JP3535534B2 - ピリジンの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

ピリジンの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物

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    • C07F3/06—Zinc compounds

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、ピリジンの新規な二
環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、
それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組
成物に関する。
【０００２】
【発明の概要】しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ
ｂ）：
【化１４】 ［ここで、Ａ又はＢの一方は窒素原子を表わし、他方は
炭素原子を表わし、そしてこのように形成される複素環
がイミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロテト
ラヒドロピリジン又はイミダゾテトラヒドロピリジンの
一つを表わすものとし、Ｒｂはｎ−ブチル又はメチル基
を表わし、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＲ４ｂのうちの
三つが水素原子を表わし且つ残りが水素原子、遊離のカ
ルボキシ基又は多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖
状若しくは分岐鎖状のアルキル基によりエステル化され
たカルボキシ基を表わし、Ｒ５ｂはメチレン基又は−Ｃ
（＝Ｏ）−基を表わし、Ｙｂは、次の置換基：シアノ、
遊離の若しくはアルキルによりエステル化されたカルボ
キシ、テトラゾリル又は［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン］アルキル基｛ここに、［ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン］基は多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖
状又は分岐鎖状のアルキル基の１個又は２個により置換
されていてもよい。｝により置換されたフェニル又はビ
フェニル基を表わす］の化合物［この式（Ｉｂ）の化合
物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジ
アステレオマー異性体の形態にある］並びに式（Ｉｂ）
の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付
加塩にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】式（Ｉｂ）の化合物及び以下に
おいて、・用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基」と
は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及
びｔ−ブチル基を意味する。・用語「ハロゲン原子」と
は、好ましくは、塩素原子を意味するが、弗素、臭素又
は沃素原子も表わす。
【０００４】式（Ｉｂ）の化合物のカルボキシ基は、当
業者に知られた各種の基により塩形成又はエステル化す
ることができる。それらのうちでも例えば下記の化合物
が挙げられる。・塩形成用化合物のうちでは、例えば当
量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マ
グネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基、ま
た例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリ
ン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルア
ミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、
Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基。・エステル化
用化合物のうちでは、例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジ
ルオキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基を
形成するアルキル基。これらのアルキル基は、例えばハ
ロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシ
ルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基のうち
から選択される基によって置換されていてもよい。例え
ば、クロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジ
メチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基。
【０００５】式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付
加塩は、例えば、下記の酸により形成された塩類であっ
てよい。塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、
燐酸、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリ
オキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルカ
ンモノスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、プロパンスルホン酸）、アルカンジスルホン
酸（例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスル
ホン酸）、アリールモノスルホン酸（例えばベンゼンス
ルホン酸）及びアリールジスルホン酸。
【０００６】本発明の主題である式（Ｉｂ）の化合物の
うちでも、特に下記の化合物が挙げられる。 ・２−ブチル−３−［（２' −１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル）メチ
ル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン
酸、 ・４' −［（２−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２
−カルボン酸、 ・４' −［（２−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２
−カルボン酸、 ・４−［（２−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イル）メチル］安息香酸、並びに ・これらの化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩
基との付加塩。
【０００７】また、本発明の主題は、式（Ｉｂ） の化
合物を製造するにあたり、次式（II）
【化１２】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1ｂ、Ｒ2ｂ、Ｒ3ｂ及びＲ4ｂはそ
れぞれ上で記載した意味を有する）の化合物を次式(II
I)
【化１３】 （ここで、Ｒｂ及びＹｂは上で記載した意味を有する）
の化合物と反応させて次式（IV）
【化１４】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒ1ｂ、Ｒ2ｂ、Ｒ3ｂ、Ｒ4ｂ
及びＹｂは前記の意味を有する）の化合物を得、要すれ
ばこの化合物に還元反応を行って次式（Ｖ）
【化１５】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒ1ｂ、Ｒ2ｂ、Ｒ3ｂ、Ｒ4ｂ
及びＹｂは前記の意味を有する）の化合物を得、所望に
より及び必要ならば、式（IV）及び式（Ｖ）の化合物に
下記の反応： ・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により
相当する塩を得るための塩形成反応、 ・Ａ及びＢ基を有するピリジニル環の水素化反応、 ・ハロゲン原子のシアノ基による置換反応、 ・ハロゲン原子の置換されていてよいアルキル又はアリ
ール基による置換反応、 ・シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 ・シアノ官能基のテトラゾリル官能基への転化反応、 ・酸官能基のエステル化又は塩形成反応、 ・エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ・ラセミ体の分割された化合物への分割反応の一つ以上
を任意の順序で付することを特徴とする式（Ｉｂ） の
化合物の製造法（ここで得られる式（Ｉｂ） の化合物
はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジア
ステレオマーの形態にある）にある。
【０００８】また、本発明の主題は、前記の式（Ｉｂ）
の化合物を製造するにあたり、次式（II）
【化１６】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1ｂ、Ｒ2ｂ、Ｒ3ｂ及びＲ4ｂは上
で記載した意味を有する）の化合物を次式（VI）
【化１７】 （ここで、Ｒｂは上で記載した意味を有し、Ｈａｌはハ
ロゲン原子を表わす）の化合物と反応させて次式(VII)
【化１８】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒ1ｂ、Ｒ2ｂ、Ｒ3ｂ及びＲ4
ｂは前記の意味を有する）の化合物を得、この化合物に
ハロゲン化反応を行って次式(VIII)
【化１９】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒ1ｂ、Ｒ2ｂ、Ｒ3ｂ及びＲ4
ｂは前記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わ
す）の化合物を得、この化合物を次式（IX） Ｂｒ−Ｚｎ−Ｒ5ｂ−Ｙｂ （IX） （ここで、Ｙｂ及びＲ5ｂは上で記載の意味を有する）
の化合物と反応させて次式（Ｘ）
【化２０】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒ1ｂ、Ｒ2ｂ、Ｒ3ｂ、Ｒ
4ｂ、Ｒ5ｂ及びＹｂは前記の意味を有する）の化合物を
得、所望により及び必要ならば、式（Ｘ）の化合物に下
記の反応： ・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により
相当する塩を得るための塩形成反応、 ・ピリジニル環の水素化反応、 ・ハロゲン原子のシアノ基による置換反応、 ・ハロゲン原子の置換されていてよいアルキル又はアリ
ール基による置換反応、 ・シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 ・シアノ官能基のテトラゾリル官能基への転化反応、 ・酸官能基のエステル化又は塩形成反応、 ・エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ・ラセミ体の分割された化合物への分割反応の一つ以上
を任意の順序で付することを特徴とする式（Ｉｂ）の化
