (0,19 mmol) esimerkissä 3 saatua [3R-(3α,6a,9β,9ap) ] -6-[[(2S,3S)-l-okso-2-tio-3-metyylipentyyli]amino]-9-metyyli-5-5 okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappoa, 55 mg:sta (0,28 mmol) 4-tiomorfolinyylietikkahappohydroklori-dia ja 33 mg:sta (0,21 mmol) N,N'-karbodi-imidatsolia samalla tavalla kuin esimerkissä 16. Saanto 84 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,40 (1H, brd, J=6,4 Hz), 5,33 10 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,56 (1H, m), 3,89 (1H, d, J=7,2 Hz), 3,32-3,26 (1H, m), 3,30 (2H, s), 3,12 (1H, dd, J=6,4, 11,2 Hz), 2,88-2,82 (2H, m), 2,76-2,70 (2H, m), 2,14-[·'· 1,90 (4H, m), 1,78-1,54 (3H, m), 1,18 (1H, m), 1,01 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,90 (3H, t, J=7,6 Hz).
Esimerkki 18 63 1 1000 Ί [3R- (3α,6α, 9β,9ββ)]-6-[[(2S,3S)-l-okso-2-(4-dioksotiamorfoli-nyyl i) asetyyl itio-3 -metyylipentyy 1 i ] amino] - 9 -metyyl i- 5-okso-oktahydrot iät solo [3,2-a] atsepiini-3-karboksyylihappo Με 9 ( /^S\
h 0 COOH
r n i
O
73 mg otsikon yhdistettä saatiin valkoisina kiteinä 70 mg:sta (0,19 mmol) esimerkissä 3 saatua [3R-(3α,6a,9β,93β) ]-6- t [ (2S,3S)-l-okso-2-tio-3-metyylipentyyli]amino]-9-metyyli-5- okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappoa, 10 54 mg:sta (0,28 mmol) 4-dioksotiomorfolinyylietikkahappoa ja 33 mg:sta (0,21 mmol) N,N'-karbodi-imidatsolia samalla tavalla : : kuin esimerkissä 16. Saanto 71 %.
• · ♦ * ’ 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,50 (1H, brd, J=6,4 Hz), 5,27 (1H, ] dd, J=3,2, 6,8 Hz), 4,81 (1H, d, J=9, 6 Hz), 4,55 (1H, m), 3,96 15 (1H, d, J=6,4 Hz), 3,46 (2H, s), 3,27 (1H, dd, J=3,2, 12,0 :.i.: Hz), 3,24-3,10 (5H, m), 2,18-1,92 (4H, m), 1,76-1,63 (2H, m), \· 1 1,55 (1H, m), 1,17 (1H, m), 1,01 (3H, d, J=6, 8 Hz), 1,00 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,90 (3H, t, J=7,6 Hz).
20 Esimerkki 19 ,··*, [3R- (3α, 6a, 9β, 93β) ] -6- [ [ (2S,3S) -l-okso-2-nikotinoyylitio-3- • * • metyylipentyyli] amino] -9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo-* · ’· [3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappo i 64 1 10001 -e II \ /^S\ Γ^Υ^ΤΎ
(' 0 C00H
wY
0 28 mg otsikon yhdistettä saatiin valkoisina kiteinä 50 mg:sta (0,13 mmol) esimerkissä 3 saatua [3R-(3α,6a,9β,9aP) ]-6-[ [(2S,3S)-l-okso-2-tio-3-metyylipentyyli]amino]-9-metyyli-5-5 okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappoa, 18 mg:sta (0,15 mmol) nikotiinihappoa ja 23 mg:sta (0,14 mmol) N,N'-karbodi-imidatsolia samalla tavalla kuin esimerkissä 12. Saanto 44 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 9,17 (1H, br) , 8,80 (1H, br) , 8,22 10 (1H, brd, J=8,4 Hz), 7,58 (1H, br) , 7,43 (1H, m), 5,27 (1H, br), 4,82 (1H, br), 4,60 (1H, br), 4,23 (1H, brd, J=7,2 Hz), 3,34 (1H, br) , 3,12 (1H, br) , 2,24-1,92 (4H, m), 1,80-1,58 (3H, m), 1,24 (1H, m), 1,06 (3H, d, J=6,8 HZ), 1,00-0,84 (6H, .· · m) .
