FI85482C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85482C FI85482C FI875483A FI875483A FI85482C FI 85482 C FI85482 C FI 85482C FI 875483 A FI875483 A FI 875483A FI 875483 A FI875483 A FI 875483A FI 85482 C FI85482 C FI 85482C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- octahydro
- pyridazo
- compound
- Prior art date
Links
- -1 3- (4-GUANIDINOPHENYL) PROPYLAMINO Chemical class 0.000 title claims description 68
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YJQYMUPERFRTJO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-n'-nitropyrazole-1-carboximidamide Chemical compound CC=1C=C(C)N(C(N)=N[N+]([O-])=O)N=1 YJQYMUPERFRTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 6
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- LDEONHCWQAWOSL-LLVKDONJSA-N (2r)-2-acetyloxy-4-(4-nitrophenyl)butanoic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LDEONHCWQAWOSL-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- IRUYOQOUDJZKEH-LLVKDONJSA-N (2r)-2-acetyloxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 IRUYOQOUDJZKEH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJIFPOWLGILRNI-LLVKDONJSA-N (2r)-2-acetyloxy-4-(2-nitrophenyl)butanoic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MJIFPOWLGILRNI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)ethanol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCO)C3 ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYQBYOWYRZDCE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-N-nitro-1H-pyrazole-4-carboximidamide Chemical compound [N+](=O)([O-])NC(=N)C=1C(=NNC=1C)C VAYQBYOWYRZDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- DVDUMIQZEUTAGK-UHFFFAOYSA-N p-nitrophenyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DVDUMIQZEUTAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 85482
Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 9-[3-(4-gua-nidinofenyyli)propyyliamino]oktahydro-10-okso-6H-pyrid-atso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l-kaboksyylihappojohdannais-ten valmistamiseksi 5
Keksintö koskee uusien kaavan l mukaisten 9-[l-karboksi, alkosikarbonyyli- ja adamantyylialkoksikarbo-nyyli-3-(4-gaunidinofenyyli)propyyliamino]oktahydro-10-okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l-karboksyyli-10 happojen ja niiden alkanoyylioksialkyyliesterien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, rn .
/ NH \\ // CH2“CH2~9H“NH 0 COOR2 H2N '-' COOR1 20 jossa R1 on vetyatomi tai C1_10-alkyyli- ta adamantyyli-(C^J-alkyyli) ryhmä ja R2 on vetyatomi tai (C2.6-alkanoyy-25 Iloksi-(C^-alkyyli)ryhmä. Näillä yhdisteillä on angio-tensiiniä muuttavaa entsyymiä inhiboiva vaikutus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kolme asymmetristä hiiliatomia, ja siten ne voivat esiintyä optisesti puhtaina diastereoisomeereinä, diastereomeerisinä 30 rasemaatteina tai erilaisten diastereoisomeeristen rase-maattien seoksina. Kaavan I mukaiseen yhdisteryhmään sisältyvät kaikki tällaiset mahdolliset muodot. Kaavan I mukaisissa yhdisteissä kullakin asymmetrisellä hiiliatomilla on edullisesti (S)-konfiguraatio.
35 Tässä käytettävät termit, MCl.4-alkyyli" ja alkyyli" tarkoittavat suora- tai haaraketjuista alkyyli- 2 8 5 4 S 2 ryhmää, joka sisältää tietyn määrän hiiliatomeja, ja esimerkkeinä tällaisista alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, tert-butyyli, n-pen-tyyli, n-heksyyli, n-heptyyli, n-oktyyli, n-nonyyli, 5 n-desyyli ja vastaavat. Termi "C2_6-alkanoyylioksi" tarkoittaa alkanoyylioksiryhmää, joka on johdettu suora- tai haaraketjuisesta alkaanikarboksyylihaposta, joka sisältää korkeintaan kuusi hiiliatomia (esim. etikkahappo, propio-nihappo, voihappo, pivalihappo jne).
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat farmaseut tisesti hyväksyttäviä suoloja happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat mineraalihapposuolat, kuten hydrohalogenidit (esim. hydrobromidit, hydrokloridit jne), sulfaatit, fosfaatit, nitraatit jne., sekä orgaa-15 nisten happoen suolat, kuten asetaatit, maleaatit, fuma-raatit, tartraatit, sitraatit, salisylaatit, metaanisul-fonaatit, p-tolueenisulfonaatit jne.
Edellä olevassa kaavassa I R1 vastaa edullisesti vetyä, etyyliä, n-dekyyliä tai 1-adamantyylietyyliä. R2 20 vastaa edullisesti vetyä tai pivaloyylioksimetyyliä.
Edullisimmat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 9- (S)-[1(S)-karboksi-3-(4-guanidinofenyyli)propyyliamino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)karboksyylihappo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttä-25 vät happoadditiosuolat, erityisesti dihydrobromidi.
Esimerkkejä muista kaavan 1 mukaisista kiinnostavista pyridatsodiatsepiinijohdannaisista ovat: 9(S)—[1(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-guanidinofenyyli )propyyliamino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-[1,2-a]-30 [1,2]diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo, 9(S)-[1(S)-(n-dekyylioksikarbonyyli)-3-(4-guanidinofenyyli )propyyliamino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-[1,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo, 9(S)-[l(S)-[[2—(1-adamantyyli)etoksi]karbonyyli]-. 35 3-(4-guanidinofenyyli)propyyliamino]-oktahydro-10-okso- 3 85482 6H-pyridatso-[1,2-a][1,2]-diatsepiini-1(S)-karboksyyli-happo ja 9(S)-[1(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-guanidinofenyy-li )propyyliamino] -oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-[1,2-a] -5 [1,2]diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo-pivaloyylioksime- tyyliesteri kuin myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmis- 10 taa siten, että yhdiste, jonka kaava on /
15 o2N-R J=\ V-ifN T
/ "-/ Λ- CH2-CH2-CH-N I cqor2 h9n V_y I Λκ3 20 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on vetyatomi tai bentsyyliryhmä, hydrogenoidaan katalyyttises-ti happamassa väliaineessa, ja mahdollisesti muodostunut kaavan I mukaisen yhdisteen ei-farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola muutetaan kaavan I mukaiseksi yh- 25 disteeksi, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi, tai haluttaessa saatu kaavan 1 mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola muutetaan kaavan 1 mukaiseksi yhdisteeksi.
30 Suorittamalla kaavan II mukaiselle yhdisteelle ka talyyttinen hydrogenointi happoa sisältävässä väliaineessa saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola. Katalyyttinen hydrogenointi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla; esimerkiksi platina- tai palladiumka-*;··: 35 talyytin läsnä ollessa, ja katalyytissä voi olla lisänä 4 85482 reagoimaton kantaja-aine. Palladoitu hiili on erityisesti sopiva katalyytti. Katalyyttinen hydrogenointi suoritetaan edullisesti happoa sisältävässä väliaineessa, jolloin saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti 5 hyväksyttävä happoadditiosuola, tarkoituksenmukaisesti sopivassa alkaanikarboksyylihapossa, kuten etikkahapossa, suolahapon vesiliuoksessa, bromivetyhapon vesiliuoksessa tai seoksessa, jossa on jokin mainituista hapon vesi-liuoksista sekä alempaa alkaanikarboksyylihappoa. Erään 10 suoritusmuodon mukaan happoa sisältävä väliaine voidaan saada, ainakin osittain, käyttäen kaavan II mukaisen yhdisteen happoadditiosuolaa. Katalyyttinen hydrogenointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti noin huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa.
15 Kun katalyyttisesti hydrogenoimalla saadaan ei- farmaseuttisesti hyväksyttävä, kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola, tämä suola muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Tämä muutosreaktio voidaan suorittaa siten, että käsitellään yhdistettä emäksen kanssa si-20 nänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla menetelmällä, käsitellen sopivalla hapolla, tai kun R1 ja/tai R2 vastaa kaavan I mukaisessa yhdis-V 25 teessä vetyä, käsittelemällä sopivan emäksen kanssa. Kaa-- : van I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muuttaminen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla kä-sittelemällä sopivan emäksen kanssa.
30 Kaavan II mukaiset yhdisteet, joita käytetään läh
töaineina, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että saa-. tetaan ensin yhdiste, jolla on yleinen kaava III
• · · « ·:*··: 35 ··· < » • * • 4 · 5 85482
CP
5 R3-NH H 20
O COOR
missä R3 vastaa vetyä tai bentsyyliä ja R20 vastaa C^C^-alkyyliä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen 10 kaava IV
°2N Λ >CH2-CH2-CH-Q IV
15 \-J ioOR10
missä R10 vastaa C^-C^-alkyyliä ja Q vastaa lähtevää atomia tai ryhmää, ja näin saadaan yhdiste, jolla on yleinen 20 kaava V
CO
: 25 °2N~X~/^H2'CK2T"n^ ^2° COOR10
missä R3, R10 ja R20 ovat merkityksiltään aikaisemmin mää-30 ritellyn mukaisia, ja haluttaessa käsitellään kaavan V mukaista yhdistettä hapolla ja/tai emäksellä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava VI
6 85482
V=Y CP
5 °2N-> VcH -CH,-CH-N^ π I 21 VI
0 ^0 2 2 I \r3 0 COOR
COOR11 missä R3 on kuten aikaisemmin on määritetty ja R11 ja/tai 10 R21 vastaa vetyä, ja, edelleen haluttaessa, esteröidään
kaavan VI mukainen yhdiste, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava VII
~ CP ...
2 jjf 2 2 1 \3 0 COOR* OOOR12 20 missä R3 on kuten aikaisemmin on määritetty ja R12 ja/tai R22 vastaa Cx-C10-alkyyliä (joka ei ole Cj-C^-alkyyli, joka on merkitty R10:llä ja R20:llä kaavassa V), adamantyyli-(C^-C^-alkanoyylioksi ^(C^-C^-alkyyli).
25 Lähtevä atomi tai ryhmä, jota on merkitty Q:lla kaavan IV mukaisessa yhdisteessä, voi olla mikä tahansa ·- tunnettu lähtevä atomi tai ryhmä, esimerkiksi halogeeni- atomi, kuten bromiatomi tai sulfonaattiryhmä, jolla on ; . kaava -0-S02Y, missä Y vastaa metyyliä, trifluorimetyy- 30 liä, p-tolyyliä, 4-nitrofenyyliä tai vastaavaa ryhmää.