合物の製造法（ここで得られる式（Ｉｂ）の化合物はそ
の全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステ
レオマーの形態にある）にある。
【０００９】本発明を実施するのに好ましい条件下で
は、式（IV）の化合物は、式（II）の化合物の遊離のア
ミン官能基に式(III) の化合物を付加させ、次いで環化
反応を行うことによって得ることができる。この方法
は、式（Ｉｂ）の化合物の全ての形成に適用されるが、
好ましくは、Ａが窒素原子を表わしＢが炭素原子を表わ
す式（Ｉｂ）の化合物の製造に適用される。式（IV）の
化合物を得るための反応は、下記のように説明できる。
【化２１】
【００１０】式（II）の化合物に対する式(III) の化合
物の反応は、溶媒中で、例えばアセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン若しくはジメチルスルホキシド中で、溶媒の還流下
に又は周囲温度で、好ましくは撹拌下に行うことができ
る。反応は、塩基、例えば、水素化ナトリウム若しくは
カリウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ナトリウ
ム若しくはカリウムメチラート、ナトリウム若しくはカ
リウムエチラート又はナトリウム若しくはカリウムｔ−
ブチラートの存在下に行われる。式（IV）の化合物のオ
キソ官能基は、当業者に知られた通常の条件下で、例え
ば、水素及びパラジウムの存在下に、例えば酢酸、過塩
素酸のような溶媒中で、或いは水素化アルミニウムリチ
ウムの存在下にエチルエーテルのような溶媒中で、好ま
しくは塩化アンモニウムのようなルイス酸の存在下に、
式（Ｖ）の化合物を与えるようにメチレン基に還元する
ことができる。
【００１１】分離は、ウォルフ−キシュナー反応に従っ
て、１４０〜２１０℃でエチレングリコール中で苛性カ
リの存在下にヒドラジン水和物により行われる。
【００１２】式（VI）の化合物において、ハロゲン原子
は、例えば塩素又は弗素原子、好ましくは臭素原子を表
わすことができる。式（II）の化合物に式（VI）の化合
物を作用させて式(VII) の化合物を得ることは、アセト
ンのような溶媒中で還流下に行うことができる。この反
応は、式（II）の化合物が、Ａが炭素原子を表わし且つ
Ｂが窒素原子を表わすようなものであるときに特に適用
される。
【００１３】得られた式(VII) の化合物をハロゲン化反
応に付して式(VIII)の化合物を得ることができる。この
反応においては、ハロゲン原子は塩素又は臭素原子であ
ってよい。臭素化反応は、例えば、クロロホルムのよう
な溶媒中でＮ−ブロムスクシンイミドの存在下に行うこ
とができる。式(VIII)の化合物に対する式（IX）の化合
物の付加反応は、当業者に知られた通常の条件下に、例
えばテトラヒドロフランのような溶媒中でハロゲン原子
に有機金属化合物（これはマグネシウム化合物又は亜鉛
化合物であってよい）を反応させることにより行うこと
ができる。式（IV）、（Ｖ）及び（Ｘ）の化合物は、Ｒ
ｂ、Ｒ1ｂ、Ｒ2ｂ、Ｒ3ｂ、Ｒ4ｂ及びＹｂの意味に応じ
て、式（Ｉｂ）の化合物を構成し又は構成しない。
【００１４】前記の反応化合物のいくつかが有し得る各
種の反応性官能基は、必要ならば、保護することができ
る。例えば、これらは遊離のカルボキシ基であり、適当
な保護基により保護することができる。 ・酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例
えばメチル、エチル、ベンジル若しくはｔ−ブチルエス
テル又はペプチドの化学において知られたエステルによ
り形成されたエステルの形で保護することができる。
【００１５】所望により又は必要により式（IV）、
（Ｖ）又は（Ｘ）の化合物に付すことができる反応は、
例えば下記のように行うことができる。
【００１６】前記の化合物は、所望により、当業者に知
られた通常の方法によって、例えば無機又は有機酸によ
る塩形成反応に付すことができる。また、前記の化合物
は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対して
無機若しくは有機塩基による塩形成反応又はエステル化
反応を付すことができる。これらのエステル化及び塩形
成反応は、当業者に知られた通常の方法によって行うこ
とができる。前記の化合物の要すれば行うエステル官能
基の酸官能基への転化は当業者に知られた通常の条件に
よって、特に、例えばメタノールのようなアルコール媒
体中で苛性ソーダ又はカリを或いは塩酸又は硫酸を使用
する酸或いはアルカリ加水分解により行うことができ
る。
【００１７】前記の化合物の存在し得るシアノ官能基
は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例
えば、硫酸、氷酢酸及び水混合物（これらの三つの物質
は好ましくは等量である）のような酸性媒体中で又は苛
性ソーダ、エタノール及び水混合物中で還流下に行われ
る二重加水分解より、酸官能基に転化することができ
る。シアノ基のによるハロゲン原子の置換反応は、当業
者に知られた通常の条件で、例えば、ジメチルホルムア
ミド中で還流下にシアン化第一銅と反応させることによ
り行なうことができる。ピリジニル基の水素化反応は、
当業者に知られた通常の方法で、特に、酢酸−過塩素酸
混合物中でパラジウムの存在下に又は酢酸中で酸化白金
の存在下に接触水素化によって行なうことができる。
【００１８】置換されていてもよいアリール基によるハ
ロゲン原子の置換反応は、当業者に知られた通常の条件
で、特に、例えば後記の実験の部に示すように、臭素原
子に金属化合物、例えばマグネシウム化合物、亜鉛化合
物又は有機錫化合物を反応させることによって行なうこ
とができる。アルキレン基のオキソ基への酸化反応は、
当業者に知られた通常の条件で行なうことができる。オ
キソ官能基のアルキレン基への還元反応は、当業者に知
られた通常の方法で、特に、式（IV）の化合物から式
（Ｖ）の化合物を得るのに説明した方法により行なうこ
とができる。前記の化合物の存在し得るニトリル官能基
は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、例え
ば、下記の参照文献に記載の方法に示すように、ニトリ
ル官能基に例えばアジ化トリアルキル錫のような金属ア
ジ化物を付加環化させることによりテトラゾリル基に転
化することができる。・Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３，３３７（１９７
１），Ｓ．小島他式（Ｉ）の化合物の光学活性形態は、
当業者に知られた通常の方法で、ラセミ体を分割するこ
とにより製造することができる。ホルミル基のカルバモ
イル基への転化反応及びカルバモイル基のニトリル基へ
の転化反応は、当業者に知られた通常の条件で行なわれ
る。これらの反応並びにニトリル基のテトラゾリル基へ
の転化は、Ｙ基によって表わし得るビフェニル置換基の
α位において行なわれる。
【００１９】前記の式（Ｉｂ）の化合物並びにそれらの
酸又は塩基付加塩は有用な薬理学的性質を示す。これら
の化合物は、アンジオテンシンII受容体に対する拮抗性
を付与されており、特にアンジオテンシンIIの作用、殊
に血管収縮作用及び筋細胞のレベルでの栄養作用の阻害
剤である。また、本発明の化合物のいくつかは、エンド
セリン受容体に対し拮抗性を有しており、従って特にエ
ンドセリンの血管収縮作用の拮抗物質である。また、式
（Ｉｂ）の化合物は、認識機能を向上させるという性質
を持っている。これらの性質は、本発明の化合物を治療
上使用するのを正当化させるものであり、従って本発明
の主題は、上で記載の式（Ｉｂ）の化合物［この式（Ｉ
ｂ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオ
マー及びジアステレオマー異性体の形態にある］並びに
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又
は無機及び有機塩基との付加塩からなる薬剤にある。
【００２０】特に、本発明の主題は、実施例に記載の化
合物、特に下記の式（Ｉｂ）の化合物： ・２−ブチル−３−［（２' −１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル）メチ
ル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン
酸、 ・４' −［（２−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２
−カルボン酸、 ・４' −［（２−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２
−カルボン酸、 ・４−［（２−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−３−イル）メチル］安息香酸、或いは ・これらの化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又
は無機及び有機塩基との付加塩からなる薬剤にある。
【００２１】本発明の主題である薬剤は、血管運動性の
変化を呈する心臓血管病、特に心筋梗塞、心不全、腎不
全、狭心症、脳血管痙縮、レイノウ病、動脈高血圧並び
に虚血後のその他の病気の全ての治療に使用することが
できる。また、本発明の主題であるこれらの薬剤は、ア
テローム性動脈硬化、喘息及び種々のタイプの内臓痙縮
の治療に並びにニューロン保護物質として又は血管形成
後の再狭窄の予防若しくは緑内障の予防に使用すること
ができる。また、本発明の化合物は、ある種の胃腸科及
び婦人科の障害の治療に、特に子宮のレベルでの弛緩作
用のために使用することができる。また、本発明の主題
である薬剤は、記憶及び認知機能の障害、老人性痴呆及
びアルツハイマー病の治療に使用することができる。し
かして、本発明の主題は、前記の薬剤の少なくとも１種
を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
【００２２】これらの製薬組成物は、経口的に、直腸経
路で、非経口的に又は皮膚及び粘膜への局所適用として
局部経路で投与することができる。これらの組成物は、
固体又は液体であってよく、人の医薬において一般に使
用されている全ての製薬形態で、例えば錠剤、糖衣錠
剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリー
ム、ゲル、エーロゾル製剤の形で製剤化できる。それら
は通常の方法により製造される。活性成分は、これらの
製薬組成物に通常使用されている補助剤、例えば、タル
ク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、
動物又は植物性の脂肪物質、グリコール、各種の湿潤、
分散又は乳化剤、保存剤などに配合することができる。
有効薬用量は、使用する化合物、治療患者及び問題の病
気に応じて変わるが、成人について、経口投与で１日当
たり１〜１００ｍｇであってよい。
【００２３】式（II）、（III)、（VI）及び（IX）の出
発化合物は、市場で入手できるか又は当業者に知られた
通常の方法により製造することができる。市場で入手で
きる式（II）の化合物のうちでは、例えばｍ−アミノ安
息香酸メチルが挙げられ、これは、例えばアンカスター
社により市販されている。また、ｏ−ニトロアニリンも
挙げられ、これはＵＣＢ社により市販されている。式
（VI）の化合物はハロケトン、特にブロムケトンを構成
する。文献に記載のこのような式（VI）の化合物の製造
例のうちでは、特に下記の参照文献が挙げられる。 ・Ｊ．Ｈｅｌ．Ｃｈｅｍ．２０，ｐ６２３−６２８（１
９６６） ・Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６９７，ｐ６２