« · · 15 Esimerkki 20 * * [3R-(3a,6a,9a,9ββ)]-6-[[(2S,3S)-l-okso-2-asetyylitio-3-metyy- lipentyyli] amino] -9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo- [3,2-a] -atsepiini-3-karboksyylihappo =e S \ / \ S Yr-v
AcS O COOH
i * ·,; 2 0 163 mg otsikon yhdistettä saatiin valkoisina kiteinä 212 mg:sta (0,57 mmol) esimerkissä 11 saatua [3R-(3a,6a,9a,9a3)]-6-[[(2S,3S)-l-Okso-2-tio-3-metyylipentyyli]- 65 1 10 0 01 amino]-9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappoa, 64 ml:sta (0,68 mmol) etikkahappoanhydridiä ja 22 mg:sta (0,17 mmol) vedetöntä kobolttikloridia samalla tavalla kuin esimerkissä 12. Saanto 69 %.
5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,30-7,20 (1H, m), 5,28 (1H, s), 5,08 (1H, dd, J=2,4,6,4 Hz), 4,59 (1H, m), 3,95 (1H, d, J=7,2
Hz), 3,48 (1H, dd, J=2,4, 11,6 Hz), 3,12 (1H, dd, J=6,4, 11,6 Hz), 2,40 (3H, s), 2,16-1,52 (7H, m), 1,18 (1H, m), 1,01 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,00 (3H, d, J=7,2 Hz), 0,91 (3H, t, J=7,2 Hz).
10 Esimerkki 21 [3R-(3a,6a,9a, 9ββ)]-6-[[(2S,3S)-l-okso-2-bentsoyylitio-3-me-tyylipentyyli]amino]-9-metyyli-5-okso-oktahydrotiätsolo-[3,2- a]at sepi ini-3-karboksyylihappo =e N \ /-S\ "Wy
PhCOS 0 COOH
*."· 15 163 mg otsikon yhdistettä saatiin valkoisina kiteinä '·"· 265 mg:sta (0,71 mmol) esimerkissä 11 saatua [3R- (3α,6α,9a,9aP)]-6-[[(2S,3S)-l-Okso-2-tio-3-metyylipentyyli]-; amino]-9-metyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3- karboksyylihappoa, 176 mg:sta (0,78 mmol) bentsoehappoanhydri-20 diä ja 28 mg:sta (0,21 mmol) vedetöntä kobolttikloridia samal-t·, ; la tavalla kuin esimerkissä 12. Saanto 48 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 7,99 (2H, m), 7,60-7,40 (4H, m), .V. 5,22 (1H, s), 5,03 (1H, br) , 4,60 (1H, m), 4,08 (1H, br) , s 1 · .·’··. 3,42 (1H, br) , 3,03 (1H, br) , 2,20-1,60 (7H, m), 1,24 (1H, i · 25 m) , 1,10-0,90 (9H, m) .
» » • · · i » ·
Esimerkki 22 66 110001
Metyyli-[3R-(3α,6α,9β,9ββ)]-6-amino-9-etyyli-5-okso-oktahyd-rotiasolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatti O COOMe 5 1,3 g (4,13 mmol) synteesiesimerkissä 18 saatua metyyli-[3R- (3α,6a, 9β,93β)]-6-asetyyliamino-9-etyyli-5-okso-oktahydrotiat-solo[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaattia liuotettiin 10 % vety-kloridihapon liuokseen metanolissa (50 ml), jonka jälkeen kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 päivää. Kun oli suori-10 tettu tislaus alipaineessa liuottimen poistamiseksi, lisättiin vettä, jonka jälkeen pestiin dikloorimetaanilla. Kun saatu vesikerros oli tehty emäksiseksi lisäämällä natriumvetykarbo-naatin kyllästettyä vesiliuosta, uutettiin dikloorimetaanilla, jonka jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. ·;·. 15 Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa, jol-loin saatiin 0,83 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
' . Saanto 74 %.
·;·* 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 5,32 (1H, dd, J=3,5, 6,8 Hz), 4,89 . (1H, d, J=9,2 Hz), 3,78 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J=2, 0, 10,5 20 Hz), 3,21 (1H, dd, J=3,5, 11,6 Hz), 3,09 (1H, dd, J=6, 8, 11,6 Hz), 2,20-1,40 (9H, m), 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz)
Esimerkki 23 * i · ;’Metyyli- [3R- (3α, 6a, 9β, 9ββ) ] -6- [ [ (2S,3S) -l-okso-2-asetyylitio- • · *···* 25 3-metyylipentyyli]amino]-9-etyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo-[3,2-a]atsepiini-3-karboksylaatti
* I
* I » 67 11000Ί SAc O COOMe
Liuos, jossa oli 0,70 g (3,66 mmol) (2S,3S)-2-asetyylitio-3-metyylipentaanihappoa tetrahydrofuraanissa (50 ml) , lisättiin 0,83 g:aan (3,05 mmol) esimerkissä 22 saatua metyyli-[3R-5 (3α, 6a, 9β,9aP)]-6-amino-9-etyyli-5-okso-oktahydrotiasolo[3,2- a]atsepiini-3-karboksylaattia jäillä jäähdyttäen. Tähän liuokseen lisättiin peräkkäin 0,70 g (3,66 mmol) l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia (DEC.HC1), 0,4 ml (3,66 mmol) N-metyylimorfoliinia ja 0,50 g (9,3 mmol) 10 1-hydroksi-lH-bentsotriatsolimonohydraattia (HOBT), jonka jälkeen sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämmössä 18 tuntia. Vettä lisättiin reaktioliuokseen ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Sitten orgaaninen kerros pestiin IN vety-kloridihapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesi-15 liuoksella ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, ... ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa, ja saatu jäännös * t puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (heksaani: etyyliasetaatti = 3:1), jolloin saatiin 476 mg otsikon yhdis- * ’ 20 tettä värittömänä öljynä. Saanto 35 %.