Reaktio, jossa kaavan III mukainen yhdiste reagoi kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa ja jossa muodostuu kaavan V mukainen yhdiste, voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, tarkoituksenmukaisesti reagoimattoman orgaanisen 35 liuottimen läsnä ollessa, kuten asetonitriilin, dimetyy-lisulfoksidin, dimetyyliformamidin jne. sekä happoa sito- 7 85482 van aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin (esim. natriumkarbonaatin), emäksisen ioninvaihtohartsin tai edullisesti tertiaarisen orgaanisen emäksen (esim. trietyyli-amiinin) läsnä ollessa. Reaktio voidaan suorittaa lämpö-5 tilassa, joka on noin 0°C:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen .
Käsittelemällä kaavan V mukaista tuotetta hapon ja/tai emäksen kanssa, saadaan kaavan VI mukainen yhdiste, ja tämä voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. 10 Tietty tarvittava käsittely riippuu luonnollisesti kaavassa V läsnä olevien Cj-C^-alkyyliryhmien luonteesta. Esimerkiksi, kun R10 ja/tai R20 vastaa tert-butyyliä, käsittely voidaan suorittaa käyttäen sopivaa happoa, kuten vedetöntä trifluorietikkahappoa, tarkoituksenmukaisesti 15 lämpötilassa, joka on noin huoneen lämpötila, tai etikka-hapossa olevaa vetybromidia, edelleen tarkoituksenmukaisesti noin huoneen lämpötilassa. Ja esimerkiksi, kun R10 ja/tai R20 vastaa Cj-C^-alkyyliä, joka ei ole tert-butyy-li, käsittely voidaan suorittaa käyttäen sopivaa emästä, 20 kuten etanolipitoista aikaiimetallihydroksidin vesiliuosta (esim. etanolipitoista natriumhydroksidin vesiliuosta tai etanolipitoista kaliumhydroksidin vesiliuosta) tai ammoniakin vesiliuosta, lämpötilassa, joka on noin huoneen lämpötilasta reaktioseoksen kiehumispisteeseen, 25 edullisesti noin huoneen lämpötilassa.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen esteröinti, jossa saadaan kaavan VII mukainen yhdiste, voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Esimerkiksi kaavan VI mukainen yhdiste voidaan esteröidä käsittelemällä sitä sopi-·.·. 30 valla alkanolilla tai sopivasti substituoidulla alkano-lilla N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa. Edelleen, esimerkiksi yhdiste, jolla on kaava VI, missä R3 vastaa bentsyyliä, voidaan esteröidä käsittelemällä sitä sopivan alkyylibromidin tai sopivasti substituoidun 35 alkyylibromidin kanssa vahvan emäksen (esim. kaliumhydr-oksidin) tai cesiumkarbonaatin läsnä ollessa.
8 85482
Tämän jälkeen yhdiste, jolla on kaava V, VI tai VII, pelkistetään, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava VIII
ro
/=r=\ \_VIII
H2 VCH2T'nv° 'oor2 10 C00R1 missä R1, R2 ja R3 ovat aikaisemmin määritellyn mukaisia.
Kaavan V, VI tai VII mukaisen yhdisteen pelkistys, jossa saadaan kaavan VIII mukainen yhdiste, voidaan suo-15 rittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Esimerkiksi pelkistys voidaan suorittaa katalyyttisellä hydrauksella jalometal-likatalyytin, kuten platinan tai palladiumin läsnä ollessa, ja katalyytti voi sisältää lisäksi reagoimattoman kantaja-aineen. Palladoitu hiili voidaan mainita erittäin 20 sopivana katalyyttinä esillä olevaan tarkoitukseen. Tämä katalyyttinen hydraus suoritetaan edullisesti reagoimattomassa orgaanisessa liuottimessa, erityisesti alkanolis-sa, kuten metanolissa, etanolissa jne, huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa. Edelleen esimerkiksi pelkistys ’ ' 25 voidaan suorittaa käyttäen sinkkiä/etikkahappoa tunnettu jen menetelmien mukaisesti.
Yhdiste, jolla on kaava VIII, missä R1 ja/tai R2 vastaa C^-C^-alkyyliä, voidaan haluttaessa muuttaa yhdisteeksi, jolla on kaava VIII, missä R1 ja/tai R2 vastaa 30 vetyä, käsittelemällä sitä hapon ja/tai emäksen kanssa.
Käsittely voidaan suorittaa samalla tavalla kuin mitä selostettiin kaavan V mukaisen yhdisteen kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi muuttamisen yhteydessä.
Kaavan VIII mukainen yhdiste voidaan sitten saat-35 taa reagoimaan l-nitroguanyyli-3, 5-dimetyylipyratsolin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava II.
* * β 85482
Reaktio, jossa kaavan Vili mukainen yhdiste reagoi l-nitroguanyyli-3,5-dimetyylipyratsolin kanssa, voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaisesti. Reaktio suoritetaan sopivasti reagoimattoman orgaanisen liuotti-5 men, erityisesti alkanolin kuten metanolin, etanolin jne. läsnä ollessa, ja kohotetussa lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen palautusj äähdytyslämpötilassa.
Yhdiste, jolla on kaava II, missä R1 ja/tai R2 vastaa C^-CiQ-alkyyliä, voidaan haluttaessa muuttaa yhdis-10 teeksi, jolla on kaava II, missä R1 ja/tai R2 vastaa vetyä, käsittelemällä sitä hapon ja/tai emäksen kanssa. Tämä käsittely voidaan suorittaa samalla tavalla kuin mitä selostettiin aikaisemmin kaavan V mukaisen yhdisteen kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi muuttamisen yhteydessä.
15 Tässä edellä olevat yhdisteet, joilla on kaava II,
V, VI, VII ja VIII, jotka voidaan esittää yhteisesti yleisellä kaavalla IX
" Λ CP
(\ /VcH -CH.-CH-m/ _ IX
\_/ 2 21 v ° COOR2 .·.·. COOR1 25 missä R1, R2 ja R3 ovat aikaisemmin määritetyn mukaisia ja S vastaa nitroa, aminoa tai 2-nitroguanidinoa, ovat uusia yhdisteitä.
Tässä edellä olevat kaavan III mukaiset yhdisteet, 30 joissa R3 vastaa vetyä, ovat tunnettuja yhdisteitä tai vastaavia kuin tunnetut yhdisteet. Mainitut kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R3 vastaa bentsyyliä, voidaan valmistaa bentsyloimalla pelkistävästi yhdiste, jolla on kaava III, missä R3 vastaa vetyä.
35 Keksinnön mukaisesti saatavat pyridatsodiatsepii- nijohdannaiset inhiboivat angiotensiiniä muuttavaa ent- 10 8 5 482 syymiä (ACE), joka aiheuttaa angiotensiini I:n muuttumisen angiotensiini IIrksi, ja siten ne ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina. Ennen kaikkea niiden vaikutuksen kesto on yllättävän pitkäaikainen.
5 Kaavan 1 mukaisten pyridatsodiatsepiinijohdannais- ten tehokkuus inhiboida angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä in vitro voidaan määrittää käyttäen seuraavaa koetta.
Käytettävä menetelmä perustuu seuraavaan menetelmään: Santos, R.A.S., Kreiger, E.M. ja Greene, L.J., Hy-10 pertension (1985), 7, 244-252. Angiotensiiniä inhiboivaa entsyymiä (jäniksen keuhko) inkuboidaan koeaineen, joita on eri väkevyyksinä, läsnä ollessa tai ilman koeainetta, 90 minuuttia 37°C:ssa, 0,1M kaliumfosfaattipuskurissa, pH
7,5, joka sisältää 30 mmol natriumkloridia. (Jos koeaine 15 on esteri, se lohkaistaan käsittelemällä sitä sian maksan esteraasilla ennen kokeen suorittamista). Reaktio aloitetaan lisäämällä angiotensiini l:ä lopulliseen väkevyyteen, joka on 250 pmol. Reaktioseoksen lopullinen tilavuus on 0,25 ml. Kun reaktioseosta on pidetty 37°C:ssa 30 20 minuuttia, reaktio päätetään lisäämällä 1,45 ml 0,3M nat-riumhydroksidiliuosta. Lisätään 100 ml 0,2 % (paino/tila-vuus) liuosta, jossa on o-ftaalialdehydiä metanolissa, ja 10 minuutin kuluttua liuos tehdään happamaksi 200 pl:lla 3M suolahappoa. Syntynyt liuos viedään sitten fluoresens-25 sispektrometriin, käyttäen 365 nm:n ja 500 nm:n viritys-ja emissioaallonpituuksia, tässä järjestyksessä, ja IC50-arvo lasketaan. IC50-arvo on se koeaineen väkevyys, jolla angiotensiini I:n muuttuminen angiotensiini II:ksi vähenee 50 %:lla.
30 Edellä selostetussa kokeessa 9(S)-[l(S)-karboksi- 3-(4-guanidinofenyyli)propyyliamino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-[l,2-a-](1,2]-diatsepiini-l(S)-karboksyyli-happo-dihydrobromidin IC50-arvo on 0,6 nmol.
Toisessa kokeessa vähintään 5 eri määrää (2,5-25 . 35 μΐ) angiotensiiniä muuttavan entsyymin (jäniksen keuhko) osittain puhdistettua uutetta inkuboitiin 37°C:ssa 1,5 il 8 5 482 tuntia. Angiotensiiniä I (250 pmolaaria, lopullinen kon-sentraatio) lisättiin reaktion aloittamiseksi ja reaktion annettiin jatkua 0,25-4 tuntia riippuen läsnäolevan entsyymin määrästä. Reaktio keskeytettiin lisäämällä nat-5 riumhydroksidiliuosta ja angiotensiinin hydrolyysi arvioitiin määrittämällä vapautuneen histidyyli-leusiinin määrä fluorimetrisellä menetelmällä (R.A.S. Santos, E.M. Krieger and L.J. Green, (1985) Hypertension 7, 244-252). Reaktio suoritettiin käyttäen kutakin entsyymikonsentraa-10 tiota kohti vaihtelevia, testiyhdistemääriä niin, että saatiin määritetyksi konsentraatio, joka aiheuttaa angio-tensiinihydrolyysin 50 %:isen inhibition (IC50). Näistä IC50-arvoista piirrettiin käyrä entsyymikonsentraation funktiona. Kunkin testiyhdisten näennäinen dissosiaatio-15 vakio (Ki') arvioitiin ekstrapoloimalla käyttäen julkaisussa S.Cha. (1975) Biochem. Biopharmac 24, 2177-2185 kuvattua yhtälöä.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Yhdiste A edustaa kaavan I mukaisia yhdisteitä ja yhdiste B 20 on tunnettu FI-patenttijulkaisusta 77244.