−６８（１９６６） 式（III)の化合物は、特にアセチレン誘導体を構成でき
る。文献に記載のこのような式（III)の化合物の製造例
のうちでは、特に下記の参照文献が挙げられる。 ・Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３７，５９，ｐ１
４９０ ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７７，ｐ７７７
【００２４】市場で入手できない前記のような式（IX）
の化合物のいくつかは、次式（IXａ）
【化２２】 （ここで、Ａｌｋ及びＨａｌは前記の通りである）の化
合物に次式（IXｂ）
【化２３】 （ここで、Ａｌｋ及びＨａｌは前記の意味を有する）の
化合物を作用させ（この反応は例えば銅粉末の存在下に
約１００℃〜３００℃の温度で行なわれる）て次式（IX
ｃ ）
【化２４】 （ここで、Ａｌｋは前記の意味を有する）の化合物を
得、そのエステル化されたカルボキシ基に所望により当
業者に知られた各種の反応を行なうことができ、特に当
業者に知られ又は前記した標準的な方法により、例えば
酸又はアルカリ加水分解によってアルキル基を脱離さ
せ、当業者に知られ方法、特に前記した若しくは実験の
部に記載する方法によりシアノ、テトラゾール、アリー
ルアルキル基に転化することができ、更に当業者に知ら
れた標準的な方法により、例えば四塩化炭素中でＮ−ブ
ロムスクシンイミドの作用によりアルキル基に臭素化反
応を行ない、また相当する有機金属化合物の製造反応を
行ない、特にブロム亜鉛化合物を作用させて式ＢｒＺｎ
Ｒ5 Ｙ （IX）に相当する化合物を得ることができる。
【００２５】式（IX）の化合物の製造例は文献に記載さ
れており、例えば米国特許第４８８０８０４号又はＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ １９８７
年９月７日、ホワード−コルクホウン、ｐ６１２−６１
７に示されている。最後に、本発明の主題は、新規な工
業用化合物としての、特に式（Ｉ）の化合物の製造に必
要な中間体化合物としての式（IV）、（Ｖ）、（VII
I）、（IX）及び（Ｘ）の化合物にある。
【００２６】
【実施例】下記の例は本発明を例示するものであって、
これを何ら制限するものではない。
【００２７】例１：（４−ブロムフェニル）（２−ブチ
ルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノ
ン工程Ａ ：１−（４−ブロムフェニル）−２−ヘプチン−
１−オン 下記の物質を周囲温度で約２時間３０分撹拌する。 ・４９ｃｃの１−ヘキシン ・７５ｃｃのトリエチルアミン ・４０ｍｇの沃化第一銅 ・４０ｍｇの二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジ
ウム ・９ｇの塩化ｐ−ブロムベンゾイル。 反応混合物を水と酢酸エチルで溶解し、ろ過し、酢酸エ
チルで抽出する。乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧下に
約５０℃の温度で除去する。シリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：エッセンスＧ：９０／酢酸エチル：１０）
した後、７．６３ｇの所期化合物を得た。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） −Ｃ≡Ｃ−：２２４５，２２３０，２２０５ｃｍ-1 −Ｃ＝Ｏ：１６４３ｃｍ-1 芳香族：１５８５，１５７０，１４８２ｃｍ-1工程Ｂ ：（４−ブロムフェニル）（２−ブチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン 下記の物質： ・２．５ｇのメシチレンスルホン酸Ｎ−アミノピリジニ
ウム（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，ｐ１，Ｙ．タム
ラ、Ｊ．南川、Ｍ．池田に従って製造） ・２５ｃｃのアセトニトリル ・３．５ｇの炭酸カリウムの混合物を周囲温度で１５分
間撹拌し、次いで工程Ａで得た２．２７ｇの化合物を２
５ｃｃのアセトニトリルに溶解してなる溶液を添加す
る。全体を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで３時間加
熱還流する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：エ
ッセンスＧ：８０／酢酸エチル：２０）した後、生成物
をろ過し、乾燥し、エーテルでペースト化し、ろ過し、
減圧乾燥し、１．９ｇの所期化合物を得た。 Ｍｐ＝８４℃。分析 ：Ｃ18Ｈ17ＢｒＮ2 Ｏ＝３５７．２６ 微量分析 計算％：C60.52 H4.80 Br22.37 N7.84 O4.48 実測％：C60.7 H4.8 Br22.1 N7.8ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ＝Ｏ：１６３８ｃｍ-1 芳香族及び複素芳香族：１６２０，１５８９，１５６
７，１５３９，１５０９ｃｍ-1
【００２８】例２：４−［（２−ブチルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾニト
リル 下記の物質を２４時間加熱還流する。 ・１．５ｇの例１で得た化合物 ・１００ｃｃのジメチルホルムアミド ・３ｇのシアン化第一銅。 反応混合物を４００ｃｃの水と４００ｃｃの酢酸エチル
で溶解し、ろ過し、酢酸エチルで抽出する。乾燥し、ろ
過した後、溶媒を減圧下に約６０℃の温度で除去する。
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：エッセンスＧ：
８０／酢酸エチル：２０）した後、１．０３ｇの所期化
合物を得た。 Ｍｐ＝１１６℃。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） −Ｃ≡Ｎ：２２３０ｃｍ-1 −Ｃ＝Ｏ：１６３５ｃｍ-1 芳香族及び複素芳香族：１５６０，１５４０，１５０８
ｃｍ-1
【００２９】例３：４−［（２−ブチルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸 下記の物質を２時間加熱還流する。 ・８４５ｇの例２で得た化合物 ・等割合の硫酸、酢酸及び水の混合物１５ｃｃ。 反応混合物を冷却し、水で溶解し、ろ過し、水洗し、８
０℃で減圧乾燥する。得られた生成物をアセトニトリル
に還流溶解し、熱ろ過し、次いで濃縮し、氷冷し、ろ過
し、８０℃で減圧乾燥する。８５０ｍｇの所期化合物を
得た。Ｍｐ＝１９６℃。分析 ：Ｃ19Ｈ18Ｎ2 Ｏ3 ＝３２２．３７ 計算％：C70.79 H5.63 N8.69 実測％：C71.0 H5.7 N8.4ＩＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） −Ｃ＝Ｏ：１７０８，１６２８ｃｍ-1 芳香族：１６１０，１５９５，１５７０，１５４０，１
５０４ｃｍ-1
【００３０】例４：４−［（２−ブチル−４，５，６，
７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３
−イル）メチル］安息香酸 ４３７ｍｇの例３で得た化合物を２５ｃｃの酢酸と５ｃ
ｃの過塩素酸中で２００ｍｇの１０％パラジウム担持活
性炭の存在下に周囲温度で約３０分間水素化する。ろ過
し、ろ液を酢酸エチルで洗浄し、１００ｃｃの水を添加
し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、
抽出物を乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に５０℃で除去
する。残留物を５０ｃｃの１Ｎ苛性ソーダ液と２０ｃｃ
のエーテルに溶解し、撹拌し、次いでデカンテーション
し、２０ｃｃの１Ｎ苛性ソーダ液で２回抽出する。得ら
れた生成物を濃塩酸で酸性化し、２０％のメタノールを
含むクロロホルムで抽出し、次いで抽出物を乾燥し、ろ
過し、溶媒を５０℃で減圧下に除去する。生じた生成物
をエーテル中でペースト状にし、次いでろ過し、６０℃
で減圧乾燥する。例３に記載のようにして、アセトニト
リルに溶解することにより精製された化合物を得た。２
６０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４８−１５０
℃。分析 ：Ｃ19Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 ＝３１２．４２７ 微量分析 計算％：C73.05 H7.74 N8.97 実測％：C73.3 H7.8 N9.0ＩＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） 共役ケトンの不存在 −Ｃ＝Ｏ：１７２５（ｅｑ），１８９２ｃｍ-1（ｍａ
ｘ） 複素環及び芳香族：１６１０，１５７５，１５６０，１
５１０，１４７８ｃｍ-1
【００３１】例５：３−［（４−ブロムフェニル）メチ
ル］−２−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン １．２５ｇの水素化アルミニウムリチウムを１００ｃｃ
の硫酸エーテル中に懸濁させ、次いで１．４６ｇの塩化
アルミニウムを添加する。次いで、例１で得た３．７ｇ
の化合物を周囲温度で導入し、混合物を周囲温度約２時
間撹拌し続ける。２０％の水を含むテトラヒドロフラン
を約０〜１０℃の温度で導入し、生じた混合物を水で溶
解し、ろ過し、デカンテーションし、酢酸エチルで抽出
する。有機相を乾燥し、ろ過し、溶媒を約５０℃の温度
で減圧下に除去し、３．７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ
＜５０℃。分析 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） 共役系及び芳香族：１６３６，１５４２，１４８８ｃｍ
-1
【００３２】例６：４' −［（２−ブチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］（１，
１' −ビフェニル）−２−カルボン酸１，１−ジメチル
エチル工程Ａ ：３−［（４−（トリブチル錫）フェニル）メチ
ル］−２−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン 下記の物質： ・３．１３ｇの例５で得た化合物 ・３０ｃｃのジメチルホルムアミド ・１３．８ｃｃのビストリブチル錫 ・６４０ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィンパ
ラジウム）（ＦＬＵＫＡ）を混合する。混合物を１２０
℃で３０分間加熱し、水で溶解し、酢酸エチルで抽出
し、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：エッセンスＧ：８０／酢
酸エチル：２０）して２．６ｇの所期化合物を得た。工程Ｂ ：４' −［（２−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン−３−イル）メチル］（１，１' −ビフェニ
ル）−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル 下記の物質： ・２．６ｇの工程Ａで得た化合物 ・１．５２ｇの２−ヨード安息香酸１，１−ジメチルエ
チル ・３０ｃｃのトルエン ・３５０ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィンパ
ラジウム） を混合する。混合物を３時間加熱還流する。これをろ過
し、溶媒を減圧下に追い出す。シリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：最初は塩化メチレン、次いでエッセンス