« • · · • · · 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,36 (1H, d, J=6,0 Hz), 5,34 (1H, dd, J=3,2, 6,4 Hz), 4,86 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,54 (1H, m), 3,97 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,21 (1H, dd, J=3,2, 12,0 Hz), 3,11 (1H, dd, J=6,4, 12,0 Hz), 2,38 (3H, s), 2,16- * · ·;·' 25 2,04 (2H, m), 1,82-1,52 (6H, m), 1,31 (1H, m), 1,16 (1H, m), :V·1 0,99 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,91 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,88 (3H, t, 3=1,2 Hz) < i i t » * 1
Esimerkki 24 68 110001 [3R-(3α,6α,9β,9ββ)]-6-[[(2S, 3S)-l-okso-2-tio-3-metyylipen-tyyli] amino]-9-etyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepii-ni-3-karboksyy1ihappo
Me O ( y-5 ^VVVy
5 SH o COOH
476 mg (1,07 mmol) esimerkissä 23 saatua metyyli-[3R- (3α,6a,9β,93β) ]-6-[[(2S, 3S)-l-okso-2-asetyylitio-3-metyylipen- tyyli]amino]-9-etyyli-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepii- ni-3-karboksylaattia liuotettiin 10,7 ml:aan ilmastettua eta- 10 nolia, ja lisättiin 5,36 ml ilmastettua IN litiumhydroksidin vesiliuosta jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin typpiatmosfäärissä yksi tunti. Reaktioliuos tehtiin happamaksi lisäämällä 2N vetykloridihappoa siihen jäillä jäähdyttäen ja laimennettiin vedellä, jonka jälkeen uutettiin dikloorime- 15 taanilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesium- sulfaatilla. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin alipai- itii>· neessa. Saatu amorfinen aine trituroitiin heksaanilla, jonka . jälkeen kerättiin talteen suodattamalla. Tämä kuivattiin kuu- « · · i * · 20 massa ilmassa 50 °C:ssa 12 tuntia, jolloin saatiin 300 mg # · % ’*’ ‘ otsikon yhdistettä. Saanto 72 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7,66 (1H, d, J=6,4 Hz), 5,36 (1H, • i dd, J=3,2, 6,4 Hz), 4,91 (1H, d, J=9,2 Hz), 4,61 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J=3,2, 12,0 Hz), 3,22 (1H, dd, J=6,8, 8,8 Hz), !;j;! 25 3,13 (1H, dd, J=6,4, 12,0 Hz), 2,16-2,08 (2H, m), 1,98 (1H, m), 1,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 1,84-1,56 (5H, m), 1,38-1,18 (2H, m), 0,99 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,93 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,90 (3H, : t, J=7,6 Hz) .
» * »
1 I
Claims (43)
- 69 110001 1. 6-substituoitu 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappojohdannainen, jota esittää yleinen kaava (I) , tai sen farmakologisesti sopiva suola:
- 4 R5
- 5 SR1 H O (jossa R1 on vetyatomi tai tioliryhmän suojaryhmä, jolla on kaava R1 -CO-, jossa R1 on alempi alkyyli, fenyyli, pyridyyli, morfolinyylimetyyli, tiomorfolinyylimetyyli tai dioksotiomor- folinyylimetyyli; toinen ryhmistä R4 ja R5 on vetyatomi ja 10 toinen on alempi alkyyli tai vaihtoehtoisesti R4 ja R5 voivat muodostaa sykloheksyylirenkaan yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet; ja R3 on vetyatomi tai ... karbok syy li ryhmän suojaryhmä, joka on alempi alkyyli) . • · • · i · * /“> 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen tai sen farma- ;··; 15 kologisesti sopiva suola, jota esittää yleinen kaava (II) : * .r.Vb SR1 • t » (jossa R1, R4, R5 ja R8 tarkoittavat samaa kuin patentti- vaatimuksessa 1) . » t 110001 70
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen tai sen farmakologisesti sopiva suola, jota esittää yleinen kaava (III): R5 - SR1 (jossa R1 ja R8 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 5 ja R5 on alempi alkyyli) .