Yhdiste Systemaattinen nimi Ki' (nM) I 25 A 9( S) - [ 1(S)-karboksi-3- ( 4- guanidinofenyyliJpropyyli-amino)-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]-diatsopiini-1(S)-karboksyy- 30 lihappo 2HBr 0,01 ·:**: B 9(S)-[l(S)-karboksi-3-fenyy- llpropyyli amino] -oktahydro-10-* . okso-6H-pyridatso-[l,2-a]diatse- " 35 piinil(S)-karboksyylihappo 0,9 i2 8 5 4 8 2
Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisen yhdisteen (A) aktiivisuus on 90-kertainen verrattuna tunnetun yhdisteen (B) aktiivisuuteen. Tästä voidaan päätellä, että gaunidoryhmällä substituoidut yhdisteet ovat huomatta-5 vasti tehokkaampia kuin vastaavat substituoimattomat yhdisteet.
Kaavan I mukaisia pyridatsodiatsepiinijohdannaisia voidaan käyttää lääkkeinä farmaseuttisten valmisteiden muodossa, valmisteiden sisältäessä johdannaisten lisäksi 10 seostuvan farmaseuttisen kantaja-aineen. Tämä kantaja-ai ne voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen kantaja-aine, joka on sopiva annettaessa lääke suoleen (esim. suun kautta) tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, ja esimerkkeinä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, gelatiini, 15 arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, polyalkeeniglykolit, vaseliini jne. Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa kiinteään muotoon (esim. tableteiksi, rakeiksi, lääkepuikoiksi tai kapseleiksi) tai nestemuotoon (esim. liuoksiksi, suspen-20 sioiksi tai emulsioiksi). Farmaseuttisille valmisteille voidaan suorittaa farmaseuttisia standarditoimenpiteitä, kuten sterilointi, ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kosteuttavia tai emulsioi- via aineita, suoloja osmoottisen paineen vaihtelemiseksi 25 tai puskuriaineita. Farmaseuttiset valmisteet voivat myös sisältää muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Kaavan I mukaisia pyridatsodiatsepiinijohdannaisia voidaan antaa aikuisille päivittäisinä annostuksina, jotka ovat noin 0,1 mg - 100 mg, edullisesti noin 1 mg - 50 30 mg, kiloa ruumiin painoa kohden. Päivittäinen annostus voidaan antaa yksittäisenä annoksena tai jaettuina annok-"" sinä. Edellä oleva annostusraja annetaan vain esimerkki- : : : nä; annostus voi olla suurempi tai alhaisempi, riippuen tekijöistä, kuten tietystä annettavasta johdannaisesta, 35 13 85 482 antamistavasta, hoidettavan oireen voimakkuudesta ja potilaan tilasta, ja edellä mainitut tekijät määrittää hoitava lääkäri.
3
Yhdisteet, joilla on kaava IX, missä R vastaa ve-5 tyä, inhiboivat myös angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä, ja niitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina.
Esimerkki 1
Liuosta, jossa oli 0,70 g 9(S)-^1(S)-karboksi-3-^4-(2-nitroguanidino)fenyyli7propyyliaminq7-oktahydro-10-10 okso-6H-pyridatso-/l,2-aJ [],27~diatsepiini-1(S)-karboksyy-lihappo-hydrobromidia seoksessa, jossa oli 16 ml etikka-happoa, 4 ml vettä ja 4 tippaa bromivetyhappoa, hydrattiin 10 % palladoidun hiilen kanssa huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa 72 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamal-15 la ja suodos haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,735 g 9(S)-/l(S)-karboksi-3-(4-guanidinofenyyli)-propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/i , 2-a7/Ί ·Χ}~ diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo-dihydrobromidia harmah-20 tavan valkoisena amorfisena kiinteänä aineena.
NMR: δΗ (CD3OD. 300 MHz): 1,44 (1H. m).
1,68-1,98 (4H, m), 2,04-2,36 (4H, m), 2,42 (1H. m). 2,63 (1H, m). 2,82-2,98 (2H, m), 3,04 (1H.
- v laaja, d). 3,17 (1H, m), 3,48 (1H, m), 4,01 (1H.
25 t), noin 4,90 (2H, epäselvä), 7,25 (2H, d) ja 7,41 (2H, d).
MS: m/e 447 (20% [M + H] + ) ja_ 211 (100).___ : Lähtöaineena käytetty 9(S)-/i (S)-kärboksi-3- ^4-(2-nitroguanidino)fenyyli7propyyliaminq7-oktahydro-10-30 okso-6H-pyridatso-/l,2-aJ ,27~diatsepiini-1(S)-karboksyy- lihappo-hydrobromidi valmistettiin seuraavasti: .-· (A) (i) Liuosta, jossa oli 0,566 g tert-butyyli- 9 (S) -amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l ,2-aJ[λ ,2j-diatsepiini-1 (S)-karboksylaattia, 0,688 g tert-butyyli-35 2 (R,S) -bromi-4-(4-nitrofenyyli)butanoaattia ja 0,202 g trietyyliamiinia 12 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennettiin 14 85482 80°C:seen 16 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen liuos haihdutettiin ja syntynyt öljy kromatogra-foitiin silikageelillä. Eluoiden tolueeni/etyyliasetaatil-5 la (1:1), saatiin ensin 0,195 g tert-butyyli-9(S)-/1(R)-tert-butoksikarbonyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliaminq7~ oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l ,2-eJ[λ , 2_7-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia keltaisena öljynä ja myöhemmin 0,252 g tert-butyyli-9(S)-£\ (S)-tert-butoksikarbonyyli-3-10 (4-nitrofenyyli)propyyliaminq7-oktahydro-10-okso-6H-pyrid-atso-/l,2-aJ[λ,27-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia keltaisena öljynä.
Analyysi yhdisteelle C28H42N4°7:
Lasketut arvot: C, 61,5; H, 7,70; N, 10,25 % 15 Saadut arvot: C, 61,5; H, 7,75; N, 10,20 %.
(A) (ii) (a) Liuosta, jossa oli 18 g 2(R)-hydrok-si-4-fenyyli-voihappoa 200 ml:ssa dikloorimetaania, joka sisälsi 20,5 g trietyyliamiinia ja 250 mg 4-(dimetyyli-amino)pyridiiniä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja 20 käsiteltiin tipoittain 12 g :11a etikka-anhydridiä. Syntynyttä seosta sekoitettiin vielä 3 tuntia ja sitten se tehtiin happamaksi lisäämällä 125 ml 2N rikkihappoa. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kahdella 100 ml:n annoksella 2N rikkihappoa, sitten 100 ml :11a vettä ja vii-: : 25 meiseksi 100 ml :11a kylläistä natriumkloridiliuosta, kui- vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin ·. tyhjössä, jolloin saatiin 22 g 2 (R)-asetoksi-4-fenyyli- " voihappoa värittömänä viskoosisena öljynä; g = +13,7° (c = 1 etanolissa).
• · 30 (b) Liuos, jossa oli 22 g 2(R)-asetoksi-4-fenyyli- voihappoa 10 ml:ssa jääetikkahappoa, lisättiin tipoittain : : jäähdytettyyn (-5°C) ja sekoitettuun nitraavaan seokseen, : joka oli valmistettu lisäämällä tipoittain 12,6 g savua- « ....: vaa 95 % typpihappoa 41 g:aan etikkahappoa, pitäen sisä- 35 lämpötila noin 5°C:ssa koko ajan ulkoisen jäähdytyshauteen . avulla (-10°C - -5°C), ja antamalla lopulta nitraavan • 4 is 85482 seoksen lämpötilan laskea -5°C:seen. Syntynyttä seosta sekoitettiin -5°C:ssa vielä kaksi tuntia, se kaadettiin noin 200 ml:an jäävetta ja sitä sekoitettiin useita tunteja. Seos uutettiin kolmella 100 ml:n annoksella dietyy-5 lieetteriä, yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kolmella 100 ml:n annoksella vettä ja 100 ml:lla kylläistä nat-riumkloridiliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 27 g haalean keltaista öljyä, joka koostui seoksesta, jossa oli 10 2(R)-asetoksi-4-(2-nitrofenyyli)voihappoa suhteessa, joka oli noin 1:2, määritettynä ^H-NMR-spektroskopialla. Tämä öljy liuotettiin 50 ml:aan lämmintä tolueenia ja sen annettiin kiteytyä useiden tuntien ajan 0 - 5°C:ssa, jolloin saatiin 9,6 g 2(R)-asetoksi-4-(4-nitrofenyyli)voihappoa 15 värittömänä, kiteisenä kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 108 - 109°C.
c) 8,0 g 2(R)-asetoksi-4-(4-nitrofenyyli)voihappoa lisättiin tipoittain sekoitettiin liuokseen, jossa oli 4 g tert.butanolia, 7 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imi-20 diä ja 450 mg 4-pyrrolidinopyridiiniä 200 ml:ssa dikloori-metaania, ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 16 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos pestiin peräkkäin 100 ml:11a vettä, kahdella 100 ml:n annoksella 2N etikkahappoa, 100 ml:11a vettä, kahdella 100 ml:n annoksella kylläistä natriumbi-25 karbonaattiliuosta ja 100 ml:11a kylläistä natriumkloridi- liuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 10 g haalean keltaista, puolikiinteää ainetta. Aine jauhettiin hienoksi pienen määrän kanssa dietyylieetteriä ja suodatettiin, ja 30 suodos eluoitiin silikageelikolonnin läpi dietyylieette-ri/n-heksaanin (1:1) kanssa, ja näin saatiin 9 g tert.bu-tyyli-2 (R)-asetoksi-4- (4-nitrofenyyli) butanoaattia haalean keltaisena öljynä; MS m/e 324 (10 %, /M + h7) ja 268 ' (100 %).