Ｇ：８０／酢酸エチル：２０混合物）した後、１．０５
５ｇの所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＯｔＢｕ：１７０３，１３６８ｃｍ-1 芳香族及び複素芳香族：１６３６，１５９８，１５４
０，１４９２ｃｍ-1
【００３３】例７：４' −［（２−ブチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］（１，
１' −ビフェニル）−２−カルボン酸 下記の物質： ・１ｇの例６で得た化合物 ・２０ｃｃの塩化メチレン ・４ｃｃのトリフルオル酢酸 を周囲温度で４時間撹拌する。溶媒及び反応体を３０℃
で減圧下に除去し、残留物を４０ｃｃの１Ｎ苛性ソーダ
液と２０ｃｃのエーテルとの混合物で溶解し、１Ｎ苛性
ソーダ液で抽出する。水性相を濃塩酸で酸性化し、塩化
ナトリウムを飽和させた後、エーテルで抽出する。乾燥
し、ろ過した後、溶媒を５０℃で減圧下に除去する。例
３に記載のようにするが、ただしイソプロピルエーテル
で精製することにより、６２０ｍｇの所期化合物を得
た。Ｍｐ＝１６３℃。分析 ：Ｃ25Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 ＝３８４．４８ 計算％：C78.10 H6.29 N7.29 実測％：C78.0 H6.3 N7.3ＩＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ＯＨ：約３５１０ｃｍ-1 −Ｃ＝Ｏ：１７３０，１６９７ｃｍ-1 芳香族及び複素環：１６３７，１６１２，１６００，１
５７５，１５６５，１５４３，１５１５，１４９４，１
４８２ｃｍ-1
【００３４】例８：４' −［（２−ブチル−４，５，
６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
−３−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−
カルボン酸１，１−ジメチルエチル 下記の物質： ・２２０ｇの例６で得た化合物 ・２０ｃｃの酢酸 ・１００ｍｇの８２％二酸化白金 を水素雰囲気下に周囲温度で吸収が完了するまで数分間
撹拌する。ろ過し、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出
物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：エッセンス
Ｇ：８０／酢酸エチル：２０）することにより精製し、
１４５ｍｇの所期化合物を得た。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ＝Ｏ：１７０４ｃｍ-1 共役系及び芳香族：１６１２，１６００，１５６２，１
５０９ｃｍ-1
【００３５】例９：４' −［（２−ブチル−４，５，
６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
−３−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−
カルボン酸 下記の物質： ・１１８ｍｇの例８の化合物 ・２ｃｃの塩化メチレン ・０．５ｃｃのトリフルオル酢酸を周囲温度で６時間撹
拌する。溶媒と反応体を減圧下に除去し、残留物を５０
ｃｃのエーテルと５０ｃｃの１Ｎ苛性ソーダ液との混合
物で溶解し、水性相をデカンテーションし、塩酸を添加
して酸性化し、２０％のメタノールを含むクロロホルム
により抽出する。得られた生成物をアセトニトリル中で
ペースト状にし、ろ過し、次いで８０℃で減圧乾燥し、
８０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６２℃。分析 ：Ｃ25Ｈ28Ｎ2 Ｏ2 ＝３８８．５１ 計算％：C77.29 H7.26 N7.21 実測％：C77.5 H7.4 N7.1
【００３６】例１０：２−ブチル−３−（４−ブロムベ
ンゾイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カル
ボン酸エチル 下記の物質： ・１３．８ｇの２，４，６−トリメチルベンゼンスルホ
ン酸１−アミノピリジニウム−３−カルボン酸エチル
（化合物Ａ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７７，ｐ１、
Ｙ．田村、Ｊ．南川、Ｍ．池田の方法により製造） ・１５０ｃのジメチルホルムアミド ・５．７ｇの炭酸カリウム ・１０ｇの例の工程Ａで得た化合物 を周囲温度で３時間撹拌し、次いで下記の物質： ・６．９ｇの化合物Ａ ・２．８５ｇの炭酸カリウム を導入し、さらに２時間撹拌し、次いで下記の物質： ・６．９ｇの化合物Ａ ・２．８５ｇの炭酸カリウム を再度導入し、さらに周囲温度で２時間撹拌する。混合
物を水で溶解し、酢酸エチルで抽出する。シリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：エッセンスＧ：８０／酢酸エ
チル：２０）することにより分離し、７．３５ｇの所期
化合物（Ｍｐ≦５０℃）及び８．２５ｇの相当する異性
体（これは例１６を構成する）を得た。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ＝Ｏ：１７２１，１６３３ｃｍ-1 芳香族及び複素芳香族：１５８７，１５６５，１５４
１，１５１９ｃｍ-1
【００３７】例１１：２−ブチル−３−［（４−ブロム
フェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−
６−カルボン酸 下記の物質： ・６．６ｇの例１０で得た化合物 ・３００ｃｃのエチレングリコール ・６０ｃｃの６４％ヒドラジン水和物の溶液 ・１０ｃｃの苛性カリ液 を混合し、約１４０℃の温度で約２時間、次いで反応混
合物の水を蒸留しながら約２時間撹拌する。冷却した
後、溶液を６００ｃｃの水と氷との混合物中に注ぎ、濃
塩酸を添加して酸性化し、０℃で撹拌し、ろ過し、周囲
温度で減圧乾燥し、４ｇの所期化合物を得た。
【００３８】例１２：２−ブチル−３−［（４−ブロム
フェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−
６−カルボン酸メチル ４ｇの例１１で得た化合物を１００ｃｃの塩化メチレン
に加えてなる懸濁液に、１００ｃｃのジアゾメタン塩化
メチレン溶液を周囲温度で添加する。溶媒を４０℃で減
圧下に除去する。シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：ヘキサン：８０／酢酸エチル：２０）し、３．３７
ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ≦５０℃。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ＝Ｏ：１７２１ｃｍ-1 共役系及び複素芳香族：１６３５，１５３０ｃｍ-1
【００３９】例１３：２−ブチル−３−［（２' −シア
ノ（１，１' −ビフェニル）−４−イル）メチル］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル工程Ａ ：２−ブチル−３−［（４−（トリブチル錫）フ
ェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６
−カルボン酸メチル 下記の物質： ・３．７ｇの例１２で得た化合物 ・３５ｃｃのジメチルホルムアミド ・１３．２ｃｃのヘキサブチルジスタンナン（ＦＬＵＫ
Ａ） ・６２０ｍｇの塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム を混合する。混合物を１２０℃に１時間加熱し、次いで
周囲温度で３０分間放置する。混合物を水で溶解し、酢
酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾固させる。
残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサ
ン：８０／酢酸エチル：２０）し、２．９ｇの所期化合
物を得た。工程Ｂ ：２−ブチル−３−［（２' −シアノ（１，１'
−ビフェニル）−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル 下記の物質： ・２．９ｇの工程Ａで得た化合物 ・９５０ｍｇの２−ブロムベンゾニトリル ・５０ｃｃのトルエン ・３３０ｍｇの塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム を混合する。混合物を６時間加熱還流し、次いで周囲温
度で１６時間放置する。ろ過した後、溶媒を減圧下に除
去する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：ヘキサン：８０／酢酸エチル：２０）し、溶媒を減
圧下に除去し、１．６２５ｇの所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ≡Ｎ：２２２６ｃｍ-1 −ＣＯ2 Ｍｅ：１７２０−１４３７ｃｍ-1 芳香族及び複素芳香族：１６３５，１５１３，１５９
８，１５３３ｃｍ-1
【００４０】例１４：２−ブチル−３−［（２' −（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１，１' −ビフェニ
ル）−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン−６−カルボン酸メチル 下記の物質： ・１．６２５ｇの例１３で得た化合物 ・２０ｃｃのトルエン ・８００ｍｇのアジ化トリメチル錫 を混合し、約７２時間加熱還流し、その間約１６時間後
及び４８時間後のそれぞれにおいて８００ｍｇのアジ化
トリメチル錫を添加する。２０ｃｃのテトラヒドロフラ
ンを添加し、次いで塩酸ガスを周囲温度で３０分間吹込
み、次いで窒素ガスを吹き込むことにより塩酸ガスを除
去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：クロロホルム：９０／メタノール：
１０）し、溶媒を減圧下に除去し、１．３５ｇの所期化
合物を得た。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＝Ｃ−ＮＨ−：３４０８ｃｍ-1 −Ｃ＝Ｏ：１７２１ｃｍ-1 −ＣＯ2 Ｍｅ：１４３７ｃｍ-1 芳香族及び複素芳香族：１６３５，１６０４，１５７
９，１５４３，１５３４，１５１５ｃｍ-1
【００４１】例１５：２−ブチル−３−［（２' −（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１，１' −ビフェニ
ル）−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン−６−カルボン酸 下記の物質： ・１．６５ｇの例１４で得た化合物 ・８０ｃｃのｔ−ブチルアルコール ・４０ｃｃの苛性カリ液 を２時間加熱還流する。ｔ−ブチルアルコールを減圧下
に除去し、得られた混合物を約２５０ｃｃの水で希釈
し、ろ過し、エーテルで抽出する。水性相を約０〜５℃
の温度で撹拌しながら濃塩酸を添加して酸性化し、次い
で周囲温度で１６時間放置し、次いでろ過し、減圧乾燥
する。得られた生成物を３００ｃｃの水：５０／イソプ
ロパノール：５０混合物に溶解し、溶液をろ過し、イソ
プロパノールを減圧下に除去し、次いで氷冷し、分離
し、乾燥し、１ｇの所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（ヌジョール） −Ｃ＝Ｏ：１６９７ｃｍ-1 共役系：１６３６，１６０３，１５３４，１４８５ｃｍ
-1
【００４２】例１６：２−ブチル−３−（４−ブロムベ
ンゾイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カル
ボン酸エチル この化合物は例１０で得た化合物の異性体であって、ク
ロマトグラフィーにより分離した後、８．２５ｇの所期
化合物を得た。Ｍｐ＜５０℃。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ＝Ｏ：１７２０−１６５２ｃｍ-1 芳香族及び複素芳香族：１６２４，１５８６，１５６
９，１５５０，１５１８ｃｍ-1
【００４３】例１７：２−ブチル−３−［（４−ブロム
フェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−
４−カルボン酸 下記の物質： ・２００ｍｇのエチレングリコール ・７０ｃｃの６４％ヒドラジン水和物の溶液 ・１０ｃｃの苛性カリ液 を使用して、６．７５ｇの例１６で得た化合物より出発
して、例１１におけるように操作を行い、１１．１６ｇ
の所期化合物を得た。これはそのまま次の例で使用す
る。
【００４４】例１８：２−ブチル−３−［（４−ブロム
フェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−
４−カルボン酸メチル 例１７で得た１１．１６ｇの化合物より出発して、例１
２におけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ヘキサン：８０／酢酸エチル：２０）
し、３．７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝８０〜８５
℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −ＣＯ2 Ｍｅ：１７２３及び１４３９ｃｍ-1 共役系及び複素芳香族：１６２２，１５９０，１５６
０，１５４４ｃｍ-1
【００４５】例１９：２−ブチル−３−［（２' −シア
ノ（１，１' −ビフェニル）−４−イル）メチル］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸メチル工程Ａ ：２−ブチル−３−［（４−（トリブチル錫）フ
ェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４
−カルボン酸メチル 出発して、下記の物質： ・４５ｃｃのジメチルホルムアミド ・１６．５ｃｃのヘキサブチルジスタンナン ・７７０ｍｇの塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム を使用して、例１８で得た４．５ｇの化合物より出発し
て、例１３の工程Ａにおけるように操作を行い、４．３
ｇの所期化合物を得た。工程Ｂ ：２−ブチル−３−［（２' −シアノ（１，１'
ビフェニル）−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−４−カルボン酸メチル 下記の物質： ・１．３ｇの２−ブロムベンゾニトリル ・７５ｃｃのトルエン ・４９０ｍｇの塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム を使用して、４．３ｇの工程Ａで得た化合物より出発し
て、例１３の工程Ｂにおけるように操作を行い、２．３
８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝９２〜９５℃。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ≡Ｎ：２２２５ｃｍ-1（Ｆ） −ＣＯ2 Ｍｅ：１７２２，１４３９ｃｍ-1 芳香族及び複素芳香族：１６２２，１６１２，１５９
５，１５７０，１５５５ｃｍ-1
【００４６】例２０：２−ブチル−３−［（２' −（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１，１' −ビフェニ
ル）−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン−４−カルボン酸メチル 下記の物質： ・１０ｃｃのトルエン ・４６０ｍｇのアジ化トリメチル錫 を使用して、９４５ｍｇの例１９で得た化合物より出発
して、例１４におけるように操作を行う。シリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：クロロホルム：８０／メタノ
ール：２０）した後、１．０２ｇの所期化合物を得た。
【００４７】例２１：２−ブチル−３−［（２' −（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１，１' −ビフェニ
ル）−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン−４−カルボン酸 下記の物質： ・５０ｃｃのｔ−ブチルアルコール ・２５ｃｃの苛性カリ液 を使用して、１．０２ｇの例２０で得た化合物より出発
して、例１５におけるように操作を行う。アセトニトリ
ルから再結晶した後、６８６ｍｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝２１４℃。分析 微量分析：Ｃ26Ｈ24Ｎ6 Ｏ2 ＝４５２．５２ 計算％：C69.01 H5.35 N18.57 実測％：C69.0 H5.2 N18.6ＩＲ スペクトル（ヌジョール） −Ｃ＝Ｏ：１７１０ｃｍ-1 共役系及び芳香族：１６１８，１６０６，１５８０，１
５７２，１５４８，１５３０，１４９６ｃｍ-1
【００４８】例２２：３−［（４−シアノフェニル）メ
チル］−２−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン工程Ａ ：１−ブロム−２−ヘキサノール 下記の物質： ・８ｃｃの１，２−エポキシヘキサン ・８０ｃｃのアセトニトリル を混合し、０℃に冷却し、５．７７ｇの臭化リチウムを
添加する。０℃で８．４３ｃｃのトリメチルクロルシラ
ンを添加し、０℃で４時間撹拌し、次いでろ過し、ろ液
を酢酸エチルで洗浄し、１５０ｃｃの１Ｎ塩酸上に注
ぎ、１５分間撹拌する。クロマトグラフィー（溶離剤：
塩化メチレン：３０／ヘキサン：７０）した後、有機相
を塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、１０．２２ｇの所期
化合物を無色油状物の形で得た。工程Ｂ ：１−ブロム−２−ヘキサノン 下記の物質： ・３０ｇの上記工程Ａで得た化合物 ・１２０ｃｃの無水アセトンを混合し、０℃に冷却し、
この温度に保持しながら４９．５ｃｃのジョーンズ試薬
を滴下し、１時間３０分撹拌する。周囲温度に戻した溶
液中に塩化ナトリウム飽和水溶液を注ぎ、生じた混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、ろ過
し、蒸留し、クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレ
ン）した後、１３．８ｇの所期化合物を無色油状物の形
で得た。ＩＲ スペクトル（ヌジョール） −Ｃ＝Ｏ：１７３０ｃｍ-1 −Ｃ＝Ｏ：１７１４ｃｍ-1 工程Ｃ ：２−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 下記の物質： ・６ｇの２−アミノピリジン ・６０ｃｃの無水アセトン を混合し、これに ・１６ｇの上記工程Ｂで得た化合物 ・２０ｃｃのアセトン を周囲温度で添加し、全体を１時間還流させ、アセトン
を一部蒸留する。混合物を周囲温度に戻し、氷冷し、分
離し、エチルエーテルで洗浄し、不溶部分を炭酸ナトリ
ウム飽和溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を
塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、５．
９ｇの所期化合物を黄色油状物の形で得た。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） 共役系及び芳香族：１６３８，１６１０，１４９２ｃｍ
-1 工程Ｄ ：３−ブロム−２−ブチルイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン 下記の物質： ・３．５ｇの上記工程Ｃで得た化合物 ・５０ｃｃのクロロホルム を混合し、この溶液を１０℃に冷却し、４．５５ｇのＮ
−ブロムスクシンイミドを添加し、この温度で３０分間
撹拌する。全体を炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させ、シリカでク
ロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン：９５／メタ
ノール：５）した後、３．８ｇの所期化合物を黒色油状
物の形で得た。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） 複素環：１６３２，１６０３，１５２９，１４９９ｃｍ
-1 工程Ｅ ：４−［（２−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル 下記の物質： ・２ｇの上記工程Ｄで得た化合物 ・１００ｃｃのテトラヒドロフラン ・１ｇの［テトラキ−ビス（トリフェニルホスフィ
ン）］パラジウム を混合し、周囲温度で３５．９ｃｃの亜鉛４−ブロムメ
チルベンゾニトリルを添加し、全混合物を１時間還流さ
せる。混合物を周囲温度に戻し、水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、乾燥し、ろ過し、乾固させ、シリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル）した後、１．１ｇの所期
化合物を得た。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ≡Ｎ：２２３２ｃｍ-1 共役系及び芳香族：１６３６，１６０８，１５６０，１
５０４ｃｍ-1
【００４９】例２３：４−［（２−ブチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］安息香酸
塩酸塩 ａ）４−［（２−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］安息香酸 下記の物質： ・０．２７０ｇの例２２で得た化合物 ・２．７ｃｃの苛性ソーダ液 ・１ｃｃのエタノール を混合し、約５時間還流させる。周囲温度に戻した溶液
に１００ｃｃの水を注ぎ、ＳＯ2 をｐＨ＝２になるまで
吹き込んで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾
燥し、ろ過し、乾固させる。シリカででクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン：９０／メタノール：１
０）した後、０．５１ｇの所期化合物を得た。 ｂ）４−［（２−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］安息香酸塩酸塩 下記の物質： ・０．３ｇの上記工程ａ）で得た化合物 ・１０ｃｃのエタノール ・６．６ｃｃの６．６Ｎ塩酸エタノール を混合し、ろ過し、２５ｃｃの硫酸エーテルを添加し、
次いで冷却し、分離し、８０℃で減圧乾燥する。８ｃｃ
のイソプロパノールを添加し、次いでろ過し、分離し、
２ｃｃのイソプロパノールで、次いでジエチルオキシド
で洗浄し、６０℃で減圧乾燥し、０．０５８６ｇの所期
化合物を得た。Ｍｐ＝２４４℃。分析 ＩＲ スペクトル（ヌジョール） −Ｃ＝Ｏ：１７１５ｃｍ-1 芳香族及び複素環：１６１４，１５７５，１５０８ｃｍ
-1
【００５０】例２４：４' −［（２−ブチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］（１，