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen tai sen farmakologisesti sopiva suola, jota esittää yleinen kaava (IV): R5 sh3 o Γ^Υ") Is C00RS CV) SR1 MH • · (jossa R1 ja R8 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 # * , ,·, 10 ja R5 on alempi alkyyli) . * * * II» II· V · 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen tai sen farma kologisesti sopiva suola, jota esittää yleinen kaava (V): • * * i · ti» c * * R5 § „ Γ . Vt> oi C00R‘ (V. *. ’': SR1 71 Ί1000 Ί (jossa R1, R4, R5 ja R8 tarkoittavat samaa kuin patenttivaati muksessa 1) .
- 6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen johdannainen tai sen farmakologisesti sopiva suola, jossa R1 on vetyatomi tai 5 asetyyliryhmä.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen tai sen farmakologisesti sopiva suola, jota esittää yleinen kaava CH3 «" rV‘> SR1 (jossa R1 on vetyatomi, asetyyli, propionyyli, 1,1-dimetyyli-10 propionyyli, bentsoyyli, nikotinoyyli, (4-morfolinyyli)ase-tyyli, (4-tiomorfolinyyli)asetyyli tai (4-dioksotiomorfoli-nyyli)asetyyli). 'tt 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen johdannainen tai sen far- ’· 1 makologisesti sopiva suola, jota esittää kaava * » · 1 CH3 £ s», A^V'’) ί;·! Λ 15 SH • · · > » t · * 1 >
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen tai sen far-makologisesti sopiva suola, jota esittää kaava 110001 72 ch3 i H 0 SCOCH3
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen tai sen farmakologisesti sopiva suola, jota esittää yleinen kaava CH2CH3 ^γ^γ-L· SR1 5 (jossa R1 on vetyatomi ja R8 on vetyatomi tai R1 on asetyyli ja R8 on metyyli) .
- 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen tai sen farmakologisesti sopiva suola, jota esittää yleinen kaava ·:··: CH3 :J: r- o O sr1 t » t 10 (jossa R1 on vetyatomi, asetyyli tai bentsoyyli) . ’· 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen johdannainen tai sen farmakologisesti sopiva suola, jota esittää kaava 73 110 0 01 ch3 qh3 y ^'-''VSrY''~L SH
- 13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen johdannainen tai sen farmakologisesti sopiva suola, jota esittää kaava CH3 co°h SCOCH 3 5
- 14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen tai sen : farmakologisesti sopiva suola, jota esittää kaava CH3 :;:;l qh3 / Ts> ch^MV1CH3 1. o : SCOCH 3
- 15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen tai sen • · t , , farmakologisesti sopiva suola, jota esittää yleinen kaava 74 1 10 0 01 ch3 y^^s. QH3 / \ ch3 JL f \ /N—/ 'll COOR8 SR1 (jossa R1 on vetyatomi ja R8 on vetyatomi tai R1 on asetyyli ja R8 on metyyli) .
- 16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen tai sen far makologisesti sopiva suola, jota esittää yleinen kaava CH3 -juO'-I. i , H " ; SR1 :··: (jossa R1 on vetyatomi ja R8 on vetyatomi tai R1 on asetyyli ja R8 on metyyli) .
- 17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen tai sen '·’ * farmakologisesti sopiva suola, jota esittää yleinen kaava SR1 110001 / b (jossa R1 on vetyatomi ja R8 on vetyatomi tai R1 on asetyyli ja R8 on metyyli) .