:*” 35 d) 8,0 g tert.butyyli-2(R)-asetoksi-4-(4-nitrofenyy- li)butanoaattia liuotettiin 200 ml:aan ammoniakilla kylläs- 16 85 482 tettyyn metanoliin 0°C:ssa, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia. Haihduttamalla seos tyhjössä, saatiin 7 g melkein väritöntä öljyä, joka liuotettiin vastaavaan tilavuuteen dietyylieetteri/n-heksaania (1:1) ja eluoitiin silikagee-5 likolonnin läpi samalla liuotinseoksella, ja näin saatiin 6 g tert.butyyli-2(R)-hydroksi-4-(4-nitrofenyyli)butano-aattia värittömänä kiteisenä kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 41 - 42°C.
e) Liuos, jossa oli 0,4 ml kuivaa pyridiiniä 10 20 ml:ssa dikloorimetaania (joka oli kuivattu molekyyli- seulojen päällä), jäähdytettiin -20°C:seen, samanaikaisesti sekoittaen vedettömissä olosuhteissa, ja sitten sitä käsiteltiin tipoittain 4 g:11a trifluorimetaanisulfonianhyd-ridiä. 5 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 15 1,4 g tert.butyyli-2(R)-hydroksi-4-(4-nitrofenyylibutano- aattia 5 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, ja syntynyttä seosta sekoitettiin 0°C:ssa 16 tuntia. Seos suodatettiin silikageelikolonnin läpi ja kolonni pestiin kahdella 10 ml:n annoksella kuivaa dikloorimetaania. Yhdistettyjä 20 suodoksia, jotka sisälsivät tert.butyyli-2(R)-trifluori-metaanisulfonyylioksi-4-(4-nitrofenyyli)butanoaattia, käsiteltiin 0,5 g:lla kuivaa trietyyliamiinia ja 1,4 g:lla tert.butyyli-9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-[ /1,2-a7/l,27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia, ja seosta ;Y: 25 sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti. Seos pestiin -·- peräkkäin 25 ml :11a kylläistä natriumbikarbonaatti liuosta, : .·. kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutet- :·. tiin tyhjössä, jolloin saatiin 3 g keltaista öljyä. Kroma- . . tografioimalla silikageelillä, käyttäen eluointiin dietyy- ** 30 lieetteriä, saatiin 1,7 g (60 %) tert.butyyli-9(S)-/Ϊ(S)- tert.butoksikarbonyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino7_ oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/I,2-a7/l,27diatsepiini-l(S)- ψ - ·* v ‘ karboksylaattia keltaisena öljynä, joka oli samaa kuin yh- « ·:··: diste, joka saatiin kappaleessa (A) (i) selostetun menetel- 35 män mukaisesti.
85482 A) (iii) (a) Liuos, jossa oli 2,8 g tert.butyyli-2(R)-hydroksi-4-(4-nitrofenyyli)butanoaattia, joka oli valmistettu kappaleessa (A) (ii)(d) kuvatulla tavalla, ja 2 ml kuivaa trietyyliamiinia 20 ml:ssa kuivaa dikloorime-5 taania, lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, joka oli jäähdytetty 0°C:seen ja jossa oli 2,2 g 4-nitrobentsee-nisulfonyylikloridia 40 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 16 tuntia. Syntynyt liuos pestiin peräkkäin 50 ml:11a vettä, kolmella 50 ml:n annok-10 sella IN rikkihappoa, 50 ml:11a vettä, kahdella 50 ml:n annoksella kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta ja 50 ml:11a kylläistä natriumkloridiliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,7 g haalean keltaista kumia. Jauhamalla 15 tämä kumi hienoksi 10 ml:ssa dietyylieetteriä, saatiin 3,8 g (82 %) tert.butyyli-4-(4-nitrofenyyli)-2(R)-^74-nit-rofenyyli)sulfonyylioksi7 butanoaattia haalean keltaisena, kiteisenä kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 97° -98°C.
20 b) 2 g tert.butyyli-9(S)-amino-oktahydro-lO-okso- 6H-pyridatso-/I,2-a7/l,27“diatsepiini-l(S)-karboksylaattia lisättiin liuokseen, jossa oli 3,3 g tert.butyyli-4-(4-nitrofenyyli)-2(R)-^74-nitrofenyyli)sulfonyylioksi7butano-aattia ja 1 ml kuivaa trietyyliamiinia 50 ral:ssa kuivaa 25 asetonitriiliä, ja seosta kuumennettiin palautus jäähdytys-lämpötilassa 20 tuntia. Syntynyt liuos haihdutettiin tyhjössä, ja öljyinen jäännös liuotettiin 50 ml:aan dikloori-metaania ja pestiin peräkkäin kahdella 50 ml:n annoksella vettä, 50 ml:11a kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta ja . 30 50 ml:11a kylläistä natriumkloridiliuosta, kuivattiin ve dettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, * jolloin saatiin 4 g keltaista öljyä. Kromatografioimalla **": silikageelillä, käyttäen eluointiin dietyylieetteriä, saa- ·:**: tiin 2,7 g (70 %) tert.butyyli-9(S)-/Ϊ(s)-tert.butoksikar- .«]·. 25 bonyyli-3- (4-nitrofenyyli)propyyliamino7oktahydro-10-okso- 18 85482 6H-pyridatso/I,2-a7/I,27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia keltaisena öljynä, joka vastasi yhdistettä, joka saatiin kappaleessa (A) (i) kuvatun menetelmän mukaisesti.
B) Liuosta, jossa oli 4,63 g tert.butyyli-9(S)- 5 /1(S)-tert.butoksikarbonyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyli- amino7~oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/I,2-a7/l»27diatse-piini-l(S)-karboksylaattia 100 mlrssa etanolia, hydrattiin 10 % palladoidun hiilen kanssa kolme tuntia huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa. Katalyytti poistettiin suodat-10 tamalla ja suodos haihdutettiin. Syntynyt keltainen öljy liuotettiin 40 ml:aan etanolia, lisättiin 1,72 g 1-nitro-guanyyli-3,5-dimetyylipyratsolia ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 48 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja syntynyt öljy kromatografioitiin 15 silikageelillä. Eluoiden 3 % metanolilla, joka oli dietyy-lieetterissä, sen jälkeen kiteyttämällä etyyliasetaatti/n-heksaanista, saatiin 1,66 g tert.butyyli-9(S)-/l(S)-tert.butoksikarbonyyli-3-^4-(2-nitroguanidino)fenyyli7- propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/I,2-a7/l/27" 20 diatsepiini-1(S)-karboksylaattia harmahtavan valkoisena kiinteänä aineena.
Analyysi yhdisteelle C29H45N7°7S
•V Lasketut arvo: C: 57,7; H: 7,5; N: 16,20 % : Saadut arvot: C: 57,7; H: 7,5; N: 15,95 %.
25 C) (i) Liuosta, jossa oli 0,182 g tert.butyyli-9 (S)- : /1 (S)-tert. butoksikarbonyyli-3-^4- (2-nitroguanidino) fenyy- li7propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/I,2-a7-/1,27-diatsepiini-l(S)-karboksylaattia 0,6 ml:ssa etikkako happoa, käsiteltiin 1,8 ml:11a 45 % etikkahapossa olevaa vetybromidia, ja liuosta sekoitettiin 1,25 tuntia 20°C:ssa. Liuos kaadettiin 100 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, sitä sekoitettiin kaksi tuntia ja suodatettiin sitten, jolloin saatiin 0,17 g 9(S)-fi. (S)-karboksi-3-/4-(2-nitroguani-: : 35 dino)fenyyli7propyyliamino7-oktahydro-l0-okso-6H-pyridatso- /T,2-a7/l,27diatsepiini-l (S)-karboksyylihappo-hydrobromidi * » kiinteänä aineena.
19 85482 δΗ (CD3OD. 300 MHz): 1,42 (1H, m).
1,68-1,96 (4H, m). 2,09-2,35 (4H, ra), 2,38 (1H, m). 2,60 (1H. m). 2,78-2,96 (2H. ra). 3,04 (1H. laaja, d), 3,15 (1H, m), 3,48 (1H. ra), 4,01 (1H, 5 ra), 4,84 (1H. t), noin 4,91 (1H, epäselvä,, 7,29 (2H, d) ja 7,34 (2H. d). ra/e 492 (2% [M + H]+) ja 211 (100).
C) (ii) Liuosta, jossa oli 6 g tert.butyyli-9(S)-il(S)-tert.butoksikarbonyyli-3-/4-(2-nitroguanidino)-10 fenyyli7propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/I,2-a7/l/27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia 60 ml:ssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa kuusi tuntia, sitten se väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen jäännös, joka sisälsi 9(S)-/1(S)-kar-15 boksi-3-/4-(2-nitroguanidino)fenyyli7propyyliamino7- oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/I,2-a7/l,27diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo-trifluoriasetaattia sekä ylimäärän trifluorietikkahappoa. Tämä kumimainen jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 20 ml isopropanolia ja 100 ml 20 tislattua vettä, ja syntynyttä kirkasta liuosta hydrat-tiin 10 % palladoidun hiilen kanssa huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla, suodosta käsiteltiin tipoittain ammoniumhydroksidiliuok- • · sella, kunnes se oli neutraali (pH 7) , sitten se väkevöi-25 tiin tyhjössä noin 50 ml:n tilavuuteen ja sen annettiin "" seistä huoneen lämpötilassa useita tunteja, kunnes kitey- 1. tyminen oli päättynyt. Kiteet suodatettiin pois, pestiin " “ peräkkäin mahdollisimman pienellä määrällä tislattua vet tä, etanolia ja dietyylieetteriä, lopuksi se ilmakuivat-30 tiin, ja näin saatiin 4 g 9(S)-/l(S)-karboksi-3-(4-gua- nidinofenyyli)propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridat-: so^I,2-a7^1,27diatsepiini-l (S)-karboksyylihappo-penta- hydraattia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 230 - 232°C (hajoaa).