１' −ビフェニル）−２−カルボン酸メチル 下記の物質： ・０．２９０ｇの電解法亜鉛 ・０．４１ｇの［テトラ−ビス（トリフェニルホスフィ
ン）］パラジウム ・１．３６ｇのブロムメチル（１，１' −ビフェニル）
−２−カルボン酸メチルを混合し、混合物を減圧乾燥
し、窒素雰囲気下に下記の物質： ・０．７５ｇの例２２の工程Ｄで得た化合物 ・２２ｃｃのテトラヒドロフラン を添加し、混合物を６５℃に１時間もたらし、下記の物
質： ・０．３８７５ｇの電解法亜鉛 ・１．８１ｇのブロムメチル（１，１' −ビフェニル）
−２−カルボン酸メチルを添加し、混合物を１８時間還
流する。 生じた混合物を炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和水で洗浄
し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させ、クロマトグラフィ
ー（溶離剤：酢酸エチル）した後、０．５００ｇの所期
化合物を得た。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ＝Ｏ：１７２２ｃｍ-1 芳香族及び複素環：１６３８，１６００，１５６５，１
５０８ｃｍ-1
【００５１】例２５：４' −［（２−ブチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］（１，
１' −ビフェニル）−２−カルボン酸 下記の物質： ・０．５００ｇの例２４で得た化合物 ・１．５ｃｃのエタノール ・１．５ｃｃの苛性ソーダ液 を混合し、１時間還流させる。周囲温度に戻した溶液に
１００ｃｃの水を注ぎ、ＳＯ2 をｐＨ＝２となるまで吹
き込んで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相
を乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させる。残留物を１５ｃｃ
のアセトン中でペースト状にし、６．６ｃｃのエタノー
ルを添加し、次いでろ過し、分離し、８０℃で減圧乾燥
する。０．２０２ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９６
℃。分析 ＩＲ スペクトル（ヌジョール） −Ｃ＝Ｏ：１６７４ｃｍ-1 共役系及び芳香族：１５９９，１５７４，１５６０，１
５０４ｃｍ-1
【００５２】例２６：４−［（２−メチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］ベンゾニ
トリル塩酸塩工程Ａ ：２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 下記の物質： ・５ｇの２−アミノピリジン ・２５０ｃｃのアセトン を混合し、周囲温度で下記の物質： ・７．２５ｇの１−ブロム−２−プロパノン ・２０ｃｃのアセトン を添加し、全体を３０分間還流させる。例２２の工程Ｃ
におけるように操作を行い、５．３ｇの所期化合物をオ
レンジ色の油状物として得た。分析 ＩＲ スペクトル（ヌジョール） 共役系：１６３８，１６０２，１５４９，１５０９ｃｍ
-1 工程Ｂ ：３−ブロム−２−メチルイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン 下記の物質： ・５．３ｇの上記工程Ａで得た化合物 ・１５０ｃｃのクロロホルム を混合し、溶液を１０℃に冷却し、７．５ｇのＮ−ブロ
ムスクシンイミドを添加し、混合物を１０℃で３０分間
撹拌する。例２２の工程Ｄにおけるように操作を行い、
７．４７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝７０℃。工程Ｃ ：４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル 下記の物質： ・３．９ｇの上記工程Ｂで得た化合物 ・２４ｃｃのテトラヒドロフラン ・２．５７ｇの［テトラ−ビス（トリフェニルホスフィ
ン）］パラジウム を混合し、周囲温度で撹拌し、７７．８ｃｃの亜鉛４−
ブロムメチルベンゾニトリルを添加し、全体を２時間還
流する。これを重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和水で洗
浄し、乾燥し、ろ過し、クロマトグラフィー（溶離剤：
塩化メチレン：９５／メタノール：５）した後、５ｇの
所期化合物を得た。工程Ｄ ：４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル塩酸塩 下記の物質： ・５ｇの上記工程Ｃで得た化合物 ・８０ｃｃの酢酸エチル ・３．５ｃｃの６．６Ｎ塩酸エタノール を混合し、混合物を氷冷し、分離し、酢酸エチルで洗浄
し、８０℃で減圧乾燥し、５ｇの所期化合物を得た。Ｍ
ｐ＝２３０℃。分析 ＩＲ スペクトル（ヌジョール） −Ｃ≡Ｎ：２２３０ｃｍ-1 芳香族及び共役系：１６３８，１６１０，１５７０，１
５０４ｃｍ-1
【００５３】例２７：４−［（２−メチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］安息香酸 下記の物質： ・２．６ｇの例２６で得た化合物 ・１５０ｃｃの苛性ソーダ液 を混合し、約８時間還流させる。混合物を周囲温度に戻
し、燐酸二水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、３００
ｃｃの酢酸エチルで６回抽出し、有機相を乾燥し、ろ過
する。５５ｃｃのイソプロパノールを添加し、次いでろ
過し、氷冷し、分離し、５ｃｃのイソプロパノール、次
いで酢酸エチルで洗浄し、１００℃で減圧乾燥し、０．
４１０ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２１７℃。分析 ＩＲ スペクトル（ヌジョール） −Ｃ＝Ｏ：１６９８ｃｍ-1 共役系及び芳香族：１６１２，１５７８，１５０６ｃｍ
-1
【００５４】例２８：（４−ブロムフェニル）（２−ブ
チル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３
−イル）メタノン 下記の物質： ・１１．４ｇの例１の工程Ａで得た化合物 ・２５０ｃｃのジメチルホルムアミド ・９．８１ｇの２，４，６−トリメチルベンゼンスルホ
ン酸１−アミノ−２−メチルピリジニウム（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ １９７７，ｐ１、Ｙ．田村、Ｊ．南川、Ｍ．
池田の方法により製造） ・５．１１ｇの炭酸カリウム を混合し、混合物を周囲温度で５時間撹拌する。次いで
混合物を２００ｃｃの水と２００ｃｃの酢酸エチルで溶
解し、塩水で洗浄し、４０℃で減圧下に蒸発乾燥させ
る。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：エ
ッセンスＧ：８０／酢酸エチル：２０）し、エーテル中
でペースト状にし、次いでろ過し、アセトニトリルから
再結晶し、６．６６ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１
８℃。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ＝Ｏ：１６３６ｃｍ-1 芳香族及び複素芳香族：１５８４，１５５４，１５１６
ｃｍ-1
【００５５】例２９：３−［（４−ブロムフェニル）メ
チル］−２−ブチル−７−メチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン 下記の物質： ・１００ｃｃの無水エーテル ・０．９２４ｇの水素化アルミニウムリチウム を混合し、次いで１．０８ｇの塩化アルミニウムをゆっ
くりと添加し、３ｇの例２８で得た化合物を１００ｃｃ
のエーテルに溶解してなる溶液を滴下し、全体を周囲温
度で２時間撹拌する。例５におけるように操作を行い、
２．８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝５４℃。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） 芳香族共役系：１６３９，１５５７ｃｍ-1
【００５６】例３０：４' −［（２−ブチル−７−メチ
ルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メチ
ル］（１，１' −ビフェニル）−２−カルボニトリル工程Ａ ：２−ブチル−７−メチル−３−［（４−（トリ
ブチル錫）フェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン 下記の物質： ・０．７０５ｇの例２９で得た化合物 ・８ｃｃのジメチルホルムアミド ・３ｃｃのヘキサブチルジスタンナン（ＦＬＵＫＡ） ・１４３ｍｇの塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム を使用して、例１３の工程Ａにおけるように操作を行
う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：エッセンス
Ｇ：９０／酢酸エチル：１０）し、０．７３４ｇの所期
化合物を得た。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） 芳香族及び共役系：１６４０，１５９０，１５５８，１
４９８ｃｍ-1 工程Ｂ ：４' −［（２−ブチル−７−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］（１，
１' −ビフェニル）−２−カルボニトリル 下記の物質： ・２８５ｍｇの２−ブロムベンゾニトリル ・１０ｃｃのトルエン ・１００ｍｇの塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム を使用して、０．７３４ｇの上記工程Ａで得た化合物よ
り出発して、例１３の工程Ｂにおけるように操作を行
う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−
酢酸エチル８０−２０）した後、１５６ｍｇの所期化合
物を得た。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） −Ｃ≡Ｎ：２２２５ｃｍ-1 芳香族及び複素芳香族：１６３８，１６１２，１５９
８，１５５５，１５１５，１５００，１４７７ｃｍ-1 さらに、７４ｍｇの例３１に相当する化合物を得た。
【００５７】例３１：３，３' −［［（１，１' −ビフ
ェニル）−４，４' −ジイル］ビスメチル］ビス−２−
ブチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン 例３１の化合物は、上記例３０のクロマトグラフィー分
離により得た。７４ｍｇの所期化合物を得た。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） 芳香族及び複素芳香族：１６３８，１６１０，１５５
５，１４９８ｃｍ-1
【００５８】例３２：２−ブチル−７−メチル−３−
［［（２' −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１，
１' −ビフェニル）−４−イル）メチル］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン 下記の物質： ・６ｃｃのトルエン ・０．１４３ｍｇの窒化トリメチル錫 を使用して、０．２５８ｇの例３１で得た化合物より出
発して例１４におけるように操作を行う。全体を５日間
撹拌し続ける。６ｃｃのテトラヒドロフランを添加し、
次いで塩酸ガスを３０分間吹込み、次いで窒素を１時間
吹込み、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有