- 18. Menetelmä jossakin patenttivaatimuksista 1-17 määritellyn 6-substituoidun 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3- 5 karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että aminohappojohdannainen, jota esittää yleinen kaava R4 R5 L, ./ Il COOR8a M2n II O (jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja RSa on karboksyyliryhmän suojaryhmä) , kondensoidaan 10 karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jota esittää yleinen kaava CH3 ·;*: ch3 :·: SRla . (jossa Rla on asyyliryhmä) tai sen aktiivisen johdannaisen ;;; kanssa, ja haluttaessa saatu tuote hydrolysoidaan vastaavan ’·' ’ 15 yhdisteen saamiseksi, josta suojaryhmä (t) on poistettu. :*·,! 19. Farmaseuttinen tuote, tunnettu siitä, että se sisältää .*··. jossakin patenttivaatimuksista 1-17 määritellyn 6-substituoi- dun 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyyli- ’·*·' happojohdannaisen tai sen farmakologisesti sopivan suolan. • · » .20 20. Lääkeaineena käytettävä, jossakin patenttivaatimuksista ; ; 1-17 määritelty 6-substituoitu 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2- ’· ’· a]atsepiini-3-karboksyylihappojohdannainen tai sen farmakolo gisesti sopiva suola. 76 110001
- 21. Jossakin patenttivaatimuksista 1-17 määritellyn 6-sub-stituoidun 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karbok-syylihappojohdannaisen tai sen farmakologisesti sopivan suolan käyttö valmistettaessa lääkevalmistetta sellaisen sairau- 5 den ehkäisevään tai terapeuttiseen hoitoon, johon NEP-inhi-biittoritoiminta on tehokas.
- 22. Jossakin patenttivaatimuksista 1-17 määritellyn 6-sub-stituoidun 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karbok-syylihappojohdannaisen tai sen farmakologisesti sopivan suo- 10 lan käyttö valmistettaessa lääkevalmistetta sellaisen sairauden ehkäisevään tai terapeuttiseen hoitoon, johon ACE-inhi-biittoritoiminta on tehokas.
- 23. Jossakin patenttivaatimuksista 1-17 määritellyn 6-sub-stituoidun 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karbok- 15 syylihappojohdannaisen tai sen farmakologisesti sopivan suolan käyttö valmistettaessa akuutin tai kroonisen sydänvian; angina pectoriksen; korkean verenpaineen; ahtautumisen; arterioskleroosin; tai akuutin tai kroonisen munuaisvian ehkäisevään tai terapeuttiseen hoitoon tarkoitettua lääkevalmistet-20 ta.
- 24. Jossakin patenttivaatimuksista 1-17 määritellyn 6-sub- • · « « stituoidun 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karbok- • 1 syylihappojohdannaisen tai sen farmakologisesti sopivan suo- lan käyttö valmistettaessa diureettisen vaikutuksen omaavaa : : : 25 lääkevalmistetta. • * * · · * ·« • · » » » * ( · • i * 77 1 1000 '1 1. 6-substituerat 5-oxo-oktahydrotiazolo[3,2-a]azepin-3-kar-boxylsyraderivat som representeras av den allmänna formeln (I) eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav:
- 4 R5
- 5 SR’ H 0 (väri R1 representerar en väteatom eller en skyddsgrupp för en tiolgrupp med formeln R1-CO-, väri R1 representerar lägre alkyl, fenyl, pyridyl, morfolinylmetyl, tiomorfolinylmetyl eller dioxotiomorfolinylmetyl; den ena av grupperna R4 och R5 10 representerar en väteatom och den andra representerar lägre alkyl eller alternativt kan R4 och R5 bilda en cyklohexylring tillsaramans med kolatomerna vid vilka de är bundna; och R8 representerar en väteatom eller en skyddsgrupp för en karboxylgrupp som utgörs av lägre alkyl) . II·· ‘ ’ 15 2. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav • : enligt patentkrav 1, som representeras av den allmänna formeln :.:1: (II): R5 R4 / /--- 9h3 / γ \ ch3 J. i V /w \ ^coor8 (ll) SR1 (väri R1, R4, R5 och R8 betecknar detsamma som i patentkrav 1) . 78 1 10001
- 3. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav enligt patentkrav 1, som representeras av den allmänna formeln (III): R5 . - SR1 5 (väri R1 och R8 betecknar detsamma som i patentkrav 1 och R5 betecknar lägre alkyl).
- 4. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav enligt patentkrav 1, som representeras av den allmänna formeln (IV): R5 : sHa ο ί^Ύ y C00R“ (iv)
- 10 SR1 » » · < I t (väri R1 och R8 betecknar detsamma som i patentkrav 1 och R5 • · · betecknar lägre alkyl).
- 5. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav ‘iit: enligt patentkrav 1, som representeras av den allmänna 15 formeln (V) : * I a i a I » · a » · t I * a » a a a 110001 79 r ,VV> CHlAA>V \ „ \ M SR1 (väri R1, R4, R5 och R8 betecknar detsamma som i patentkrav 1) .
- 6. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav enligt nägot av patentkraven 1-5, väri R1 betecknar en 5 väteatom eller en acetylgrupp.