• · · * · · « · 20 85482
Esimerkki 2
Liuosta, jossa oli 0,45 g 9(S)-/Ϊ(S)-etoksikarbonyy-1Ϊ-3-/4-(2-nitroguanidino)fenyyli7propyyliamino7-oktahyd-ro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7/l,27-diatsepiini-l(S)-5 karboksyylihappo-hydrobromidia seoksessa, jossa oli 20 ml etikkahappoa, 5 ml vettä ja 5 tippaa vetybromihappoa, hyd-rattiin 10 % palladoidun hiilen kanssa huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa 132 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä sekoitet-10 tiin 200 ml:n kanssa vedetöntä dietyylieetteriä 16 tunnin ajan, sitten seos suodatettiin ja näin saatiin 0,57 g 9 (S) -/1(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-guanidinofenyyli)propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/I,2-a7/I,27-diatsepiini-1(S)-karboksvvlihappo-dihydrobromidia amorfisena, harmahta-15 van valkoisena kiinteänä aineena.
NMR: δΗ (CD3OD, 300 MHz): 1,35 (3H. t), 1,44 (1H. ra), 1,69-1,94 (4H, m). 2,10-2,35 (4H, m).
2,40 (1H. laaja, d). 2,61 (1H, ra), 2,83 (1H. m).
2,92 (1H. m), 3,04 (1H. laaja, d). 3,18 (1H. ra), 20 3;49 (1H. m). 4,11 (1H. t), 4,35 (2H. m).
4,86-4,95 (2H, epäselvä). 7,26 (2H, d) ja 7,40 (2H, d).
MS: m/e 475 (20%, [M + H] + ) ja 211 (100).
Lähtöaineena käytetty 9 (S)-/Ϊ(S)-etoksikarbonyyli-25 3-/4-(2-nitroguanidino)fenyyli7propyyliamino7-oktahydro-10- Γ ” okso-6H-pyridatso-/1,2-a7/l,27-diatsepiini-1(S)-karboksyy- lihappohydrobroraidi valmistettiin seuraavasti:
Liuosta, jossa oli 2,83 g tert.butyyli-9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7/l,27-diatsepiini-30 1(S)-karboksylaattia, 3,16 g etyyli-2(R,S)-bromi-4-(4-nitro- fenyyli)butanoaattia ja 1,01 g trietyyliamiinia 60 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennettiin 80°C:seen 15 tunnin ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin . veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen liuos haihdu- . 35 tettiin ja syntynyt öljy kromatografioitiin silikageelillä.
• · · 21 85482
Eluoiden tolueeni/etyyliasetaatilla (3:2), saatiin 1,78 g tert.butyyli-9(S)-/I(R)-etoksikarbonyyli-3-(4-nitrofenyy-li)propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7“ /1,27-diatsepiini-l(S)-karboksylaattia haalean keltaisena 5 öljynä.
Analyysi yhdisteelle C2g^38ii4°7:
Lasketut arvot: C: 60,2; H: 7,4; N: 10,8 %
Saadut arvot: C: 60,1; H: 7,4; N: 10,7 %
Myöhemmin, käyttäen samaa liuotinsysteemiä, eluoi-10 tiin 1,93 g tert.butyyli-9(S)-/l(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino7~oktahydro-10-okso-6K-pyri-datso/I,2-a7/l/27“diatsepiini-l(S)-karboksylaattia haalean keltaisena öljynä.
Analyysi yhdisteelle C26H38N4°7: 15 Lasketut arvot: C: 60,2; H: 7,4; N: 10,8 %
Saadut arvot: C: 60,2; H: 7,3; N: 10,7 %.
B) Liuosta, jossa oli 4,15 g tert.butyyli-9(S)-/1(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamini7~ oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/1,2a//l,27~diatsepiini-1(S)-20 karboksylaattia 200 ml:ssa etanolia, hydrattiin 10 % pal- ladoidun hiilen kanssa huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa kolme tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja •suodoksen tilavuus vähennettiin 80 ml:aan haihduttamalla.
1,76 g l-nitroguanyyli-3,5-dimetyylipyratsolia lisättiin ja 25 liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 72 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen liuos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin kahdessa silikageelikolonnissa, ja ensimmäistä kolonnia eluoitiin 30 etyyliasetaatilla ja toista kolonnia dietyylieetterillä, joka sisälsi 5 % tilavuudesta metanolia. Saatiin 1,58 g tert.butyyli-9(S)-/l(S)-etoksikarbonyyli-3-/4-(2-nitrogua-; nidino)fenyyli7propyyliaming7“Oktahydro-10-okso-6H-pyridat- 80-/1,2-37/1,27^1^8^111^-1^)-^171301^1351^13 oransslna . 35 vaahtona.
• · · 22 85482
Analyysi yhdisteelle C27H4iN7°7:
Lasketut arvot: C: 56,33; H: 7,2; N: 17,0 %
Saadut arvot: C: 56,14; H: 7,0; N: 17,0 %.
C) Liuosta, jossa oli 0,95 g tert.butyyli-9(S)-5 /1(S)-etoksikarbonyyli-3-^4-(2-nitroguanidino)fenyyli?- propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/I,2-a?/I,27~ diatsepiini-1(S)-karboksylaattia 4 ml:ssa etikkahappoa, käsiteltiin 12 ml:n kanssa 45 % etikkahapossa olevaa vety-bromidia, ja seosta sekoitettiin 20°C:ssa yksi tunti.
10 Liuos kaadettiin 500 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, sekoitettiin tunti ja sitten suodatettiin, ja näin saatiin 0,89 g 9(S)-/l(S)-etoksikarbonyyli-3-/4-(2-nitroguanidino)-fenyyli7propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/1,2a7/l,27~diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo-hydrobromi-15 dia amorfisena, valkoisena kiinteänä aineena.
NMR: δΗ (CD3OD. 300MHZ): 1,33 (3H, t). 1,43 (1H. m). 1,66-1,98 (4H. m), 2,06-2,35 (4H, m), 2,40 (1H. laaja . d). 2,60 (1H. m). 2,73-2,96 (2H. m), 3,02 (1H.laaja. d). 3,15 (1H. m). 3,47 (1H.
20 m), 4,07 (1H. t). 4,33 (2H, m), 4,80-5,00 (2H.
epäselvä). 7,29 (2H, d) ja 7,35 (2H, d).
V MS: m/e 520 (2% [M + H] + ) ja 211 (100).
25 Esimerkki 3 : - Liuosta, jossa oli 0,39 g 9(S)-/1(S)-(n-dekyylioksi- karbonyyli)-3-^4-(2-nitroguanidino)fenyyli7propyyliamino7~ oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7^1»27“diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo-hydrobromidia seoksessa, jossa oli 30 16 ml etikkahappoa, 4 ml vettä ja 4 tippaa bromivetyhappoa, • hydrattiin 10 % palladoidun hiilen kanssa huoneen lämpöti- V ‘ lassa ja ilmanpaineessa 48 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos jäädytyskuivattiin. Syntynyt liuos lyofilisoitiin vedestä, jolloin saatiin 0,34 g 9 (S)-/I (S)-35 (n-desyylioksikarbonyyli)-3-(4-guanidinofenyyli)propyyli- • · · 23 85482 amino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/I,2-a7^1>2/-diatse-piini-1(S)-karboksyylihappo-dihydrobromidia vaalean kullankeltaisena, amorfisena kiinteänä aineena.
NMR: δ (CD OD. 300 MHz): 0,89 (3H. m).
H 3 ' 5 1,21-1,50 (17H, m). 1,66-1,99 (4H. m), 2,03-2,45 (5H. m). 2,61 (1H. m). 2,74-2,98 (2H. ra). 3,04 (1H. laaja, d). 3,18 (1H, m). 3,49 (1H, m). 4,13 (1H, t). 4,20-4,40 (2H. m). 4,82-5,00 (2H. epäselvä). 7,26 (2H. d) ja 7,40 (2H. d).
10 MS: m/e 587 [13% (M + H)+] ja 211 (100).
Lähtöaineena käytetty 9(S)-/l(S)-(n-dekyylioksi-karbonyyli)-3-/4-(2-nitroguanidinofenyyli7propyyliamino7“ oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/i,2-a7/l,27~diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo-hydrobromidi valmistettiin seuraavas-15 ti: A) Liuosta, jossa oli 2,07 g tert.butyyli-9(S)-il(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino7~ oktahydro-lO-okso-öH-pyridatso-j/l, 2-§7/l ,27-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia, joka oli valmistettu esimerkissä 2(A) 20 kuvatulla tavalla, 10 ml:ssa etanolia, käsiteltiin 10 ml:n kanssa IM natriumhydroksidin vesiliuosta. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 20°C:ssa viisi tuntia ja sitten se lai-**’: mennettiin vedellä. Etanoli poistettiin haihduttamalla.
: Vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 4, sitten liuos uutet- 25 tiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen liuos haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista vaahtoa, 0,49 g tätä vaahtoa lisättiin liuokseen, jossa oli 0,81 g l,l’-karbonyylidi-imidatsolia ja 1,42 g metyylijodidia 5 ml:ssa dikloori-metaania ja jota oli sekoitettu 20°C:ssa kolme tuntia. Li-30 sättiin 0,158 g n-dekanolia ja liuosta sekoitettiin 20°C:ssa vielä 25 tuntia. Seos jaettiin dikloorimetaanin ja laimean : suolahapon kesken. Orgaaninen liuos haihdutettiin ja synty- nyt öljy kromatografioitiin silikageelillä. Eluoiden bi-etyylieetteri/n-heksaanilla (2:1), saatiin 0,19 g tert.bu-35 tyyli-9(S)-/l(S)-(n-dekyylioksikarbonyyli)-3-(4-nitrofenyy-li)propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7-^1,27-diatsepiini-l(S)-karboksylaattia keltaisena öljynä.
24 85482 NMR: δΗ (CDC1 , 300MHz): 1,88 (3H. m). 1,17-1,41 (17H. m). 1,48 (9H, s). 1,57-1,82 (4H. m). 1,87-2,12 (4H. m) . 2,30 (1H. m). 2;50 (1H. m), 5 2,82-3 j13 (4H, m). 3,35 (1H. t). 3,42 (1H. m) .
4,05 -4,22 (3H, m). 4,94 (1H. m). 7,37 (2H. d) ja 8,14 (2H. d).
MS: m/e 630 (3%, M+). 501 (37). 211 (56). 179 (83).
143 (87) ja 57 (100).