機相を一緒にし、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を５０℃
で減圧下に除去する。残留物をアセトニトリルで溶解
し、１００ｍｇの所期化合物を得た。分析 ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） 共役系及び芳香族：１６３６，１６０６，１５８０，１
５０８ｃｍ-1
【００５９】例３３：製薬組成物の例 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ・例２１の化合物：１０ｍｇ ・補助剤：１錠１００ｍｇとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム）
【００６０】薬理学的結果 １．アンジオテンシンII受容体に対する試験 ラットの肝臓から得た新鮮な膜標本を用いる。その組織
をポリトロンにおいてトリス（Tris）５０ｍＭ緩衝液
（ｐＨ７．４）中で粉砕する。粉砕した後、組織を３０
０００Ｇにおいて１５分間ずつで３回遠心分離し、その
際に第一回及び第二回目の堆積物を中間でトリス緩衝液
（ｐＨ７．４）中に取り出す。最後の（第三回目）堆積
物をｐＨ７．４のインキュベート用緩衝液（トリス：２
０ｍＭ、ＮａＣｌ：１３５ｍＭ、ＫＣｌ：１０ｍＭ、グ
ルコース：５ｍＭ、ＭｇＣｌ2 ：１０ｍＭ、ＰＭＳＦ
（弗化フェニルメチルスルホニル）：０．３ｍＭ、バシ
トラシン：０．１ｍＭ、０．２％牛血清アルブミン）中
に懸濁させる。その２ミリリットルずつを一連の溶血用
試験管中に配分し、 125Ｉ−アンジオテンシンII（試験
管１本当たり２５０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加
する。被検化合物を最初に３×１０-5Ｍの濃度で３回反
復して試験する。被検化合物が受容体に特異的に結合し
た放射能の５０％以上と入れ替わったときに、受容体に
特異的に結合する放射能を５０％抑止する濃度を測定す
るために、被検化合物を７通りの濃度範囲に従って再び
試験する。かくして、５０％抑止濃度が決定される。非
特異的な結合は、ヨーロッパ特許第０２５３３１０号の
例９４の化合物を１０-5Ｍの濃度で添加することによっ
て決定する（３回反復）。物質を２５℃において１５０
分間インキュベートし、０℃の水浴中に５分間入れ、真
空ろ過し、ｐＨ７．４のトリス緩衝液ですすぎ、シンチ
レーション用トリトン（Triton）の存在下で放射能を測
定する。その結果は、５０％抑止濃度ＩＣ50（即ち、研
究される受容体に結合する比放射能の５０％と入れ替わ
るのに必要な、ｎＭで表わした被検化合物の濃度）とし
て直接表わされる。結果を下記の表に要約する。
【表１】
【００６１】２．脱髄質されたラットにおけるアンジオ
テンシンIIの拮抗活性についての試験 スプラグ・ダウリー（Sprague Dawley）種の雄ラット
（体重２５０〜３５０ｇ）にナトリウムペントバルビタ
ールの腹腔内注射（５０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔をか
ける。動物の左の頸動脈に挿入され且つゴウルド社製圧
力センサーにより圧力プロセッサー（ Pressure Proces
sor ）に接続されたヘパリン処理したカテーテル（ＰＥ
５０）によって拡張期の動脈圧を記録する。被検分子を
注入するために動物の右の頸動脈にカテーテルを挿入す
る。動物を補助呼吸の下に置く。迷走神経の両側切断を
実施する。ラットはこれによって脱髄質される。充分な
安定化期間の後に、アンジオテンシンII（ハイパーテン
シン、チバ社製）に対する分子の拮抗作用の研究に次の
態様で取りかかる。 １）１５分間隔でのアンジオテンシンII（０．７５μｇ
／ｋｇ）の３回の連続した注入により再現可能で安定な
圧力応答を得ることができる。。 ２）アンジオテンシンIIの投与について１５分間の間隔
を保ちながら、被検分子（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ）
をアンジオテンシンIIの投与の５分前に注入する。拮抗
剤の存在下におけるアンジオテンシンIIの血圧に対する
効果は、単独で投与されたアンジオテンシンIIの血圧に
対する効果の百分率として表わされる。これにより、研
究される効果の５０％抑止薬用量（ＩＤ50）が決定され
る。各動物をそれ自体対照例とみなす。結果を下記の表
に要約する。
【表２】
【００６２】３．脱髄質されたラットにおける経口投与
によるアンジオテンシンIIの拮抗活性についての試験 等しい体重（３００〜３３０ｇ）のスプラグ・ダウリー
（Sprague Dawley）種の雄ラットを選定する。動物を数
グループ（ｎ≧６／グループ）に分け、溶媒（対照例）
又はアンジオテンシンIIの拮抗分子を与える。投与量
は、ＩＤ50（ＩＶ）から決定する。使用した溶媒はメチ
ルセルロース（５ｍｌ／ｋｇ）である。強制栄養を行っ
てから４５分後に、動物をナトリウムペントバルビター
ル（６０ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ）により麻酔させる。拡張期
の動脈圧を、動物の左頸動脈に導入し、圧力センサーに
より圧力プロセッサー（ゴウルド社製）に接続させたヘ
パリン処理したカテーテルを使用して記録する。ラット
を補助呼吸下に置き、次いで脱髄質し、両側から迷走神
経の切断を行う。動物の強制栄養を行ってからそれぞれ
６０分及び７５分後に、アンジオテンシンII（０．７５
μｇ／ｋｇ：ハイパーテンシン、チバ社製）を外陰部の
静脈を経て２回注射する。拮抗剤の存在下でのアンジオ
テンシンの血圧に対する効果を、対照群に投与したアン
ジオテンシンIIの効果の％として表わす。このようにし
て、各化合物について、被検効果を５０％まで抑止する
薬量（ＩＤ50）を決定する。結果を下記の表に要約す
る。
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 15/00 15/00 25/28 25/28 27/06 27/06 (72)発明者 ジャック・ギヨーム フランス国リブリ・ガルガン、ブルバー ル・ド・ラ・レピュブリク、52 (72)発明者 ジャンリュク・エスラン フランス国クールトリ、リュ・デュ・ジ ェネラル・ドゴール、72 (72)発明者 ジャンポール・ブベール フランス国パンタン、リュ・ルージェ・ ド・リル、51 (56)参考文献 特開 昭59−204191（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−225376（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−18091（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−104578（ＪＰ，Ａ) 仏国特許出願公開2647451（ＦＲ，Ａ １) Ｋａｔｓｕｙａ Ａｗａｎｏ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒａ ｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ ｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉ ｔｙ ｏｎ・・・，Ｃｈｅｍ． Ｐｈａ ｒｍ． Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ． 34, ｐ．2828−2832 Ｋａｔｓｕｙａ Ａｗａｎｏ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒａ ｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ ｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉ ｔｙ ｏｎ・・・，Ｃｈｅｍ． Ｐｈａ ｒｍ． Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ． 34, ｐ．2833−2839 Ｉｃｈｒｏ Ｙｏｋｏｅ， ｅｔ ａ ｌ．，１，３−ｄｉｐｏｌａｒ ｃｙｃ ｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏ ｎ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｎｅｓ ａｎｄ ｃｏｕｍａｒｉｎ ｗｉｔｈ ｐｙｒ ｉｄｉｎｉｕｍ ｙｌｉｄｅｓ．，Ｈｅ ｔｅｒｏｃｙｌｅｓ，Ｖｏｌ．23， Ｎ ｏ．６，ｐ．1395−1398 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，102：149262 Ｍ． Ｋｏｍｕｒｏ， ｅｔ ａ ｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｒｉｎａｒｙ ｍｅｔａｂｏｌ ｉｔｅｓ ｏｆ ２−ｍｅｔｈｙｌ−３ −（１，４，５，６−ｔｅｔｒａｈｙｄ ｒｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ）ｐｙｒａｚ ｏｌｏ［１，５−ａ］・・・，Ａｒｚｎ ｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ． ／Ｄｒｕｇ ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．42， Ｎｏ．１, ｐ．48−55 Ｓｉｍｏｎａ Ｐｏｄｅｒｇａｊｓ, ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｅｗ ｓｙｎｔ ｈｅｓｉｓ ｏｆ ｆｕｓｅｄ ｉｍｉ ｄａｚｏｌｅｓ： ｔｈｅ ｓｙｎｔｈ ｅｓｉｓ ｏｆ ３−ａｃｙｌ−ｓｕｂ ｓｔｉｔｕｔｅｄ ｉｍｉｄａｚｏ ［１，２−ｘ］ａｚｉｎｅｓ．，Ｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ，ｐ．263−265 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，86：5469 Ｙｏｓｈｉｏ Ｎａｇａｔｓｕ， ｅ ｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｉｓ ｏｆ ｃａｒｂｏｎ−14 ａｎｄ ｄｅｕｔｅ ｒｉｕｍ ｌａｂｅｌｅｄ ３−ｉｓｏ ｂｕｔｙｒｙｌ−２−ｉｓｏｐｒｏｐｙ ｌｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙ ｒｉｄｉｎｅ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌｓ，Ｖｏｌ．22， Ｎｏ. ７，ｐ．735−743 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，81：136105 Ｅｌｌｉ Ｓ． Ｈａｎｄ， ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ ］ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ−Ｎｏｖｅｌ ｓ ｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉ ｏｎｓ．，Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．, Ｖｏｌ．41， Ｎｏ．22，ｐ．3549− 3556 Ｋｌａｕｓ Ｂｕｒｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．199 −203 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，115：71478 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，112：77097 Ｙａｓｕｙｏｓｈｉ Ｍｉｋｉ， ｅ ｔ ａｌ．