- 7. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav enligt patentkrav 1, som representeras av den allmänna f ormeln ch3 sH> / y 0 “-γνγ-ί- *:·: 10 SR1 ;;; (väri R1 betecknar en väteatom, acetyl, propionyl, 1,1-dime- *·’ ’ tylpropionyl, bensoyl, nikotinoyl, (4-morfolinyl)acetyl, (4- tiomorfolinyl)acetyl eller (4-dioxotiomorfolinyl)acetyl). t · • * · • · · • ·
- 8. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav 15 enligt patentkrav 7, som representeras av formeln • * · » > · t · 1 * ► • · 80 110001 ch3 » rV> "'Μη - SH
- 9. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav enligt patentkrav 1, som representeras av formeln CH3 cooch3 SCOCH3
- 10. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav enligt patentkrav 1, som representeras av den allmänna · formeln CH2CH3 SR1 ;V: (väri R1 betecknar en väteatom och Rs betecknar en väteatom 10 eller R1 betecknar acetyl och R8 betecknar metyl) .
- 11. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav enligt patentkrav 1, som representeras av den allmänna • · formeln 81 1 10001 ch3 r* o SR1 (väri R1 betecknar en väteatom, acetyl eller bensoyl).
- 12. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav enligt patentkrav 11, som representeras av formeln CH3 |H3 o y CH3^\A Y || COOH
- 5 SH
- 13. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav · ·' * enligt patentkrav 11, som representeras av formeln « · · ch3 rrs> \i scoch3 • * ·
- 14. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav .·. : enligt patentkrav 1, som representeras av formeln » » » · ch3 1 10001 82 sHa o r\ y j |j^ || cooch3 SCOCH 3
- 15. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav enligt patentkrav 1, som representeras av den allmänna 5 formeln CH3 s 9h3 / \ CH3l Ϊ -1 coor8 i, H lo SR1 * « · · ...: (väri R1 betecknar en väteatom och R8 betecknar en väteatom ,,,,: eller R1 betecknar acetyl och R8 betecknar metyl) . :.i.: 10 16. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav ·’ enligt patentkrav 1, som representeras av den allmänna formeln V·: CH3 l i, H 0 SR1 83 110 0 01 (väri R1 betecknar en väteatom och R8 betecknar en väteatom eller R1 betecknar acetyl och R8 betecknar metyl).
- 17. Derivat eller ett farmakologiskt acceptabelt sait därav enligt patentkrav 1, som representeras av den allmänna 5 formeln COOR8 SR1 (väri R1 betecknar en väteatom och R8 betecknar en väteatom eller R1 betecknar acetyl och R8 betecknar metyl).
- 18. Förfarande för framställning av ett 6-substituerat 5-oxo-10 oktahydrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboxylsyraderivat enligt nägot av patentkraven 1-17, kännetecknat av att ett amino- ,· : syraderivat med den allmänna formeln * · · R4 r5 ö:·· V^/N n H2s II C00R“* : O * · » ...* (väri R4 och R5 betecknar detsamma som i patentkrav 1 och R8a 15 betecknar en skyddsgrupp för en karboxylgrupp) , kondenseras med ett karboxylsyraderivat med den allmänna formeln ^ ch3 SRla 84 110 0 01 (väri Ru betecknar en acylgrupp) eller ett aktivt derivat därav och, om sä önskas, hydrolyseras den erhällna föreningen för erhällande av den motsvarande föreningen fran vilken skyddsgruppen eller skyddsgrupperna avlägsnats.
- 19. Farmaceutisk produkt, kännetecknad av att den innehäller ett 6-substituerat 5-oxo-oktahydrotiazolo[3,2-a]azepin-3-kar-boxylsyraderivat eller ett farmakologiskt acceptabelt sait därav definierat i nägot av patentkraven 1-17. 20. 6-substituerat 5-oxo-oktahydrotiazolo[3;2-a]azepin-3-kar-10 boxylsyraderivat eller ett farmakologiskt acceptabelt sait därav definierat i nägot av patentkraven 1-17 för användning som läkemedel.