10 B) Liuosta, jossa oli 2,017 g tert.butyyli-9(S)-11(S)-(n-dekyylioksikarbonyyli)-3-(4-nitrofenyyli)propyyli-amino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a]jl,27-diatse-piini-1(S)-karboksylaattia 25 ml:ssa etanolia, hydrattiin 15 10 % palladoidun hiilen kanssa huoneen lämpötilassa ja il manpaineessa 18 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 1,9 g tert.butyyli-9 (S)-/3-(4-aminofenyyli)-1(S)-(n-dekyylioksikarbonyy-li)propyyliamino7~oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-^l,2-a7~ 20 /l,27-diatsepiini-l(S)-karboksylaattia värittömänä öljynä.
Analyysi yhdisteelle C34H5gN4°5:
Lasketut arvot: C: 68,0; H: 9,4; N: 9,3 %
Saadut arvot: C: 68,1; H: 9,7; N: 9,2 %.
- C) Liuosta, jossa oli 1,67 g tert.butyyli-9(S)- 25 £3- (4-aminofenyyli)-l (S)- (n-dekyylioksikarbonyyli)propyy- liaraino7“Oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7/l,27-diat- sepiini-1(S)-karboksylaattia ja 0,611 g nitroguanyyli-3,5- dimetyylipyratsolia 25 ml:ssa etanolia, kuumennettiin pa- .·. lautus jäähdytys lämpötilassa 72 tuntia. Liuotin poistettiin 30 haihduttamalla ja jäännös kromatografioitiin silikageelil- lä, käyttäen 3 % metanoli-dietyylieetteriliuosta eluoin- ... tiin. Aine, jonka Rf-arvo oli 0,4 (5 % dietyylieetterissä oleva metanoliliuos), jaettiin dietyylieetteri/n-heksaanin ja veden kesken. Orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutet- :··· 35 tiin, jolloin saatiin 0,76 g tert.butyyli-9 (S)-/Ϊ (S)-/n- * « · • · • 1 25 85482 dekyylioksikarbonyyli)- 3-/4-(2-nitroguanidino)fenyyli?-propyyliaraino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7-/l,27-diatsepiini-l(S)-karboksylaattia harmahtavan valkoisena vaahtona.
5 Analyysi yhdisteelle :
Lasketut arvot: C: 61,1; H: 8,35; N: 14,25 %
Saadut arvot C: 61,0; H: 8,45; N: 14,10 %.
D) Liuosta, jossa oli 0,70 g tert.butyyli-9(S)-/1(S)-(n-dekyylioksikarbonyyli)-3-/2-(2-nitroguanidino)-10 fenyyli7propyyliamino7~oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/Ϊ,2-a7/l,27-diatsepiini-l(S)-karboksylaattia 2,5 ml:ssa etikkahappoa, käsiteltiin 8,0 ml:n kanssa 45 % bromivetyhap-poa, joka oli etikkahapossa, ja liuosta sekoitettiin 20°C:ssa yksi tunti. Liuos kaadettiin 200 ml:aan vedetöntä 15 dietyylieetteriä, sekoitettiin kaksi tuntia ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin 0,54 g 9(S)-/I(S)-(n-dekyylioksikarbonyyli) -3-/4-(2-nitroguanidino)fenyyli7propyyli-amino7“Oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/I,2-a7/l»27-<iiatse-piini-1(S)-karboksyylihappo-hydrobromidia harmahtavan val-20 koisena, amorfisena kiinteänä aineena.
Analyysi yhdisteelle C^H^N^O^. HBr:
Lasketut arvot: C: 52,20; H: 7,07; N: 13,75; Br; 11,21 % ‘ Saadut arvot: C: 51,85; H; 6,95; N: 13,51; Br; 11,23 % 25 Esimerkki 4
Liuosta, jossa oli 0,34 g 9(S)-/Ϊ(S)-/22-(1-adaman-tyyli)etoksi7karbonyyli7-3-/4-(2-nitroguanidino)fenyyli7-propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7/l,27-1 (S)-karboksyylihappo-hydrobromidia 16 ml:ssa etikkahappoa 30 ja 4 ml vettä, joka sisälsi muutaman tipan bromivetyhappoa, hydrattiin 10 % palladoidun hiilen kanssa huoneen lämpö-:***: tilassa ja ilmanpaineessa 48 tuntia. Katalyytti poistettiin * . suodattamalla ja suodos lyofilisoitiin, jolloin saatiin . 0,4 g 9(S)-/(S)-/72-(l-adamantyyli)etoksi7karbonyyli7~3- 35 (4-guanidinofenyyli)propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H- 26 8 5 4 8 2 pyridatso-/I,2-a7^1,27-diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo-dlhvdrobromidia valkoisena amorfisena kiinteänä aineena. NMR: (CD3OD, 300 MHz): 1,51 (3H. m). 1,60 (6H, s). 1,64-2,03 (13H, m), 2,06-2,36 (4H, m), 5 2,43 (1H. m). 2,60 (1H. m). 2,74-2,97 (2H, m).
3,04 (1H, m). 3,15 (1H, m). 3,52 (1H. ra). 4,02 (1H. t). 4,36 (2H. m), 4,77-5,07 (2H. epäselvä), 7,25 (2H. d) ja 7,38 (2H, d>: MS: rn/e 609 (20% [M + H]+) ja 211 (100).
Lähtöaineena käytetty 9(S)-/I(S)-^72-(l-adaman-tyyli)etoksi7karbonyyli7-3-/4-(2-nitroguanidino) fenyyl^-propyyliamin^-oktahydro-lO-okso-eH-pyridatso-Ä^-^/li^-diatsepiini-l (S)-karboksyylihappo-hydrobromidi valmistettiin seuraavasti: 15 A) Liuosta, jossa oli 2,95 g tert.butyyli-9(S)—
Il(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino7" oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7/l,27-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia 32 ml:ssa etanolia, käsiteltiin 28,5 ml:n kanssa 0,5M natriumhydroksidin vesiliuosta 2 0 20°C:ssa 16 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä ja etanoli poistettiin haihduttamalla. Vesifaasin pH säädettiin arvoon 6 ja se uutettiin dikloorimetäänillä. Sitten '*·*: orgaaninen liuos haihdutettiin, ja näin saatiin 2,62 g --*· keltaista kiinteää ainetta. 2,3 g tätä ainetta lisättiin • - 25 liuokseen, jossa oli 3,80 g 1,11-karbonyylidi-imidatsolia ja 6,66 g metyylijodidia 25 mlissa kuivaa dikloorimetaa- nia, ja jota oli sekoitettu 20°C:ssa kolme tuntia. Tunnin . . kuluttua lisättiin 0,84 g 1-adamantaanietanolia ja liuosta sekoitettiin 20°C:ssa 16 tuntia. Sitten seos suodatettiin, 30 suodos laimennettiin dikloorimetaanilla, pestiin peräkkäin 2M suolahapon vesiliuoksella, vedellä 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, ja sitten se haihdutet-tiin. Kromatografioimalla kahdessa silikageelikolonnissa, käyttäen ensimmäisen kolonnin eluointiin kloroformi/meta- " 35 * noli/asetaatti/happo/vesiliuosta (120:15:3:2) ja dietyyli- 27 85482 eetteriä toisen kolonnin eluointiin, saatiin 1,84 g tert.- butyyli-9(S)-/Ϊ(S)-/72-(l-adamantyylietoksi7karbonyyli7“ 3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino7“Oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/!,2-a7/l,2/-diatsepiini-l(S)-karboksylaattia 5 haalean keltaisena öljynä.
B) Liuosta, jossa oli 1,84 g tert.butyyli-9(S)- /1(S)-//2-(1-adamantyyli)etoksi7karbonyyli7-3-(4-nitrofe-nyyli)propyyliamino-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7/1,2/-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia 25 ml:ssa etanolia, hyd-10 rattiin 10 % palladioidun hiilen kanssa huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa 16 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 1,8 g haalean keltaista öljyä. Liuosta, jossa oli 1,6 g tätä öljyä ja 0,56 g l-nitroguanyyli-3,5-dimetyylipyrat-15 solia 20 ml:ssa etanolia, kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa 72 tuntia, sekoittaen samanaikaisesti. Sitten seos haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin kahdessa silikageelikolonnissa, käyttäen ensimmäisen kolonnin eluointiin diotyylieetteriä, joka sisälsi 3 % tilavuudesta 20 metanolia, ja etyyliasetaattia toisen kolonnin eluointiin. Näin saatiin 0,50 g tert.butyyli-9(S)-/72-(1-adamantyyli)-etoksi7karbonyyli7~3-/4-(2-nitroguanidino)fenyyli7propyy-liamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/I,2-a7/l,27“diat-sepiini-1(S)-karboksylaattia valkoisen vaahdon muodossa.
25 Analyysi yhdisteelle H55N7°7!
Lasketut arvot: C: 62,60; H: 7,81; N: 13,81 %
Saadut arvot: C: 62,52; H: 7,82; N: 13,86 %.
C) Liuosta, jossa oli 0,45 g tert.butyyli-9(S)- /1(S)-/72-(1-adamantyyli)etoksi7karbonyyli7-3-/4-(2-nitro-30 guanidino)fenyyli7propyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H- pyridatso-/I,2-a7/I,27~diatsepiini-l(S)-karboksylaattia 1,5 ml:ssa etikkahappoa, käsiteltiin 5 ml:n kanssa 45 % vetybromidia, joka oli etikkahapossa, ja seosta sekoitet-. tiin 20°C:ssa yksi tunti. Liuos kaadettiin 200 ml:aan ve- 35 detöntä dietyylieetteriä, sekoitettiin yksi tunti ja sitten 28 85482 suodatettiin, jolloin saatiin 0,53 g 9(S)-^l(S)-/72-(l-adamantyyli)etoksikarbonyyli7-3-/4-(2-nitroguanidino)-fenyyli/propyyliamino7_oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/1,2-a7/l,27-diatsepiini-l(S)-karboksyylihappohydrobromi-5 dia valkoisena kiinteänä aineena.
NMR: $H (CD3OD. 300MHZ): 1,50 (3H, m). 1,58 (6H, S). 1,63-2,00 (13H, m). 2,07-2,36 (4H. m). 2,41 (1H. m). 2,61 (1H, m). 2,74-2,98 (2H. m). 3,05 10 (1H. laaja, d). 3;17 (1H, m), 3,48 (1H, m), 4,06 (1H. t). 4,33 (2H. m). 4,82-4,97 (2H. epäselvä) ja 7,32 (4H, m).