，Ａｃｉｄ−ｃａｔａｌｙｚ ｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ３− （ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）− ａ ｎｄ ３−（１− ｈｙｄｒｏｘｙｍｅ ｔｈｙｌ）− ａｎｄ ３−（１− ｈ ｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒａｚ ｏｌｏ［１，５−ａ］Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｓ，Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃ ｈｅｍ．，Ｖｏｌ．26，ｐ．1739−1745 Ｓａｍｕｅｌ Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋ ｙ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖ ｅ ｃａｒｂｏｎ−ｃａｒｂｏｎ ｂｏ ｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｖｉａ ｔ ｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｍｅｔａｌ ｃａ ｔａｌｙｓｉｓ．３．，Ｊ． Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．42， Ｎｏ. 10，ｐ．1821−1823 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ｉｂ）： 【化１】 ［ここで、 Ａ又はＢの一方は窒素原子を表わし、他方は炭素原子を
    表わし、そしてこのように形成される複素環がイミダゾ
    ピリジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロテトラヒドロピ
    リジン又はイミダゾテトラヒドロピリジンの一つを表わ
    すものとし、 Ｒｂはｎ−ブチル又はメチル基を表わし、 Ｒ1ｂ、Ｒ2ｂ、Ｒ3ｂ及びＲ4ｂのうちの三つが水素原子
    を表わし且つ残りが水素原子、 遊離のカルボキシ基又は多くとも４個の炭素原子を含有
    する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基によりエステ
    ル化されたカルボキシ基を表わし、 Ｒ5ｂはメチレン基又は−Ｃ（＝Ｏ）−基を表わし、 Ｙｂは、次の置換基：シアノ、遊離の若しくはアルキル
    によりエステル化されたカルボキシ、テトラゾリル又は
    ［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン］アルキル基｛ここ
    に、［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン］基は多くとも
    ４個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキ
    ル基の１個又は２個により置換されていてもよい。｝に
    より置換されたフェニル又はビフェニル基を表わす］の
    化合物［この式（Ｉｂ）の化合物はその全ての可能なラ
    セミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の
    形態にある］並びに式（Ｉｂ）の化合物の無機及び有機
    酸又は無機及び有機塩基との付加塩。
  2. 【請求項２】 下記の化合物： ・２−ブチル−３−［（２' −１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル）メチ
    ル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン
    酸、 ・４' −［（２−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ
    ン−３−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２
    −カルボン酸、 ・４' −［（２−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
    ン−３−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２
    −カルボン酸、 ・４−［（２−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
    −３−イル）メチル］安息香酸、並びに・これらの化合
    物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩。
  3. 【請求項３】 次式（Ｉｂ）： 【化２】 ［ここで、 Ａは窒素原子を表わし、Ｂは炭素原子を表わし、そして
    このように形成される複素環が ピラゾロピリジンを表わ
    すものとし、 Ｒｂはｎ−ブチルを表わし、 Ｒ 1 ｂ、Ｒ 2 ｂ、Ｒ 3 ｂ及びＲ 4 ｂのうちの三つが水素原子
    を表わし且つ残りが遊離のカルボキシ基又は多くとも４
    個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアル
    キル基によりエステル化されたカルボキシ基を表わし、 Ｒ 5 ｂはメチレン基を表わし、 Ｙｂは、テトラゾリル基により置換されたビフェニル基
    を表わす］ の化合物［この式（Ｉｂ）の化合物はその全
    ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオ
    マー異性体の形態にある］又はこの式（Ｉｂ）の化合物
    の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩
    基との付加塩からなるアンジオテンシンII作用の阻害
    薬。
  4. 【請求項４】 請求項３記載の薬剤の少なくとも１種を
    活性成分として含有するアンジオテンシンII作用の阻害
    薬組成物。
  5. 【請求項５】 新規な化合物としての次式（IV）、
    （Ｖ）又は（Ｘ）： 【化３】 【化４】 【化５】 （これらの式で、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒ1ｂ、Ｒ2ｂ、Ｒ
    3ｂ、Ｒ4ｂ、Ｒ5ｂ及びＹｂは請求項１に記載の意味を
    有する）の化合物。
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Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，８６：５４６９
Ｅｌｌｉ Ｓ． Ｈａｎｄ， ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ−Ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．，Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４１， Ｎｏ．２２，ｐ．３５４９−３５５６
Ｉｃｈｒｏ Ｙｏｋｏｅ， ｅｔ ａｌ．，１，３−ｄｉｐｏｌａｒ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｎｅｓ ａｎｄ ｃｏｕｍａｒｉｎ ｗｉｔｈ ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｙｌｉｄｅｓ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅｓ，Ｖｏｌ．２３， Ｎｏ．６，ｐ．１３９５−１３９８
Ｋａｔｓｕｙａ Ａｗａｎｏ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ・・・，Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ． ３４，ｐ．２８２８−２８３２
Ｋａｔｓｕｙａ Ａｗａｎｏ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ・・・，Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ． ３４，ｐ．２８３３−２８３９
Ｋｌａｕｓ Ｂｕｒｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．１９９−２０３
Ｍ． Ｋｏｍｕｒｏ， ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｒｉｎａｒｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｏｆ ２−ｍｅｔｈｙｌ−３−（１，４，５，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］・・・，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ． ／Ｄｒｕｇ ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．４２， Ｎｏ．１，ｐ．４８−５５
Ｓａｍｕｅｌ Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｒｂｏｎ−ｃａｒｂｏｎ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｖｉａ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｍｅｔａｌ ｃａｔａｌｙｓｉｓ．３．，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４２， Ｎｏ．１０，ｐ．１８２１−１８２３
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Ｙａｓｕｙｏｓｈｉ Ｍｉｋｉ， ｅｔ ａｌ．，Ａｃｉｄ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）− ａｎｄ ３−（１− ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）− ａｎｄ ３−（１− ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］Ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ，Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２６，ｐ．１７３９−１７４５
Ｙｏｓｈｉｏ Ｎａｇａｔｓｕ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｉｓ ｏｆ ｃａｒｂｏｎ−１４ ａｎｄ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｌａｂｅｌｅｄ ３−ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ−２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｖｏｌ．２２， Ｎｏ．７，ｐ．７３５−７４３

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