- 21. Användning av ett 6-substituerat 5-oxo-oktahydrotiazolo-[3,2-a]azepin-3-karboxylsyraderivat eller ett farmakologiskt 15 acceptabelt sait därav definierat i nägot av patentkraven 1-17 för framställning av ett medikament för preventiv eller terapeutisk behandling av en sjukdom mot vilken NEP-inhi-berande verkan är effektiv. « · * ,* · 22. Användning av ett 6-substituerat 5-oxo-oktahydrotiazolo- • · · 20 [3,2-a] azepin-3-karboxylsyraderivat eller ett f armakologiskt ;**: acceptabelt sait därav definierat i nägot av patentkraven 1- ·:··| 17 för framställning av ett medikament för preventiv eller . terapeutisk behandling av en sjukdom mot vilken ACE-inhi- » t · * * « berande verkan är effektiv. • · ·
- 23. Användning av ett 6-substituerat 5-oxo-oktahydrotiazo- k » lo [3,2-a] azepin-3-karboxylsyraderivat eller ett farmakolo-* · · t *it>: giskt acceptabelt sait därav definierat i nägot av patent- kraven 1-17 för framställning av ett medikament för preventiv t I · !,! eller terapeutisk behandling av akut och kroniskt hjärtfel; » · ;· 3 0 angina pectoris; hypertension; restenosis; arteriosklerosis; *',*·; eller akut och kroniskt njurfel. * i t t I » * k I I 85 1 10 0 01
- 24. Användning av ett 6-substituerat 5-oxo-oktahydrotiazolo-[3,2-a]azepin-3-karboxylsyraderivat eller ett farmakologiskt acceptabelt sait därav definierat i nägot av patentkraven 1-17 för framställning av ett medikament med diuretisk effekt. t » · • · • · « tl· • * · * tl*· » · • I I » I » t · t » · * I · I · · III > » · I · · • • ft I » · I 1 · t ft t I · t · ft I · · ft • ft • ft ft t * ft ft ft lift t ft I I I ft ft I ft ft I I ft ft ft ft ft ) 4 ft I ft
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16548194 | 1994-07-18 | ||
| JP6165481A JPH0827156A (ja) | 1994-07-18 | 1994-07-18 | アミノ酸誘導体の製造方法 |
| JP19918094A JP3444666B2 (ja) | 1994-08-24 | 1994-08-24 | （２ｓ， ３ｓ）−３− メチル−２− チオペンタン酸誘導体の製造方法 |
| JP19918094 | 1994-08-24 | ||
| JP30646894 | 1994-12-09 | ||
| JP6306468A JPH08165293A (ja) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | 置換チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン誘導体 |
| JP9501139 | 1995-06-07 | ||
| PCT/JP1995/001139 WO1996002549A1 (fr) | 1994-07-18 | 1995-06-07 | DERIVE DE THIAZOLO[3,2-α]AZEPINE A SUBSTITUTION |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI961199A0 FI961199A0 (fi) | 1996-03-14 |
| FI961199A FI961199A (fi) | 1996-05-13 |
| FI110001B true FI110001B (fi) | 2002-11-15 |
Family
ID=27322514
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI961199A FI110001B (fi) | 1994-07-18 | 1996-03-14 | 6-substituoidut 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappojohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö |
| FI20011154A FI113656B (fi) | 1994-07-18 | 2001-06-01 | Välituotteena käyttökelpoiset 6-amino-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappojohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20011154A FI113656B (fi) | 1994-07-18 | 2001-06-01 | Välituotteena käyttökelpoiset 6-amino-5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappojohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5789403A (fi) |
| EP (1) | EP0719779B1 (fi) |
| KR (1) | KR100284247B1 (fi) |
| CN (2) | CN1053908C (fi) |
| AT (1) | ATE254622T1 (fi) |
| AU (1) | AU694233B2 (fi) |
| CA (1) | CA2171334C (fi) |
| DE (1) | DE69532155T2 (fi) |
| DK (1) | DK0719779T3 (fi) |
| ES (1) | ES2210292T3 (fi) |
| FI (2) | FI110001B (fi) |
| HU (1) | HU225916B1 (fi) |
| MX (1) | MX9601017A (fi) |
| NO (1) | NO308077B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ287557A (fi) |
| PT (1) | PT719779E (fi) |
| WO (1) | WO1996002549A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| WO1998034636A1 (fr) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Suntory Limited | Compositions medicinales pour traiter les cardiopathies induites par l'hypertrophie cardiaque |
| US9823092B2 (en) | 2014-10-31 | 2017-11-21 | Allegro Microsystems, Llc | Magnetic field sensor providing a movement detector |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA821904B (en) * | 1981-03-23 | 1983-01-26 | Merck & Co Inc | Bicyclic lactams as anthihypertensives |
| US4415496A (en) * | 1981-03-23 | 1983-11-15 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic lactams |
| US4617301A (en) * | 1983-06-22 | 1986-10-14 | Merck & Co., Inc. | Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives |
| JPS6056790A (ja) * | 1983-09-03 | 1985-04-02 | 山陽科学株式会社 | 荷役用マット |
| RU2124503C1 (ru) * | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
| EP0669936B1 (en) * | 1992-10-30 | 2000-11-22 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
-
1995
- 1995-06-07 KR KR1019960701358A patent/KR100284247B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 PT PT95921127T patent/PT719779E/pt unknown
- 1995-06-07 WO PCT/JP1995/001139 patent/WO1996002549A1/ja active IP Right Grant
- 1995-06-07 NZ NZ287557A patent/NZ287557A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 HU HU9600679A patent/HU225916B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 ES ES95921127T patent/ES2210292T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 DE DE69532155T patent/DE69532155T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/612,864 patent/US5789403A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 AT AT95921127T patent/ATE254622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 DK DK95921127T patent/DK0719779T3/da active
- 1995-06-07 AU AU26301/95A patent/AU694233B2/en not_active Ceased
- 1995-06-07 EP EP95921127A patent/EP0719779B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CA CA002171334A patent/CA2171334C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 MX MX9601017A patent/MX9601017A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 CN CN95190779A patent/CN1053908C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-14 FI FI961199A patent/FI110001B/fi active
- 1996-03-14 NO NO19961051A patent/NO308077B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-27 US US09/085,729 patent/US6051705A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-28 CN CNB991236092A patent/CN1170832C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-01 FI FI20011154A patent/FI113656B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1134152A (zh) | 1996-10-23 |
| ES2210292T3 (es) | 2004-07-01 |
| NO961051L (no) | 1996-05-10 |
| FI113656B (fi) | 2004-05-31 |
| DE69532155T2 (de) | 2004-08-19 |
| EP0719779A4 (en) | 1996-12-18 |
| KR100284247B1 (ko) | 2001-10-24 |
| ATE254622T1 (de) | 2003-12-15 |
| HU225916B1 (en) | 2007-12-28 |
| WO1996002549A1 (fr) | 1996-02-01 |
| US6051705A (en) | 2000-04-18 |
| NO308077B1 (no) | 2000-07-17 |
| MX9601017A (es) | 1997-10-31 |
| EP0719779A1 (en) | 1996-07-03 |
| AU694233B2 (en) | 1998-07-16 |
| CA2171334C (en) | 2008-10-21 |
| HUT76477A (en) | 1997-09-29 |
| NO961051D0 (no) | 1996-03-14 |
| CN1053908C (zh) | 2000-06-28 |
| CA2171334A1 (en) | 1996-02-01 |
| NZ287557A (en) | 1997-04-24 |
| HU9600679D0 (en) | 1996-05-28 |
| CN1262275A (zh) | 2000-08-09 |
| FI961199A (fi) | 1996-05-13 |
| DK0719779T3 (da) | 2004-03-22 |
| PT719779E (pt) | 2004-04-30 |
| CN1170832C (zh) | 2004-10-13 |
| US5789403A (en) | 1998-08-04 |
| FI961199A0 (fi) | 1996-03-14 |
| AU2630195A (en) | 1996-02-16 |
| FI20011154A (fi) | 2001-06-01 |
| DE69532155D1 (de) | 2003-12-24 |
| EP0719779B1 (en) | 2003-11-19 |
| KR960704898A (ko) | 1996-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU674629B2 (en) | Method for preparing intermediate compounds useful in the preparation of dual action inhibitors | |
| CA2124375C (en) | Compounds containing a fused bicyclic ring and processes therefor | |
| FI95255B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten merkaptoasetyyliamidopyrrolo- ja -pyridobentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP2252596B1 (en) | Cysteine and cystine prodrugs to treat schizophrenia and reduce drug cravings | |
| EP0747393B1 (en) | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors | |
| SK82198A3 (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| CA2127384A1 (en) | Substituted azepino [2,1-a] isoquinoline compounds | |
| EP0657453A1 (en) | Angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors containing a fused multiple ring lactam | |
| HUT74385A (en) | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| EP0018104B1 (en) | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension | |
| FI85482C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat. | |
| HUT71494A (en) | Pharmaceutical compositions containing of condensed heterocyclic amino acid derivatives | |
| FI110001B (fi) | 6-substituoidut 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappojohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö | |
| JPH0616673A (ja) | ７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ［１，４ベンゾキサジン−６−カルボン酸類およびエステル類 | |
| US5214065A (en) | Dc-89 derivatives | |
| HUT74584A (en) | Novel heterocycle fused benzazepine-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1998023606A1 (fr) | Derives dithio cycliques, remedes contre des maladies renales diabetiques, agents hypoglycemiques, agents hypolipidemiques et agents lenitifs contre les troubles digestifs | |
| US5248692A (en) | DC-89 derivatives as anti-tumor agents | |
| US5616775A (en) | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring | |
| HU223842B1 (hu) | Tiazolo[3,2-a]azepin-származékok és eljárás előállításukra | |
| JPH08165293A (ja) | 置換チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン誘導体 | |
| FI80460B (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. | |
| KR20000020792A (ko) | 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Free format text: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. |