MS: m/e 654 (3% [M + H]+) ja 211 (100).
15 Esimerkki 5
Liuosta, jossa oli 0,48 g 9 (S)-^N-bentsyyli-l(S) -etoksikarbonyyli)-3-/4-(2-nitroguanidino)fenyyli7propyyli-amino7oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-^l,2-a7/l,27“diatse-piini-1(S)-karboksyylihappo-pivaloyylioksimetyyliesteriä 20 20 ml:ssa etikkahappoa ja 5 mlrssa vettä, hydrattiin 10 % palladoidun hiilen kanssa huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa 30 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos lyofilisoitiin. Syntynyt kumi kromatografioitiin silikageelillä, käyttäen kloroformi/metanoli/etikkahappo/-25 vesiliuosta (120:15:3:2) eluointiin, ja näin saatiin 0,19 g 9(S)-/I(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-guanidinofenyyli)propyyli-i; amino7~oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/I,2-§7/1,27-diatse- piini-1(S)-karboksyylihappopivaloyylioksimetyyliesteriase-taattia harmahtavan valkoisena, amorfisena kiinteänä ainee-30 na.
**' ' Analyysi yhdisteelle C29H44N6°71 1:1 C2H402: :Ί : Lasketut arvot: C: 57,39; H: 7,46; N: 12,95 % / Saadut arvot: C: 56,90; H: 7,52; N: 12,87 %.
* *****
9 S
• » 1 1 m λ # m 29 85482 .
NMR: δΗ (CDC13. 300 MHz): 1,21 (9H. s), 1,28 (3H, t). 1;34-2,12 (9H, m). 1,97 (3H. s). 2,28 (1H. m), 2,32 (1H. m), 7;74 (2H. m). 2,95 (1H. m). 3,08 (1H. m). 3,31 (1H, t). 3,35 (1H, m).
5 4,14 (1H. m). 4,20 (2H. m). 5,02 (1H. ra). 5,74 (1H. d). 5,83 (1H. d). 7,14 (2H, d) ja 7,24 (2H.
d).
MS: m/e 589 (30%, [M + HJ+), 211 (80) ja 149 (100).
Lähtöaineena käytetty 9(S)-/N-bentsyyli-1(S)-etoksi- 10 karbonyyli-3-/4-(2-nitroguanidino)fenyyli7propyyliamino7- oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7/l,27-diatsepiini- (S)-karboksyylihappo-pivaloyylioksimetyyliesteri valmistettiin seuraavasti: A) 5,09 g tert.butyyli-9(S)-amino-oktahydro-10-15 okso-6H-pyridatso-/l,2-a7/l,27-diatsepiini-l(S)-karboksy- laattia, 1,91 g bentsaldehydiä ja 54 ml etanolia, jossa oli 3A molekyyliseuloja, sekoitettiin kolme tuntia, sitten hydrattiin 5 % palladoidun hiilen kanssa huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa 1,75 tuntia. Katalyytti poistet-20 tiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Kromatografi- oimalla jäännös silikageelillä, käyttäen dietyylieetteri/- * 1 metanolia (39:1) eluointiin, saatiin 5,25 g tert.butyyli- 9(S)-bentsoyyliamino-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-aJ-/l,27“diatsepiini-l(S)-karboksylaattia haalean keltaisena 25 öljynä.
NMR: $h (CDC13. 300 MHZ): 1,37 (1H. ra). 1,47 ί10Η· « 1,65-1,84 (3H, m). 1,92 (1H, m), 2,07 (1H. ra). 2.31 (1H. laaja, d). 2,52 (1H. ra). 2,94 <1H' laaja. d). 3,07 (1H, m). 3,28 (1H. laaja, 30 s>· 3r41 <1H' ®)· 3,68 (1H. d). 3,89 (1H. d).
4;23 <1H' t)· 4/97 C1H. m) ja 7,20-7,44 (5H, m).
B) Liuosta, jossa oli 1,87 g tert.butyyli-9(S)- ;y. bentsyyliamino-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7^1,27“ 35 diatsepiini-1 (S)-karboksylaattia, 1,93 g etyyli-2(R)- 30 85482 trifluorimetaanisulfonyylioksi-4-(4-nitrofenyyli)butanoaat-tia ja 0,7 g trietyyliamiinia 5 mlrssa asetonitriiliä, sekoitettiin 20°C:ssa kaksi tuntia. Lisättiin vielä 0,2 g etyyli-2(R)-trifluorimetaanisulfonyylioksi-4-(4-nitrofe-5 nyyli)butanoaattia ja 0,05 g trietyyliamiinia, ja liuoksen annettiin sitten seistä 20°C:ssa 16 tuntia. Liuottimet poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin veden ja dik-loorimetaanin kesken. Haihduttamalla orgaaninen liuos, sen jälkeen kromatografioimalla haihdutusjäännös silikageelil-10 lä, käyttäen eluointiin dietyylieetteriä/n-heksaania (1:), saatiin 2,44 g tert-butyyli-9(S)-/N-bentsyyli-1(S)-etoksi-karbonyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino7~oktahydro-10-okso-pyridatso-/l,2-a7/l,27~diatsepiini-l(S)-karboksylaat-tia haalean keltaisena öljynä.
15 C) Liuosta, jossa oli 2,0 g tert.butyyli-9(S)- /N-bentsyyli-1(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-nitrofenyyli)pro-pyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/1,2-a//l,27-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia 10 ml:ssa trifluorietik-kahappoa, sekoitettiin 20°C:ssa 2,5 tuntia ja sitten sen 20 annettiin seistä 0°C:ssa 16 tuntia. Lisättiin 20 ml tolu-eenia ja liuos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloo- • · rimetaaniin, pestiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella ja haihdutettiin sitten. Kromatografioimalla silikageelil-··· lä, käyttäen dikloorimetaani/metanolia (19:1) eluointiin, : 25 saatiin 0,9 g 9(S)-/N-bentsyyli-1(S)-etoksikarbonyyli-3- (4-nitrofenyyli)propyyliamino7_oktahydro-10-okso-6E-pyri-datso-/l,2-a7/l,27-diatsepiini-l(S)-karboksyylihappoa haalean keltaisena öljynä.
NMR: δΗ (CDC13< 300 MHz): 1;33 (4H, m). lr62 30 (1H. m). l;71-2;09 (7H, m). 2,40 (1H, m), : 2r45-2,59 (2H. m). 2;66 (1H. m). 3,00 (1H. laaja, d). 3,17 (1H. m). 3,29 (2H. m), 4,01-4,20 (2H. m), 4,23 (1H. d). 4,39 (1H. d). 4,75 (1H. t).
/. 4,84 (1H, m). 7,13 (2H. d), 7,19-7,40 (5H. m) ja 35 8,04 (2H. d).
MS: m/e 553 (2%. [M + H]+) ja 211 (100).
3i 85482 D) Liuosta, jossa oli 2,68 g 9(S)-/N-bentsyyli— 1(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino7-oktahydro-10-okso~6H-pyridatso-/l,2-a7/lf2/-diatsepiini-1(S)-karboksyylihappoa 10 ml:ssa asetonia, käsiteltiin 5 0,32 g:n kanssa kaliumhydroksidia, joka oli 0,5 ml:ssa vettä, 0,73 g:n kanssa kloorimetyylipivalaattia sekä 0,12 g:n kanssa natriumjodidia. Seosta kuumennettiin palautus jäähdytys lämpötilassa viisi tuntia, sitten se jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen faa-10 si haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin silikagee-Iillä, käyttäen dietyylieetteriä/n-heksaania (1:1) eluoin-tiin, ja näin saatiin 1,72 g 9(S)-/N-bentsyyli-1(S)-etok-sikarbonyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyliamino7-oktahydro- 10-okso-6H-pyridatso-/I,2-a7/l,2?-diatsepiini-l(S)-karbok-15 syylihappopivaloyylioksimetyyliesteriä haalean keltaisena öljynä.
Analyysi yhdisteelle C35H46N4°9:
Lasketut arvot: C: 63,05; H: 6,95; N: 8,40 %
Saadut arvot: C: 62,81; H: 6,84; N: 8,22 % 20 E) Seosta, jossa oli 1,66 g 9(S)-/N-bentsyyli-1(S)- etoksikarbonyyli-3- (4-nitrofenyyli)propyyliamino7-okta-^ hydro-10-okso-6H-pyridatso-/1,2-a//l, 27-diatsepiini-l (S) - * I karboksyylihappopivaloyylioksimetyyliesteriä ja 0,97 g jauhemaista sinkkiä 35 ml:ssa 85 % etikkahappoa, sekoitet-:-· ; 25 tiin 2 0°C:ssa kolme tuntia. Ylimäärä sinkkiä poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken ja orgaaninen faasi haihdutettiin. Syntynyt öljy otettiin talteen 25 ml:aan eta-*:·*: nolia, ja liuosta käsiteltiin 0,55 g: 11a 1-nitroguanyyli- 30 3,5-dimetyylipyratsolia. Sitten liuosta kuumennettiin pa- * . lautusjäähdytyslämpötilassa 72 tuntia, samanaikaisesti se koittaen. Lisättiin vielä 0,55 g l-nitroguanyyli-3,5-dime-tyylipyratsolia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa vielä 24 tuntia sekoituksella. Sitten seos • « 32 8 5 4 8 2 haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografioitiin sili-kageelillä, käyttäen dietyylieetteri/metanolia (39:1) elu-ointiin, ja näin saatiin 0,58 g 9(S)-/N-bentsyyli-l(S)-etoksikarbonyyli-3-/4-(2-nitroguanidino)fenyyli?propyyli-5 amino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/l,2-a7/i#27~diatse-piini-1(S)-karboksyylihappo-pivaloyylioksimetyyliesteriä harmahtavan valkoisena vaahtona.
Analyysi yhdisteelle C36H49N7°9:
Lasketut arvot: C: 59,74; H: 6,82; N: 13,55 %; 10 Saadut arvot: C: 59,75; H: 6,85; N: 13,38 %.
* ·1» * • · * φ m 1 1 * · * 1 * ft » · » • · * · · * 1 m • « ••ft·
Claims (3)
1. Menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti aktiviisten 9-[l-karboksi-, alkoksikarbonyyli- ja 5 adamantyylialkoksikarbonyyli-3-(4-guanidinofenyyli)pro- pyyliamino]oktahydro-10-okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]di-atsepiini-l-karboksyylihappojen ja niiden alkanoyylioksi-alkyyliesterien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, 10 CO 'ν„^/=Υ )—/ Ύ 15 / \Λ // ch2~ch2“9h_nh 0 COOR2 h2n v__y cooRi jossa R1 on vetyatomi tai C^Q-alkyyli- tai adamantyyli- 20 (Cj^-alkyyli)ryhmä ja R2 on vetyatomi tai (C2_6-alkanoyy-lioksi)-(C1.4-alkyyli)ryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on “ O0 °2n-\ _/=\ )—/y «J \l1Γ 21 \r3° coor ^ COOR1 K ; 3o ‘ . jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on ve tyatomi tai bentsyyliryhmä, hydrogenoidaan katalyyttises-ti happamassa väliaineessa, ja mahdollisesti muodostunut 35 kaavan I mukaisen yhdisteen ei-farmaseuttisesti hyväksyt-tävä happoadditiosuola muutetaan kaavan I mukaiseksi yh- 34 8 5 482 disteeksi, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksl, tai haluttaessa saatu kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddltlosuola muu-5 tetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9(S)-[l(S)-kar-boksi-3-(4-guanidinofenyyli)propyyliamino]oktahydro-10-okso-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksyy- 10 lihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi-tiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9(S)-[l(S)-kar-boksi-3-(4-guanidinofenyyli)propyyliamino]-oktahydro-10- 15 okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksyy-lihappodihydrobromidi. to 5 4 8 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868629875A GB8629875D0 (en) | 1986-12-15 | 1986-12-15 | Pyridazodiazepine derivatives |
| GB8629875 | 1986-12-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875483A0 FI875483A0 (fi) | 1987-12-14 |
| FI875483A FI875483A (fi) | 1988-06-16 |
| FI85482B FI85482B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85482C true FI85482C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=10609005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875483A FI85482C (fi) | 1986-12-15 | 1987-12-14 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4757069A (fi) |
| EP (1) | EP0271795A3 (fi) |
| JP (1) | JPS63162693A (fi) |
| KR (1) | KR880007538A (fi) |
| AU (1) | AU602546B2 (fi) |
| CA (1) | CA1291478C (fi) |
| DK (1) | DK628087A (fi) |
| FI (1) | FI85482C (fi) |
| GB (1) | GB8629875D0 (fi) |
| HU (1) | HU198492B (fi) |
| IL (1) | IL84765A (fi) |
| MC (1) | MC1879A1 (fi) |
| NO (1) | NO166083C (fi) |
| NZ (1) | NZ222825A (fi) |
| PH (1) | PH23813A (fi) |
| PT (1) | PT86365B (fi) |
| ZA (1) | ZA879229B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430145A (en) * | 1990-10-18 | 1995-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5308841A (en) * | 1990-12-21 | 1994-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
| US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| EP0534363B1 (en) * | 1991-09-27 | 1997-07-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| DE69317764T2 (de) * | 1992-02-14 | 1998-07-30 | Merrell Pharma Inc | Aminoacetylmercaptoacetylamid derivate mit enkephalinase- und ace-hemmwirkung |
| KR100281450B1 (ko) * | 1992-05-15 | 2001-02-01 | 슈테펜 엘. 네스비트 | 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 신규 메르캅토아세틸아미도 피리다조[1,2]피리다진, 피라졸로[1,2]피리다진, 피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀 및 피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀 유도체 |
| US5420271A (en) * | 1992-08-24 | 1995-05-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
| EP0669936B1 (en) * | 1992-10-30 | 2000-11-22 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5530013A (en) * | 1994-02-14 | 1996-06-25 | American Home Products Corporation | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement |
| KR100357354B1 (ko) * | 1994-02-14 | 2003-01-30 | 메렐 파마슈티칼스 인크. | 엔케팔리나제및안지오텐신전환효소(ace)의억제제로서유용한신규의머캅토아세틸아미드디설파이드유도체 |
| EP0746566A1 (en) * | 1994-02-14 | 1996-12-11 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| EP0750631B1 (en) * | 1994-02-14 | 2000-04-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| EP0745081B1 (en) * | 1994-02-14 | 2001-11-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
| US5484783A (en) * | 1994-03-24 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
| CA2184696C (en) * | 1994-03-24 | 2001-01-02 | Gary A. Flynn | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic aminoacetylmercapto derivatives |
| NZ282565A (en) * | 1994-03-24 | 1999-11-29 | Merrell Pharma Inc | Condensed mercaptoacetylamidedisulphidebenzazepines used in treating elevated cholesterol levels, atherosclerosis, and hypotriglyceridemia |
| WO2001060879A1 (fr) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | China Petroleum & Chemical Corporation | Copolymere multisequence et son procede de preparation |
| GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
| IE20070935A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-24 | Trinity College Dublin | Guanidine based compounds and their use in the treatment of mental and neurological disorders. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4092438A (en) * | 1977-04-29 | 1978-05-30 | Carnation Company | Non-dairy coffee whitener containing acetate salt |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| GB8320764D0 (en) * | 1983-08-02 | 1983-09-01 | Rhodes Joseph Ltd | Bending machines |
| US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
| EP0187037A3 (en) * | 1984-12-21 | 1988-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
-
1986
- 1986-12-15 GB GB868629875A patent/GB8629875D0/en active Pending
-
1987
- 1987-11-24 US US07/124,749 patent/US4757069A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-30 DK DK628087A patent/DK628087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-07 NZ NZ222825A patent/NZ222825A/en unknown
- 1987-12-07 EP EP87118047A patent/EP0271795A3/de not_active Ceased
- 1987-12-08 CA CA000553720A patent/CA1291478C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-08 ZA ZA879229A patent/ZA879229B/xx unknown
- 1987-12-09 AU AU82254/87A patent/AU602546B2/en not_active Ceased
- 1987-12-09 IL IL84765A patent/IL84765A/xx unknown
- 1987-12-10 MC MC871934A patent/MC1879A1/xx unknown
- 1987-12-11 HU HU875592A patent/HU198492B/hu unknown
- 1987-12-14 KR KR870014258A patent/KR880007538A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-12-14 PH PH36217A patent/PH23813A/en unknown
- 1987-12-14 JP JP62314308A patent/JPS63162693A/ja active Pending
- 1987-12-14 FI FI875483A patent/FI85482C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 NO NO875200A patent/NO166083C/no unknown
- 1987-12-15 PT PT86365A patent/PT86365B/pt not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-03-17 US US07/169,266 patent/US4782149A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK628087A (da) | 1988-06-16 |
| IL84765A (en) | 1991-06-30 |
| PT86365B (pt) | 1990-11-20 |
| IL84765A0 (en) | 1988-05-31 |
| NZ222825A (en) | 1990-11-27 |
| NO166083C (no) | 1991-05-29 |
| PH23813A (en) | 1989-11-23 |
| CA1291478C (en) | 1991-10-29 |
| KR880007538A (ko) | 1988-08-27 |
| PT86365A (en) | 1988-01-01 |
| JPS63162693A (ja) | 1988-07-06 |
| DK628087D0 (da) | 1987-11-30 |
| EP0271795A2 (de) | 1988-06-22 |
| HUT47279A (en) | 1989-02-28 |
| NO166083B (no) | 1991-02-18 |
| FI85482B (fi) | 1992-01-15 |
| NO875200D0 (no) | 1987-12-14 |
| FI875483A0 (fi) | 1987-12-14 |
| AU8225487A (en) | 1988-06-16 |
| ZA879229B (en) | 1988-06-15 |
| US4757069A (en) | 1988-07-12 |
| MC1879A1 (fr) | 1989-01-24 |
| GB8629875D0 (en) | 1987-01-28 |
| FI875483A (fi) | 1988-06-16 |
| EP0271795A3 (de) | 1989-08-09 |
| US4782149A (en) | 1988-11-01 |
| NO875200L (no) | 1988-06-16 |
| AU602546B2 (en) | 1990-10-18 |
| HU198492B (en) | 1989-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85482C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat. | |
| AU702415B2 (en) | Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| JP3535534B2 (ja) | ピリジンの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| HU193446B (en) | Process for preparing bicyclic piridazine compounds | |
| EP1798231A2 (fr) | Produits intermédiaires dans la préparation de composés anti-bactériens | |
| IE922222A1 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| HU210008B (en) | Process for producing pyrrolo-, pyrido- and oxazinobenzazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS62298591A (ja) | 抗高血圧剤として有用な新規化合物とその製法 | |
| NZ314105A (en) | Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring | |
| FR2598709A1 (fr) | Derives de l'acide quinoleinecarboxylique | |
| HUT56367A (en) | Process for producing quinoline compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| WO2004052891A1 (fr) | Composes heterocyclique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases | |
| IL97249A (en) | Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or | |
| BG100291A (bg) | 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они | |
| FI106961B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-indolyyli-1H-pyrroli-2,5-dionijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU201564B (en) | Process for producing dipeptide renine inhibitors | |
| FI110097B (fi) | 5-(3-imidatso[4,5-b]pyridin-1-yyli-3-fenyyli-akryloyylioksi)-sykloheksaanikarboksyylihappojohdannaiset, niiden käyttö ja yhdisteitä sisältävät lääkeaineet | |
| JPH07215945A (ja) | イミダゾールの硫酸化誘導体の新製造法及び得られる新中間体 | |
| HU212268B (en) | Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent | |
| HU181741B (en) | Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives | |
| FI86849B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| WO2007017698A1 (en) | Preparation of diazapentalene derivatives via epoxydation of dihydropyrroles | |
| FI110001B (fi) | 6-substituoidut 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappojohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö | |
| EP1682546B1 (en) | Peptidomimetic compounds, stereoselective process for their preparation, their use as biologically active synthetic intermediates | |
| US5508411A (en) | Process for preparing (S)-1-[2(S)-(1,3-dihyrdro-1,3-dioxo-isoindo-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-1,2,3,4,-tetrahydro-2-pyridine-carboxylic acid methyl ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |